CN116919903A - 一种乌拉地尔脂质体、制备方法及应用 - Google Patents
一种乌拉地尔脂质体、制备方法及应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116919903A CN116919903A CN202311074813.0A CN202311074813A CN116919903A CN 116919903 A CN116919903 A CN 116919903A CN 202311074813 A CN202311074813 A CN 202311074813A CN 116919903 A CN116919903 A CN 116919903A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- urapidil
- liposome
- weight
- buffer solution
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N Uraprene Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC=2N(C(=O)N(C)C(=O)C=2)C)CC1 ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 133
- 229960001130 urapidil Drugs 0.000 title claims abstract description 133
- 239000002502 liposome Substances 0.000 title claims abstract description 66
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 23
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 23
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 19
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 18
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims abstract description 10
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 241001480079 Corymbia calophylla Species 0.000 claims abstract description 7
- 235000006552 Liquidambar styraciflua Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 27
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 19
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 claims description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 11
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 10
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000007981 phosphate-citrate buffer Substances 0.000 claims 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 12
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 abstract description 4
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 abstract description 4
- 230000007547 defect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 35
- 239000000463 material Substances 0.000 description 30
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 10
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 9
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 9
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 9
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 8
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 8
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 3
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 2
- AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N esmolol Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003745 esmolol Drugs 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 2
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N lacidipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1\C=C\C(=O)OC(C)(C)C GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N 0.000 description 2
- 229960004340 lacidipine Drugs 0.000 description 2
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 2
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 2
- 229960003940 naproxen sodium Drugs 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 2
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010020802 Hypertensive crisis Diseases 0.000 description 1
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种乌拉地尔脂质体、制备方法及应用。本发明乌拉地尔脂质体包含2重量份乌拉地尔、1.5～2.5重量份大豆磷脂、0.5～0.9重量份胆固醇、0.1～0.3重量份赤胶。本发明利用脂质体技术将乌拉地尔与大豆磷脂、胆固醇、赤胶制备成乌拉地尔脂质体，又进一步制备成片剂、胶囊剂、注射剂等制剂，克服了乌拉地尔在高温高湿条件下不稳定的缺陷，解决了乌拉地尔制剂杂质含量高的问题，提供了一种稳定性高的乌拉地尔制剂。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种乌拉地尔脂质体、制备方法及应用。
背景技术
乌拉地尔，是一种有机化合物，化学式为C20H29N5O3，属于α1受体阻滞剂，主要用作抗高血压药，用于治疗高血压危象(如血压急聚升高)，重度和极重度高血压，以及难治性高血压，也可用于控制围手术期高血压。乌拉地尔具有外周和中枢双重降压作用，不仅在治疗重症高血压、高血压急症及控制围术期高血压方面有着独到的优点，同时还能用于与良性前列腺增生有关的排尿困难和与神经源性膀胱有关的排尿困难，临床应用非常广泛。
公开号为CN115645360A的中国专利公开了一种盐酸乌拉地尔注射液，注射液包括A组分和B组分，本发明将A组分与B组分分别独立包装，A组分含有盐酸乌拉地尔5g、枸橼酸0.1g～0.5g、碳酸氢钠2g～4g，余量为水，B组分为基础输液，使用时现用现配，从而降低引入杂质的风险，提高了注射液的稳定性和保质期。
脂质体技术也逐渐受到广泛重视和研究，作为基于脂质的药物载体，不仅因为其主要制备原料磷脂是人体细胞的固有组分，使脂质体有良好的生物相容性而没有免疫原性，而且脂质体可制备为纳米级的颗粒，使其更容易透过血管壁和细胞膜等生物屏障。现有技术中，未公开乌拉地尔脂质体的相关技术。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种乌拉地尔脂质体以及乌拉地尔脂质体在制剂中的应用，通过脂质体技术，利用大豆磷脂、胆固醇、赤胶将乌拉地尔进行包封，制备成乌拉地尔脂质体，又进一步制备成片剂、胶囊剂、注射剂等制剂，克服了乌拉地尔在高温高湿条件下不稳定的缺陷，解决了乌拉地尔制剂杂质含量高的问题，提供了一种稳定性高的乌拉地尔制剂。
具体而言，本发明的技术方案如下：
本发明的第一个目的在于提供一种乌拉地尔脂质体，在多个实施例中，所述乌拉地尔脂质体包含以下组分：2重量份乌拉地尔、1.5～2.5重量份大豆磷脂、0.5～0.9重量份胆固醇、0.1～0.3重量份赤胶。
在较优的实施例中，所述乌拉地尔脂质体包含以下组分：2重量份乌拉地尔、2重量份大豆磷脂、0.7重量份胆固醇、0.2重量份赤胶。
本发明的第二个目的在于提供一种制备上述乌拉地尔脂质体的方法，包括以下步骤：
将乌拉地尔、大豆磷脂溶于溶剂，水浴加热30℃～40℃减压旋转蒸发，向其中加入溶有胆固醇、赤胶的溶剂，水浴加热35℃～45℃减压旋转蒸发去除溶剂，形成薄膜，再加入pH＝5.5～6.5的缓冲溶液进行水化，高压乳匀，得到乌拉地尔脂质体。
所述溶剂为可以将乌拉地尔等原辅料溶解的溶剂，例如甲醇、乙醇、三氯甲烷等有机溶剂或和水的混合溶剂，在实施例中，所述溶剂为三氯甲烷。
在多个实施例中，所述缓冲溶液选自磷酸盐缓冲溶液或柠檬酸盐缓冲溶液或碳酸盐缓冲溶液，其中pH＝5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5的磷酸盐缓冲溶液、pH＝5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5的柠檬酸盐缓冲溶液、pH＝5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5的碳酸盐缓冲溶液均包含在本发明内容中，均可以实现本发明所展示的技术效果。
在较优的实施例中，所述缓冲溶液的pH＝6.2的柠檬酸盐缓冲溶液。
本发明的第三个目的在于提供上述乌拉地尔脂质体在制备乌拉地尔制剂中的应用。
在实施例中，所述制剂为片剂、胶囊剂、注射剂、缓释制剂。
其中，所述制剂还包含药学上可接受的辅料，辅料均为药学上常规辅料，包括但不限于填充剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、矫味剂、着色剂、缓释材料等。
本发明的第四个目的在于提供上述乌拉地尔脂质体在制备抗高血压药物中的应用。
本发明乌拉地尔脂质体不仅可以单独施用于抗高血压药物中，还可以与萘普生钠、艾司洛尔、硝酸甘油、酚妥拉明、苯磺酸氨氯地平、美托洛尔、拉西地平、硝苯地平、多巴胺、呋塞米、多巴酚丁胺等药物进行联合用药。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明利用脂质体技术将乌拉地尔与大豆磷脂、胆固醇、赤胶制备成乌拉地尔脂质体，又进一步制备成片剂、胶囊剂、注射剂等制剂，克服了乌拉地尔在高温高湿条件下不稳定的缺陷，解决了乌拉地尔制剂杂质含量高的问题，提供了一种稳定性高的乌拉地尔制剂。
附图说明
图1：乌拉地尔杂质Ι示意图
图2：实施例4～6、对比实施例6～10乌拉地尔缓释胶囊有关物质含量变化图
图3：实施例7～9、对比实施例11～15乌拉地尔片有关物质含量变化图
图4：实施例10～12、对比实施例16～20乌拉地尔注射液有关物质含量变化图
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明做进一步的说明，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例，实施例仅用于解释本发明。本领域技术人员应该理解的是，凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
一、乌拉地尔脂质体及其制备方法
实施例1乌拉地尔脂质体
配方：
制备方法：
将乌拉地尔、大豆磷脂溶于三氯甲烷，水浴加热30℃～40℃减压旋转蒸发，向其中加入溶有胆固醇、赤胶的三氯甲烷，水浴加热35℃～45℃减压旋转蒸发去除溶剂，形成薄膜，再加入pH＝6.2的柠檬酸盐缓冲溶液进行水化，高压乳匀，得到乌拉地尔脂质体。
实施例2乌拉地尔脂质体
配方：
制备方法：
将乌拉地尔、大豆磷脂溶于三氯甲烷，水浴加热30℃～40℃减压旋转蒸发，向其中加入溶有胆固醇、赤胶的三氯甲烷，水浴加热35℃～45℃减压旋转蒸发去除溶剂，形成薄膜，再加入pH＝5.5的磷酸盐缓冲溶液进行水化，高压乳匀，得到乌拉地尔脂质体。
实施例3乌拉地尔脂质体
配方：
制备方法：
将乌拉地尔、大豆磷脂溶于三氯甲烷，水浴加热30℃～40℃减压旋转蒸发，向其中加入溶有胆固醇、赤胶的三氯甲烷，水浴加热35℃～45℃减压旋转蒸发去除溶剂，形成薄膜，再加入pH＝6.5的碳酸盐缓冲溶液进行水化，高压乳匀，得到乌拉地尔脂质体。
对比实施例1乌拉地尔脂质体
配方：
乌拉地尔 2重量份
大豆磷脂 2重量份
赤胶 0.2重量份
制备方法：
将乌拉地尔、大豆磷脂溶于三氯甲烷，水浴加热30℃～40℃减压旋转蒸发，向其中加入溶有赤胶的三氯甲烷，水浴加热35℃～45℃减压旋转蒸发去除溶剂，形成薄膜，再加入pH＝6.2的柠檬酸盐缓冲溶液进行水化，高压乳匀，得到乌拉地尔脂质体。
对比实施例2乌拉地尔脂质体
配方：
乌拉地尔 2重量份
大豆磷脂 2重量份
胆固醇 0.7重量份
制备方法：
将乌拉地尔、大豆磷脂溶于三氯甲烷，水浴加热30℃～40℃减压旋转蒸发，向其中加入溶有胆固醇的三氯甲烷，水浴加热35℃～45℃减压旋转蒸发去除溶剂，形成薄膜，再加入pH＝6.2的柠檬酸盐缓冲溶液进行水化，高压乳匀，得到乌拉地尔脂质体。
对比实施例3乌拉地尔脂质体
配方：
制备方法：
将乌拉地尔、大豆磷脂溶于三氯甲烷，水浴加热30℃～40℃减压旋转蒸发，向其中加入溶有胆固醇、赤胶的三氯甲烷，水浴加热35℃～45℃减压旋转蒸发去除溶剂，形成薄膜，再加入pH＝6.2的柠檬酸盐缓冲溶液进行水化，高压乳匀，得到乌拉地尔脂质体。
对比实施例4乌拉地尔脂质体
配方：
制备方法：
将乌拉地尔、大豆磷脂、胆固醇、赤胶溶于三氯甲烷，水浴加热30℃～45℃减压旋转蒸发，去除溶剂，形成薄膜，再加入pH＝6.2的柠檬酸盐缓冲溶液进行水化，高压乳匀，得到乌拉地尔脂质体。
对比实施例5乌拉地尔脂质体
配方：
制备方法：
将乌拉地尔、大豆磷脂溶于三氯甲烷，水浴加热30℃～40℃减压旋转蒸发，向其中加入溶有胆固醇、桃胶的三氯甲烷，水浴加热35℃～45℃减压旋转蒸发去除溶剂，形成薄膜，再加入pH＝6.2的柠檬酸盐缓冲溶液进行水化，高压乳匀，得到乌拉地尔脂质体。
二、乌拉地尔制剂
1.乌拉地尔缓释胶囊
实施例4乌拉地尔缓释胶囊
将实施例1制备得到的乌拉地尔脂质体与药学上可接受的辅料制备成乌拉地尔缓释胶囊，所述辅料选自填充剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、缓释材料等，并选择合适大小的囊壳。
实施例5乌拉地尔缓释胶囊
将实施例2制备得到的乌拉地尔脂质体与药学上可接受的辅料制备成乌拉地尔缓释胶囊，所述辅料选自填充剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、缓释材料等，并选择合适大小的囊壳。
实施例6乌拉地尔缓释胶囊
将实施例3制备得到的乌拉地尔脂质体与药学上可接受的辅料制备成乌拉地尔缓释胶囊，所述辅料选自填充剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、缓释材料等，并选择合适大小的囊壳。
对比实施例6乌拉地尔缓释胶囊
将对比实施例1制备得到的乌拉地尔脂质体与药学上可接受的辅料制备成乌拉地尔缓释胶囊，所述辅料选自填充剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、缓释材料等，并选择合适大小的囊壳。
对比实施例7乌拉地尔缓释胶囊
将对比实施例2制备得到的乌拉地尔脂质体与药学上可接受的辅料制备成乌拉地尔缓释胶囊，所述辅料选自填充剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、缓释材料等，并选择合适大小的囊壳。
对比实施例8乌拉地尔缓释胶囊
将对比实施例3制备得到的乌拉地尔脂质体与药学上可接受的辅料制备成乌拉地尔缓释胶囊，所述辅料选自填充剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、缓释材料等，并选择合适大小的囊壳。
对比实施例9乌拉地尔缓释胶囊
将对比实施例4制备得到的乌拉地尔脂质体与药学上可接受的辅料制备成乌拉地尔缓释胶囊，所述辅料选自填充剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、缓释材料等，并选择合适大小的囊壳。
对比实施例10乌拉地尔缓释胶囊
将对比实施例5制备得到的乌拉地尔脂质体与药学上可接受的辅料制备成乌拉地尔缓释胶囊，所述辅料选自填充剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、缓释材料等，并选择合适大小的囊壳。
2.乌拉地尔片
分别利用实施例1～3制备所得的乌拉地尔脂质体与药学上可接受的辅料一同制备成乌拉地尔片，分别为实施例7乌拉地尔片、实施例8乌拉地尔片、实施例9乌拉地尔片。
分别利用对比实施例1～5制备所得的乌拉地尔脂质体与药学上可接受的辅料一同制备成乌拉地尔片，分别为对比实施例11乌拉地尔片、比实施例12乌拉地尔片、比实施例13乌拉地尔片、比实施例14乌拉地尔片、比实施例15乌拉地尔片。
3.乌拉地尔注射液
分别利用实施例1～3制备所得的乌拉地尔脂质体进行复溶，与药学上可接受的辅料一同制备成乌拉地尔注射液，分别为实施例10乌拉地尔注射液、实施例11乌拉地尔注射液、实施例12乌拉地尔注射液。
分别利用对比实施例1～5制备所得的乌拉地尔脂质体进行复溶，与药学上可接受的辅料一同制备成乌拉地尔注射液，分别为对比实施例16乌拉地尔注射液、比实施例17乌拉地尔注射液、比实施例18乌拉地尔注射液、比实施例19乌拉地尔注射液、比实施例20乌拉地尔注射液。
三、乌拉地尔制剂的有关物质评价
照高效液相色谱法(通则0512)测定乌拉地尔制剂中有关物质。
供试品溶液：取本品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含1mg的溶液。对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，置200ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。系统适用性溶液：取乌拉地尔和杂质I对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中分别含乌拉地尔0.1mg与杂质Ι0.01mg的混合溶液。色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以醋酸钠溶液(取无水醋酸钠8.2g和冰醋酸40ml，加水溶解并稀释至600ml)-甲醇(70∶30)为流动相；检测波长为268nm；进样体积20μl。系统适用性要求：系统适用性溶液色谱图中，乌拉地尔峰与杂质I峰的分离度应符合要求，理论板数按乌拉地尔计算不低于2000。测定法：精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。限度：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积(0.5％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(1.0％)。
分别将实施例4～12、对比实施例6～20乌拉地尔制剂按市售包装，于温度40±2℃，相对湿度75％±5％条件下放置12个月，在试验期间的第0个月、第1个月、第6个月末、第12个月末取样，高效液相色谱法测定有关物质。
图2所示，实施例4～6乌拉地尔缓释胶囊在高温高湿条件下放置，其有关物质含量变化较小，对比实施例6～10乌拉地尔缓释胶囊在高温高湿条件下放置，其有关物质含量均有不同幅度的增长。
图3所示，在高温高湿的实验条件下，实施例7～9乌拉地尔片表现出优异的稳定性，其有关物质含量增长缓慢，而对比实施例11～15乌拉地尔片稳定性差，其有关物质含量变化显著。
图4所示，利用实施例1～3乌拉地尔脂质体制备的实施例10～12乌拉地尔注射液在高温高湿环境下有关物质含量低、且变化小，稳定性高，而利用对比实施例1～5制备得到的对比实施例16～20乌拉地尔注射液稳定性差，有关物质含量较高。
另外，还对市售乌拉地尔缓释胶囊(国药准字H20070161)、市售乌拉地尔注射液(国药准字H20020288)在相同的实验条件下进行了有关物质含量的测定，结果显示，市售乌拉地尔缓释胶囊(国药准字H20070161)于温度40±2℃，相对湿度75％±5％条件下放置到第12个月的有关物质含量为0.31％，市售乌拉地尔注射液(国药准字H20020288)于温度40±2℃，相对湿度75％±5％条件下放置到第12个月的有关物质含量为0.39％，对比可知，本发明提供的乌拉地尔制剂稳定性高，杂质少。
四、本发明乌拉地尔脂质体在制备抗高血压药物中的应用
本发明乌拉地尔脂质体不仅可以单独用药，还可以与萘普生钠、艾司洛尔、硝酸甘油、酚妥拉明、苯磺酸氨氯地平、美托洛尔、拉西地平、硝苯地平、多巴胺、呋塞米、多巴酚丁胺等药物进行联合用药。
Claims (10)
1.一种乌拉地尔脂质体，其特征在于，所述乌拉地尔脂质体包含以下组分：2重量份乌拉地尔、1.5～2.5重量份大豆磷脂、0.5～0.9重量份胆固醇、0.1～0.3重量份赤胶。
2.根据权利要求1所述的乌拉地尔脂质体，其特征在于，所述乌拉地尔脂质体包含以下组分：2重量份乌拉地尔、2重量份大豆磷脂、0.7重量份胆固醇、0.2重量份赤胶。
3.一种制备权利要求1所述乌拉地尔脂质体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
将乌拉地尔、大豆磷脂溶于溶剂，水浴加热30℃～40℃减压旋转蒸发，向其中加入溶有胆固醇、赤胶的溶剂，水浴加热35℃～45℃减压旋转蒸发去除溶剂，形成薄膜，再加入pH＝5.5～6.5的缓冲溶液进行水化，高压乳匀，得到乌拉地尔脂质体。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述溶剂为三氯甲烷。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述缓冲溶液选自磷酸盐缓冲溶液或柠檬酸盐缓冲溶液或碳酸盐缓冲溶液。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述缓冲溶液的pH＝6.2。
7.权利要求1所述乌拉地尔脂质体在制备乌拉地尔制剂中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述制剂为片剂、胶囊剂、注射剂、缓释制剂。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述制剂还包含药学上可接受的辅料。
10.权利要求1所述乌拉地尔脂质体在制备抗高血压药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311074813.0A CN116919903A (zh) | 2023-08-25 | 2023-08-25 | 一种乌拉地尔脂质体、制备方法及应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311074813.0A CN116919903A (zh) | 2023-08-25 | 2023-08-25 | 一种乌拉地尔脂质体、制备方法及应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116919903A true CN116919903A (zh) | 2023-10-24 |
Family
ID=88394250
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311074813.0A Pending CN116919903A (zh) | 2023-08-25 | 2023-08-25 | 一种乌拉地尔脂质体、制备方法及应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116919903A (zh) |
-
2023
- 2023-08-25 CN CN202311074813.0A patent/CN116919903A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91826B (fi) | Menetelmä kiinteän valmisteen valmistamiseksi, josta aktiivista yhdistettä vapautuu pidennetyn ajanjakson ajan | |
| FI92903B (fi) | Pitkävaikutteisen farmaseuttisen valmisteen valmistusmenetelmä | |
| JP2012518008A (ja) | 非晶質ｃｄｄｏ−ｍｅを含有する遅延放出性経口投薬組成物 | |
| NZ212390A (en) | Slow release pharmacological formulation with crystalline matrix as carrier | |
| WO2008022557A1 (fr) | Composition liquide de sirolimus | |
| CN102552200B (zh) | 一种非洛地平缓释片 | |
| CN107375224B (zh) | 一种格列齐特缓释片 | |
| CN106309395B (zh) | 一种他克莫司缓释片及其制备方法 | |
| CN117547534A (zh) | 尼可地尔缓释制剂及其制备方法 | |
| CN116919903A (zh) | 一种乌拉地尔脂质体、制备方法及应用 | |
| CN101703489B (zh) | 恩替卡韦软胶囊 | |
| JP2021523195A (ja) | Ｈｃ−１１１９製剤及びその製造方法と使用 | |
| Lian-Dong et al. | Preparation of rosiglitazone maleate sustained-release floating microspheres for improved bioavailability | |
| CN102302470B (zh) | 一种尼群地平软胶囊 | |
| CN114404374A (zh) | 一种硝酸甘油微片及其制备方法和制剂 | |
| CN102824644A (zh) | 使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片 | |
| CN102250066A (zh) | 法舒地尔衍生物及其制备方法 | |
| CN111529488A (zh) | 一种黄体酮自乳化组合物及应用 | |
| CN109893509A (zh) | 一种含瑞舒伐他汀钙的微丸片剂及其制备方法 | |
| WO2001005376A1 (en) | New pharmaceutical formulation | |
| CN116898807B (zh) | 一种尼莫地平脂质体、制剂及用途 | |
| CN108420791A (zh) | 一种马来酸卡比沙明口服缓释混悬剂及其制备方法 | |
| CN100496494C (zh) | 马来酸氨氯地平滴丸及其制备方法 | |
| CN112823793A (zh) | 一种含有多奈哌齐的透皮贴剂及其制备方法 | |
| CN118021727A (zh) | 一种甲磺酸仑伐替尼脂质体、制备方法及其制剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |