TWI717658B - 局部給藥的藥物組合物及其製備方法 - Google Patents
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Abstract
本發明關於一種局部給藥的藥物組合物及其製備方法。具體而言,本發明關於一種含有(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊並[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺或其可藥用鹽,和二乙二醇單乙醚的藥物組合物。
Description
本申請要求申請日為2017年11月20日的中國專利申請CN201711160777.4的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本發明屬於藥物製劑領域,具體關於(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊並[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺或其可藥用鹽,和二乙二醇單乙醚的藥物組合物。
牛皮癬是一種常見的以表皮過度增生為特徵的頑固且易復發的慢性非感染性炎症性皮膚病。在中國總患病率約為0.4%,在歐美國家的發病率高達2%~3%,該病無性別差異,且約1/3的患者具有家族遺傳史。其中,尋常型牛皮癬的發病率占牛皮癬的95%以上。由於牛皮癬早起臨床主要表現為表皮的過度增生,傳統治療藥物主要目的是抑制表皮增生和抗炎,治療藥物包括氨甲蝶呤和羥基脲等。隨著牛皮癬分子機制研究的不斷深入,牛皮癬新藥研發的靶點多樣化,包括了腫瘤壞死因子α(TNF-α)、磷酸二酯酶4(PDE4)、Janus激酶JAK和白介素及其受體(IL&ILR)等。
Janus激酶JAK是一種非受體型酪胺酸激酶,參與多種細胞因子的訊息傳導,是細胞因子介導生物效應的JAK-訊息傳導及轉錄活化因子(JAK/ATART)通路的關鍵,在包括造血、炎症反應等多種細胞因子介導生物進程中均發揮關鍵作用。因此,抑制JAK可能對牛皮癬起到治療作用。目前國外在研究的外用JAK抑制劑包括:Ruxolitinib磷酸鹽乳膏、托法替尼軟膏。
CN104470927B公開了一種JAK抑制劑化合物(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊並[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺或其可藥用鹽,具有良好的活性,具有如下結構:
通過局部給藥方式治療皮膚疾病成功的關鍵不僅在於藥物透過角質層達到病變部位,而且需要維持一段藥效時間。而(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊並[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺或其可藥用鹽透過皮膚屏障並滯留於皮膚中的能力不強,且製備成藥物組合物存在含量不均勻的風險。本發明提供一種含有JAK抑制劑的藥物組合物及其製備方法,解決上述問題。
本發明提供了一種藥物組合物,其含有活性成分(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊並[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺或其可藥用鹽,和二乙二醇單乙醚。
在可選實施方案中,所述二乙二醇單乙醚含量以藥物組合物總重量計為0.5-20%,可以為0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、1.5%、2.0%、2.5%、3.0%、3.5%、4.0%、4.5%、5.0%、5.5%、6.0%、6.5%、7.0%、7.5%、8.0%、8.5%、9.0%、9.5%、10.0%、10.5%、11.0%、11.5%、12.0%、12.5%、13.0%、13.5%、14.0%、14.5%、15.0%、15.5%、16.0%、16.5%、17.0%、17.5%、18.0%、18.5%、19.0%、19.5%或20.0%,優選為1-10%。
本發明所述藥物組合物還可以含有基質,所述基質可以為水溶性基質,優選為聚乙二醇類高分子化合物,所述聚乙二醇類高分子化合物的平均分子量可以為100-6000,在可選實施例中,平均分子量可以為100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900、3000、3100、3200、3300、3400、3500、3600、3700、3800、3900、4000、4100、4200、4300、4400、4500、4600、4700、4800、4900、5000、5100、5200、5300、5400、5500、5600、5700、5800、5900或6000。
在優選實施方案中,所述基質可以為聚乙二醇400和聚乙二醇4000,所述聚乙二醇400與聚乙二醇4000的重量比為1:10-10:1,優選為1:5-5:1,以調節軟膏達到適宜黏度和塗展性,以及保證活性成分的含量均勻度。
進一步地,在可選實施方案中,基於藥物組合物總重量計,所述基質含量為40-90%,可以為40.0%、40.5%、41.0%、41.5%、42.0%、42.5%、43.0%、43.5%、44.0%、44.5%、45.0%、45.5%、46.0%、46.5%、47.0%、47.5%、48.0%、48.5%、49.0%、49.5%、50.0%、50.5%、51.0%、51.5%、52.0%、52.5%、53.0%、53.5%、54.0%、54.5%、55.0%、55.5%、56.0%、56.5%、57.0%、57.5%、58.0%、58.5%、59.0%、59.5%、60.0%、60.5%、61.0%、61.5%、62.0%、62.5%、63.0%、63.5%、64.0%、64.5%、65.0%、65.5%、66.0%、66.5%、67.0%、67.5%、68.0%、68.5%、69.0%、69.5%、70.0%、70.5%、71.0%、71.5%、72.0%、72.5%、73.0%、73.5%、74.0%、74.5%、75.0%、75.5%、76.0%、76.5%、77.0%、77.5%、78.0%、78.5%、79.0%、79.5%、80.0%、80.5%、81.0%、81.5%、82.0%、82.5%、83.0%、83.5%、84.0%、84.5%、85.0%、85.5%、86.0%、86.5%、87.0%、87.5%、88.0%、88.5%、89.0%、89.5%或90.0%、優選為50-80%。
在可選實施方案中,基於藥物組合物總重量計,本發明所述活性成分的含量約0.1-20%,可以為0.10%、0.16%、0.21%、0.26%、0.31%、0.36%、0.41%、0.46%、0.51%、0.56%、0.61%、0.66%、0.71%、0.76%、0.81%、0.86%、0.91%、0.96%、0.41%、0.43%、0.45%、0.47%、0.49%、0.51%、0.53%、0.55%、0.57%、0.59%、0.61%、0.63%、0.65%、0.67%、0.69%、0.71%、0.73%、0.75%、0.77%、0.79%、0.81%、0.83%、0.85%、0.87%、0.89%、0.91%、0.93%、0.95%、0.97%、0.99%、1.0%、1.5%、2.0%、2.5%、3.0%、3.5%、4.0%、4.5%、5.0%、5.5%、6.0%、6.5%、7.0%、7.5%、8.0%、8.5%、9.0%、9.5%、10.0%、10.5%、11.0%、11.5%、12.0%、12.5%、13.0%、13.5%、14.0%、14.5%、15.0%、15.5%、16.0%、16.5%、17.0%、17.5%、18.0%、18.5%、19.0%、19.5%或20.0%,優選約為0.1至10%。
進一步地,本發明所述藥物組合物還含有附加劑。所述附加劑為本領域技術人員所熟知的,選自但不限於防腐劑、保濕劑和抗氧劑中的至少一種。
本發明所述防腐劑為本領域技術人員所知或可以確認的,選自但不限於羥苯甲酯、羥苯乙酯、苯甲酸、山梨酸、苯氧乙醇、三氯三級丁醇、醋酸苯汞、苯酚、甲酚和苯扎氯銨中的至少一種,優選所述防腐劑含量以藥物組合物總重量計為0.05-0.5%,可以為0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.10%、0.11%、0.12%、0.13%、0.14%、0.15%、0.16%、0.17%、0.18%、0.19%、0.20%、0.21%、0.22%、0.23%、0.24%、0.25%、0.26%、0.27%、0.28%、0.29%、0.30%、0.31%、0.32%、0.33%、0.34%、0.35%、0.36%、0.37%、0.38%、0.39%、0.40%、0.41%、0.42%、0.43%、0.44%、0.45%、0.46%、0.47%、0.48%、0.49%或0.50%。
本發明所述保濕劑為本領域技術人員所知或可以確認的,可以選自但不限於甘油、丙二醇、1,3-丁二醇、山梨醇、木糖醇、玻尿酸和海藻糖中的至少一種,優選地,所述保濕劑含量以藥物組合物總重量計為20-60%,可以為20.0%、20.5%、21.0%、21.5%、22.0%、22.5%、23.0%、23.5%、24.0%、24.5%、25.0%、25.5%、26.0%、26.5%、27.0%、27.5%、28.0%、28.5%、29.0%、29.5%、30.0%、30.5%、31.0%、31.5%、32.0%、32.5%、33.0%、33.5%、34.0%、34.5%、35.0%、35.5%、36.0%、36.5%、37.0%、37.5%、38.0%、38.5%、39.0%、39.5%、40.0%、40.5%、41.0%、41.5%、42.0%、42.5%、43.0%、43.5%、44.0%、44.5%、45.0%、45.5%、46.0%、46.5%、47.0%、47.5%、48.0%、48.5%、49.0%、49.5%、50.0%、50.5%、51.0%、51.5%、52.0%、52.5%、53.0%、53.5%、54.0%、54.5%、55.0%、55.5%、56.0%、56.5%、57.0%、57.5%、58.0%、58.5%、59.0%、59.5%或60.0%。
本發明所述抗氧劑為本領域技術人員所知或可以確認的,選自但不限於丁羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯和生育酚中的至少一種,優選地,所述抗氧基含量以藥物組合物總重量計為0.05-0.5%,可以為0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.10%、0.11%、0.12%、0.13%、0.14%、0.15%、0.16%、0.17%、0.18%、0.19%、0.20%、0.21%、0.22%、0.23%、0.24%、0.25%、0.26%、0.27%、0.28%、0.29%、0.30%、0.31%、0.32%、0.33%、0.34%、0.35%、0.36%、0.37%、0.38%、0.39%、0.40%、0.41%、0.42%、0.43%、0.44%、0.45%、0.46%、0.47%、0.48%、0.49%或0.50%。
可選實施方案中,所述藥物組合物含有: 1)0.1-20%重量的活性成分(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊並[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺或其可藥用鹽, 2)0.5-20%重量的二乙二醇單乙醚。
可選實施方案中,所述藥物組合物含有: 1)0.1-20%重量的活性成分(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊並[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺或其可藥用鹽, 2)0.5-20%重量的二乙二醇單乙醚, 3)40-90%重量的水溶性基質,所述水溶性基質優選聚乙二醇400和聚乙二醇4000。
可選實施方案中,所述藥物組合物含有: 1)0.1-20%重量的活性成分(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊並[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺或其可藥用鹽, 2)0.5-20%重量的二乙二醇單乙醚, 3)40-90%重量的水溶性基質,所述水溶性基質優選聚乙二醇400和聚乙二醇4000, 4)20-60%重量的保濕劑,所述保濕劑優選自羥苯甲酯、羥苯乙酯、苯甲酸、山梨酸、苯氧乙醇、三氯三級丁醇、醋酸苯汞、苯酚、甲酚和苯扎氯銨中的至少一種。
進一步地,本發明所述藥物組合物中活性成分粒徑不大於50μm,可以為50、48、46、44、42、40、38、36、34、32、30、28、26、24、22、20、18、16、14、12、10、8、6、4或2μm,優選不大於30μm,更優選不大於20μm。
本發明還提供一種製備前述藥物組合物的方法,該方法包括: 1)將活性成分(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊並[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺或其可藥用鹽、二乙二醇單乙醚、和任選自基質、抗氧劑和防腐劑中的至少一種藥用輔料相混合, 2)將從1)步驟所獲得的混合物灌裝。
本發明還提供了一種前述藥物組合物在製備治療或預防免疫系統障礙或疾病的藥物中的用途。
其中,所述的免疫系統障礙或疾病可以選自免疫系統的疾病,包括例如器官移植排斥(如異體抑制排斥和移植物抗宿主疾病);自身免疫性疾病,包括例如狼瘡、多發性硬化、類風濕性關節炎、青少年關節炎、牛皮癬、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、自體免疫性甲狀腺疾病等;皮膚病,包括例如牛皮癬、皮疹、特應性皮炎等;變應性病症,包括例如哮喘、鼻炎等;病毒性疾病,包括例如乙型肝炎、丙型肝炎、水痘-帶狀皰疹病毒等;I型糖尿病與糖尿病併發症;阿茲海默症、乾眼病、骨髓纖維化、血小板增多症、紅細胞增多症或白血病;癌症,包括例如實體瘤(如前列腺癌、腎癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、頭頸部癌、甲狀腺癌、膠質母細胞瘤、黑素瘤等)、血液癌(如淋巴瘤、白血病等)、皮膚癌(如皮膚T-細胞淋巴瘤、皮膚B-細胞淋巴瘤)等。
在一些實施方案中,前述藥物組合物在製備治療皮膚疾病的藥物中的用途。
本發明所述(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊並[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺可藥用鹽可選自但不限於鹽酸鹽、馬來酸鹽、氫溴酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽或乙磺酸鹽。
本發明所述藥物輔料或試劑均可來自商業途徑,如二乙二醇單乙醚;化合物(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊並[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺可以參照CN103415520B中方法製備。
以下將結合實施例更詳細地解釋本發明,本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案,並非限定本發明的實質和範圍。
實施例1-4
將活性成分(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊並[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺緩慢加入丙二醇中,分別與辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、二乙二醇單乙醚、肉豆蔻酸異丙酯混合;再加入聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇4000(PEG4000)、甘油、二丁基羥基甲苯(BHT)攪拌溶解,驟冷即得。具體數據見表1。 表1
將實施例1-4製得的軟膏進行離體透皮試驗,考察不同處方的活性成分透過皮膚屏障並滯留於皮膚中的能力。
離體皮膚製備:選取巴馬豬同一部位的皮膚為試驗模型,剃除豬毛,剝離皮下多餘脂肪,PBS洗淨,儲存於-70℃備用。
離體透皮試驗:將豬皮恢復至室溫,裝於Franz擴散池上,取軟膏約0.300g,精密稱定,置於供給室,塗勻。接收室加入轉子及磷酸鹽緩衝液(pH=7.4)4ml。採用多功能透皮擴散儀,設置溫度32.0℃,轉速500rpm。於2、4、6、8、10、12h取樣2ml,同時加入等體積等溫磷酸鹽緩衝液。取出樣品以LC-MS檢測藥物含量,計算藥物累積透過量。試驗結束後以棉籤擦拭法收集供給室中殘餘活性成分,以膠帶剝離法收集角質層中活性成分,以及剩餘皮膚剪碎收集活性成分,上述三份含活性成分樣品以適宜溶劑溶解並定容,通過HPLC法測定活性成分含量,並計算回收率。其中供給室中活性成分含量稱為殘餘量,角質層和皮膚中的活性成分含量分別稱為角質層滯留量和表皮滯留量,接受室中活性成分的累積透過量稱為透過量。上述試驗平行12份,結果見表2。 表2
註:皮膚總滯留量=角質層滯留量+表皮滯留量;促進比是指含促滲劑處方皮膚總滯留量與不含促滲劑處方皮膚總滯留量的比值。
以上數據可知,實施例2中活性成分在皮膚中總滯留量最大,促進比最優,表明二乙二醇單乙醚能夠較好地促進活性成分的經皮吸收。
實施例5-6
將活性成分(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊並[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺緩慢加入丙二醇中,再加入二乙二醇單乙醚混合;隨後加入PEG400、PEG4000、甘油、BHT攪拌溶解,驟冷即得。具體數據見表3。 表3
結論:
實施例5與實施例2相比,PEG 400與PEG 4000的比例為2:1時,活性成分在皮膚表層的滯留量更高,有利於藥物組合物中活性成分在皮膚中發揮藥效。
實施例6與實施例2相比可見,甘油與丙二醇的比例為1:1時,活性成分皮膚表層滯留量更高,有利於藥物組合物中活性成分在皮膚中發揮藥效。
實施例7 穩定性研究
將實施例2所得樣品放置加速條件(30℃±2℃/RH65%±5%)和長期條件(25℃±2℃/RH60%±5%)下研究其穩定性。評價性狀、含量、黏度、有關物質,其中黏度測定方法採用中國藥典2015年版四部通則0983錐入度測定法測定。結果見表5。 表5 穩定性研究結果
結果表明,實施例2製備的產品在加速條件(30℃±2℃/RH65%±5%)和長期條件(25℃±2℃/RH60%±5%)下,表現出良好的物理和化學穩定性。
無
Claims (30)
- 一種藥物組合物,含有活性成分(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊並[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺或其可藥用鹽,和0.5%-20%重量的二乙二醇單乙醚。
- 如請求項1所述的藥物組合物,其中所述二乙二醇單乙醚為1%-10%。
- 如請求項1所述的藥物組合物,還含有基質,所述基質為水溶性基質。
- 如請求項3所述的藥物組合物,其中所述水溶性基質為聚乙二醇類高分子化合物。
- 如請求項3所述的藥物組合物,其中所述水溶性基質為平均分子量在100-6000的聚乙二醇類高分子化合物。
- 如請求項3所述的藥物組合物,其中所述基質為聚乙二醇400和聚乙二醇4000。
- 如請求項6所述的藥物組合物,其中所述聚乙二醇400與聚乙二醇4000的重量比為1:10-10:1。
- 如請求項6所述的藥物組合物,其中所述聚乙二醇400與聚乙二醇4000的重量比為1:5-5:1。
- 如請求項3所述的藥物組合物,其中所述基質含量以藥物組合物總重量計為40-90%。
- 如請求項9所述的藥物組合物,其中所述基質含量以藥物組合物總重量計為50-80%。
- 如請求項1所述的藥物組合物,其中所述活性成分含量以藥物組合物總重量計為0.1-20%。
- 如請求項11所述的藥物組合物,其中所述活性成分含量以藥物組合物總重量計為1%-10%。
- 如請求項1所述的藥物組合物,還含有選自防腐劑、保濕劑和抗氧劑中的至少一種附加劑。
- 如請求項13所述的藥物組合物,其中所述防腐劑選自羥苯甲酯、羥苯乙酯、苯甲酸、山梨酸、苯氧乙醇、三氯三級丁醇、醋酸苯汞、苯酚、甲酚和苯扎氯銨中的至少一種。
- 如請求項14所述的藥物組合物,其中所述防腐劑含量以藥物組合物總重量計為0.05-0.5%。
- 如請求項13所述的藥物組合物,其中所述保濕劑選自甘油、丙二醇、1,3-丁二醇、山梨醇、木糖醇、玻尿酸和海藻糖中的至少一種。
- 如請求項16所述的藥物組合物,其中所述保濕劑含量以藥物組合物總重量計為20-60%。
- 如請求項16所述的藥物組合物,其中所述保濕劑含量以藥物組合物總重量計為30-50%。
- 如請求項13所述的藥物組合物,其中所述抗氧劑選自丁羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯和生育酚中的至少一種。
- 如請求項13所述的藥物組合物,其中所述抗氧劑含量以藥物組合物總重量計為0.05-0.5%。
- 如請求項1所述的藥物組合物,含有: 1)0.1-20%重量的活性成分(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊並[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺或其可藥用鹽,2)0.5-20%重量的二乙二醇單乙醚,3)40-90%重量的水溶性基質,4)20-60%重量的保濕劑。
- 如請求項21所述的藥物組合物,其中所述水溶性基質為聚乙二醇400和聚乙二醇4000。
- 如請求項21所述的藥物組合物,其中所述保濕劑選自甘油、丙二醇、1,3-丁二醇、山梨醇、木糖醇、透明質酸和海藻糖中的至少一種。
- 一種藥物組合物,含有:1)0.1-20%重量的活性成分(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊並[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺或其可藥用鹽,2)0.5-20%重量的二乙二醇單乙醚,3)40-90%重量的水溶性基質。
- 如請求項24所述的藥物組合物,其中所述水溶性基質為聚乙二醇400和聚乙二醇4000。
- 如請求項1或24所述的藥物組合物,其中所述活性成分粒徑不大於50μm。
- 如請求項26所述的藥物組合物,其中所述活性成分粒徑不大於30μm。
- 如請求項26所述的藥物組合物,其中所述活性成分粒徑不大於20μm。
- 一種製備請求項1-26中任一項所述的藥物組合物的方法,包括:1)將活性成分(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊並[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺或其可藥用鹽、二乙二醇單乙醚和任選自基質、抗氧劑或防腐劑中的至少一種藥用輔料相混合,2)將從1)步驟所獲得的混合物灌裝。
- 一種如請求項1-26中任一項所述的藥物組合物在製備治療或預防免疫系統障礙或疾病的藥物中的用途。
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