CN104095804A - 一种具有生物粘附性的原位胶膜剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种氟尿嘧啶的水溶性环糊精类衍生物包合物及含有其的具有生物粘附性的原位胶膜剂和制备方法。本发明用环糊精衍生物-羟丙基-β-环糊精将难溶于水的氟尿嘧啶包合，使其在水中溶解度提高且具有缓释效果，制成了原位胶膜剂，其是一种新型的腔道给药制剂，包括所述的氟尿嘧啶的羟丙基-β-环糊精包合物、温敏凝胶骨架材料和生物粘附性材料。该制剂在使用前为自由流动的溶液，使用后在腔道表面迅速形成一层胶膜，释药面积大，生物相容性好，且具有良好的凝胶强度和生物粘附力,能牢固地粘附在腔道粘膜上，延长作用时间，药物分布均匀，有利于药物的吸收和向周围组织扩散，提高药物的生物利用度和治疗效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种氟尿嘧啶的羟丙基-β-环糊精包合物及含有其的具有生物粘附性的原位胶膜剂及制备方法,属于药物制剂领域。
背景技术
大肠癌（包括结肠癌和直肠癌）在我国是一个发病率日益上升的恶性肿瘤，已高居恶性肿瘤的第三位并大有赶超胃癌的趋势，由于其深入盆腔，手术困难，术后复发率、转移率高。目前直肠癌治疗是以根治性切除为主，辅以放疗化疗的综合性治疗。氟尿嘧啶(又名5-氟尿嘧啶，5-Fu)是一种抗代谢类抗肿瘤药物，能抑制胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶,阻碍DNA合成，是治疗大肠癌基本用药，现有给药方式为注射及口服。5-Fu生物半衰期短，用药的安全范围较窄，其主要不良反应为骨髓抑制、口腔炎、消化性溃疡和其他肠胃道反应。口服产生的骨髓抑制作用较静注持久。静注和滴注的给药途径较好，但是注射部位易发生静脉炎，少数患者发生神经系统和心脏毒性，以及维生素B1缺乏症，长期动脉插管给药，会引起动脉血栓。【1】
自从有研究报道，5-Fu栓剂可以降低系统毒性，并且直接接触癌症部位，病灶部位浓度高以后，【2】-【4】5-Fu直肠给药治疗大肠癌开始引起人们的关注。动物实验表明，5-Fu栓剂比口服给药在治疗直肠癌上更有效，小鼠生存率显著升高，对于接种CT-26癌细胞诱导的直肠癌，直肠栓比口服给药抗肿瘤作用显著提高。【3】-【6】Susan Galandiuk等比较了使用5-Fu栓剂和静脉注射给药的小鼠的血药浓度和系统毒性，结果发现，使用栓剂的动物组没有发现毒性反应，而静脉组动物有63%显示腹泻、体重降低、骨髓抑制，白细胞降低，直肠壁中的药物浓度，栓剂组显著高于静脉组，血液、肝、肺中药物浓度与静脉组相似。【7】直肠给予放射性同位素C14标记的5-Fu栓剂和乳剂，结果显示，经直肠给药的5-Fu在直肠壁和肠系膜淋巴结中药物浓度较静脉给药组高，药物存在于癌症组织的浓度比外周组织高，在肠系膜淋巴结的浓度比肠系膜静脉高，在肝、肺、骨髓中药物浓度显著低于静脉给药，因此全身毒性显著降低,并且，5-Fu乳剂在肠壁、肠系膜淋巴结中的浓度高于栓剂。药物浓度达峰时间提前。【8】【9】Hiroyuki等人比较了使用5-Fu凝胶和栓剂的生物利用度，结果显示5-Fu凝胶剂比PEG栓剂的绝对生物利用度提高了2.5倍，使用吸收促进剂(正奎酸）和（亚麻酸）后，凝胶剂的绝对生物利用度为95.6%和81.7%，两种栓剂为25.5、30.9%，和64.4、66.1%。【10】
国内研究表明，氟尿嘧啶乳剂经直肠内灌注后，可于短期内在直肠壁、肝脏及门静脉血中保持较高的浓度；王晨光等【11】用氟尿嘧啶乳剂直肠内给药治疗晚期直肠癌16例，结果显示，5-Fu乳剂灌肠组的1年生存率31．25％、2年生存率12．5％及平均生存期13个月明显高于5-Fu乳剂口服组的12．5％、6．25％、8个月，且粘液血便、直肠刺激症状、局部疼痛及坠胀的缓解率明显高于对照组；张祥等【12】在大鼠体内比较直肠、口服和静脉注射抗癌药氟尿嘧啶，静脉注射后半小时血药浓度为最高。以后降低-口服半小时也最高，持续4h后下降，直肠绐药lh后血药浓度最高，4h后下降。与静脉注射相比，血药浓度持续时间延长，与口服相比，给药后半至2h浓度显著升高；龚军等【13】在使用5一Fu栓剂治疗肠癌中，与静脉给药组比较，在光镜下观察取下的癌组织形态变化，参照癌细胞化疗标准，经肛门给药组中，1级效应者4O，而静脉给药组中，全部为0级效应，并且同位素追踪显示，肛门给药组中癌细胞及转移的淋巴结中5-Fu的含量显著超过静脉给药组；温固【14】等将40例可切除的直肠癌分为2组，一组是灌注组：5-Fu1．0g加生理盐水灌肠，一组为静脉组：5-Fu加生理盐水稀释后慢滴，结果显示灌注组在控制便秘、腹泻、便血、缩小肿瘤方面优于静脉组(P<0．05)，而对肛坠、腹痛、里急后重症状的控制2者无差异，5-Fu静脉用药的副反应明显高于灌注组(P<0．05)，灌注组伴瘤细胞坏死病例明显高于静脉组(P<0．001)，但2组伴瘤细胞变性的病例相近(P>0．05)，而灌注组伴肿瘤组织间淋巴细胞浸润的病例又明显多于静脉组(P<0．001)；龚军等对30例有血便的直肠癌术前肠腔内灌注5一FU+CTX，化疗后患者血便基本消失，病理检查提示化疗后28例可见癌组织周围有弥漫性炎细胞浸润，主要为淋巴细胞、浆细胞，其中24例见癌细胞有明显变性，部分坏死脱落，仅2例化疗前后无明显变化。
综上所述，5-Fu治疗直肠癌，在疗效和降低系统毒副反应方面，在防止肿瘤细胞向周围组织、淋巴结转移扩散方面，直肠给药优于口服和注射给药，乳剂、凝胶剂优于栓剂，溶液剂、灌肠剂优于固体制剂，这可能是由于乳剂、凝胶剂具有更高的组织相容性，没有栓剂的熔融，药物溶出过程，利于药物的吸收利用，灌肠剂给药面积更大，便于药物的吸收。但是乳剂、凝胶剂、灌肠剂给药困难，药物存留时间短，药物吸收不稳定，所以我国以及美国FDA还没有批准的5-Fu直肠用药剂型。
直肠给药使用方便，不良反应小，不易口服及注射给药的婴幼儿及神志障碍的患者，使用较口服或注射给药更容易、更安全，对于有胃肠道刺激性、在胃中不稳定、有明显的肝脏首过效应及发挥局部治疗作用的药物尤其适用，应用前景十分乐观。但是，经直肠给药，药物的存留问题、药物的释放与吸收问题、患者的使用顺应性问题始终阻碍着这一给药途径的发展。
一种新型制剂，原位凝胶已经引起各国学者的广泛关注，其结合了溶液剂和凝胶剂的特点，以液体状态给药后,能在用药部位随着环境的变化立即发生相转变,由液态转化形成非化学交联半固体凝胶状态，而凝胶剂具有良好的组织相容性,在给药部位滞留时间长,同时可起到贮存药物,防止药物受环境影响等作用。原位凝胶剂被广泛用于眼部、鼻腔、直肠、阴道、口服以及腹腔注射等给药系统研究，成为药剂学与生物技术领域的一个研究热点。运用原位凝胶技术，Han-Gon Choi等人发明了液体栓（liquid suppository）,作为最前沿的直肠给药剂型，其以液体形态进入直肠后,在生理温度下形成固态栓。该类液体栓具有良好的凝胶强度和生物粘附力,能牢固地黏附在直肠粘膜上,给药后不会流出,提高了药物的生物利用度。通过调研文献，我们发现，液体栓也存在着载药剂量小，与直肠接触面积小，药物分布不均匀，有局部刺激性的问题，先进的制剂技术，如难溶性药物的增溶技术、包合技术、脂质体技术等，需加入大量载体辅料，也不适于液体栓剂。
本研究充分利用直肠给药的优点和特点，结合最新的原位凝胶技术和现代医学灌肠法，以难溶性药物5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil,5-Fu）为模型药物，先将其用环糊精或其衍生物进行包合，增加其溶解度并具有缓释效果，再将其研制成直肠原位胶膜剂。该剂型在使用前为自由流动的液体，使用后在直肠内迅速形成一层胶膜，接触面积大，药物分布均匀，凝胶膜与直肠粘膜紧密结合，生物相容性好，且具有良好的凝胶强度和生物黏附力,能牢固地黏附在直肠粘膜上，提高药物的存留时间，有利于药物的吸收，和向周围组织扩散，提高药物的生物利用度及治疗效果，运用原位凝胶技术，将5-Fu制成直肠用原位胶膜，增加制剂的载药能力，扩大药物的铺展面积，延长药物的停留时间，促进药物的吸收和向周围组织的扩散，防止肿瘤转移和扩散，提高生物利用度和治疗效果，既有理论基础又具有实际应用价值。
5-氟尿嘧啶，5FU，是现有最常用的抗癌药之一为细胞周期特异性抗肿瘤药，主要作用于S期细胞抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧尿嘧啶核苷酸转变为脱氧胸腺嘧啶核苷酸，从而抑制DNA的生物合成。此外，本药还可以三磷酸氟尿嘧啶核苷(伪代谢物)的形式掺入RNA中，通过阻止尿嘧啶和乳清酸掺入RNA而抑制RNA和蛋白质的合成，是治疗大肠癌的基本用药，现有给药方式为注射及口服。5-Fu生物半衰期短，用药的安全范围较窄，其主要不良反应为骨髓抑制、口腔炎、消化性溃疡和其他肠胃道反应。口服产生的骨髓抑制作用较静注持久。静注和滴注的给药途径较好，但是注射部位易发生静脉炎，少数患者发生神经系统和心脏毒性，以及维生素B1缺乏症，长期动脉插管给药，会引起动脉血栓，5-Fu直肠给药可以降低系统毒性，并且直接接触癌症部位，病灶部位浓度高以后，大量文献表明，5-Fu栓剂、乳剂、凝胶剂、灌肠剂直肠给药治疗大肠癌疗效好、副作用小，但是直肠给药药物的存留问题、载药剂量问题、药物的溶出问题极大阻碍了5-氟尿嘧啶直肠给药的发展。
温敏凝胶材料的选择
用于温敏凝胶的高分子材料有:聚氧乙烯一聚氧丙烯嵌段共聚物,聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸嵌段共聚物,纤维素类衍生物和多糖类衍生物等。其中由聚氧乙烯和聚氧丙烯组成的ABA型嵌段共聚物泊洛沙姆(Poloxamer或称pluronic)是研究最深入的制备温度敏感型原位凝胶的高分子材料。被用于一系列的口服、局部用药物制剂中，无毒、无刺激性，在体内不被代谢，并已被美国FDA批准为药用辅料。泊洛沙姆的化学结构式如下所示:
泊洛沙姆的化学结构式
其中a为亲水链段聚氧乙烯;b为疏水链段聚氧丙烯。泊洛沙姆(Poloxamer or pluronic)根据不同的亲水链段和疏水链段比值，有不同的规格。
生物粘附材料的选择
具有生物粘附性材料有为羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基淀粉钠（CMSNa）、卡波姆、聚卡波菲、透明质酸钠、聚乙烯醇（PVA）、聚维酮(PVP)、海藻酸钠、黄原胶、结冷胶中的一种或几种，卡波普和聚卡波菲的化学结构式如下所示：
其中，卡波姆系列的交联剂为季戊四醇烯醚，聚卡波菲的交联剂为二乙烯基乙二醇。
参考文献:
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发明内容
本发明要解决的技术问题就是针对现有的直肠给药制剂载药量小、在直肠中停留时间短、药物分布不均匀、局部刺激性大、药物起效慢、吸收差、病人使用顺应性差，以及治疗直肠癌药物氟尿嘧啶溶解度小、半衰期短的问题，提供一种具有生物粘附性的氟尿嘧啶原位胶膜剂，及其制备方法，本发明也提供一种增加氟尿嘧啶溶解性且具有药物缓释作用的包合物。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之一是:一种氟尿嘧啶的羟丙基-β-环糊精包合物。所述的包合物的制备方法可以是常规的环糊精包合物的制备方法。包括先用溶媒溶解氟尿嘧啶和环糊精及其衍生物，然后采用旋转蒸发法驱除溶媒，即得包合物。
本发明中包合材料采用羟丙基-β-环糊精。本发明比较了羟丙基-β-环糊精对氟尿嘧啶在水介质中的增溶情况，结果见图1。由图可见，羟丙基-β-环糊精对5-氟尿嘧啶的增溶能力较强。且体外释放试验表明，包合后药物具有缓释特性，这也是本发明的另一技术关键所在。
本发明提供了制备的氟尿嘧啶羟丙基-β-环糊精包合物的方法。本发明的氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊精包合物可以采用固相包合法及冷冻干燥法。其他包合方法还有研磨法、喷雾干燥法等。采用固相包合法及冷冻干燥法效果较好。氟尿嘧啶为小分子化合物，其在羟丙基-β-环糊精的空腔中可以自由穿梭，包合常数小。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之二是:一种如上所述的氟尿嘧啶的羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，其为以下两种方法中的任何一种:
(1)固相包合法:包括先用溶媒溶解5-氟尿嘧啶和环糊精或其衍生物，然后采用旋转蒸发法驱除溶媒，即得包合物。
（2）冷冻干燥法：包括将5-氟尿嘧啶和环糊精或其衍生物加入水中，达到平衡后过0.22um微孔膜，冷冻干燥，即得包合物。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之三是:一种具有生物粘附性的氟尿嘧啶原位胶膜剂，其中，包括所述的氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊精包合物、温敏凝胶骨架材料和生物粘附性材料;其中，每100mL液体原位胶膜剂中包括，
氟尿嘧啶0.1-2.0g;
羟丙基-β-环糊精1.0-30.0g;
温敏凝胶骨架材料10.0-35.0g，
所述的温敏凝胶骨架材料选自泊洛沙姆407和泊洛沙姆188中的任意一种或两种;
生物粘附性材料0.1-1.0g；
加入余量的水至100mL。
所述的生物粘附性材料为羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基淀粉钠（CMSNa）、卡波姆、聚卡波菲、透明质酸钠、聚乙烯醇（PVA）、聚维酮(PVP)、海藻酸钠、黄原胶、结冷胶中的一种或几种。
本发明中，每100mL液体原位胶膜剂中，所述的氟尿嘧啶含量较佳的为0.1-2.0g，优选0.3-1.5g,更优选为0.5-1.0g。
本发明中，所述的羟丙基-β-环糊精是本领域常规的用于包合水难溶性药物以增加其溶解度和具有缓释效果的载体材料。
氟尿嘧啶为水难溶性药物，且生物半衰期只有约20分钟，要让其发挥效果，必须首先促使药物溶解在凝胶剂的水性介质中，且具有缓慢释放的效果。经环糊精类衍生物包合后的氟尿嘧啶，水中溶解性提高，且具有缓释效果。每100mL液体原位胶膜剂中，所述的环糊精及其衍生物的含量为1.0-30.0g。所述的环糊精较佳的为β-环糊精，水溶性环糊精衍生物较佳的为羟丙基-β-环糊精。采用环糊精的含量较佳的范围为每100mL液体原位胶膜剂,1.0-30.0g，优选3.0-25.0g,更优选为5.0-15.0g。
本发明中，每100mL液体原位胶膜剂中，所述的温敏凝胶骨架材料的含量为10.0-35.0g，优选15.0-28.0g,更优选为17.0-25.0。其中，P407的含量较佳的为10.0-22.0g，优选14.0-20.0，更优选16.0-19.0g;P188的含量较佳的为1.0-10.0g，优选1.5-8.0，更优选2.0-7.0g。在上述范围内，在室温下为液体，在体温或比体温稍低的温度下为半固体的胶体。
本发明中，每100mL液体原位胶膜剂中，生物粘附材料的含量为0.1-1.0g，优选0.1-0.8g,更优选为0.1-0.5g。所述的生物粘附材料可以选自为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基淀粉钠（CMSNa）、卡波姆、聚卡波菲、透明质酸钠、聚乙烯醇（PVA）、聚维酮(PVP)、海藻酸钠、黄原胶、结冷胶中的一种或几种，其中聚卡波菲（polycarbophil）(AA-1USP)、提取的透明质酸钠、海藻酸钠、羧甲基淀粉钠以及羟丙基甲基纤维素为本发明优选。
本发明所述的具有生物粘附性的氟尿嘧啶原位胶膜剂的一较佳实施例包括:每100mL液体原位胶膜剂含:
氟尿嘧啶 0.2-1.5g;
羟丙基-β-环糊精 2.0-20.0g；
泊洛沙姆407 13.0-25.0g;
泊洛沙姆188 1.0-10.0g;
海藻酸钠 0.1-0.9g；
补加余量的水至总体积为100mL。
优选为：
氟尿嘧啶 0.3-1.2g;
羟丙基-β-环糊精 3.0-16.0g；
泊洛沙姆407 15.0-20.0g;
泊洛沙姆188 1.0-8.0g;
海藻酸钠 0.1-0.7g；
补加余量的水至总体积为100mL。
最优选为：
氟尿嘧啶 0.5-1.0g;
羟丙基-β-环糊精 5.0-15.0g；
泊洛沙姆407 16.0-20.0g;
泊洛沙姆188 2.0-7.0g;
海藻酸钠 0.1-0.5g；
补加余量的水至总体积为100mL。
本发明所述的具有生物粘附性的5-氟尿嘧啶原位胶膜剂的一较佳实施例包括:每100mL液体原位胶膜剂含:
氟尿嘧啶 0.3-0.6g;
羟丙基-β-环糊精 3.0-10.0g；
泊洛沙姆407 13.0-17.0g;
泊洛沙姆188 1.0-4.0g;
海藻酸钠 0.1-0.3g；
补加余量的水至总体积为100mL。
该原位胶膜剂较佳的采用所述的固相包合法进行制备。
发明所述的5-氟尿嘧啶原位胶膜剂的另一较佳实施例包括:每100mL液体原位胶膜剂含：
氟尿嘧啶 0.6-1.0g;
羟丙基-β-环糊精 6.0-15.0g；
泊洛沙姆407 15.0-18.0g;
泊洛沙姆188 2.0-5.0g;
海藻酸钠 0.2-0.4g；
补加余量的水至总体积为100mL。
该原位胶膜剂较佳的采用所述的固相包合法进行制备。
发明所述的5-氟尿嘧啶原位胶膜剂的另一较佳实施例包括:每100mL液体原位胶膜剂含：
氟尿嘧啶 1.0-1.5g;
羟丙基-β-环糊精 11.0-20.0g；
泊洛沙姆407 17.0-21.0g;
泊洛沙姆188 3.0-6.0g;
海藻酸钠 0.3-0.5g；
补加余量的水至总体积为100mL。
该原位胶膜剂较佳的采用所述的固相包合法进行制备。
取泊洛沙姆407和泊洛沙姆188中，加水充分搅拌后在4-10℃条件下保存使成澄明原位凝胶基质溶液；
充分搅拌下，将海藻酸钠均匀撒入水中，使其充分溶解或溶胀。
将氟尿嘧啶羟丙基-β-环糊精包合物、原位凝胶基质溶液、生物粘附性材料溶液充分混合均匀，直至得到澄明溶液，再添加水使各组份含量至预定的浓度，得到具有生物粘附性的氟尿嘧啶原位胶膜剂
发明所述的5-氟尿嘧啶原位胶膜剂的另一较佳实施例包括:每100mL液体原位胶膜剂含：
氟尿嘧啶 0.2-1.5g;
羟丙基-β-环糊精 2.0-20.0g;
泊洛沙姆407 13.0-25.0g;
泊洛沙姆188 1.0-10.0g;
HPMC 0.1-1.0g；
补加余量的水至总体积为100mL。
优选为：
氟尿嘧啶 0.3-1.2g;
羟丙基-β-环糊精 3.0-16.0g;
泊洛沙姆407 14.0-22.0g;
泊洛沙姆188 1.0-9.0g;
HPMC 0.1-0.7g；
补加余量的水至总体积为100mL。
最优选为：
氟尿嘧啶 0.5-1.0g;
羟丙基-β-环糊精 5.0-15.0g;
泊洛沙姆407 16.0-20.0g;
泊洛沙姆188 2.0-7.0g;
HPMC 0.1-0.5g；
补加余量的水至总体积为100mL。
该原位胶膜剂较佳的采用所述的固相包合法进行制备。
取泊洛沙姆407和泊洛沙姆188中，加水充分搅拌后在4-10℃条件下保存使成澄明原位凝胶基质溶液；
充分搅拌下，将HPMC均匀撒入水中，使其充分溶解。
将氟尿嘧啶羟丙基-β-环糊精包合物、原位凝胶基质溶液、生物粘附性材料溶液充分混合均匀，直至得到澄明溶液，再添加水使各组份含量至预定的浓度，得到具有生物粘附性的氟尿嘧啶原位胶膜剂。
发明所述的5-氟尿嘧啶原位胶膜剂的另一较佳实施例包括:每100mL液体原位胶膜剂含：
氟尿嘧啶 0.2-1.5g;
羟丙基-β-环糊精 2.0-20.0g；
泊洛沙姆407 13.0-22.0g;
泊洛沙姆188 1.0-10.0g;
CMSNa 0.1-1.0g；
补加余量的水至总体积为100mL。
优选为：
氟尿嘧啶 0.3-1.2g;
羟丙基-β-环糊精 3.0-16.0g；
泊洛沙姆407 14.0-20.0g;
泊洛沙姆188 1.0-8.0g;
CMSNa 0.1-0.7g；
补加余量的水至总体积为100mL。
更优选为：
氟尿嘧啶 0.5-1.0g;
羟丙基-β-环糊精 5.0-15.0g；
泊洛沙姆407 15.0-19.0g;
泊洛沙姆188 2.0-6.0g;
CMSNa 0.1-0.5g；
补加余量的水至总体积为100mL。
发明所述的5-氟尿嘧啶原位胶膜剂的另一较佳实施例包括:每100mL液体原位胶膜剂含：
5-氟尿嘧啶 0.3-0.6g;
羟丙基-β-环糊精 3.0-10.0g;
泊洛沙姆407 13.0-17.0g;
泊洛沙姆188 1.0-4.0g;
HPMC 0.1-0.3g；
补加余量的水至总体积为100mL。
该直肠用原位胶膜剂较佳的采用所述的固相包合法进行制备。
发明所述的5-氟尿嘧啶原位胶膜剂的另一较佳实施例包括:每100mL液体原位胶膜剂含：
5-氟尿嘧啶 0.6-1.0g;
羟丙基-β-环糊精 6.0-15.0g;
泊洛沙姆407 15.0-18.0g;
泊洛沙姆188 2.0-5.0g;
HPMC 0.2-0.4g；
补加余量的水至总体积为100mL。
该直肠用原位胶膜剂较佳的采用所述的固相包合法进行制备。
发明所述的5-氟尿嘧啶原位胶膜剂的另一较佳实施例包括:每100mL液体原位胶膜剂含：
5-氟尿嘧啶 1.0-1.5g;
羟丙基-β-环糊精 11.0-20.0g;
泊洛沙姆407 17.0.0-21.0g;
泊洛沙姆188 3.0-6.0g;
HPMC 0.3-0.5g；
补加余量的水至总体积为100mL。
该直肠用原位胶膜剂较佳的采用所述的固相包合法进行制备。
发明所述的5-氟尿嘧啶直肠用原位胶膜剂的另一较佳实施例包括:每100mL液体原位胶膜剂含：
5-氟尿嘧啶 0.3-0.6g;
羟丙基-β-环糊精 3.0-10.0g；
泊洛沙姆407 13.0-17.0.0g;
泊洛沙姆188 1.0-4.0g;
CMSNa 0.1-0.3g；
补加余量的水至总体积为100mL。
发明所述的5-氟尿嘧啶原位胶膜剂的另一较佳实施例包括:每100mL液体原位胶膜剂含：
5-氟尿嘧啶 0.6-1.0g;
羟丙基-β-环糊精 6.0-15.0g;
泊洛沙姆407 15.0-18.0g;
泊洛沙姆188 2.0-5.0g;
CMSNa 0.2-0.4g；
补加余量的水至总体积为100mL。
发明所述的5-氟尿嘧啶直肠用原位胶膜剂的另一较佳实施例包括:每100mL液体原位胶膜剂含：
5-氟尿嘧啶 1.0-1.5g;
羟丙基-β-环糊精 11.0-20.0g;
泊洛沙姆407 17.0-21.0g;
泊洛沙姆188 3.0-6.0g;
CMSNa 0.3-0.5g；
补加余量的水至总体积为100mL。
该原位胶膜剂较佳的采用所述的固相包合法进行制备。
取泊洛沙姆407和泊洛沙姆188中，加水充分搅拌后在4-10℃条件下保存使成澄明原位凝胶基质溶液；
充分搅拌下，将CMSNa均匀撒入水中，使其充分溶胀。
将氟尿嘧啶羟丙基-β-环糊精包合物、原位凝胶基质溶液、生物粘附性材料溶液充分混合均匀，直至得到澄明溶液，再添加水使各组份含量至预定的浓度，得到具有生物粘附性的氟尿嘧啶直肠用原位胶膜剂
本发明的具有生物粘附性的5-氟尿嘧啶原位胶膜制剂在室温下为自由流动的液体，相转变温度为30-37℃。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之四是:提供了氟尿嘧啶原位胶膜剂的制备方法，包括以下步骤:
首先按照液体原位胶膜剂中的处方比例称取含氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊精包合物、原位凝胶基质、生物粘附材料的比例准备好各组份原料;
所述的原位凝胶基质为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188中的一种或两种，加水充分搅拌后在4-10℃条件下中保存使成澄明溶液;
所述的生物粘附性材料为羟丙基纤维素（HPC）、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基淀粉钠（CMSNa）、卡波姆、聚卡波菲、透明质酸钠、聚乙烯醇（PVA）、聚维酮(PVP)、海藻酸钠、黄原胶、结冷胶中的一种或几种，充分搅拌下，均匀撒入水中，使其充分溶解或溶胀。
然后将氟尿嘧啶羟丙基-β-环糊精包合物、原位凝胶基质溶液、生物粘附性材料溶液充分混合均匀，直至得到澄明溶液，再添加水使各组份含量至预定的浓度，得到具有生物粘附性的氟尿嘧啶原位胶膜剂。
本发明中所述的“室温”是指进行试验的操作间的温度，一般为25℃。
本发明中，上述优选条件在符合本领域常识的基础上可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用的原辅料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
有益技术效果：
本发明提供的具有生物粘附性的直肠用原位胶膜剂是一种腔道给药的新剂型。该剂型是以对温度敏感的原位凝胶化物质和具有粘膜粘附性的生物粘附性物质作为包含药物的基质，以液体形态给药后，随腔道内壁形状结构，均匀地附着在腔道内壁，在粘膜表面铺展并形成凝胶层，这种给药方式不仅没有用药死角，同时还通过调整处方中温敏骨架材料的配比以及生物粘附材料的配比，增加药物的铺展面积，生物粘附材料的加入，能加强粘附能力，增加凝胶的强度，延长药物的作用时间，从而有效地发挥药物的功效。
本发明提供的具有生物粘附性的氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊精包合物原位胶膜剂，可用于直肠给药治疗大肠癌。
本发明提供的氟尿嘧啶羟丙基-β-环糊精包合物原位胶膜剂有望成为一种新型的腔道用制剂，相比于现有技术，本发明的有益效果如下:
1.使用方便，生物利用度高。腔道用药的其他可能制剂，如栓剂，其在腔道内的释放过程分为熔融、扩展、沉积、润湿及溶出5个步骤，因此，吸收慢而不完全;且栓剂载药量低、药物在腔道中分布不均存在局部刺激性；溶液剂，药物存留时间短，药物流出造成给药剂量不准。本制剂首先将难溶于水的氟尿嘧啶制备成环糊精包合物，解决了氟尿嘧啶水溶性差的问题，然后制备成原位胶膜剂，其在体外是液体状态的，使用方便，用后没有异物感，病人顺应性强，其在体内转变为半固体状态，药物铺展面积大，没有用药死角，药物分布均匀，并且其粘附力强，可以长时间停留在粘膜壁上，有助于药物的吸收和向周围组织扩散，此制剂载药量大，可以达到临床用药要求。
2.安全性好。温敏凝胶的骨架和其他材料，均为药政批准的药用辅料，在其他制剂，如眼科，皮肤科甚至口服都有产品获准用于临床，所以安全是可靠的。
3.增加了难溶性药物的溶解度且具有缓释效果，提高了药物的作用效果。
4.该新剂型，容易制备，材料成本低，弥补我国腔道给药剂型单一，药物疗效差的现状。以下结合附图说明本发明的特征和有益效果。
本发明人将难溶于水的氟尿嘧啶制备成环糊精包合物，解决了氟尿嘧啶水溶性差的问题，且使其具有缓释效果，然后制备成腔道用的原位胶膜剂型，在体外该药是液体状的，在体内则变成半固体状，且附着面积大，没有用药死角，药物分布均匀，粘附力强，有助于药物的吸收和向周围组织扩散，用于直肠给药治疗大肠癌，可以增加药物的生物利用度和治疗效果，防止肿瘤扩散的目的，从而完成了本发明。
术语和简称
CMSNa:羧甲基淀粉钠;Poloxamer407:泊洛沙姆407（P407）;Poloxamer188:泊洛沙姆188（P188）;HPMC:羟丙基甲基纤维素;HEC:羟乙基纤维素;PVA:聚乙烯醇;PVP:聚维酮;polycarbophil AA-1:聚卡波菲AA-1。
附图说明
图1氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊精相溶解度图。由此可得出羟丙基-β-环糊精对氟尿嘧啶的增溶效果。
图2P407浓度和P188浓度对胶凝温度影响的三维图。由此可得出适宜的泊洛沙姆配比，以得到适宜的胶凝温度。
图3氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊精包合物在水中的释放图。由此得出包合物对药物的缓释效果。
图4氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊精包合物及混合物X射线衍射图谱。A-氟尿嘧啶,B-羟丙基-β-环糊精，C-氟尿嘧啶与羟丙基-β-环糊精的混合物，D-氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊精包合物。
图5氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊精包合物及混合物电镜扫描图谱。A-氟尿嘧啶,B-羟丙基-β-环糊精，C-氟尿嘧啶与羟丙基-β-环糊精的混合物，D-氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊精包合物。
图6氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊精包合物及混合物红外图谱。A-氟尿嘧啶,B-羟丙基-β-环糊精，C-氟尿嘧啶与羟丙基-β-环糊精的混合物，D-氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊精包合物。
图7氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊精包合物及混合物差示扫描量热图谱。A-氟尿嘧啶,B-羟丙基-β-环糊精，C-氟尿嘧啶与羟丙基-β-环糊精的混合物，D-氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊精包合物。
图8胶膜剂在兔直肠分布停留图谱。A-氟尿嘧啶溶液给药5min；B-氟尿嘧啶溶液给药6h；C-氟尿嘧啶原位胶膜剂给药5min；D-氟尿嘧啶原位胶膜剂给药6h。
图9粘膜粘附性测定装置图。A-平衡杆；B-砝码；C-金属板；D-原位胶膜剂；D-兔直肠。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用原料购自以下生产厂商:
5-氟尿嘧啶:购自新星化学公司（湖北）；
新西兰大耳兔，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。
实施例1:药物的增溶试验氟尿嘧啶系难溶性药物，水溶解度较低，要使其迅速发挥药理作用，先决条件是使其溶解在凝胶的液体介质中。本发明针对氟尿嘧啶的水溶性差的性质，采用羟丙基-β-环糊精包合法，提高其水溶性。
分别配制不同浓度的羟丙基-β-环糊精水溶液，在溶液中加入过量的5-氟尿嘧啶，恒温震荡仪震荡72h，将混悬液离心，取上清液测定5-氟尿嘧啶在不同浓度的羟丙基-β-环糊精溶液中的溶解度。结果见图1。由图可见，羟丙基-β-环糊精对5-氟尿嘧啶的增溶能力较强
实施例2：考察凝胶骨架材料中P407和P188的不同配方对影响相变温度的影响。
将Ploxamer407(pluronic127简称P407)和Poloxamerl88(pluronic68简称P188)按一定比例混合，作为影响相变温度的凝胶骨架材料。
（1）配制P407及P188的浓度系列变化的去离子水溶液，低温搅拌24小时以上制备成凝胶剂基质，测定其相转变温度。绘制三维胶凝温度图，结果见图2。
(2)相变温度试验 本发明要求只要样品在常温下为液体，体温状态下的温度可以变成半固体即可，即只要是30-37℃相变温度的样品均符合要求。
凝胶温度测定方法:采用转子法测定其相变温度（具体操作方法参见文献Han-Gon Choi,Jae-Hee Jung,Jei-Man Ryu,Sung-June Yoon,Yu-Kyoung Oh,Chong-Kook Kim,cetaminophen Development of in situ-gelling and mucoadhesive acetaminophen liquidsuppository,International Journal of Pharmaceutics.1998,1(165):33–44）。其为将10g液体胶膜加入20mL透明烧杯中，加入磁性搅拌子，以1℃/min的速度升温并持续搅拌，搅拌子停止转动的温度即为胶凝温度即为胶膜剂的相变温度。
具体说明一下：w/v（例如P407-15%，是指取P407 15g，配制溶液的最终体积是100mL。）
表1Poloxamer混合物胶凝温度（n=5)
可见随着P407浓度升高，相转变温度逐渐降低。随P188浓度增加，胶凝温度先上升后下降，P407对胶凝温度的影响高于P188对胶凝温度的影响。
试验发现在P407浓度固定时，随P188量增加，相变温度先升高后下降，在P188浓度固定时，随着P407浓度升高，相转变温度逐渐降低。调节两者一定比例，可获得适当的相变温度。另外，随药物的加入、生物粘附剂的加入、其他辅料的加入，相变温度也起一定变化。
根据试验结果，选取图上两个点，即P407/P188(17.5/2.0；19.0/5.0)作为原位胶膜剂的基础处方，进一步研究生物粘附剂和包合物对原位胶膜剂质量的影响。
实施例3：考察生物粘附剂和包合物对胶膜剂胶凝温度影响。
试验样品的制备：这个实施例中固定P407/P188的配比分别为(17.5/2.0、19.0/5.0),氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊精包合物分别为(6.5%、9.1%、13.0%)，粘附剂分别为（0.2%、0.3%、0.4%）即100mL液体原位胶膜中分别含有P407 17.5g、19.0g，P188 2.0g、5.0g，氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊精包合物分别为3.5g、9.1g、13.0g（其中氟尿嘧啶分别为0.5g、0.7g、1.0g），粘附剂分别为0.2g、0.3g、0.4g。
凝胶温度测定方法如上所述。
选择要求：凝胶温度在35-37℃范围较合适。
表2生物粘附剂和包合物对胶膜剂胶凝温度影响表(n=5,℃)(P407/P188为17.5/2.0）
表3生物粘附剂和包合物对胶膜剂胶凝温度影响表(n=5,℃)(P407/P188为19.0/5.0）
结果见表2，表3。试验结果显示：包合物显著提高了温敏胶膜的胶凝温度，生物粘附材料卡波姆增加了空白胶膜的胶凝温度，加入包合物后，增加了胶凝温度的上升趋势。聚卡波菲与透明质酸钠（提取）降低了空白胶膜的胶凝温度，但是加入包合物后，胶凝温度上升。CMSNa与HPMC对空白胶膜的胶凝温度没有显著影响，加入包合物后，胶凝温度没有明显升高。海藻酸钠降低了空白胶膜的胶凝温度，抵消了包合物对胶膜剂胶凝温度的升高作用。根据实验，P407/P188(17.5/2.0)条件下:聚卡波菲含量为0.2%，氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊包合物含量小于6.5%（其中氟尿嘧啶含量为0.5%），胶凝温度符合要求;透明质酸钠（发酵）含量为0.2%-0.3%,氟尿嘧啶羟丙基-β-环糊包合物含量为6.5%-9.1%（其中氟尿嘧啶含量为0.5%-0.7%）,胶凝温度符合要求;CMSNa含量为0.2%-0.4%,氟尿嘧啶羟丙基-β-环糊包合物含量为6.5%-13.0%（其中氟尿嘧啶含量为0.5%-1.0%）,胶凝温度符合要求;HPMC含量为0.2%-0.4%,氟尿嘧啶羟丙基-β-环糊包合物含量为6.5%-13.0%（其中氟尿嘧啶含量为0.5%-1.0%）,胶凝温度符合要求;海藻酸钠含量为0.2%-0.4%,氟尿嘧啶羟丙基-β-环糊包合物含量为6.5%-13.0%（其中氟尿嘧啶含量为0.5%-1.0%）,胶凝温度符合要求。P407/P188(19.0/5.0)条件下:聚卡波菲含量为0.2%、0.3%、0.4%，氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊包合物含量为6.5%（其中氟尿嘧啶含量为0.5%），胶凝温度符合要求;透CMSNa含量为0.3%-0.4%,氟尿嘧啶羟丙基-β-环糊包合物含量为9.1%-13.0%（其中氟尿嘧啶含量为0.7%-1.0%）,胶凝温度符合要求;HPMC含量为0.2%-0.4%,氟尿嘧啶羟丙基-β-环糊包合物含量为6.5%-13.0%（其中氟尿嘧啶含量为0.5%-1.0%）,胶凝温度符合要求。
实施例4：考察生物粘附剂和包合物对胶膜剂凝胶强度影响。
试验样品的制备：这个实施例中固定P407/P188的配比分别是(17.5/2.0、19.0/5.0),氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊精包合物分别为(6.5%、13.0%)，粘附剂为（0.2%、0.3%、0.4%）即100mL液体原位胶膜中分别含有P407 17.5g、19.0g，P188 2.0g、5.0g，氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊精包合物分别为3.5g、13.0g（其中氟尿嘧啶分别为0.5g、1.0g），粘附剂分别为0.2g、0.3g、0.4g。
本发明中，采用质构仪测定样品的凝胶强度。将50g液体胶膜加入100mL圆筒中，36.5℃下成胶，装置的圆柱体柱头以一定速度持续在凝胶中向下移动，测定其在凝胶中下降7mm所受阻力，为凝胶强度。
选择要求：凝胶强度在20-50g之间较适宜。
表4生物粘附剂和包合物对胶膜剂凝胶强度影响表（n=5,g）
结果可知，凝胶强度随温敏骨架材料泊洛沙姆浓度的增加而加强。生物粘附剂增加了胶膜的凝胶强度，其中聚卡波菲和海藻酸钠对凝胶强度的增加作用较强，氟尿嘧啶包合物对凝胶强度的影响与粘附剂种类相关。以透明质酸钠、CMSNa为粘附剂的胶膜剂凝胶强度随药物包合物的加入而增加，以聚卡波菲、HPMC、海藻酸钠为生物粘附剂的胶膜凝胶强度随药物包合物加入而降低。
结论：P407/P188(17.5/2.0)条件下，以CMSNa以及发酵的透明质酸钠为粘膜粘附剂，浓度为0.2%、0.3%、0.4%，氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊精包合物含量小于13.0%时（其中氟尿嘧啶含量为1.0%）;以聚卡波菲为粘膜粘附剂，浓度为0.4%氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊精包合物含量小于6.5%时（其中氟尿嘧啶含量为0.5%）；以HPMC为粘膜粘附剂，浓度为0.3%、0.4%氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊精包合物含量小于6.5%时（其中氟尿嘧啶含量为0.5%）；以海藻酸钠为粘膜粘附剂，浓度为0.2%氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊精包合物含量在6.5%-13.0%（其中氟尿嘧啶含量为0.5%-1.0%）时处方的凝胶强度可达到要求。P407/P188(19.0/5.0)条件下，以CMSNa为粘膜粘附剂，浓度为0.2%、0.3%，氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊精包合物含量为6.5%时（其中氟尿嘧啶含量为0.5%）;以发酵的透明质酸钠为粘膜粘附剂，浓度为0.2%、0.3%，氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊精包合物含量为6.5%-13.0%时（其中氟尿嘧啶含量为0.5%-1.0%）;以聚卡波菲为粘膜粘附剂，浓度为0.3%、0.4%，氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊精包合物含量小于6.5%时（其中氟尿嘧啶含量为0.5%）；以HPMC为粘膜粘附剂，浓度为0.3%、0.4%氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊精包合物含量为13.0%时（其中氟尿嘧啶含量为1.0%）；以海藻酸钠为粘膜粘附剂，浓度为0.2%氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊精包合物含量在6.5%-13.0%（其中氟尿嘧啶含量为0.5%-1.0%）时处方的凝胶强度可达到要求
实施例5：考察生物粘附剂和包合物对胶膜剂铺展面积影响
试验样品的制备：这个实施例中固定P407/P188的配比分别是(17.5/2.0、19.0/5.0),氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊精包合物分别为(6.5%、13.0%)，粘附剂为（0.2%、0.3%、0.4%）即100mL液体原位胶膜中分别含有P407 17.5g、19.0g，P188 2.0g、5.0g，氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊精包合物分别为3.5g、13.0g（其中氟尿嘧啶分别为0.5g、1.0g），粘附剂分别为0.2g、0.3g、0.4g。
试验方法：将兔直肠铺展于薄板上，置于36.5℃恒温箱中保持10min，倾斜10度角，将1ml的液体胶膜剂倾倒于其上，测量形成固体胶膜的面积，为其在体内的铺展面积。
铺展性测定为我们在原位凝胶质量研究中首次提出，我们认为，胶膜在粘膜表面的铺展会影响药物吸收的速度和程度，影响药物的药代动力学和生物利用度从而影响药物的治疗效果。同时，我们考虑，粘附材料是通过其与粘膜糖蛋白之间生成的氢键产生粘附力，胶膜铺展面积大，与粘膜接触面积大，粘附力增强，所以铺展面积影响了药物与直肠粘膜的粘附作用。具体方法为，截取部分兔直肠，粘膜层朝上固定在薄板上，倾斜10度角在36.5℃烘箱中保持10min后将一定量的于20℃保温的液体胶膜倾倒于粘膜表面，成膜后测量铺展面积。
总铺展面积在100-400cm2为宜。
表5生物粘附剂和包合物对胶膜剂铺展面积影响表（n=5,cm2)
结果可知，温敏材料、生物粘附剂和药物包合物均导致液体胶膜在直肠表面的铺展面积减小，CMSNa和HPMC对铺展面积的影响较小。
结论：P407/P188(17.5/2.0)条件下，以CMSNa或HPMC为粘膜粘附剂，浓度为0.2%、0.3%、0.4%，氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊精包合物含量小于13.0%时（其中氟尿嘧啶含量为1.0%）；以海藻酸钠为粘膜粘附剂，浓度为0.2%、0.3%、0.4%，氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊精包合物含量小于6.5%时（其中氟尿嘧啶含量为0.5%）；以聚卡波菲、发酵的透明质酸钠为粘膜粘附剂，浓度为0.2%、0.3%、0.4%，氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊精包合物含量小于9.1%时（其中氟尿嘧啶含量为0.7%），处方的铺展面积可达到要求。407/P188(19.0/5.0)条件下，以CMSNa或HPMC为粘膜粘附剂，浓度为0.2%、0.3%、0.4%，氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊精包合物含量小于9.1%时（其中氟尿嘧啶含量为0.7%）；以海藻酸钠、聚卡波菲、发酵的透明质酸钠为粘膜粘附剂，浓度为0.2%、0.3%、0.4%，氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊精包合物含量小于6.5%时（其中氟尿嘧啶含量为0.5%），处方的铺展面积可达到要求。
实施例6：考察生物粘附剂和包合物对胶膜剂粘附性影响。
试验样品的制备：这个实施例中固定P407/P188的配比分别是(17.5/2.0、19.0/5.0),氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊精包合物分别为(6.5%、13.0%)，粘附剂为（0.2%、0.3%、0.4%）即100mL液体原位胶膜中分别含有P40717.5g、19.0g，P1882.0g、5.0g，氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊精包合物分别为3.5g、13.0g（其中氟尿嘧啶分别为0.5g、1.0g），粘附剂分别为0.2g、0.3g、0.4g。
测定方法：粘附性采用装置见附图9。将一定量的胶体涂布于粘膜E表面，在平衡后的天平另一端B加砝码，使天平倾斜的砝码重量为凝胶的粘附力。
粘附力在20-120g为宜。
表6生物粘附剂和包合物对胶膜剂粘附性影响表（n=5,g)
结果可见，粘附剂的种类和含量是影响胶膜剂生物粘附性的关键因素，生物粘附性较好的为聚卡波菲、CMSNa、HPMC，药物包合物和温敏材料对胶膜粘附性的影响不大。随着粘附材料浓度的增加，胶膜对直肠的粘附性降低，这是因为粘附剂的用量影响了胶膜剂在直肠表面的铺展面积，铺展面积随着粘附剂用量的增加而降低，粘附性随之降低。
结论：P407/P188(17.5/2.0)以及（19.0/5.0）条件下以HPMC、CMSNa、海藻酸钠、发酵透明质酸钠、聚卡波菲为粘膜粘附剂，浓度为0.2%、0.3%、0.4%，氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊精包合物含量小于13.0%时（其中氟尿嘧啶含量为1.0%），处方的粘膜粘附性可达到要求。
实施例7药物在家兔体内停留试验
将制备的具有生物粘附性的5-Fu温敏胶膜（实施例1）和5-Fu水溶液（0.5%）（均加入结晶紫以显色）用灌胃针注入新西兰大耳兔直肠内约1cm处，分别于5分钟和6小时后处死动物，分离直肠，观察药物在直肠中的停留状态，结果见附图8。
（综合上述的分析考察：选择处方的辅料和比例范围是：）
实施例1
处方：1
补加蒸馏水至100mL。
(1)将羟丙基-β-环糊精溶于蒸馏水中，加入氟尿嘧啶震荡直至达到药物溶解平衡，0.22um过滤后冷冻干燥，得白色包合物粉末，待用。
(2)原位胶膜剂的制备
将泊洛沙姆407和泊洛沙姆188加水充分搅拌后在4-10℃冰箱中保存使成澄明原位凝胶基质溶液;
将Polycarbophil AA-1在充分搅拌下，均匀撒入水中，使其充分溶胀，得生物粘附材料溶液。
然后将氟尿嘧啶羟丙基-β-环糊精包合物、原位凝胶基质溶液、生物粘附性材料溶液充分混合均匀，直至得到澄明溶液，再添加水使各组份含量至预定的浓度，得到具有生物粘附性的氟尿嘧啶直肠用原位胶膜剂，该制剂在非生理条件下为自由流动的液体，在生理条件下为半固体凝胶，相转变温度约为35士2℃。
实施例2-6
表7处方2-6
| 处方 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 氟尿嘧啶 | 0.5 | 0.5 | 0.7 | 0.7 | 1.0 |
| 羟丙基-β-环糊精 | 6.0 | 6.0 | 8.4 | 8.4 | 12.0 |
| P407 | 17.5 | 17.5 | 19.0 | 19.0 | 19.0 |
| P188 | 2.0 | 2.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 |
| HPMC | 0.2 | 0.3 | 0.4 | 0.3 | 0.4 |
补加蒸馏水至100mL。
(1)将羟丙基-β-环糊精溶于蒸馏水中，加入氟尿嘧啶震荡直至达到药物溶解平衡，0.22um过滤后冷冻干燥，得白色包合物粉末，待用。
(2)原位胶膜剂的制备
将泊洛沙姆407和泊洛沙姆188加水充分搅拌后在4-10℃冰箱中保存使成澄明原位凝胶基质溶液；
将HPMC在充分搅拌下，均匀撒入水中，使其充分溶解，得生物粘附材料溶液；
然后将氟尿嘧啶羟丙基-β-环糊精包合物、原位凝胶基质溶液、生物粘附性材料溶液充分混合均匀，直至得到澄明溶液，再添加水使各组份含量至预定的浓度，得到具有生物粘附性的氟尿嘧啶直肠用原位胶膜剂，该制剂在非生理条件下为自由流动的液体，在生理条件下为半固体凝胶，相转变温度约为35士2℃。
实施例7-10
表8处方7-10
| 处方 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| 氟尿嘧啶 | 0.5 | 0.7 | 1.0 | 0.5 |
| 羟丙基-β-环糊精 | 6.0 | 8.4 | 12.0 | 6.0 |
| P407 | 17.5 | 17.5 | 17.5 | 17.5 |
| P188 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 |
| CMSNa | 0.2 | 0.3 | 0.4 | 0.3 |
补加蒸馏水至100mL。
(1)将羟丙基-β-环糊精溶于蒸馏水中，加入5-氟尿嘧啶震荡直至达到药物溶解平衡，0.22um过滤后冷冻干燥，得白色包合物粉末，待用。
(2)原位凝胶膜的制备
将泊洛沙姆407和泊洛沙姆188加水充分搅拌后在4-10℃冰箱中保存使成澄明原位凝胶基质溶液；
将CMSNa在充分搅拌下，均匀撒入水中，使其充分溶胀，得生物粘附材料溶液；
然后将氟尿嘧啶羟丙基-β-环糊精包合物、原位凝胶基质溶液、生物粘附性材料溶液充分混合均匀，直至得到澄明溶液，再添加水使各组份含量至预定的浓度，得到具有生物粘附性的氟尿嘧啶直肠用原位胶膜剂，该制剂在非生理条件下为自由流动的液体，在生理条件下为半固体凝胶，相转变温度约为35士2℃。
实施例11-13
表9处方11-13
| 处方 | 11 | 12 | 13 |
| 氟尿嘧啶 | 0.5 | 0.7 | 1.0 |
| 羟丙基-β-环糊精 | 6.0 | 8.4 | 12.0 |
| P407 | 17.5 | 17.5 | 17.5 |
| P188 | 2.0 | 2.0 | 2.0 |
| 海藻酸钠 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
(1)将羟丙基-β-环糊精溶于蒸馏水中，加入氟尿嘧啶震荡直至达到药物溶解平衡，0.22um过滤后冷冻干燥，得白色包合物粉末，待用。
(2)原位胶膜剂的制备
将泊洛沙姆407和泊洛沙姆188加水充分搅拌后在4-10℃冰箱中保存使成澄明原位凝胶基质溶液；
将海藻酸钠在充分搅拌下，均匀撒入水中，使其充分溶解，得生物粘附材料溶液；
然后将氟尿嘧啶羟丙基-β-环糊精包合物、原位凝胶基质溶液、生物粘附性材料溶液充分混合均匀，直至得到澄明溶液，再添加水使各组份含量至预定的浓度，得到具有生物粘附性的氟尿嘧啶直肠用原位胶膜剂，该制剂在非生理条件下为自由流动的液体，在生理条件下为半固体凝胶，相转变温度约为35士2℃。
试验结果：按照所述测定方法测定各处方的质量，结果见表9
表10各处方质量测定结果
| 处方号 | 胶凝温度（℃） | 凝胶强度（g） | 铺展面积cm2 | 粘附力(g/ml) |
| 1 | 36.5±0.2 | 25.5±0.5 | 152±2.1 | 48.3±1.2 |
| 2 | 37.0±0.1 | 22.1±0.3 | 258±3.5 | 43.5±2.1 |
| 3 | 36.6±0.1 | 21.7±0.3 | 291±3.8 | 80.6±3.4 |
| 4 | 35.2±0.2 | 26.7±0.4 | 173±2.6 | 32.3±2.7 |
| 5 | 35.3±0.3 | 22.8±0.2 | 212±4.3 | 61.2±2.8 |
| 6 | 35.6±0.4 | 25.3±0.3 | 101±1.3 | 28.8±2.4 |
| 7 | 36.8±0.4 | 29.9±0.4 | 258±3.6 | 100.1±3.6 |
| 8 | 37.1±0.1 | 40.1±0.3 | 174±2.8 | 72.6±3.1 |
| 9 | 36.8±0.2 | 49.1±0.4 | 105±1.2 | 49.2±3.4 |
| 10 | 36.9±0.1 | 38.1±0.3 | 225±3.4 | 77.4±3.1 |
| 11 | 35.5±0.2 | 26.8±0.2 | 169±2.8 | 61.3±2.1 |
| 12 | 36.2±0.3 | 24.3±0.3 | 137±2.8 | 58.4±3.1 |
| 13 | 36.1±0.3 | 22.1±0.2 | 104±1.5 | 57.6±1.9 |
Claims (16)
1.一种氟尿嘧啶的羟丙基-β-环糊精包合物。
2.一种氟尿嘧啶的羟丙基-β-环糊精包合物，其特征在于，组分和含量如下：
氟尿嘧啶 0.1-2.0g;
羟丙基-β-环糊精 1.0-30.0g。
3.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1所述的氟尿嘧啶的羟丙基-β-环糊精包合物和制药学上可接受的辅料。
4.一种氟尿嘧啶原位胶膜剂，其特征在于，包括权利要求1所述的氟尿嘧啶的羟丙基-β-环糊精包合物、温敏凝胶骨架材料和生物粘附性材料;其中，每100mL液体原位胶膜中含：
氟尿嘧啶 0.1-2.0g;
羟丙基-β-环糊精 1.0-30.0g;
温敏凝胶骨架材料 10.0-35.0g;
所述的温敏凝胶骨架材料选自泊洛沙姆407和泊洛沙姆188中的任意一种或两种；
物粘附性材料 0.1-1.0g。
5.根据权利要求4所述的氟尿嘧啶原位胶膜剂，其特征在于，所述的生物粘附性材料选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、卡波姆、聚卡波菲、透明质酸钠、聚乙烯醇、聚维酮、海藻酸钠、黄原胶、结冷胶中的一种或几种。
6.如权利要求4和5中任一项所述的氟尿嘧啶原位胶膜剂，其特征在于，每100mL所述的液体原位胶膜剂包括:
氟尿嘧啶 0.1-2.0g;
羟丙基-β-环糊精 1.0-30.0g;
泊洛沙姆407 10.0-25.0g;
泊洛沙姆188 2.0-10.0g;
生物粘附性材料 0.1-1.0g;
补加余量的水至总体积为100mL。
7.如权利要求6所述的氟尿嘧啶原位胶膜剂，其特征在于，每100mL所述的液体原位胶膜剂包括:
氟尿嘧啶 0.3-0.6g;
羟丙基-β-环糊精 3.0-10.0g；
泊洛沙姆407 13.0-17.0g;
泊洛沙姆188 1.0-4.0g;
海藻酸钠 0.1-0.3g;
补加余量的水至总体积为100mL。
8.如权利要求6所述的氟尿嘧啶原位胶膜剂，其特征在于，每100mL所述的液体原位胶膜剂包括:
氟尿嘧啶 0.6-1.0g;
羟丙基-β-环糊精 6.0-15.0g；
泊洛沙姆407 15.0-18.0g;
泊洛沙姆188 2.0-5.0g;
海藻酸钠 0.2-0.4g；
补加余量的水至总体积为100mL。
9.如权利要求6所述的氟尿嘧啶原位胶膜剂，其特征在于，每100mL所述的液体原位胶膜剂包括:
氟尿嘧啶 1.0-1.5g;
羟丙基-β-环糊精 11.0-20.0g；
泊洛沙姆407 17.0-21.0g;
泊洛沙姆188 3.0-6.0g;
海藻酸钠 0.3-0.5g；
补加余量的水至总体积为100mL。
10.如权利要求6所述的氟尿嘧啶原位胶膜剂，其特征在于，每100mL所述的液体原位胶膜剂包括:
5-氟尿嘧啶 0.3-0.6g;
羟丙基-β-环糊精 3.0-10.0g;
泊洛沙姆407 13.0-17.0g;
泊洛沙姆188 1.0-4.0g;
HPMC 0.1-0.3g；
补加余量的水至总体积为100mL。
11.如权利要求6所述的氟尿嘧啶原位胶膜剂，其特征在于，每100mL所述的液体原位胶膜剂包括:
5-氟尿嘧啶 0.6-1.0g;
羟丙基-β-环糊精 6.0-15.0g;
泊洛沙姆407 15.0-18.0g;
泊洛沙姆188 2.0-5.0g;
HPMC 0.2-0.4g；
补加余量的水至总体积为100mL。
12.如权利要求6所述的氟尿嘧啶原位胶膜剂，其特征在于，每100mL所述的液体原位胶膜剂包括:
5-氟尿嘧啶 1.0-1.5g;
羟丙基-β-环糊精 11.0-20.0g;
泊洛沙姆407 17.0.0-21.0g;
泊洛沙姆188 3.0-6.0g;
HPMC 0.3-0.5g；
补加余量的水至总体积为100mL。
13.如权利要求6所述的氟尿嘧啶原位胶膜剂，其特征在于，每100mL所述的液体原位胶膜剂包括:
5-氟尿嘧啶 0.3-0.6g;
羟丙基-β-环糊精 3.0-10.0g；
泊洛沙姆407 13.0-17.0.0g;
泊洛沙姆188 1.0-4.0g;
CMSNa 0.1-0.3g；
补加余量的水至总体积为100mL。
14.如权利要求6所述的氟尿嘧啶原位胶膜剂，其特征在于，每100mL所述的液体原位胶膜剂包括:
5-氟尿嘧啶 0.6-1.0g;
羟丙基-β-环糊精 6.0-15.0g;
泊洛沙姆407 15.0-18.0g;
泊洛沙姆188 2.0-5.0g;
CMSNa 0.2-0.4g；
补加余量的水至总体积为100mL。
15.如权利要求6所述的氟尿嘧啶原位胶膜剂，其特征在于，每100mL所述的液体原位胶膜剂包括:
5-氟尿嘧啶 1.0-1.5g;
羟丙基-β-环糊精 11.0-20.0g;
泊洛沙姆407 17.0-21.0g;
泊洛沙姆188 3.0-6.0g;
CMSNa 0.3-0.5g；
补加余量的水至总体积为100mL。
16.如权利要求4-15中任一项所述的氟尿嘧啶原位胶膜剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:
首先按照液体原位胶膜剂中的处方比例称取氟尿嘧啶-羟丙基-β-环糊精包合物、原位凝胶基质、生物粘附材料;
所述的原位凝胶基质为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188中的任意一种或两种，加水充分搅拌后在4-10℃条件下保存使成澄明溶液;
所述的生物粘附性材料为羟丙基纤维素（HPC）、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基淀粉钠（CMSNa）、卡波姆、聚卡波菲、透明质酸钠、聚乙烯醇（PVA）、聚维酮(PVP)、海藻酸钠、黄原胶、结冷胶中的一种或几种，充分搅拌下，均匀撒入水中，使其充分溶解或溶胀。
然后将氟尿嘧啶羟丙基-β-环糊精包合物、原位凝胶基质溶液、生物粘附性材料溶液充分混合均匀，直至得到澄明溶液，再添加水使各组份含量至预定的浓度，得到具有生物粘附性的氟尿嘧啶原位胶膜剂。
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