CN1732943A - 恩替卡韦软胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗乙型肝炎的恩替卡韦软胶囊及其制备方法。本发明的目的在于向广大患者和医务工作者提供一种崩解迅速、能提高药物的生物利用度，充分地发挥药物疗效，减少不良反应，含量准确、均匀性好、外形美观等特点的新制剂――恩替卡韦软胶囊。以恩替卡韦为原料，加入一些特定的种类和比例的辅料，按照制剂学的常规技术压制成软胶囊剂。

Description

说明书 恩替卡韦软胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种新型药物制剂，特别是涉及用于治疗乙型肝炎的恩替卡韦软胶囊及其制备方法。

背景技术

乙型肝炎病毒((HBV)在全世界引起的发病率和死亡率是肝脏病毒中最为严重的一种。据世界卫生组织统计，全球HBV携带者约3.5亿人，每年导致死亡约100-200万人。目前，用于预防性的有血清疫苗和DNA重组疫苗两种；而治疗性药物常用的是a-干扰素，其不但价格昂贵难以耐受且有效率低(仅有25％-40％的患者起到缓解作用)。

恩替卡韦(entecavir)为环氧羟碳脱氧鸟苷，是一种能有效抑制乙肝病毒复制的脱氧鸟核苷类似物，具有较强的抗HBV作用。恩替卡韦的化学名称为2-氨基-1，9-二氢-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊烷]-6H-嘌呤-6-酮，一水合物.分子式为C12H15N5O3.H2O，分子量295.3.结构式如下：

多功能病毒聚合酶是肝脏病毒复制过程中的关键酶，成为研制病毒抑制剂的首选靶标。恩替卡韦对肝脏病毒的复制从起始阶段、逆转录期和DNA依赖性DNA合成期的三个阶段起抑制作用。通过对常用的HBV感染土拨鼠动物模型的研究，口服恩替卡韦0.021-0.5mg/kg，13个月能有效抑制土拨鼠肝炎病毒柳HV)。停药后，肝脏的病毒血症会逐渐回升至治疗前水平。另外，对WHV的持续治疗作用的研究结果表明，一旦病毒复制得到有效抑制，只用相当低剂量即可达到维持治疗的目的。

软胶囊是继片、针剂后发展起来的一种新剂型，能将油状药物、药物溶液或药物混悬液、糊状物甚至药物粉末定量压注并包封于胶膜内，形成大小、形状各异的密封胶囊。与其他剂型相比，具备生物利用度高、含量准确、均匀性好、外形美观等特点。此外，低熔点药物、生物利用度差的疏水性药物、不良苦味及臭味的药物、微量活性药物及遇光、湿、热不稳定及易氧化的药物也适合制成软胶囊。

2005年3月30日，美国FDA宣布，批准由Bristol-Myers Squibb公司研究、开发的治疗成人慢性乙肝的药物恩替卡韦(entecavir，商品名Baraclude)的片剂和口服液。目前国内市场上还没有恩替卡韦的剂型上市，但很多药厂、政府部门、科研院所等机构正在进行该药的研究工作。本发明涉及的恩替卡韦软胶囊，提供一种新的能提高药物的生物利用度和血药浓度，提高抗病毒作用的新制剂。而且制备方法简单，适合大规模生产。

发明内容

恩替卡韦水溶性差，普通口服剂型的生物利用度较低，片剂崩解慢，本发明的目的是提供一种崩解快、吸收迅速，能有效提高药物的生物利用度和血药浓度的恩替卡韦口服剂型-恩替卡韦软胶囊及其制备方法。

本发明提供的恩替卡韦软胶囊，含有恩替卡韦活性成份和适合制成软胶囊的药物辅料，其中恩替卡韦的重量百分比为0.01-10％，辅料的重量百分比为90-99.99％。所述的恩替卡韦软胶囊每粒优选含有恩替卡韦0.01-5mg.

本发明经过选择，找到了适合恩替卡韦软胶囊的药物辅料，所述辅料包括填充基质、保湿剂、助悬剂等，其中填充剂的量在软胶囊中的重量百分比为90-99.5％，保湿剂的量在软胶囊中的重量百分比为0.5-20％，助悬剂的量在软胶囊中的重量百分比为0.01-10％.

本发明提供的恩替卡韦软胶囊，其特征在于所述的填充基质可以是水溶性基质，选自聚乙二醇300.400，也可以是油性基质，如食用油、鱼肝油、蓖麻油等。

保湿剂选自丙二醇、甘油的一种或其混合物。

如果必要，可以在基质中加入适量的助悬剂，助悬剂选自CMC-Na、蜂蜡、硬脂酸、Tween-80、Span-60等。

本发明提供恩替卡韦的软胶囊，其特征在于，其制备过程为：

1)按照配方所给出的比例，准确称取药物提取物和基质，将其置于加热容器内边搅拌边加热，直至得到含有药物提取物和基质形成溶液和/或乳浊液和/或混悬液备用；

2)采用自制的或通用的滴丸机，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在50-90℃，冷凝剂的温度冷却并保持在-5-40℃；

3).待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定处于以上第2步所要求的温度状态时，将含有药物提取物和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，在与滴头温度相近的温度条件下经充分搅拌使均匀，保温，置于滴丸机的滴头罐内，通过滴头滴入冷凝剂中收缩成形即得。

本发明最优选的配方组成列在实施例中。

具体实施方式

通过以下实例来对本发明的恩替卡韦软胶囊做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。

实施例1：

处方：

             恩替卡韦             0.5g

             PEG400               190g

             丙二醇               9.5g

             共制成               1000粒

制备方法：

先将约80％PEG400加热至40-60℃，加入恩替卡韦，搅拌使溶解，再加入处方量的丙二醇，搅拌均匀后，续加余量PEG400，得到澄明溶液；调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在50-90℃，冷凝剂的温度冷却并保持在-5-40℃；调整滴头的大小以控制软胶囊内容物的重量，压制，即得。

实施例2：

处方：

             恩替卡韦             1g

             PEG400               190g

             丙二醇               7g

             吐温-80              2

             共制成               1000粒

制备方法：

先将约80％PEG400加热至40-60℃，加入恩替卡韦，搅拌使溶解，再加入处方量的丙二醇、吐温-80，搅拌均匀后，续加余量PEG400，得到澄明溶液；调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在50-90℃，冷凝剂的温度冷却并保持在-5-40℃调整滴头的大小以控制软胶囊内容物的重量，压制，即得。

实施例3：

处方：

             恩替卡韦             1g

             食用植物油           494.5

             蜂蜡                 2.5g

             吐温-80              2.0g

             共制成               1000粒

制备方法：

将恩替卡韦粉碎成超微细粉，加入到食用植物油中，搅拌，使之混悬均匀，加入处方量的蜂蜡和吐温-80，继续搅拌得到良好的油状混悬液；调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在50-90℃，冷凝剂的温度冷却并保持在-5-40℃；调整滴头的大小以控制软胶囊内容物的重量，压制，即得。

实施例4：

处方：

             恩替卡韦             0.5g

             蓖麻油               246.5

             硬脂酸               1.5g

             司盘-60              1.5g

             共制成               1000粒

制备方法：

将恩替卡韦粉碎成超微细粉，加入到食用植物油中，搅拌，使之混悬均匀，加入处方量的硬脂酸和司盘-60，继续搅拌得到良好的油状混悬液；调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在50-90℃，冷凝剂的温度冷却并保持在-5-40℃；调整滴头的大小以控制软胶囊内容物的重量，压制，即得。

实施例5：

处方：

             恩替卡韦             0.5g

             PEG400               435g

             丙二醇               5g

             甘油                 5g

             吐温-80              4.5

             共制成               1000粒

制备方法：

先将约80％PEG400加热至40-60℃，加入恩替卡韦，搅拌使溶解，再加入处方量的丙二醇、甘油、吐温-80，搅拌均匀后，续加余量PEG400，得到澄明溶液；调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在50-90℃，冷凝剂的温度冷却并保持在-5-40℃；调整滴头的大小以控制软胶囊内容物的重量，压制，即得。

实施例6：

处方：

             恩替卡韦             1g

             食用植物油           994.5

             蜂蜡                 2.5g

             吐温-80              1.5g

             司盘-60              1.5g

             共制成               1000粒

制备方法：

将恩替卡韦粉碎成超微细粉，加入到食用植物油中，搅拌，使之混悬均匀，加入处方量的蜂蜡和吐温-80、司盘-60，继续搅拌得到良好的油状混悬液；调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在5090℃，冷凝剂的温度冷却并保持在-5-40℃；调整滴头的大小以控制软胶囊内容物的重量，压制，即得。

Claims (10)

1.一种恩替卡韦软胶囊，其特征在于，含有活性成份恩替卡韦和适合制成软胶囊的药物辅料。

2.权利要求1的软胶囊，其特征在于，其中恩替卡韦的重量百分比为0.01-10％，辅料的重量百分比为90-99.99％。所述的恩替卡韦软胶囊每粒优选含有恩替卡韦0.01-5mg.

3.权利要求2的软胶囊，其特征在于，其中所述辅料包括填充基质、保湿剂、助悬剂等，其中填充剂的量在软胶囊中的重量百分比为90-99.5％，保湿剂的量在软胶囊中的重量百分比为0.01-20％，助悬剂的量在软胶囊中的重量百分比为0.01-10％.

4.权利要求4的软胶囊，其特征在于，所述的填充基质可以是水溶性基质，选自聚乙二醇300、400，也可以是油性基质，如食用油、鱼肝油、蓖麻油等。保湿剂选自丙二醇、甘油的一种或其混合物。如果必要，可以在基质中加入适量的助悬剂，助悬剂选自CMC-Na、蜂蜡、硬脂酸、Tween-80、Span-60等。

5.权利要求1的软胶囊，其特征在于，其配方组成为(1000粒)

             恩替卡韦  0.5g

             PEG400    190g

             丙二醇    9.5g

             共制成    1000粒

6.权利要求1的软胶囊，其特征在于，其配方组成为(1000粒)

             恩替卡韦  1g

             PEG400    190g

             丙二醇    7g

             吐温-80   2

             共制成    1000粒

7.权利要求1的软胶囊，其特征在于，其配方组成为(1000粒)

             恩替卡韦    1g

             食用植物油  494.5

             蜂蜡        2.5g

             吐温-80     2.0g

             共制成     1000粒

8.权利要求1的软胶囊，其特征在于，其配方组成为(1000粒)

             恩替卡韦    0.5g

             蓖麻油      246.5

             硬脂酸      1.5g

             司盘-60     1.5g

             共制成      1000粒

9.权利要求1的软胶囊，其特征在于，其配方组成为(1000粒)

             恩替卡韦    0.5g

             PEG400      435g

             丙二醇      5g

             甘油        5g

             吐温-80     4.5

             共制成      1000粒

10.本发明提供恩替卡韦的软胶囊，其特征在于，其制备过程为：

1)按照配方所给出的比例，准确称取药物提取物和基质，将其置于加热容器内边搅拌边加热，直至得到药物与基质形成溶液和/或乳浊液和/或混悬液，备用；

2)采用自制的或通用的滴丸机，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在50-90℃，冷凝剂的温度冷却并保持在-5-40℃；

3)待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定处于以上第2步所要求的温度状态时，将含有药物提取物和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，在与滴头温度相近的温度条件下经充分搅拌使均匀，保温，置于滴丸机的滴头罐内，通过滴头滴入冷凝剂中收缩成形即得。