CN105769810A - 一种恩替卡韦自微乳化制剂 - Google Patents

一种恩替卡韦自微乳化制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域，特别涉及一种恩替卡韦自微乳化制剂。本发明恩替卡韦自微乳化制剂包括恩替卡韦、油相、乳化剂、助乳化剂，恩替卡韦、油相、乳化剂与助乳化剂的质量比为1:(200～250):(368～644):(108～160)。本发明采用自微乳化技术将恩替卡韦制成自微乳化制剂，口服给药后可迅速形成微乳，提高了药物的溶解度和溶出速率以胃肠道粘膜的通透率，从而提高药物的口服生物利用度，肠溶衣可以避免药物在胃内的降解和溶出，提高药物的稳定性，有助于生物利用度的提高。

Description

一种恩替卡韦自微乳化制剂
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，特别涉及一种恩替卡韦自微乳化制剂。
背景技术
慢性乙型肝炎(简称乙肝)是指乙肝病毒检测为阳性，病程超过半年或发病日期不明确而临床有慢性肝炎表现者。临床表现为乏力、畏食、恶心、腹胀、肝区疼痛等症状。肝大，质地为中等硬度，有轻压痛。病情重者可伴有慢性肝病面容、蜘蛛痣、肝掌、脾大，肝功能可异常或持续异常。根据临床表现分为轻度、中度和重度。据世卫组织统计，中国约有9000万乙肝病毒慢性感染者，几乎占全国人口的7％。大多数感染者没有症状，但每10名慢性感染者中，就可能有3人出现危及生命的严重并发症，如肝硬化和肝癌等。慢性乙肝在中国每年导致33万多例癌症相关死亡，是一个重要的公共卫生问题。
目前，恩替卡韦已成为慢性乙型肝炎重要的一线治疗药物。2005年3月30日，美国FDA批准由百时美-施贵宝公司研究、开发的成人慢性乙肝治疗药物恩替卡韦(entecavir，商品名Baraclude，中文名博路定)片剂(规格为：0.5&1.0mg)和口服液(0.05mg/ml，210ml)上市，目前国内上市的恩替卡韦的制剂主要为普通片剂、分散片及胶囊剂，且都是胃溶型制剂。恩替卡韦(CASNo：209216-23-9)，化学名为：2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，常以水合物的形式存在。恩替卡韦的结构式如下：
恩替卡韦在水中的溶解度仅为2.4mg/ml，在pH3.4～8.7的条件下溶解性也很差，且在酸性及氧化条件下降解，易发生美拉德反应。根据恩替卡韦体内药动学的研究，在进食状态下服用本品，会导致药物吸收的延迟(Tmax从原来的0.75h变为1.0～1.5h)，Cmax降低44～46％，AUC降低18～20％，使其生物利用度下降，因此至少在餐前或餐后两个小时服用才能达到较好的疗效。。因此，急需一种生物利用度高的恩替卡韦新剂型。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种恩替卡韦自微乳化制剂。本发明采用自微乳化技术将恩替卡韦制成自微乳化制剂，提高了药物的溶解度和溶出速率以胃肠道粘膜的通透率，从而提高药物的口服生物利用度。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种恩替卡韦自微乳化制剂，包括恩替卡韦、油相、乳化剂、助乳化剂，恩替卡韦、油相、乳化剂与助乳化剂的质量比为1:(200～250):(368～644):(108～160)。
自微乳化药物给药系统(self-microemulsifyingdrugdeliverysystem，SMEDDS)是包含油相、表面活性剂和助表面活性剂的固体或液体剂型，其基本特征是口服后在胃肠道的温和搅拌下自发形成粒径为10～100nm的乳滴。自微乳化给药系统的优点：增加难溶性药物的溶解度；保护易氧化药物、不稳定药物，减少甚至避免其在胃肠道的破坏；掩盖药物的不良气味；药物存在于这些微小的微乳液滴中，快速分布于整个胃肠中，药物在油、水两相之间分配，依靠细小油滴的巨大比表面积大大提高药物的透膜吸收，从而提高了药物的生物利用度。
本发明采用自微乳化技术将恩替卡韦制成自微乳化制剂，在胃肠蠕动的动力下自发形成粒径小于100nm微乳液，将药物包裹在乳滴中可以保护乳滴中药物不发生化学变化和不被酶降解，能提高药物的溶解度和溶出速率，进而提高其生物利用度；微乳在胃肠道中形成高度分散的乳滴，产生较大的比表面积，依靠细小油滴的巨大比表面积大大提高药物的透膜吸收。
优选地，恩替卡韦、油相、乳化剂与助乳化剂的质量比为1:250:626:126。
油相是SMEDDS处方中最重要的辅料之一，对油相的要求是：安全、稳定，能以较少的用量溶解处方量的药物，且容易被处方中的乳化剂乳化。采用对药物溶解能力强的油相可提高SMEDDS的载药量；油脂载体可使药物经淋巴系统转运的比例增加，从而提高药物的生物利用度。
作为优选，油相为油酸山梨醇酯、辛酸癸酸三酰甘油、纯化乙酰化的单甘油酯、含90％亚油酸甘油酯的纯化向日葵单甘油酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酸、聚乙二醇月桂醇甘油酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯中的一种或几种。
优选地，油相为LauroglycolFCC(丙二醇单月桂酸甘油酯)、IPM(肉豆蔻酸异丙酯)、CapmulMCM(椰子油C8/C10甘油单酯或双酯)、LabrafacLipophileWL1349(中链甘油三酯)和LabrafilM1944CS(油酸聚乙二醇甘油酯)、LabrafilM2125CS(亚油酸聚乙二醇甘油酯)、Peceol(单油酸甘油酯)、月桂酸聚乙二醇甘油酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯中的一种或几种。
更优选地，油相为LabrafacLipophileWL1349(中链甘油三酯)和/或LabrafilM1944CS(油酸聚乙二醇甘油酯)。
SMEDDS中的乳化剂一般采用高HLB值的非离子表面活性剂。非离子表面活性剂比离子表面活性剂毒性低，它们只引起胃肠道壁渗透性的可逆性转变，高HLB值的表面活性剂的强亲水性是立即形成水包油乳滴和自乳化液在水溶性环境中扩散所必要的，它能使自乳化过程更快。乳化剂是双亲性的，它们本身也能溶解相对大量的疏水性药物，可以防止药物在胃肠道内沉积和延长药物分子的溶解状态，这对有效吸收非常重要。当表面活性剂含量高到一定程度的时候，将会导致自微乳化体系的形成。
作为优选，乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯、聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯、泊洛沙姆188、聚乙二醇月桂酸甘油酯中的一种或几种。
优选地，乳化剂为CremophorEL(聚氧乙烯蓖麻油)、LabrafacCM10(椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯)、Tween80【聚氧乙烯(20)山梨醇单油酸酯】、Labrasol(辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯)、CremophorRH40(聚氧乙烯氢化蓖麻油)、KolliphorHS15(聚乙二醇硬脂酸酯)、F68(泊洛沙姆188)中的一种或几种。
更优选地，乳化剂为Tween80和/或KolliphorHS15(聚乙二醇硬脂酸酯)。
SMEDDS中的助乳化剂既有亲水性也有亲油性，有助于活性成分形成均匀的乳剂和保持乳剂在贮存过程中的稳定性。
作为优选，助乳化剂为乙醇、丙二醇、异丙醇、甘油糖醛、聚乙二醇(PEG)、二乙二醇单乙基醚(TranscutolHP)、二甲基异山梨酯中的一种或几种。
优选地，助乳化剂为丙二醇和/或二乙二醇单乙基醚(TranscutolHP)。
为了提高制剂的化学稳定性，作为优选，本发明恩替卡韦自微乳化制剂还包括抗氧剂。
作为优选，抗氧剂为dl-α-生育酚、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、特丁基对苯二酚中的一种或几种。
作为优选，抗氧剂在恩替卡韦自微乳化制剂中的质量百分含量小于0.1％。
优选地，抗氧剂在恩替卡韦自微乳化制剂中的质量百分含量小于0.02％。
为了克服超饱和维持时间短的问题，作为优选，本发明恩替卡韦自微乳化制剂还包括水溶性高分子聚合物。
作为优选，水溶性高分子聚合物为羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的一种或几种。通常SMEDDS的药物超饱和态不能维持较长的时间，一般2～3小时后就会出现一些沉淀，溶出度下降。加入水溶性高分子聚合物可以抑制药物和乳滴的聚集，以维持较长时间的超饱和状态，可不同程度地抑制体系稀释时的药物析出，如HPMC、HPC和PVP一般可以维持5～10小时超饱和状态，其中HPMC效果最佳。
作为优选，水溶性高分子聚合物在恩替卡韦自微乳化制剂中的质量百分含量小于5％。
作为优选，本发明恩替卡韦自微乳化制剂的剂型为软胶囊。
本发明还提供了该软胶囊的制备方法，包括：称取处方量的恩替卡韦，加入处方量的油相、乳化剂和助乳化剂充分溶解混匀后，在37℃水浴中平衡lh，待药液降至室温后压制成胶囊。
本发明还提供了该软胶囊的制备方法，包括：称取处方量的恩替卡韦，加入处方量的油相、乳化剂和助乳化剂充分溶解混匀后，在37℃水浴中平衡lh，再加入抗氧剂搅拌均匀，待药液降至室温后压制成胶囊。
作为优选，本发明恩替卡韦自微乳化制剂还包括肠溶包衣材料。在软胶囊外包肠溶衣，避免活性成分在胃液中的溶出。
作为优选，肠溶包衣材料为邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)及其衍生物类、邻苯二甲酸甲基纤维素、琥珀酸醋酸纤维素(CAS)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、1,2,4-苯三甲酸醋酸纤维素(CAT)、1,2,4-苯三甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCT)、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)，聚丙烯酸树脂(如EudragitL30D-55，EudragitL100-55)、聚乙烯醇钛酸酯(PVAP)、肠溶欧巴代、羧甲基乙基纤维素中的一种或几种。
本发明提供了一种恩替卡韦自微乳化制剂。本发明恩替卡韦自微乳化制剂包括恩替卡韦、油相、乳化剂、助乳化剂，恩替卡韦、油相、乳化剂与助乳化剂的质量比为1:(200～250):(368～644):(108～160)。本发明至少具有如下优势之一：
本发明采用自微乳化技术将恩替卡韦制成自微乳化制剂，口服给药后可迅速形成微乳，提高了药物的溶解度和溶出速率以胃肠道粘膜的通透率，从而提高药物的口服生物利用度；
与恩替卡韦片剂相比，本发明微乳化肠溶软胶囊具有诸多优点：(一)口服后通过胃时不产生或很少产生活性成分的溶出，而在进入小肠或者pH>4.5的环境时可以较快的溶解并迅速溶出，促进药物在肠道内吸收，提高了口服制剂的生物利用度；(二)显著的提高了恩替卡韦的溶出度；(三)由于可避免胃肠道的破坏，保护了药物在胃肠道的稳定性；(四)使用方便，患者依从性好。
附图说明
图1示实施例1恩替卡韦肠溶胶囊在不同pH条件下的溶出曲线；
图2示恩替卡韦肠溶胶囊加了HPMC和未加HPMC在pH6.8介质中的溶出曲线；
图3示恩替卡韦肠溶胶囊加了HPMC和未加HPMC在Beagle犬体内药动学研究。
具体实施方式
本发明公开了一种恩替卡韦自微乳化制剂，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供的恩替卡韦自微乳化制剂中所用原料药或辅料均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1
处方组成如下：
表1恩替卡韦自微乳化软胶囊的配方(1000粒)
组分 重量(g)
恩替卡韦 0.5
LabrafacLipophile WL1349(油相) 125
Kolliphor HS15(乳化剂) 313
Transcutol HP(助乳化剂) 63
BHA(抗氧剂) 0.1
制备工艺：称取处方量的恩替卡韦，加入处方量的LabrafacLipophileWL1349、KolliphorHS15和TranscutolHP充分溶解混匀后，在37℃水浴中平衡lh，再加入抗氧剂搅拌均匀，待药液降至室温后压制成胶囊。
实施例2
处方组成如下：
表2恩替卡韦自微乳化软胶囊的配方(1000粒)
制备工艺同实施例1。
实施例3
处方组成如下：
表3恩替卡韦自微乳化软胶囊的配方(1000粒)
组分 重量(g)
恩替卡韦 0.5
Labrafac Lipophile WL1349(油相) 125
Kolliphor HS15(乳化剂) 322
Transcutol HP(助乳化剂) 54
BHA(抗氧剂) 0.1
制备工艺同实施例1。
实施例4
处方组成如下：
表4恩替卡韦自微乳化软胶囊的配方(1000粒)
组分 重量(g)
恩替卡韦 0.5
Labrafil M 1944CS(油相) 125
Kolliphor HS15(乳化剂) 322
Transcutol HP(助乳化剂) 54
BHA(抗氧剂) 0.1
制备工艺：称取处方量的恩替卡韦，加入处方量的LabrafilM1944CS、KolliphorHS15和TranscutolHP充分溶解混匀后，在37℃水浴中平衡lh，再加入抗氧剂搅拌均匀，待药液降至室温后压制成胶囊。
实施例5
处方组成如下：
表5恩替卡韦自微乳化软胶囊的配方(1000粒)
组分 重量(g)
恩替卡韦 0.5
Labrafil M 1944CS(油相) 125
Kolliphor HS15(乳化剂) 300
Transcutol HP(助乳化剂) 76
BHA(抗氧剂) 0.1
制备工艺同实施例4。
实施例6
处方组成如下：
表6恩替卡韦自微乳化软胶囊的配方(1000粒)
组分 重量(g)
恩替卡韦 0.5
Labrafil M 1944CS(油相) 125
Kolliphor HS15(乳化剂) 313
Transcutol HP(助乳化剂) 63
BHA(抗氧剂) 0.1
制备工艺同实施例4。
实施例7
处方组成如下：
表7恩替卡韦自微乳化软胶囊的配方(1000粒)
组分 重量(g)
恩替卡韦 0.5
Labrafac Lipophile WL1349(油相) 125
Tween 80(乳化剂) 322
Transcutol HP(助乳化剂) 54
BHA(抗氧剂) 0.1
制备工艺：称取处方量的恩替卡韦，加入处方量的LabrafacLipophileWL1349、Tween80和TranscutolHP充分溶解混匀后，在37℃水浴中平衡lh，再加入抗氧剂搅拌均匀，待药液降至室温后压制成胶囊。
实施例8
处方组成如下：
表8恩替卡韦自微乳化软胶囊的配方(1000粒)
组分 重量(g)
恩替卡韦 0.56 -->
LabrafacLipophile WL1349(油相) 100
Kolliphor HS15(乳化剂) 184
丙二醇(助乳化剂) 65
BHA(抗氧剂) 0.1
制备工艺：称取处方量的恩替卡韦，加入处方量的LabrafacLipophileWL1349、KolliphorHS15和丙二醇充分溶解混匀后，在37℃水浴中平衡lh，再加入抗氧剂搅拌均匀，待药液降至室温后压制成胶囊。
实施例9
处方组成如下：
表9恩替卡韦自微乳化软胶囊的配方(1000粒)
组分 重量(g)
恩替卡韦 0.5
LabrafacLipophile WL1349(油相) 125
Kolliphor HS15(乳化剂) 296
丙二醇(助乳化剂) 80
BHA(抗氧剂) 0.1
制备工艺同实施例8。
实施例10
处方组成如下：
表10恩替卡韦自微乳化软胶囊的配方(1000粒)
组分 重量(g)
恩替卡韦 0.5
Labrafil M 1944CS(油相) 125
Kolliphor HS15(乳化剂) 313
Transcutol HP(助乳化剂) 63
HPMC(水溶性高分子聚合物) 0.5
BHA(抗氧剂) 0.1
制备工艺：称取适量的恩替卡韦，加入处方量的LabrafilM1944CS、KolliphorHS15和TranscutolHP充分溶解混匀后，在37℃水浴中平衡lh，再加入HPMC和抗氧剂搅拌均匀，待药液降至室温后压制成胶囊。
实施例11溶出度测定实验
溶出度测定方法：照中国药典2010版二部附录XC第二法，转速为50转/分，取按实施例1制备的6粒恩替卡韦肠溶胶囊，以盐酸溶液(pH＝1.2)为释放介质，分别在5、10、20、30、45、60、90、120min取样，120min后取出，迅速转移到pH＝6.0和pH＝6.8溶出介质中，分别在5、10、15、30、45、60min时取溶液滤过，取续滤液2mL，加乙腈稀释至4mL，超声破乳，量取20μL注入液相色谱仪，测定峰面积，另外取恩替卡韦对照品适量，用流动相配成浓度约为10μg·mL-1，同法测定，计算出每粒胶囊的累计溶出量。
自制恩替卡韦肠溶胶囊在不同条件下的溶出曲线见附图1。
实施例12溶出度测定实验
为考察加入HPMC及未加HPMC的处方溶出度，取按实施例1和实施例10制备的恩替卡韦肠溶胶囊各6粒，采用同实施例11相同的溶出方法和取样时间以及样品处理方法，计算出每粒胶囊的累计溶出量。
加入HPMC和未加HPMC的处方溶出度考察结果见附图2。
从溶出曲线可以看出，加入HPMC与否对溶出速率无显著性影响，但加入HPMC的处方能够维持长时间的超饱和状态，抑制了药物的析出。
实施例13Beagle犬体内药物动力学研究
为了考察本发明加入HPMC和未加HPMC的制剂在体内的药动学，使用实施例1和实施例10的恩替卡韦胶囊(规格1mg)进行Beagle犬体内药物动力学研究。
12只健康Beagle犬，分成两组雌雄各半，体重范围12～14kg，实验前一天禁食12h，在试验前两周及试验期间不得服用其它药物。本实验采用双制剂双周期交叉实验设计，将12只Beagle犬随机分为A、B两组(每组6只)。每种制剂各口服1mg剂量，周期之间的净洗期为一周。于前肢小隐静脉埋置留针，服药前取空白血，服药后于1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、8、10、12、24h分别采血3mL于涂有肝素的试管中，立即离心，取上层血浆，冷冻保存。使用UHPLC-MS/MS法测定恩替卡韦的体内药物浓度。结果见图2。
药动学参数如下，在Beagle犬体内，加入HPMC的受试自制恩替卡韦胶囊的平均达峰时间为2.78±0.16h，平均达峰浓度为115.02±23.46ng·mL-1，AUC0-t为411.65±29.38ng·min·mL-1，T1/2为5.06±1.2h。未加入HPMC的受试自制恩替卡韦胶囊的平均达峰时间为2.69±0.21h，平均达峰浓度为95.34±25.03ng·mL-1，AUC0-t为388.55±30.26ng·min·mL-1,T1/2为4.52±1.5h。
由药动学结果可知，两种制剂在Beagle犬体内的达峰时间相当，但加入HPMC的制剂的达峰浓度是未加HPMC的1.21倍，可见，HPMC在体内也可以维持较长时间的超饱和状态，维持较高的血药浓度。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种恩替卡韦自微乳化制剂，其特征在于，包括恩替卡韦、油相、乳化剂、助乳化剂，所述恩替卡韦、所述油相、所述乳化剂与所述助乳化剂的质量比为1:(200～250):(368～644):(108～160)。
2.根据权利要求1所述的恩替卡韦自微乳化制剂，其特征在于，所述油相为油酸山梨醇酯、辛酸癸酸三酰甘油、纯化乙酰化的单甘油酯、含亚油酸甘油酯的纯化向日葵单甘油酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酸、聚乙二醇月桂醇甘油酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的恩替卡韦自微乳化制剂，其特征在于，所述乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油、亚油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯、聚氧乙烯(20)山梨醇单油酸酯、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯、泊洛沙姆188、聚乙二醇月桂酸甘油酯中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的恩替卡韦自微乳化制剂，其特征在于，所述助乳化剂为乙醇、丙二醇、异丙醇、甘油糖醛、聚乙二醇、二乙二醇单乙基醚、二甲基异山梨酯中的一种或几种。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的恩替卡韦自微乳化制剂，其特征在于，还包括抗氧剂。
6.根据权利要求5所述的恩替卡韦自微乳化制剂，其特征在于，所述抗氧剂为dl-α-生育酚、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、特丁基对苯二酚中的一种或几种。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的恩替卡韦自微乳化制剂，其特征在于，还包括水溶性高分子聚合物。
8.根据权利要求7所述的恩替卡韦自微乳化制剂，其特征在于，所述水溶性高分子聚合物为羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的恩替卡韦自微乳化制剂，其特征在于，所述恩替卡韦自微乳化制剂的剂型为软胶囊。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的恩替卡韦自微乳化制剂，还包括肠溶包衣材料。
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