CN104524012A - 一种牡荆油自乳化制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明的牡荆油自乳化制剂，包括以下重量份的组分：牡荆油1重量份、卡波姆0.1-0.5重量份、助表面活性剂10-15重量份、表面活性剂15-25重量份、油相溶剂10-25重量份。本发明的牡荆油自乳化制剂，稳定性好、对胃肠道的刺激较小、生物利用度高、溶解度好，且易于制备，便于贮存运输。

Description

一种牡荆油自乳化制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种牡荆油自乳化制剂及其制备方法。

背景技术

牡荆油是马鞭草科植物牡荆的新鲜叶片，经水蒸气蒸馏得到的挥发油。牡荆油祛痰、止咳作用较强，亦有一定的平喘作用，可用于治疗慢性支气管炎等病症。但是，由于牡荆油具有不饱和脂肪油和挥发油，对空气、光线和温度比较敏感，易氧化分解变质，并且，具有疏水性，在生物体内的生物利用度通常较低，因此，传统的中药制剂剂型，如汤剂、丸剂、冲剂、散剂等，不仅制备过程中的加热步骤易使其生物活性成分被破坏，口感不佳且服药量大，机体吸收率也较低，很难充分发挥其效能。

为解决上述问题，中国专利文献CN101773578A公开了一种牡荆油纳米乳剂及其制备方法，所述的牡荆油纳米乳剂包括牡荆油1-5％、中链脂肪酸甘油酯15-30％、大豆磷脂1-4％、维生素E 0.1-0.2％、油酸0.25-0.5％、山梨酸0.05-0.2％、薄荷脑0.1-1％、乙醇10-20％、泊洛沙姆1-6％、聚维酮0.1-0.5％、水40-60％。但是，由于乳剂中存在两种互不相溶的液相，是热力学不稳定体系，因此，上述牡荆油纳米乳剂也不可避免的会出现放置过程中易分离成两相的问题。

自乳化药物传递系统(self-emulsifying drug delivery system，简称：SEDDS)是指在胃肠道内或在环境温度(通常指体温37℃)及温和搅拌的情况下自发形成水包油乳剂的各项同性的药物递给方式。其形成的乳剂粒径通常很小，具有较大的油/水界面，可以提高药物的吸收速度和程度，提高药物的生物利用度。随着材料及制备工艺的发展，还出现了固体自乳化 药物传递系统(solidself-emulsifying drug delivery system，SSEDDS)的相关研究。SSEDDS是将自乳化组分与适宜的固体材料混合制备成的固体制剂，包括自乳化微丸，微球、片剂等。与传统的SEDDS相比，SSEDDS具有稳定性增加、贮存时间延长、肠胃刺激较少、服用方便等优点，并可以通过添加各种固体辅料或采用包衣技术方便的制备缓控释制剂，具有较好的开发前景。但是，将牡荆油制为自乳化制剂时，则面临以下问题：1)由于牡荆油溶解性能较差、易析出，在制备过程中难以控制，为了增强其稳定性、维持其乳液的状态，通常会加入较多的表面活性剂(乳化剂)，有的处方用量可达70-80w％，这不仅对胃肠道会起到较大的刺激作用，对于药物的吸收也产生一定的影响；2)牡荆油在制为固体自乳化制剂的过程中，吸附有牡荆油等成分的固体吸附剂易因为固体粉末表面吸附有油而难以制粒，不仅常规的湿法制粒会因为油水相疏，导致粉末无法浸润，干法制粒时也不易结合成粒，通常不得不添加大量的辅料，进而导致牡荆油的生物利用度大大降低。

发明内容

本发明所要解决的第一个技术问题是现有技术中的牡荆油乳剂稳定性较差，而制为自乳化制剂时则需加入过多表面活性剂、刺激肠胃、且吸收不佳的问题，进而提供一种稳定性好、乳化效果好、表面活性剂用量较低、吸收较好、生物利用度高的牡荆油自乳化制剂。

本发明所要解决的第二个技术问题是现有技术中制备牡荆油固体自乳化制剂难以制粒、制粒过程中添加辅料过多而导致牡荆油的生物利用度较低的问题，进而提供一种易于制粒、制粒辅料添加量较低、生物利用度高的牡荆油固体自乳化制剂的制备方法。

本发明的牡荆油自乳化制剂，包括以下重量份的组分：

牡荆油 1重量份；

卡波姆 0.1-0.5重量份；

助表面活性剂 10-15重量份；

表面活性剂 15-25重量份；

油相溶剂 10-25重量份。

进一步的，所述牡荆油自乳化制剂还包括90-110重量份的固体吸附剂。优选的，所述固体吸附剂为聚乙二醇-6000、乳糖、甘露醇中的一种或多种。

所述卡波姆为卡波姆981NF。

所述油相溶剂为中长链的脂肪酸甘油酯。进一步的，所述油相溶剂为油酸、丙烯基乙二醇月桂酸酯、聚乙二醇-6-甘油异硬脂酸酯、辛葵酸甘油三酯、油酸乙酯、甘油油酸酯-2-辛基十二烷基肉豆蔻酸酯中的一种或多种。

所述表面活性剂为非离子型表面活性剂。进一步的，所述表面活性剂为泊洛沙姆188、聚山梨酯-80中的一种或多种。

所述助表面活性剂为丙二醇、聚甘油、分子量为200～700的聚乙二醇中的一种或多种。

本发明的牡荆油自乳化制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)按照选定的重量份取牡荆油、卡波姆、助表面活性剂、表面活性剂、油相溶剂，先将牡荆油加入助表面活性剂中，使其溶解，再加入卡波姆、表面活性剂、油相溶剂，搅拌均匀后，得到自乳化液体；

(2)将步骤1)中得到的所述自乳化液体按照常规方法制成临床可接受的剂型，即得。

进一步的，上述方法还包括将固体吸附剂与水混合，制粒，然后将得到的颗粒与所述自乳化液体混合，使其吸附于颗粒中，得到自乳化固体的步骤。

将所述自乳化液体制为所述自乳化固体，具体包括以下步骤：将所述 固体吸附剂与水混合，过筛，湿法制粒，再干燥，然后将得到的颗粒与步骤1)中得到的所述自乳化液体混合，使其吸附于颗粒中，得到自乳化固体。

优选的，将所述固体吸附剂与水混合时，使水中固体吸附剂的含量为8w％-20w％。

优选的，所述颗粒吸附所述自乳化液体的用量关系每克颗粒吸附0.6-0.8g的自乳化液体。

上述方法制备得到的胶囊剂、片剂、颗粒剂、口服液。所述胶囊剂包括软胶囊、硬胶囊。

需要说明的是，所述卡波姆是指丙烯酸键合烯丙基蔗糖或季戊四醇烯丙醚的高分子聚合物。

本发明的上述技术方案，相比现有技术具有以下优点：

(1)本发明的牡荆油自乳化制剂，包括牡荆油1重量份、卡波姆0.1-0.5重量份、助表面活性剂10-15重量份、表面活性剂15-25重量份、油相溶剂10-25重量份。上述组分中，所述卡波姆的加入大大提高了牡荆油自乳化制剂的稳定性，同时，配合15-25重量份的表面活性剂、10-15重量份的助表面活性剂，使得到的牡荆油自乳化制剂具有良好的乳化效果，且形成自乳化液体后具有良好的稳定性，另外，上述各组分的配合也实现了在保证较好的稳定性及乳化效果的同时，减少了表面活性剂的用量，表面活性剂的用量为30-50w％，对胃肠道的刺激较小。

经实验表明，采用上述重量份的组分制备的牡荆油自乳化制剂，其生物利用度较高，吸收效果较为理想。

(2)本发明的牡荆油自乳化制剂的制备方法，先将牡荆油加入助表面活性剂中，由于助表面活性剂对牡荆油有较大的溶解度，因此可以保证牡荆油在后续的步骤中不会析出，然后再加入卡波姆、表面活性剂、油相溶剂，形成稳定的体系。

(3)本发明的牡荆油自乳化制剂的制备方法，制备自乳化固体时，先对固体吸附剂制粒，然后再进行吸附，避免了先吸附再制粒的难以形成颗粒的问题，可保证药物剂量的均一性。由于压片操作是使物料及颗粒塑性形变的过程，因此，上述颗粒表面附着的油性物质不会影响压片，也可较容易的进行压片操作，适用于各种固体剂型。

上述方法可得到干燥的粉末状的自乳化固体，且受温度影响较小，易于贮存运输。经实验表明，得到的自乳化固体可在水中1min内乳化，药物溶解度好，生物利用度高，可实现较好的疗效。

(4)本发明的牡荆油自乳化制剂的制备方法，制备自乳化固体时，优选的，在湿法制粒后烘干再吸附牡荆油自乳化液体，由于烘干后会使颗粒内部留下较多空隙，这不仅增大了颗粒的比表面积，同时也使颗粒结构上的空穴可容纳牡荆油自乳化液体，大大增大了容纳油性物质的能力，较好的保证了制得的牡荆油自乳化固体的稳定性。

附图说明

为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中，

图1是实施例1组与市售组大鼠血浆中牡荆油浓度随时间变化的情况曲线图。

具体实施方式

实施例1

本实施例中，所述牡荆油自乳化软胶囊，由以下组分组成：

上述牡荆油自乳化软胶囊的制备方法，包括以下步骤：

(1)按照上述处方量取牡荆油、卡波姆、聚乙二醇-400、泊洛沙姆188、油酸乙酯，先将牡荆油加入聚乙二醇-400中，加热使其溶解，再加入卡波姆、泊洛沙姆188、油酸乙酯，搅拌均匀后，得到自乳化液体；

(2)将步骤1)中得到的所述自乳化液体以明胶、甘油、水为囊材(1:0.4～0.6:1，w/w)装入软胶囊机控温40℃进行压制，得到单颗0.5ml的软胶囊。

实施例2

本实施例中，所述牡荆油自乳化口服液，由以下组分组成：

上述牡荆油自乳化口服液的制备方法，包括以下步骤：

(1)按照上述处方量取牡荆油、卡波姆、丙二醇、聚山梨酯-80、丙烯基乙二醇月桂酸酯，先将牡荆油加入丙二醇，超声使其溶解，再加入卡波姆、聚山梨酯-80、丙烯基乙二醇月桂酸酯，搅拌均匀后，得到自乳化液体；

(2)将步骤1)中得到的所述自乳化液体直接分装，即得。

上述牡荆油自乳化口服液使用时按所需量取出加水稀释即可得到水包油型的乳液，然后服用；也可按所需量取出后直接服用，接触胃肠液之 后可自发形成油包水型乳液。

实施例3

本实施例中，所述牡荆油自乳化颗粒剂，由以下组分组成：

上述牡荆油自乳化颗粒剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)按照上述处方量取牡荆油、卡波姆、聚乙二醇-400、泊洛沙姆188、聚乙二醇-6-甘油异硬脂酸酯、聚乙二醇-6000，先将牡荆油加入聚乙二醇-400中，超声使其溶解，再加入卡波姆、泊洛沙姆188、聚乙二醇-6-甘油异硬脂酸酯，保持温度为50℃，保温30分钟后，搅拌均匀，得到自乳化液体；

(2)将所述聚乙二醇-6000与水混合，水中所述聚乙二醇-6000的含量为8w％，过40目筛，湿法制粒，再在60℃下干燥，过60目筛，整粒，然后将得到的颗粒与步骤1)中得到的所述自乳化液体混合，使其吸附于颗粒中，得到自乳化固体；

(3)将步骤2)得到的所述自乳化固体干燥，即得。

实施例4

本实施例中，所述牡荆油自乳化硬胶囊，由以下组分组成：

上述牡荆油自乳化硬胶囊的制备方法，包括以下步骤：

(1)按照上述处方量取牡荆油、卡波姆、聚乙二醇-200、泊洛沙姆188、聚乙二醇-6-甘油异硬脂酸酯，先将牡荆油加入聚乙二醇-200中，使其溶解，再加入卡波姆、泊洛沙姆188、聚乙二醇-6-甘油异硬脂酸酯，保持温度为50℃，保温30分钟后，搅拌均匀，得到自乳化液体；

(2)将所述乳糖与水混合，水中所述乳糖的含量为14w％，过40目筛，湿法制粒，再在60℃下干燥，过60目筛，整粒，然后将得到的颗粒与步骤1)中得到的所述自乳化液体混合，使其吸附于颗粒中，得到自乳化固体；

(3)将步骤2)得到的所述自乳化固体60℃干燥，再将干燥完全的颗粒加入硬脂酸镁后分装入硬胶囊，即得。

实施例5

本实施例中，所述牡荆油自乳化片剂，由以下组分组成：

上述牡荆油自乳化软片剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)按照上述处方量取牡荆油、卡波姆、聚甘油、泊洛沙姆188、辛葵酸甘油三酯，先将牡荆油加入聚甘油中，使其溶解，再加入卡波姆、泊洛沙姆188、辛葵酸甘油三酯，保持温度为50℃，保温30分钟后，搅拌均匀，得到自乳化液体；

(2)将所述甘露醇与水混合，水中所述甘露醇的含量为8w％，过40目筛，湿法制粒，再在60℃下干燥，过60目筛，整粒，然后将得到的颗粒与步骤1)中得到的所述自乳化液体混合，使其吸附于颗粒中，得到自乳化固体；

(3)将步骤2)得到的所述自乳化固体干燥，将干燥完全的颗粒压片，即得。

实施例6

本实施例中，所述牡荆油自乳化片剂，由以下组分组成：

上述牡荆油自乳化软片剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)按照上述处方量取牡荆油、卡波姆、聚乙二醇-700、聚甘油、 泊洛沙姆188、聚山梨酯-80、甘油油酸酯-2-辛基十二烷基肉豆蔻酸酯、油酸，先将牡荆油加入聚乙二醇-700与聚甘油的混合液中，使其溶解，再加入卡波姆、泊洛沙姆188、聚山梨酯-80、甘油油酸酯-2-辛基十二烷基肉豆蔻酸酯、油酸，搅拌均匀，得到自乳化液体；

(2)将所述甘露醇、乳糖与水混合，湿法制粒，整粒，然后将得到的颗粒与步骤1)中得到的所述自乳化液体混合，使其吸附于颗粒中，得到自乳化固体；

(3)将步骤2)得到的所述自乳化固体干燥，将干燥完全的颗粒压片，即得。

对比例1

本对比例中的牡荆油自乳化软胶囊，不含卡波姆，其余组分与实施例1中相同，并采用实施例1中的方法制备得到。

对比例2

本对比例中的牡荆油自乳化颗粒，不含卡波姆，其余组分与实施例3中相同，并采用实施例3中的方法制备得到。

对比例3

本对比例中的牡荆油自乳化颗粒，卡波姆的用量为10g、表面活性剂泊洛沙姆188的用量为200g、助表面活性剂聚乙二醇-400的用量为400g，其余组分与实施例1中相同，并采用实施例1中的方法制备得到。

对比例4

本对比例中的牡荆油自乳化颗粒，卡波姆的用量为10g、表面活性剂泊洛沙姆188的用量为400g，其余组分与实施例3中相同，并采用实施例3中的方法制备得到。

效果实验例 

为说明本发明的技术效果，对实施例1-6及对比例1-4中制备得到的 牡荆油自乳化制剂，做以下检测：

1、稳定性实验 

首先，分别取实施例1-2以及对比例1中，步骤(1)得到的自乳化液体，以及实施例3-6以及对比例2-4中，步骤(2)得到的自乳化固体，置30℃，相对湿度65％稳定性试验箱中，定时取样测定牡荆油含量。

测定方法为：精密量取待测样品50ml(自乳化液体)、300g(自乳化固体)，按照《中国药典2010版》一部附录ⅩD中的挥发油测定法进行测定，按相对密度为0.897计算牡荆油的含量，以制备完成时的牡荆油含量为100％，分别检测3个月后、6个月后、9个月后、12个月后牡荆油的含量变化情况，其测试结果如表1所示。

表1 实施例1-6及对比例1-4的自乳化制剂的牡荆油相对含量

由上述结果可知，本发明的牡荆油自乳化制剂1-6相较于对比例1-4 稳定性更优，本发明的牡荆油自乳化制剂，放置12个月后牡荆油的含量几乎没有变化，说明其形成的自乳化液体及自乳化固体具有良好的稳定性。

对比例1、对比例2未加入卡波姆，其稳定性大大降低，尤其是牡荆油自乳化液体制剂，12个月后牡荆油的含量仅为7.4％。对比例3虽然加入较多的卡波姆，但表面活性剂的用量低于本发明的范围，乳化作用很低，乳剂稳定性仍然较差。对比例4加入卡波姆，并且表面活性剂的用量高于本发明的范围，但其稳定性仍然不够理想。

2、大鼠给药后血药浓度实验

采用自身对照法，取110只大鼠，随机分为11组，每组10只，分别编号为实施例1-6组、对比例1-4组以及市售牡荆油胶丸组。分别对应给予250mg/kg的牡荆油制剂后，测定大鼠血浆中牡荆油浓度随时间变化的情况。分别记录向大鼠给药后100min、200min、300min、400min、600min的血浆中牡荆油浓度，其结果如表2所示。将实施例1与市售牡荆油胶丸组测定大鼠血浆中牡荆油浓度随时间变化的情况绘制为曲线图，如图1所示。

表2 各制剂给药后不同时间血浆中牡荆油的浓度

由此可见，本发明的牡荆油自乳化制剂具有良好的溶出度，给药后在大鼠血浆中有效成分牡荆油的浓度明显较高，保证了其较高的生物利用度，并且，由图1可以看出，自乳化制剂的药物的达峰时间前移，最高血药浓度明显增大，表明本发明的牡荆油自乳化制剂在生物体内可实现更快和更好的吸收。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种牡荆油自乳化制剂，其特征在于，包括以下重量份的组分：

牡荆油1重量份；

卡波姆0.1-0.5重量份；

助表面活性剂10-15重量份；

表面活性剂15-25重量份；

油相溶剂10-25重量份。

2.根据权利要求1所述的牡荆油自乳化制剂，其特征在于，所述牡荆油自乳化制剂还包括90-110重量份的固体吸附剂。

3.根据权利要求2所述的牡荆油自乳化制剂，其特征在于，所述固体吸附剂为聚乙二醇-6000、乳糖、甘露醇中的一种或多种。

4.根据权利要求1-3任一所述的牡荆油自乳化制剂，其特征在于，所述卡波姆为卡波姆981NF。

5.根据权利要求1-4任一所述的牡荆油自乳化制剂，其特征在于，

所述油相溶剂为中长链的脂肪酸甘油酯；

所述表面活性剂为非离子型表面活性剂。

6.根据权利要求5所述的牡荆油自乳化制剂，其特征在于，

所述油相溶剂为油酸、丙烯基乙二醇月桂酸酯、聚乙二醇-6-甘油异硬脂酸酯、辛葵酸甘油三酯、油酸乙酯、甘油油酸酯-2-辛基十二烷基肉豆蔻酸酯中的一种或多种；

所述表面活性剂为泊洛沙姆188、聚山梨酯-80中的一种或多种；

所述助表面活性剂为丙二醇、聚甘油、分子量为200～700的聚乙二醇中的一种或多种。

7.一种制备权利要求1-6中任一所述牡荆油自乳化制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)按照选定的重量份取牡荆油、卡波姆、助表面活性剂、表面活性剂、油相溶剂，先将牡荆油加入助表面活性剂中，使其溶解，再加入卡波姆、表面活性剂、油相溶剂，搅拌均匀后，得到自乳化液体；

(2)将步骤1)中得到的所述自乳化液体按照常规方法制成临床可接受的剂型，即得。

8.根据权利要求7所述的所述牡荆油自乳化制剂的方法，其特征在于，还包括将固体吸附剂与水混合，制粒，然后将得到的颗粒与所述自乳化液体混合，使其吸附于颗粒中，得到自乳化固体的步骤。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，将所述自乳化液体制为所述自乳化固体，具体包括以下步骤：将所述固体吸附剂与水混合，过筛，湿法制粒，再干燥，然后将得到的颗粒与步骤1)中得到的所述自乳化液体混合，使其吸附于颗粒中，得到自乳化固体。

10.一种权利要求7-9任一所述的方法制备得到的胶囊剂、片剂、颗粒剂、口服液。