CN105616349B - 一种具有生物粘附性的氟尿嘧啶直肠用温度敏感性乳剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种氟尿嘧啶微乳及含有其的具有生物粘附性和温度敏感性的直肠用乳剂和制备方法。本发明将氟尿嘧啶制备成微乳，并加入温度敏感材料及生物粘附材料制成了直肠用乳剂。该制剂在室温贮存状态下为固态，提高了制剂的稳定性，使用前10℃短时间冷藏即可转变为自由流动的乳液，使用后在直肠内迅速铺展、固化，其兼顾了固体制剂与液体制剂的特点，药物与直肠表面接触面积大，生物相容性好，且具有良好的强度和生物粘附力,能牢固地粘附在直肠粘膜上，延长作用时间，其中携带的药物微乳跨粘膜吸收效率高，药物不直接接触粘膜组织，减小了药物对直肠粘膜的刺激性，提高了药物的生物利用度和治疗效果并且降低了不良反应。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种氟尿嘧啶微乳及含有其的具有生物粘附性的直肠用温度敏感性乳剂及制备方法。
背景技术
结直肠癌是一个发病率日益上升的恶性肿瘤，由于其深入盆腔，手术困难，术后复发率、转移率高，目前治疗是以根治性切除为主，辅以放疗化疗的综合性治疗。氟尿嘧啶(又名5氟尿嘧啶，5-FU)是一种抗代谢类抗肿瘤药物，能抑制胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶，阻碍DNA合成，是治疗结直肠癌的基本用药，现有给药方式为注射及口服。5-FU生物半衰期短，用药的安全范围较窄，其主要不良反应为骨髓抑制、口腔炎、消化性溃疡和其他肠胃道反应。口服产生的骨髓抑制作用较静注持久，静注和滴注的给药途径较好，但是注射部位易发生静脉炎，少数患者发生神经系统和心脏毒性，以及维生素B1缺乏症，长期动脉插管给药，会引起动脉血栓。【1】
5-FU经直肠给药治疗结直肠癌，药物可直接接触癌症部位，病灶部位浓度高并且可以降低系统毒性。【2】-【4】动物实验表明，5-FU栓剂比口服给药在治疗直肠癌上更有效，小鼠生存率显著升高，对于接种CT-26癌细胞诱导的直肠癌，直肠栓比口服给药抗肿瘤作用显著提高。【3】-【6】Susan Galandiuk等比较了使用5-FU栓剂和静脉注射给药的小鼠的血药浓度和系统毒性，结果发现，使用栓剂的动物组没有发现毒性反应，而静脉组动物有63％显示腹泻、体重降低、骨髓抑制，白细胞降低，直肠壁中的药物浓度，栓剂组显著高于静脉组，血液、肝、肺中药物浓度与静脉组相似。【7】直肠给予放射性同位素C14标记的5-FU栓剂和乳剂，结果显示，经直肠给药的5-FU在直肠壁和肠系膜淋巴结中药物浓度较静脉给药组高，药物存在于癌症组织的浓度比外周组织高，在肠系膜淋巴结的浓度比肠系膜静脉高，在肝、肺、骨髓中药物浓度显著低于静脉给药，因此全身毒性显著降低，并且，5-FU乳剂在肠壁、肠系膜淋巴结中的浓度高于栓剂。药物浓度达峰时间提前。【8】【9】Hiroyuki等人比较了使用5-FU凝胶和栓剂的生物利用度，结果显示5-FU凝胶剂比PEG栓剂的绝对生物利用度提高了2.5倍，使用吸收促进剂(正奎酸)和(亚麻酸)后，凝胶剂的绝对生物利用度为95.6％和81.7％，两种栓剂为25.5、30.9％，和64.4、66.1％。【10】
国内研究表明，氟尿嘧啶乳剂经直肠内灌注后，可于短期内在直肠壁、肝脏及门静脉血中保持较高的浓度；王晨光等【11】用氟尿嘧啶乳剂直肠内给药治疗晚期直肠癌16例，结果显示，5-FU乳剂灌肠组的1年生存率31.25％、2年生存率12.5％及平均生存期13个月明显高于5-FU乳剂口服组的12.5％、6.25％、8个月，且粘液血便、直肠刺激症状、局部疼痛及坠胀的缓解率明显高于对照组；张祥等【12】在大鼠体内比较直肠、口服和静脉注射抗癌药氟尿嘧啶，静脉注射后半小时血药浓度为最高。以后降低-口服半小时也最高，持续4h后下降，直肠绐药1h后血药浓度最高，4h后下降。与静脉注射相比，血药浓度持续时间延长，与口服相比，给药后半至2h浓度显著升高；龚军等【13】在使用5-FU栓剂治疗肠癌中，与静脉给药组比较，在光镜下观察取下的癌组织形态变化，参照癌细胞化疗标准，经肛门给药组中，1级效应者40，而静脉给药组中，全部为0级效应，并且同位素追踪显示，肛门给药组中癌细胞及转移的淋巴结中5-FU的含量显著超过静脉给药组；温固【14】等将40例可切除的直肠癌分为2组，一组是灌注组：5-FU 1.0g加生理盐水灌肠，一组为静脉组：5-FU加生理盐水稀释后慢滴，结果显示灌注组在控制便秘、腹泻、便血、缩小肿瘤方面优于静脉组(P＜0.05)，而对肛坠、腹痛、里急后重症状的控制2者无差异，5-FU静脉用药的副反应明显高于灌注组(P＜0.05)，灌注组伴瘤细胞坏死病例明显高于静脉组(P＜0.001)，但2组伴瘤细胞变性的病例相近(P＞0.05)，而灌注组伴肿瘤组织间淋巴细胞浸润的病例又明显多于静脉组(P＜0.001)；龚军等对30例有血便的直肠癌术前肠腔内灌注5-FU+CTX，化疗后患者血便基本消失，病理检查提示化疗后28例可见癌组织周围有弥漫性炎细胞浸润，主要为淋巴细胞、浆细胞，其中24例见癌细胞有明显变性，部分坏死脱落，仅2例化疗前后无明显变化。
5-氟尿嘧啶，5-FU，是现有最常用的抗癌药之一为细胞周期特异性抗肿瘤药，主要作用于S期细胞抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧尿嘧啶核苷酸转变为脱氧胸腺嘧啶核苷酸，从而抑制DNA的生物合成。此外，本药还可以三磷酸氟尿嘧啶核苷(伪代谢物)的形式掺入RNA中，通过阻止尿嘧啶和乳清酸掺入RNA而抑制RNA和蛋白质的合成，是治疗结直肠癌的基本用药，现有给药方式为注射及口服。5-FU生物半衰期短，用药的安全范围较窄，其主要不良反应为骨髓抑制、口腔炎、消化性溃疡和其他肠胃道反应。口服产生的骨髓抑制作用较静注持久。静注和滴注的给药途径较好，但是注射部位易发生静脉炎，少数患者发生神经系统和心脏毒性，以及维生素B1缺乏症，长期动脉插管给药，会引起动脉血栓，5-FU直肠给药可以降低系统毒性，并且直接接触癌症部位，病灶部位浓度高以后，大量文献表明，5-FU栓剂、乳剂、凝胶剂、灌肠剂直肠给药治疗大肠癌疗效好、副作用小，但是直肠给药药物的存留问题、对直肠粘膜的刺激等问题极大阻碍了5-氟尿嘧啶直肠给药的发展。
综上所述，5-FU治疗结直肠癌，在提高疗效和降低系统毒副反应方面，在防止肿瘤细胞向周围组织、淋巴结转移扩散方面，直肠给药优于口服和注射给药，乳剂、凝胶剂优于栓剂，溶液剂、灌肠剂优于固体制剂，这可能是由于乳剂、凝胶剂具有更高的组织相容性，没有栓剂的熔融，药物溶出过程，利于药物的吸收利用，灌肠剂给药面积更大，便于药物的吸收。但是乳剂、凝胶剂、灌肠剂药物存留时间短，给药量难以控制，病人使用顺应性差阻碍着这一给药途径的发展。
本研究充分利用5-FU经直肠给药治疗结直肠癌的优点和特点，结合最新的原位凝胶技术和微乳化技术【15，16】，以脂溶性差、吸收差、粘膜刺激性大的药物5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil，5-FU)为模型药物，先将其制备成微乳，增加其跨生物膜吸收效率和生物利用度并具有缓释效果，再将其研制成温度敏感性乳剂。该制剂在室温贮存状态下为固态，提高了制剂的稳定性，使用前10℃短时间冷藏即可转变为为自由流动的乳液，使用后在直肠内迅速铺展、固化，其兼顾了固体制剂与液体制剂的特点，药物与直肠表面接触面积大，生物相容性好，且具有良好的凝胶强度和生物粘附力，能牢固地粘附在直肠粘膜上，延长作用时间，其中携带的药物微乳跨粘膜吸收效率高，并且药物不直接接触粘膜组织，减小了药物对粘膜的刺激性，提高了药物的生物利用度和治疗效果并且降低了不良反应。
温敏材料的选择
用于温敏凝胶的高分子材料有：聚氧乙烯一聚氧丙烯嵌段共聚物，聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸嵌段共聚物，纤维素类衍生物和多糖类衍生物等。其中由聚氧乙烯和聚氧丙烯组成的ABA型嵌段共聚物泊洛沙姆(Poloxamer或称pluronic)是研究最深入的制备温度敏感型制剂的高分子材料。被用于一系列的口服、局部用药物制剂中，无毒、无刺激性，在体内不被代谢，并已被美国FDA批准为药用辅料。泊洛沙姆的化学结构式如下所示：
其中a为亲水链段聚氧乙烯；b为疏水链段聚氧丙烯。泊洛沙姆(Poloxamer orpluronic)根据不同的亲水链段和疏水链段比值，有不同的规格。
生物粘附材料的选择
具有生物粘附性材料有为羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基淀粉钠(CMSNa)、卡波姆、聚卡波菲、透明质酸钠、聚乙烯醇(PVA)、聚维酮(PVP)、海藻酸钠、黄原胶、结冷胶中的一种或几种。
参考文献：
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发明内容
技术问题
本发明要解决的技术问题就是针对现有的直肠给药制剂在直肠中停留时间短、药物分布不均匀、局部刺激性大、药物吸收差生物利用度底、病人使用顺应性差，以及治疗结直肠癌药物氟尿嘧啶经粘膜吸收效率低、生物半衰期短、粘膜刺激性大的问题，提供一种具有生物粘附性的氟尿嘧啶直肠用温度敏感性乳剂，及其制备方法。
技术方案
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之一是：一种氟尿嘧啶微乳。所述的微乳制备方法是常规的微乳制备方法。包括将油相、乳化剂、复乳化剂混合，在45℃，转速为2000转的条件下持续搅拌，逐滴加入5-FU水溶液，继续搅拌10min，即得到微乳。
本发明中油相采用大豆油，乳化剂采用Span80和Tween80，复乳化剂采用1.2-丙二醇。体外释放试验表明，药物微乳具有缓释特性，跨Caco-2细胞转运试验表明制成微乳后药物的跨膜吸收效率显著增高，这也是本发明的另一技术关键所在。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之二是：一种具有生物粘附性的氟尿嘧啶直肠用温度敏感性乳剂，其中，包括所述的氟尿嘧啶微乳、温度敏感性材料和生物粘附性材料；其中，每100mL乳液中，含氟尿嘧啶0.1-3.0g；大豆油15-40mL；Span80 2-10mL；Tween80 0.5-3.0mL；1.2-丙二醇2-10mL；温度敏感性材料15.0-45.0g，所述的温敏敏感性材料选自泊洛沙姆407和泊洛沙姆188中的一种或两种；生物粘附性材料0.1-1.0g；所述的生物粘附性材料为羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基淀粉钠(CMSNa)、卡波姆、聚卡波菲、透明质酸钠、聚乙烯醇(PVA)、聚维酮(PVP)、海藻酸钠、黄原胶、结冷胶中的一种或几种。
本发明中，每100mL温度敏感性乳剂中，所述的氟尿嘧啶含量较佳的为0.2-2.0g，优选0.5-1.0g。
本发明中，所述的大豆油、Tween80、Span80、1.2-丙二醇是本领域常规的用于制备微乳以增加其生物利用度和具有缓释效果的载体材料。
氟尿嘧啶脂溶性差，且生物半衰期只有约20分钟，要让其发挥效果，必须增加其脂溶性，且具有缓慢释放的效果。氟尿嘧啶制成微乳后，跨粘膜吸收效率显著提高，且具有缓释效果。每100mL温度敏感性乳剂中，含量范围为大豆油15-40mL；Span80 2-10mL；Tween800.5-3.0mL；1.2-丙二醇2-10mL。含量较佳的范围为每100mL温度敏感性乳剂中，大豆油17-35mL；Span80 3.5-8mL；Tween80 0.6-2.0mL；1.2-丙二醇3.5-8mL，优选大豆油20-30mL；Span80 4-7mL；Tween80 0.7-1.5mL；1.2-丙二醇4-7mL。
本发明中，每100mL温度敏感性乳剂中，所述的温敏材料的含量为15.0-45.0g，优选25.0-35.0g。其中，P407的含量较佳的为10.0-25.0g，最佳的是15.0-20.0g；P188的含量较佳的为5.0-20.0g，最佳的是9.0-16.0g。在上述范围内，在室温下为液体，在体温或比体温稍低的温度下为半固体。
本发明中，每100mL温度敏感性乳剂中，生物粘附材料的含量为0.1-1.0g，优选0.1-0.6g。所述的生物粘附材料可以选自为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基淀粉钠(CMSNa)、卡波姆、聚卡波菲、透明质酸钠、聚乙烯醇(PYA)、聚维酮(PVP)、海藻酸钠、黄原胶、结冷胶中的一种或几种，其中聚卡波菲(polycarbophil)(AA-1USP)、提取的透明质酸钠、海藻酸钠、羧甲基淀粉钠以及羟丙基甲基纤维素为本发明优选。
本发明所述的具有生物粘附性的氟尿嘧啶直肠用温度敏感性乳剂的一较佳处方范围包括：每100mL液体制剂含：
(1)将大豆油、Span80，Tween80和1.2-丙二醇按一定比例混合，在45℃，转速为2000转的条件下持续搅拌，逐滴加入5-FU水溶液适量，继续搅拌10min，得到白色微乳。
(2)温度敏感性乳剂的制备
将泊洛沙姆407和泊洛沙姆188加水充分搅拌后在4-10℃冰箱中保存使成澄明溶液；
将聚卡泊菲在充分搅拌下，均匀撒入水中，使其充分溶胀，得生物粘附材料溶液。
然后将氟尿嘧啶微乳、泊洛沙姆溶液、生物粘附性材料溶液4℃充分混合均匀，再添加水使各组份含量至预定的浓度，缓慢升至室温，得到具有生物粘附性的氟尿嘧啶直肠用温度敏感性乳剂。该制剂在室温条件下为固体，10℃短时间冷藏成为自由流动的液体，在生理条件下为半固体凝胶。
发明所述的5-氟尿嘧啶直肠用温度敏感性乳剂的另一较佳处方范围包括：每100mL液体制剂含：
(1)将大豆油、Span80，Tween80和1.2-丙二醇按一定比例混合，在45℃，转速为2000转的条件下持续搅拌，逐滴加入5-FU水溶液适量，继续搅拌10min，得到白色微乳。
(2)温度敏感性乳剂的制备
将泊洛沙姆407和泊洛沙姆188加水充分搅拌后在4-10℃冰箱中保存使成澄明溶液；
将透明质酸钠在充分搅拌下，均匀撒入水中溶解，得生物粘附材料溶液。
然后将氟尿嘧啶微乳、泊洛沙姆溶液、生物粘附性材料溶液4℃充分混合均匀，再添加水使各组份含量至预定的浓度，缓慢升至室温，得到具有生物粘附性的氟尿嘧啶直肠用温度敏感性乳剂。该制剂在室温条件下为固体，10℃短时间冷藏成为自由流动的液体，在生理条件下为半固体凝胶。
本发明所述的5-氟尿嘧啶直肠用温度敏感性乳剂的另一较佳处方范围包括：每100mL液体制剂含：
(1)将大豆油、Span80，Tween80和1.2-丙二醇按一定比例混合，在45℃，转速为2000转的条件下持续搅拌，逐滴加入5-FU水溶液适量，继续搅拌10min，得到白色微乳。
(2)温度敏感性乳剂的制备
将泊洛沙姆407和泊洛沙姆188加水充分搅拌后在4-10℃冰箱中保存使成澄明溶液；
将CMSNa在充分搅拌下，均匀撒入水中溶解，得生物粘附材料溶液。
然后将氟尿嘧啶微乳、泊洛沙姆溶液、生物粘附性材料溶液4℃充分混合均匀，再添加水使各组份含量至预定的浓度，缓慢升至室温，得到具有生物粘附性的氟尿嘧啶直肠用温度敏感性乳剂。该制剂在室温条件下为固体，10℃短时间冷藏成为自由流动的液体，在生理条件下为半固体凝胶。
本发明中所述的“室温”是指进行试验的操作间的温度，一般为25℃。
本发明中，上述优选条件在符合本领域常识的基础上可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用的原辅料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
有益技术效果：
本发明提供的具有生物粘附性的直肠用温度敏感性乳剂是一种直肠给药的新剂型。该剂型是以温度敏感性物质和具有粘膜粘附性的生物粘附性物质作为包含药物的基质，荷载药物微乳，以液体形态给药后，随直肠腔道内壁形状结构，均匀地附着在直肠腔道内壁，在直肠粘膜表面铺展并固化，这种给药方式没有用药死角，药物的铺展面积大，生物粘附材料的加入，能加强粘附能力，增加凝胶的强度，延长药物的作用时间，药物微乳可以增加药物经粘膜的吸收效率、延缓药物的释放、减少药物对粘膜的刺激从而有效地发挥药物的功效，减少不良反应。
本发明提供的具有生物粘附性的氟尿嘧啶直肠用温度敏感性剂，可用于结直肠癌的治疗。
本发明提供的具有生物粘附性的氟尿嘧啶直肠用温度敏感性乳剂有望成为一种新型的直肠用制剂，相比于现有技术，本发明的有益效果如下：
1.使用方便，生物利用度高。直肠用药的其他可能制剂，如栓剂，其在直肠内的释放过程分为熔融、扩展、沉积、润湿及溶出5个步骤，因此，吸收慢而不完全；且栓剂载药量低、药物在直肠中分布不均存在局部刺激性；灌肠剂，药物存留时间短，药物流出造成给药剂量不准。本制剂首先将脂溶性差的药物氟尿嘧啶制备成微乳，解决了氟尿嘧啶经粘膜吸收效率低的问题，然后制备成温度敏感性乳剂，该制剂在室温贮存状态下为固态，提高了制剂的稳定性，使用前10℃短时间冷藏即可转变为为自由流动的乳液，使用后在直肠内迅速铺展、固化，其兼顾了固体制剂与液体制剂的特点，使用方便，用后没有异物感，病人顺应性强，其在体内转变为半固体状态，药物铺展面积大，没有用药死角，药物分布均匀，并且其粘附力强，可以长时间停留在直肠壁上，有助于药物的吸收和向周围组织扩散，此制剂载药量大，可以达到临床用药要求。
2.安全性好。温度敏感材料和其他材料，均为药政批准的药用辅料，在其他制剂，如眼科，皮肤科甚至口服都有产品获准用于临床，所以安全是可靠的。
3.增加了脂溶性差的药物的跨生物膜吸收效率且具有缓释效果，提高了药物的作用效果，同时降低了药物对直肠粘膜的刺激性。
4.该新剂型，容易制备，材料成本低，弥补了我国直肠给药剂型单一，药物疗效差的现状。以下结合附图说明本发明的特征和有益效果。
本发明人将脂溶性差、粘膜刺激性大的药物氟尿嘧啶制备成微乳，解决了氟尿嘧啶跨生物膜吸收差的问题，且使其具有缓释效果，降低了药物对粘膜的刺激性，然后制备成直肠用的温度敏感性乳剂，在室温贮存状态下为固态，提高了制剂的稳定性，使用前10℃短时间冷藏即可转变为为自由流动的乳液，使用后在直肠内迅速铺展、固化，且附着面积大，没有用药死角，药物分布均匀，粘附力强，有助于药物的吸收和向周围组织扩散，达到治疗结直肠癌、防止肿瘤扩散的目的，从而完成了本发明。
术语和简称
CMSNa：羧甲基淀粉钠；Poloxamer 407：泊洛沙姆407(P407)；Poloxamer 188：泊洛沙姆188(P188)；羟丙基甲基纤维素：HPMC；
附图说明
图1 P407浓度和P188浓度对胶凝温度影响的三维图。由此可得出适宜的泊洛沙姆配比，以得到适宜的胶凝温度。
图2氟尿嘧啶电镜扫描图谱。A-氟尿嘧啶微乳(20.000倍放大)，B-氟尿嘧啶温度敏感性乳剂(10.000倍放大)。
图3氟尿嘧啶粒度分布图谱。A-氟尿嘧啶微乳，B-氟尿嘧啶温度敏感性乳剂。
图4氟尿嘧啶稳定性图谱。
图5氟尿嘧啶温度敏感性乳剂稳定性图谱。
图6氟尿嘧啶在兔直肠分布停留图谱。A-氟尿嘧啶溶液给药5min；B-氟尿嘧啶溶液给药6h；C-氟尿嘧啶温度敏感性乳剂给药5min；D-氟尿嘧啶温度敏感性乳剂给药6h。
图7氟尿嘧啶体外溶出曲线。
图8氟尿嘧啶跨Caco-2单层细胞转运图谱。
图9氟尿嘧啶表观渗透系数图谱。
图10氟尿嘧啶直肠粘膜刺激性图谱。
图11 A-平衡杆；B-砝码；C-金属板；D-原位胶膜剂；E-兔直肠；F-高度调节架。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用原料购自以下生产厂商：
5-氟尿嘧啶：购自新星化学公司(湖北)；
新西兰大耳兔，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。
考察例1：氟尿嘧啶系脂溶性差，油水分配系数logP为-0.83，且生物半衰期短，t1/2为约20分钟。本发明针对氟尿嘧啶性质，采用微乳化方法，提高其脂溶性、延缓药物的释放。将大豆油、Span80，Tween80和1.2-丙二醇按一定比例混合，在45℃，转速为2000转的条件下持续搅拌，逐滴加入5-FU水溶液适量，继续搅拌10min，得到白色微乳。由药物体外溶出试验和跨Caco-2细胞转运试验结果可得，氟尿嘧啶微乳可增加药物的跨生物膜吸收效率，延缓药物的释放。
考察例2：考察凝胶骨架材料中P407和P188的不同配方对影响相变温度的影响。
将Ploxamer 407(pluronic127简称P407)和Poloxamer188(pluronic68简称P188)按一定比例混合，作为影响相变温度的凝胶骨架材料。
(1)配制P407及P188的浓度系列变化的去离子水溶液，低温搅拌24小时以上制备成凝胶剂基质，测定其相转变温度。绘制三维胶凝温度图，结果见图1。
(2)相变温度试验本发明要求加入药物微乳后在常温下为固态，短时间冷藏后即可恢复成自由流动的液态，需根据试验调整温敏材料的配。
凝胶温度测定方法：采用转子法测定其相变温度(具体操作方法参见文献Han-GonChoi，Jae-Hee Jung，Jei-Man Ryu，Sung-June Yoon，Yu-Kyoung Oh，Chong-Kook Kim，cetaminophen Development of in situ-gelling and mucoadhesive acetaminophenliquid suppository，International Journal of Pharmaceutics.1998，1(165)：33-44)。其为将10g液体胶膜加入20mL透明烧杯中，加入磁性搅拌子，以1℃/min的速度升温并持续搅拌，搅拌子停止转动的温度即为胶凝温度即为胶膜剂的相变温度。
具体说明一下：w/v(例如P407-15％，是指取P407 15g，配制溶液的最终体积是100mL。)
表1 Poloxamer混合物胶凝温度(n＝5)
可见随着P407浓度升高，相转变温度逐渐降低。随P188浓度增加，胶凝温度先上升后下降，P407对胶凝温度的影响高于P188对胶凝温度的影响。
试验发现在P407浓度固定时，随P188量增加，相变温度先升高后下降，在P188浓度固定时，随着P407浓度升高，相转变温度逐渐降低。调节两者一定比例，可获得适当的相变温度。另外，随药物的加入、生物粘附剂的加入、其他辅料的加入，相变温度也起一定变化。
根据试验结果，选取图上两个点，即P407/P188(19.0/10.0；17.0/15.0)作为温敏制剂基础处方，进一步研究生物粘附剂和药物微乳对其质量的影响。
考察例3：考察生物粘附剂和药物微乳对转化温度的影响。
试验样品的制备：这个实施例中固定P407/P188的配比分别为(19.0/10.0；17.0/15.0)，药物微乳分别为(55ml、66ml、77ml)，粘附剂分别为(0.2％、0.3％、0.4％)即100mL温度敏感性乳剂中分别含有P407 17.0g、19.0g，P188 15.0g、10.0g，氟尿嘧啶微乳为(55ml：其中氟尿嘧啶0.83g、大豆油18.3mL、Span80 4.2mL、Tween80 0.83mL、1.2-丙二醇4.2mL，66ml：其中氟尿嘧啶1g、大豆油22mL、Span80 5mL、Tween80 lmL、1.2-丙二醇5mL，66ml：其中氟尿嘧啶1.1g、大豆油25.7mL、Span80 5.7mL、Tween80 1.1mL、1.2-丙二醇5.7mL，)，粘附剂分别为0.2g、0.3g、0.4g。
凝胶温度测定方法如上所述。
选择要求：相转变温度在10-20℃范围较合适。
表2 生物粘附剂和药物微乳对相转变温度影响表(n＝5，℃)(P407/P188为19.0/10.0)
表3 生物粘附剂和药物微乳对相转变温度影响表(n＝5，℃)(P407/P188为17.0/15.0)
结果见表2，表3。试验结果显示：药物微乳显著降低了相转变温度，生物粘附材料卡波姆、CMSNa、HPMC增加相转变温度，聚卡波菲与透明质酸钠以及海藻酸钠降低了制剂的相转变温度。根据实验，P407/P188(19.0/10.0)条件下：卡泊姆含量为0.2％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml；卡泊姆含量为0.3％，氟尿嘧啶微乳含量为77ml；聚卡波菲含量为0.2％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml；聚卡波菲含量为0.3％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml；聚卡波菲含量为0.4％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml；透明质酸钠含量为0.2％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；透明质酸钠含量为0.3％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；透明质酸钠含量为0.4％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml；CMSNa含量为0.2％，氟尿嘧啶微乳含量为66ml、77ml；CMSNa含量为0.3％，氟尿嘧啶微乳含量为66ml、77ml；CMSNa含量为0.4％，氟尿嘧啶微乳含量为77ml；HPMC含量为0.2％，氟尿嘧啶微乳含量为66ml、77ml；HPMC含量为0.3％，氟尿嘧啶微乳含量为66ml、77ml；海藻酸钠含量为0.2％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；海藻酸钠含量为0.3％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；海藻酸钠含量为0.4％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml。P407/P188(17.0/15.0)条件下：聚卡波菲含量为0.2％，氟尿嘧啶微乳含量为66ml、77ml；聚卡波菲含量为0.3％，氟尿嘧啶微乳含量为66ml、77ml；聚卡波菲含量为0.4％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml；透明质酸钠含量为0.2％，氟尿嘧啶微乳含量为66ml、77ml；透明质酸钠含量为0.3％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；透明质酸钠含量为0.4％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml；CMSNa含量为0.3％，氟尿嘧啶微乳含量为77ml；CMSNa含量为0.4％，氟尿嘧啶微乳含量为77ml；HPMC含量为0.2％，氟尿嘧啶微乳含量为66ml、77ml；HPMC含量为0.3％，氟尿嘧啶微乳含量为77ml；海藻酸钠含量为0.2％，氟尿嘧啶微乳含量为66ml、77ml；海藻酸钠含量为0.3％，氟尿嘧啶微乳含量为66ml、77ml；海藻酸钠含量为0.4％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml相转变温度符合要求。
考察例4：考察生物粘附剂和药物微乳对胶强度影响。
试验样品的制备：这个实施例中固定P407/P188的配比分别是(19.0/10.0、17.0/15.0)，药物微乳分别为(55ml、66ml、77ml)，粘附剂分别为(0.2％、0.3％、0.4％)即100mL温度敏感性乳剂中分别含有P407 17.0g、19.0g，P188 15.0g、10.0g，氟尿嘧啶微乳为(55ml：其中氟尿嘧啶0.83g、大豆油18.3mL、Span80 4.2mL、Tween80 0.83mL、1.2-丙二醇4.2mL，66ml：其中氟尿嘧啶1g、大豆油22mL、Span80 5mL、Tween80 1mL、1.2-丙二醇5mL，66ml：其中氟尿嘧啶1.1g、大豆油25.7mL、Span80 5.7mL、Tween80 1.1mL、1.2-丙二醇5.7mL，)，粘附剂分别为0.2g、0.3g、0.4g。
本发明中，采用质构仪测定样品的凝胶强度。将50g液体胶膜加入100mL圆筒中，36.5℃下成胶，装置的圆柱体柱头以一定速度持续在凝胶中向下移动，测定其在凝胶中下降7mm所受阻力，为凝胶强度。
选择要求：凝胶强度大于20g较适宜。
表4 生物粘附剂和药物微乳对凝胶强度影响表(n＝5，g)(P407/P188为19.0/10.0)
表5生物粘附剂和药物微乳对凝胶强度影响表(n＝5，℃)(P407/P188为17.0/15.0)
结果可知，生物粘附剂增加了凝胶强度，其中卡波姆、聚卡波菲和海藻酸钠对凝胶强度的增加作用较强，药物微乳显著降低了凝胶强度。
结论：P407/P188(19.0/10.0)条件下：卡泊姆含量为0.2％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml；卡泊姆含量为0.3％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；卡泊姆含量为0.4％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；聚卡波菲含量为0.2％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；聚卡波菲含量为0.3％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；聚卡波菲含量为0.4％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；透明质酸钠(发酵)含量为0.2％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml；透明质酸钠(发酵)含量为0.3％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml；透明质酸钠(发酵)含量为0.4％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml；透明质酸钠(提取)含量为0.2％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml；透明质酸钠(提取)含量为0.3％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml；透明质酸钠(提取)含量为0.4％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml；CMSNa含量为0.2％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml；CMSNa含量为0.3％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml；CMSNa含量为0.4％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；HPMC含量为0.2％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml；HPMC含量为0.3％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml；HPMC含量为0.4％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；海藻酸钠含量为0.2％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；海藻酸钠含量为0.3％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；海藻酸钠含量为0.4％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml。P407/P188(17.0/15.0)条件下：卡泊姆含量为0.2％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；卡泊姆含量为0.3％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；卡泊姆含量为0.4％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；聚卡波菲含量为0.2％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；聚卡波菲含量为0.3％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；聚卡波菲含量为0.4％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；透明质酸钠(发酵)含量为0.2％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml；透明质酸钠(发酵)含量为0.3％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml；透明质酸钠(发酵)含量为0.4％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；透明质酸钠(提取)含量为0.2％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml；透明质酸钠(提取)含量为0.3％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml；透明质酸钠(提取)含量为0.4％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml；CMSNa含量为0.2％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；CMSNa含量为0.3％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；CMSNa含量为0.4％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；HPMC含量为0.2％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml；HPMC含量为0.3％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；HPMC含量为0.4％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；海藻酸钠含量为0.2％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；海藻酸钠含量为0.3％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；海藻酸钠含量为0.4％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml样品的凝胶强度符合要求。
考察例5：考察生物粘附剂和药物微乳对制剂生物粘附性影响。
试验样品的制备：这个实施例中固定P407/P188的配比分别是(19.0/10.0、17.0/15.0)，药物微乳分别为(55ml、66ml、77ml)，粘附剂分别为(0.2％、0.3％、0.4％)即100mL温度敏感性乳剂中分别含有P407 17.0g、19.0g，P188 15.0g、10.0g，氟尿嘧啶微乳为(55ml：其中氟尿嘧啶0.83g、大豆油18.3mL、Span80 4.2mL、Tween80 0.83mL、1.2-丙二醇4.2mL，66ml：其中氟尿嘧啶1g、大豆油22mL、Span80 5mL、Tween80 lmL、1.2-丙二醇5mL，66ml：其中氟尿嘧啶1.1g、大豆油25.7mL、Span80 5.7mL、Tween80 1.1mL、1.2-丙二醇5.7mL，)，粘附剂分别为0.2g、0.3g、0.4g。
测定方法：粘附性采用装置见附图11。将一定量的胶体涂布于粘膜E表面，在平衡后的天平另一端B加砝码，使天平倾斜的砝码重量为凝胶的粘附力。
粘附力在15-100g为宜。
表6 生物粘附剂和药物微乳对生物粘附性影响表(n＝5，g)(P407/P188为19.0/10.0)
表7 生物粘附剂和药物微乳对生物粘附性影响表(n＝5，℃)(P407/P188为17.0/15.0)
结果可知，生物粘附剂增加了凝胶强度，其中卡波姆、聚卡波菲和海藻酸钠对凝胶强度的增加作用较强，药物微乳显著降低了凝胶强度。
结论：P407/P188(19.0/10.0)条件下：卡泊姆含量为0.2％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml；卡泊姆含量为0.3％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；卡泊姆含量为0.4％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；聚卡波菲含量为0.2％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml；聚卡波菲含量为0.3％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；聚卡波菲含量为0.4％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；透明质酸钠含量为0.4％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml；CMSNa含量为0.2％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml；CMSNa含量为0.3％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；CMSNa含量为0.4％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；HPMC含量为0.2％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml；HPMC含量为0.3％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；HPMC含量为0.4％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；海藻酸钠含量为0.4％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml。P407/P188(17.0/15.0)条件下：卡泊姆含量为0.2％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml；卡泊姆含量为0.3％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；卡泊姆含量为0.4％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；聚卡波菲含量为0.2％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml；聚卡波菲含量为0.3％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；聚卡波菲含量为0.4％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；透明质酸钠含量为0.4％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml；CMSNa含量为0.2％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml；CMSNa含量为0.3％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；CMSNa含量为0.4％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；HPMC含量为0.2％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml；HPMC含量为0.3％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；HPMC含量为0.4％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml、77ml；海藻酸钠含量为0.3％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml；海藻酸钠含量为0.4％，氟尿嘧啶微乳含量为55ml、66ml样品的生物粘附性符合要求。
实施例1：处方1
处方：1
补加蒸馏水至100mL。
(1)将大豆油、Span80，Tween80和1.2-丙二醇按一定比例混合，在45℃，转速为2000转的条件下持续搅拌，逐滴加入5-FU水溶液适量，继续搅拌10min，得到白色微乳。
(2)温度敏感性乳剂的制备
将泊洛沙姆407和泊洛沙姆188加水充分搅拌后在4-10℃冰箱中保存使成澄明溶液；
将卡泊姆在充分搅拌下，均匀撒入水中，使其充分溶胀，得生物粘附材料溶液。
然后将氟尿嘧啶微乳、泊洛沙姆溶液、生物粘附性材料溶液4℃充分混合均匀，再添加水使各组份含量至预定的浓度，缓慢升至室温，得到具有生物粘附性的氟尿嘧啶直肠用温度敏感性乳剂。该制剂在室温条件下为固体，10℃短时间冷藏成为自由流动的液体，在生理条件下为半固体凝胶。
实施例2-9：处方2-9
表7处方2-9
补加蒸馏水至100mL。
(1)将大豆油、Span80，Tween80和1.2-丙二醇按一定比例混合，在45℃，转速为2000转的条件下持续搅拌，逐滴加入5-FU水溶液适量，继续搅拌10min，得到白色微乳。
(2)温度敏感性乳剂的制备
将泊洛沙姆407和泊洛沙姆188加水充分搅拌后在4-10℃冰箱中保存使成澄明溶液；
将聚卡泊菲在充分搅拌下，均匀撒入水中，使其充分溶胀，得生物粘附材料溶液。
然后将氟尿嘧啶微乳、泊洛沙姆溶液、生物粘附性材料溶液4℃充分混合均匀，再添加水使各组份含量至预定的浓度，缓慢升至室温，得到具有生物粘附性的氟尿嘧啶直肠用温度敏感性乳剂。该制剂在室温条件下为固体，10℃短时间冷藏成为自由流动的液体，在生理条件下为半固体凝胶。
实施例10-11：处方10-11
表8处方10-11
| 处方 | 10 | 11 |
| 氟尿嘧啶(g) | 0.55 | 0.55 |
| 大豆油(ml) | 18.3 | 18.3 |
| Span80(ml) | 4.3 | 4.3 |
| Tween80(ml) | 0.83 | 0.83 |
| 1.2-丙二醇(ml) | 4.3 | 4.3 |
| P407(g) | 19.0 | 17.0 |
| P188(g) | 10.0 | 15.0 |
| 发酵透明质酸钠(g) | 0.4 | 0.4 |
补加蒸馏水至100mL。
(1)将大豆油、Span80，Tween80和1.2-丙二醇按一定比例混合，在45℃，转速为2000转的条件下持续搅拌，逐滴加入5-FU水溶液适量，继续搅拌10min，得到白色微乳。
(2)温度敏感性乳剂的制备
将泊洛沙姆407和泊洛沙姆188加水充分搅拌后在4-10℃冰箱中保存使成澄明溶液；
将透明质酸钠在充分搅拌下，均匀撒入水中溶解，得生物粘附材料溶液。
然后将氟尿嘧啶微乳、泊洛沙姆溶液、生物粘附性材料溶液4℃充分混合均匀，再添加水使各组份含量至预定的浓度，缓慢升至室温，得到具有生物粘附性的氟尿嘧啶直肠用温度敏感性乳剂。该制剂在室温条件下为固体，10℃短时间冷藏成为自由流动的液体，在生理条件下为半固体凝胶。
实施例12-13：处方12-13
表9处方12-13
| 处方 | 10 | 11 |
| 氟尿嘧啶(g) | 0.55 | 0.66 |
| 大豆油(ml) | 18.3 | 22 |
| Span80(ml) | 4.3 | 5 |
| Tween80(ml) | 0.83 | 1 |
| 1.2-丙二醇(ml) | 4.3 | 5 |
| P407(g) | 19.0 | 19.0 |
| P188(g) | 10.0 | 10.0 |
| 提取透明质酸钠(g) | 0.4 | 0.4 |
补加蒸馏水至100mL。
(1)将大豆油、Span80，Tween80和1.2-丙二醇按一定比例混合，在45℃，转速为2000转的条件下持续搅拌，逐滴加入5-FU水溶液适量，继续搅拌10min，得到白色微乳。
(2)温度敏感性乳剂的制备
将泊洛沙姆407和泊洛沙姆188加水充分搅拌后在4-10℃冰箱中保存使成澄明溶液；
透明质酸钠在充分搅拌下，均匀撒入水中溶解，得生物粘附材料溶液。
然后将氟尿嘧啶微乳、泊洛沙姆溶液、生物粘附性材料溶液4℃充分混合均匀，再添加水使各组份含量至预定的浓度，缓慢升至室温，得到具有生物粘附性的氟尿嘧啶直肠用温度敏感性乳剂。该制剂在室温条件下为固体，10℃短时间冷藏成为自由流动的液体，在生理条件下为半固体凝胶。
实施例14-16：处方14-16
表10处方14-16
| 处方 | 14 | 15 | 16 |
| 氟尿嘧啶(g) | 0.66 | 0.77 | 0.77 |
| 大豆油(ml) | 22 | 25.7 | 25.7 |
| Span80(ml) | 5 | 5.8 | 5.8 |
| Tween80(ml) | 1 | 1.1 | 1.1 |
| 1.2-丙二醇(ml) | 5 | 5.8 | 5.8 |
| P407(g) | 19.0 | 19.0 | 17.0 |
| P188(g) | 10.0 | 10.0 | 15.0 |
| CMSNa(g) | 0.3 | 0.4 | 0.3 |
补加蒸馏水至100mL。
(1)将大豆油、Span80，Tween80和1.2-丙二醇按一定比例混合，在45℃，转速为2000转的条件下持续搅拌，逐滴加入5-FU水溶液适量，继续搅拌10min，得到白色微乳。
(2)温度敏感性乳剂的制备
将泊洛沙姆407和泊洛沙姆188加水充分搅拌后在4-10℃冰箱中保存使成澄明溶液；
CMSNa在充分搅拌下，均匀撒入水中溶解，得生物粘附材料溶液。
然后将氟尿嘧啶微乳、泊洛沙姆溶液、生物粘附性材料溶液4℃充分混合均匀，再添加水使各组份含量至预定的浓度，缓慢升至室温，得到具有生物粘附性的氟尿嘧啶直肠用温度敏感性乳剂。该制剂在室温条件下为固体，10℃短时间冷藏成为自由流动的液体，在生理条件下为半固体凝胶。
实施例17-18：处方17-18
表11处方17-18
| 处方 | 14 | 15 |
| 氟尿嘧啶(g) | 0.66 | 0.77 |
| 大豆油(ml) | 22 | 25.7 |
| Span80(ml) | 5 | 5.8 |
| Tween80(ml) | 1 | 1.1 |
| 1.2-丙二醇(ml) | 5 | 5.8 |
| P407(g) | 19.0 | 19.0 |
| P188(g) | 10.0 | 10.0 |
| HPMC(g) | 0.3 | 0.3 |
补加蒸馏水至100mL。
(1)将大豆油、Span80，Tween80和1.2-丙二醇按一定比例混合，在45℃，转速为2000转的条件下持续搅拌，逐滴加入5-FU水溶液适量，继续搅拌10min，得到白色微乳。
(2)温度敏感性乳剂的制备
将泊洛沙姆407和泊洛沙姆188加水充分搅拌后在4-10℃冰箱中保存使成澄明溶液；
HPMC在充分搅拌下，均匀撒入水中溶解，得生物粘附材料溶液。
然后将氟尿嘧啶微乳、泊洛沙姆溶液、生物粘附性材料溶液4℃充分混合均匀，再添加水使各组份含量至预定的浓度，缓慢升至室温，得到具有生物粘附性的氟尿嘧啶直肠用温度敏感性乳剂。该制剂在室温条件下为固体，10℃短时间冷藏成为自由流动的液体，在生理条件下为半固体凝胶。
实施例19-21处方19-21
表12处方19-21
| 处方 | 19 | 20 | 21 |
| 氟尿嘧啶(g) | 0.55 | 0.55 | 0.66 |
| 大豆油(ml) | 18.3 | 18.3 | 22 |
| Span80(ml) | 4.3 | 4.3 | 5 |
| Tween80(ml) | 0.83 | 0.83 | 1 |
| 1.2-丙二醇(ml) | 4.3 | 4.3 | 5 |
| P407(g) | 19.0 | 17.0 | 17.0 |
| P188(g) | 10.0 | 15.0 | 15.0 |
| 海藻酸钠(g) | 0.4 | 0.4 | 0.4 |
补加蒸馏水至100mL。
(1)将大豆油、Span80，Tween80和1.2-丙二醇按一定比例混合，在45℃，转速为2000转的条件下持续搅拌，逐滴加入5-FU水溶液适量，继续搅拌10min，得到白色微乳。
(2)温度敏感性乳剂的制备
将泊洛沙姆407和泊洛沙姆188加水充分搅拌后在4-10℃冰箱中保存使成澄明溶液；
海藻酸钠在充分搅拌下，均匀撒入水中溶解，得生物粘附材料溶液。
然后将氟尿嘧啶微乳、泊洛沙姆溶液、生物粘附性材料溶液4℃充分混合均匀，再添加水使各组份含量至预定的浓度，缓慢升至室温，得到具有生物粘附性的氟尿嘧啶直肠用温度敏感性乳剂。该制剂在室温条件下为固体，10℃短时间冷藏成为自由流动的液体，在生理条件下为半固体凝胶。
试验结果：按照所述测定方法测定各处方的质量，结果见表13
表13各处方质量测定结果
| 处方号 | 胶凝温度(℃) | 凝胶强度(g) | 粘附力(g/ml) |
| 1 | 18.2±1.1 | 29.1±2.1 | 16.2±1.2 |
| 2 | 18.8±1.2 | 50.2±1.6 | 19.0±1.3 |
| 3 | 17.9±2.1 | 76.3±2.5 | 41.3±1.8 |
| 4 | 12.0±1.3 | 54.3±2.8 | 33.5±2.0 |
| 5 | 14.9±1.3 | 90.1±1.8 | 84.3±2.9 |
| 6 | 14.1±2.1 | 77.1±2.9 | 21.5±1.3 |
| 7 | 11.2±0.9 | 61.3±2.8 | 21.2±1.5 |
| 8 | 18.8±1.3 | 133.6±2.8 | 24.6±1.4 |
| 9 | 13.6±2.1 | 98.3±1.8 | 30.5±2.9 |
| 10 | 15.2±1.3 | 30.2±2.1 | 19.8±1.6 |
| 11 | 15.3±1.1 | 44.3±3.1 | 20.1±1.7 |
| 12 | 13.6±2.1 | 26.8±2.4 | 30.5±2.9 |
| 13 | 16.0±1.2 | 25.1±1.6 | 30.9±1.1 |
| 14 | 18.0±1.3 | 31.3±2.1 | 23.1±3.1 |
| 15 | 16.9±1.2 | 28.1±1.3 | 84.6±1.9 |
| 16 | 17.9±1.3 | 40.1±2.5 | 68.1±2.6 |
| 17 | 18.8±1.3 | 21.5±1.2 | 22.0±1.7 |
| 18 | 17.1±2.1 | 22.8±1.3 | 18.1±1.2 |
| 19 | 16.9±2.2 | 75.6±2.8 | 16.9±1.0 |
| 20 | 18.2±1.5 | 86.9±2.5 | 25.1±1.3 |
| 21 | 14.6±0.5 | 73.6±2.7 | 18.8±1.4 |
Claims (4)
1.一种氟尿嘧啶直肠用温度敏感性乳剂，其特征在于，包括氟尿嘧啶微乳、温敏材料；其中，每100mL乳液中含有：
所述的温敏材料选自泊洛沙姆407和泊洛沙姆188中的一种或两种；
所述的乳剂还包含生物粘附性材料。
2.根据权利要求1所述的氟尿嘧啶直肠用温度敏感性乳剂，其特征在于，所述生物粘附性材料选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、卡波姆、聚卡波菲、透明质酸钠、聚乙烯醇、聚维酮、海藻酸钠、黄原胶、结冷胶中的一种或几种。
3.如权利要求2所述的氟尿嘧啶直肠用温度敏感性乳剂，其特征在于，每100mL所述的温度敏感性乳剂包括:
补加余量的水至总体积为100mL。
4.一种如权利要求1-3任一项所述的氟尿嘧啶直肠用温度敏感性乳剂剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:
首先按照每100mL温度敏感性乳剂中含氟尿嘧啶微乳45-85mL、温敏材料15-45g、生物粘附材料0.1-1.0g的比例准备好各组份原料；
温度敏感性基质为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188中的一种或两种，加水充分搅拌后在4-10℃冰箱中保存使成澄明溶液；
生物粘附性材料为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、卡波姆、聚卡波菲、透明质酸钠、聚乙烯醇、聚维酮、海藻酸钠、黄原胶、结冷胶中的一种或几种，充分搅拌下，均匀撒入水中，使其充分溶解或溶胀；
然后将氟尿嘧啶微乳、温度敏感性基质溶液、生物粘附性材料溶液在4℃条件下充分混合均匀，再添加水使各组份含量至预定的浓度，得到具有生物粘附性的氟尿嘧啶直肠用温度敏感性乳剂。
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| CN201410585101.XA CN105616349B (zh) | 2014-10-27 | 2014-10-27 | 一种具有生物粘附性的氟尿嘧啶直肠用温度敏感性乳剂及其制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
| CN104095804A (zh) * | 2013-04-09 | 2014-10-15 | 中国医学科学院药物研究所 | 一种具有生物粘附性的原位胶膜剂及其制备方法 |
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 5-氟尿嘧啶微乳的制备及生物特性;杨青艳;《中国优秀硕士学位论文全文数据库》;20050630;第31-39页 * |
| 杨青艳.5-氟尿嘧啶微乳的制备及生物特性.《中国优秀硕士学位论文全文数据库》.2005,第31-39页. * |
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