CN101703489B - 恩替卡韦软胶囊 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有抑制肝炎病毒作用活性成分的软胶囊，尤其涉及一种高溶解性、低穿透率、性质稳定的恩替卡韦软胶囊。恩替卡韦软胶囊，包括软胶囊壳和内容组合物，内容组合物按组合物总重量为100％计包括以下组份：恩替卡韦0.05％～1.0％，填充溶剂80％～99.85％，聚维酮0.10％～5.0％；组合物中的各组份总重量为100％。本发明增加了恩替卡韦的溶解性和稳定性，可在各种条件下保持组合物体系稳定不析出，恩替卡韦活性成分不会随时间变化而变化，含量均匀一致，贮存稳定性高，长期贮存恩替卡韦活性成分的杂质不会增加。与丙二醇比穿透率低，在一定条件下长期存放未见活性成分析出沉淀，组合物体系更为稳定。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有抑制肝炎病毒作用活性成分的软胶囊，尤其涉及一种高溶解性、低穿透率、性质稳定的恩替卡韦软胶囊。
技术背景
恩替卡韦(entecavir)，其化学名称为2-氨基-9-[(1S，3S，4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲戊基]-1，9-氢-6-H-嘌呤-6-酮-水合物。结构式如下：
分子式：C12H15N5O3·H2O分子量：295.3。
本品为白色至类白色粉末，微溶于水，在酸或碱性水溶液中溶解度增加。
本品为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶(逆转录酶)的所有三种活性：(1)HBV多聚酶的启动；(2)前基因组mRNA逆转录负链的形成；(3)HBVDNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数(Ki)为0.0012μM。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δDNA多聚酶和线粒体γDNA多聚酶抑制作用叫弱，Ki值为18至160μM。本品适用于病毒复制活跃，血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。
现有国内外上市制剂有：片剂0.5mg，1mg；口服液0.5mg。本品固体制剂由于含量少(每片含0.5mg)，控制含量均匀度难度很大，可致每次摄入量不一致影响生物利用度及疗效，增加不良反应。口服液每10ml含本品0.5mg，浓度太低，影响药物的稳定性，且携带不便。
恩替卡韦软胶囊组合物含量均匀度一致、长期存放活性成分含量稳定，不产生其他杂质，活性成分在各种介质中释出快而完全，生物利用度高。较上述制剂优越。现有技术中(如中国专利，申请号为200510097962.4)对微溶于水的恩替卡韦软胶囊是应用了乙二醇或油作为溶解基质，但对恩替卡韦活性成分的快速释放及增加恩替卡韦活性成分溶解性及含量稳定性方面辅料组合未作研究和筛选，故不能在各种介质中快速释出恩体卡韦活性成分，恩体卡韦活性成分的溶解性没有增加。
发明内容
为了解决现有恩替卡韦软胶囊存在的技术问题，本发明的目的是提供一种高溶解性、低穿透率、性质稳定的恩替卡韦软胶囊。
为了实现上述的目的，本发明采用了以下的技术方案：
恩替卡韦软胶囊，包括软胶囊壳和内容组合物，内容组合物按组合物总重量为100％计包括以下组份：
恩替卡韦 0.05％～1.0％ 填充溶剂 80％～99.85％
聚维酮 0.10％～5.0％；
组合物中的各组份总重量为100％。
作为优选，上述的内容组合物按组合物总重量为100％计包括以下组份：
恩替卡韦 0.10％～0.50％ 填充溶剂 90％～99.0％
聚维酮 0.50％～2.0％；
组合物中的各组份总重量为100％。
作为优选，上述的填充溶剂选用聚乙二醇和油中的一种或两种混合。作为再优选，上述的油选自动物油、植物油或两种混合物；其中，动物油与植物油混合的混合重量配比为5～7∶3～5。
作为优选，上述的聚乙二醇平均分子量范围为190-613。
作为优选，上述的聚维酮的K值选用25～60。
作为优选，上述的内容组合物还包括泊洛沙姆和聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油中的一种或两种；其中，泊洛沙姆的加入量为总重量的0.1％～1％，聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油的加入量为5～20％。作为再优选，上述的泊洛沙姆平均分子量范围为2090～8830。对于填充溶剂选用聚乙二醇，在内容组合物中可以加入泊洛沙姆或者聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油，泊洛沙姆和聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油的使用量如上；对于填充溶剂选用油或者聚乙二醇和油的混合，则最好在内容组合物中加入泊洛沙姆或聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油或者两者全加。
作为优选，上述的内容组合物还包括防腐剂，防腐剂占组合物总重量的0.01％～0.6％。作为再优选，上述的防腐剂选用对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯中的一种或多种混合。
本发明由于采用了上述的技术方案，在恩替卡韦软胶囊的内容组合物加入增溶剂1-乙烯基-2-吡咯烷酮(聚维酮)，聚维酮作为增溶剂加速难溶性药物恩替卡韦的溶解，使其不易析出沉淀，增加了恩替卡韦的溶解性和稳定性，可在各种条件下保持组合物体系稳定不析出，恩替卡韦活性成分不会随时间变化而变化，含量均匀一致，贮存稳定性高，长期贮存恩替卡韦活性成分的杂质不会增加。与丙二醇比穿透率低，在一定条件下长期存放未见活性成分析出沉淀，组合物体系更为稳定。对于加入泊洛沙姆或聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油作为表面活性剂，可在多种介质中释出恩替卡韦活性成分，进一步保证恩替卡韦活性成分快速释出，增加贮存稳定性高，使恩替卡韦活性成分随时间变化而很小。
附图说明
图1为本发明实施例5与对照制剂比较释放速率比较图。
具体实施方式
实施例1
称聚乙二醇400 1975.0mg，置于水浴中加热到70℃保温，然后将恩替卡韦5.0mg加入其中，搅拌至溶解。成溶液①，后把聚维酮K30 20mg加入溶液①，搅拌，溶解。如果加防腐剂，再加防腐剂搅拌，溶解。即成恩替卡韦软胶囊内容组合物，将此组合物注入软胶囊制备机中，调节机器的注入量，使每粒软胶囊0.2g的恩替卡韦软胶囊内容组合物，恩替卡韦活性成分含量为0.5mg。
实施例2
按实施例1相同步聚制备下列具有下列组成成分的软胶囊，只是作为增溶剂的聚维酮用量不同或增加防腐剂：
2-a 组分 含量(mg/胶囊)
恩替卡韦 0.5
聚乙二醇400 197.0
聚维酮K30 2.5
总计 200.0
2-b 组分 含量(mg/胶囊)
恩替卡韦 0.5
聚乙二醇400 198.5
聚维酮K30 1.0
总计 200.0
2-c 组分 含量(mg/胶囊)
恩替卡韦 0.5
聚乙二醇400 196.5
聚维酮K30 3.0
总计 200.0
2-d 组分 含量(mg/胶囊)
恩替卡韦 0.5
聚乙二醇400 196.5
对羟基苯甲酸丙酯 1.0
聚维酮K30 2.0
总计 200.0
实施例3
称聚乙二醇400 1969mg，置于水浴中加热到70℃保温，然后将恩替卡韦5.0mg加入其中，搅拌至溶解。成溶液①，后把聚维酮K30 20mg加入溶液①，搅拌，溶解，成溶液②，加泊洛沙姆188 6mg，高速搅拌，搅拌直至呈乳白色液体。如果加防腐剂，再加防腐剂，搅拌，溶解。即成恩替卡韦软胶囊内容组合物，将此组合物注入软胶囊制备机中，调节机器的注入量，使每粒软胶囊0.2g的恩替卡韦软胶囊内容组合物，恩替卡韦活性成分含量为0.5mg。
实施例4
按实施例3相同步聚制备下例具有下列组成成分的软胶囊，只是泊洛沙姆188用量不同或增加防腐剂。
4-a 组分 含量(mg/胶囊)
恩替卡韦 0.5
聚乙二醇400 196.9
聚维酮K30 2.0
泊洛沙姆188 0.6
总计 200.0
4-b 组分 含量(mg/胶囊)
恩替卡韦 0.5
聚乙二醇400 196.5
聚维酮K30 2.0
泊洛沙姆188 1.0
总计 200.0
4-c 组分 含量(mg/胶囊)
恩替卡韦 0.5
聚乙二醇400 195.9
聚维酮K30 2.0
对羟基苯甲酸丙酯 1.0
泊洛沙姆1880 0.6
总计 200.0
以聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油替代泊洛沙姆188
4-d 组分 含量(mg/胶囊)
恩替卡韦 0.5
聚乙二醇400 176.5
聚维酮K3 2.0
对羟基苯甲酸丙酯 1.0
聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油 20.0
总计 200.0
实施例5
称聚乙二醇1000.0mg，置于水浴中加热到70℃保温，然后将恩替卡韦5.0mg加入其中，搅拌至溶解。成溶液①，后把聚维酮K30 20mg加入溶液①，搅拌，溶解，成溶液②，加聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油200mg至②，搅拌，成溶液③。纯花生油775mg置于水浴中，加热到70℃保温。如果加防腐剂，再加防腐剂，搅拌。成溶液④。把溶液③抽至乳化锅内，然后把溶液④缓慢倒入③溶液中，搅拌乳化，乳化20分钟。20分钟后，缓慢降温，低速搅拌。温度降低至50℃后，充分乳化后，停止搅拌，即成恩替卡韦软胶囊内容组合物，将此组合物注入软胶囊制备机中，调节机器的注入量，使每粒软胶囊0.2g的恩替卡韦软胶囊内容组合物，恩替卡韦活性成分含量为0.5mg。
实施例6
按实施例5相同步聚制备下例具有下列组成成分的软胶囊，只是油与乙二醇比例改变或增加防腐剂。
6-a 组分 含量(mg/胶囊)
恩替卡韦 0.5
聚乙二醇400 80.0
花生油 97.5
聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油 20.0
聚维酮K30 2.0
总计 200.0
6-b 组分 含量(mg/胶囊)
恩替卡韦 0.5
PEG400 120.0
花生油 57.5
聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油 20.0
聚维酮K30 2.0
总计 200.0
6-c 组分 含量(mg/胶囊)
恩替卡韦 0.5
聚乙二醇400 100.0
花生油 76.5
聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油 20.0
聚维酮K30 2.0
对羟基苯甲酸丙酯 1.0
总计 200.0
6-d 组分 含量(mg/胶囊)
恩替卡韦 0.5
聚乙二醇400 100.0
花生油 95.9
泊洛沙姆188 0.6
聚维酮K30 2.0
对羟基苯甲酸丙酯 1.0
总计 200.0
实施例7
先将恩替卡韦微粉化。用微粉化设备将恩替卡韦制成纳米级或50微米以下的微粉，取微粉化恩替卡韦5.0mg，聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油200.0mg混合成混合物①，纯花生油1775.0mg加热到70℃保温。成溶液②，如果加防腐剂，再加防腐剂，搅拌。混合物①置乳化锅内，加聚维酮K30 20.0mg①，然后把溶液②缓慢倒入乳化锅内，高速搅拌，加完后再高速搅拌30分钟。缓慢降温，低速搅拌。温度降低至50℃后，充分悬浮，停止搅拌，即成恩替卡韦软胶囊内容悬浮组合物，将此悬浮组合物注入软胶囊制备机中，调节机器的注入量，使每粒软胶囊0.2g的恩替卡韦软胶囊内容组合物，恩替卡韦活性成分含量为0.5mg。
实施例8
按实施例7相同步聚制备具有下列组成成分的软胶囊，只分别以大豆油及纯化鱼油替代纯花生油或增加防腐剂。
8-a 组分 含量(mg/胶囊)
恩替卡韦 0.5
大豆油 177.5
聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油 20.0
聚维酮K30 2.0
总计 200.0
8-b 组分 含量(mg/胶囊)
恩替卡韦 0.5
纯鱼油 177.5
聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油 20.0
聚维酮K30 2.0
总计 200.0
8-c 组分 含量(mg/胶囊)
恩替卡韦 0.5
纯花生油 176.5
聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油 20.0
聚维酮K30 2.0
对羟基苯甲酸丙酯 1.0
总计 200.0
8-d 组分 含量(mg/胶囊)
恩替卡韦 0.5
纯花生油 195.9
泊洛沙姆188 0.6
聚维酮K30 2.0
对羟基苯甲酸丙酯 1.0
总计 200.0
试验例1
实施例1(A)与未加增溶剂聚维酮的对照制剂(B)比较稳定性，存放一定时间后沉定物并测定活性成分恩替卡韦的含量，结果列表1：结果表明B制剂凝有沉淀，含量下降。
表1A制剂与B制剂比较
测定恩替卡韦的含量的方法：
高效液相色谱法，色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水-乙腈-三氟乙酸(990∶10∶1)为流动相A，以水-乙腈-三氟乙酸(700∶300∶1)为流动相B，按下表进行梯度度洗脱，流速为1.0ml/min，检测波长为254nm，柱温30℃。色谱图中拖尾因子按恩替卡韦峰计算在0.8～1.5之间，理论板数按恩替卡韦峰计算应不低于3000，对照品溶液连续进样数次，其峰面积的相对标准偏差应不得大于2.0％。
梯度洗脱表
对照品溶液的制备(0.035mg/ml)取恩替卡韦对照品约22mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇25ml，超声使溶解，放至室温，加稀释剂至刻度，摇匀，作为对照品贮备液。精密量取对照品贮备液2.0ml，置25ml量瓶中，加稀释剂至刻度，摇匀，即得(上述溶液室温保存可使用14天)。
供试品溶液的制备取本品内容物适量(约相当于恩替卡韦3.5mg)，精密称定，置100ml的量瓶中，加入约80％的稀释剂，振摇，超声30分钟使溶解，放至室温，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，取溶液适量在3000转/分钟条件下离心10分钟，取上清液，滤过，取续滤液作为供试品溶液(该溶液冰箱保存可使用4天)。测定法分别精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算，即得。
试验例2
实施例1(A)与丙二醇替代聚维酮的对照制剂(C)比较穿透力，对照制剂用丙二醇替代聚维酮，存放一定时间后，用气相色谱分别测定丙二醇及聚维酮的含量，结果对照制剂中丙二醇含量显著下降，而维维酮含量未变。表明后者穿透力低，见表2。
表2A制剂与C制剂比较
测定方法：丙二醇含量测定用常规气相色谱法，聚维酮常规滴定法测定含量。
试验例3
实施例5与加吐温替代聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油对照制剂(d)测定溶出度，比较释放速率。
1.溶出度测定
1.1测定方法
使用溶出仪、高效液相色谱仪，采用HPLC法测定含量溶出度。
取本品，照溶出度测定法以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值为6.8)200ml为溶剂，转速为每分钟50转，经30分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取恩替卡韦对照品适量，加0.05mol/L磷酸二氢钾溶液制成每1ml中约含2.5μg的溶液，作为对照品溶液，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以水-乙腈(92∶8)为流动相，流速为1.0ml/min，检测波长254nm，对照品溶液连续进样数次，其面积的相对标准偏差应不得大于2.0％。分别精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每粒软胶囊的溶出量，见表3。
表3实验制剂5与对照制剂d比较
1.2结果，分别见表4及图1
表4、实施例5与对照制剂比较释放速率
结果表明实施例5释放速率更快，更优。
Claims (10)
1.恩替卡韦软胶囊，包括软胶囊壳和内容组合物，其特征在于内容组合物按组合物总重量为100％计包括以下组份：
恩替卡韦 0.10％～1.0％ 填充溶剂 80％～99.85％
聚维酮 0.10％～5.0％；
上述的恩替卡韦：聚维酮为1∶1～100，并且组合物中的各组份总重量为100％。
2.根据权利要求1所述的恩替卡韦软胶囊，其特征在于内容组合物按组合物总重量为100％计包括以下组份：
恩替卡韦 0.10％～0.50％ 填充溶剂 90％～99.0％
聚维酮 0.50％～2.0％；
组合物中的各组份总重量为100％。
3.根据权利要求1或2所述的恩替卡韦软胶囊，其特征在于：填充溶剂选用聚乙二醇和油中的一种或两种混合。
4.根据权利要求3所述的恩替卡韦软胶囊，其特征在于：油选自动物油、植物油或两种混合物；其中，动物油与植物油混合的混合重量配比为5～7∶3～5。
5.根据权利要求3所述的恩替卡韦软胶囊，其特征在于：聚乙二醇平均分子量范围为190-613。
6.根据权利要求1或2所述的恩替卡韦软胶囊，其特征在于：聚维酮的K值选用25～60。
7.根据权利要求1或2所述的恩替卡韦软胶囊，其特征在于：内容组合物还包括泊洛沙姆和聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油中的一种或两种；其中，泊洛沙姆的加入量为总重量的0.1％～1％，聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油的加入量为5～20％。
8.根据权利要求7所述的恩替卡韦软胶囊，其特征在于：泊洛沙姆平均分子量范围为2090～8830。
9.根据权利要求1或2所述的恩替卡韦软胶囊，其特征在于：内容组合物还包括防腐剂，防腐剂占组合物总重量的0.01％～0.6％。
10.根据权利要求9所述的恩替卡韦软胶囊，其特征在于：防腐剂选用对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯中的一种或多种混合。
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