CN102988274A - 用于治疗肿瘤的药物缓释血管栓塞凝胶剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于治疗肿瘤的药物缓释温敏血管栓塞凝胶剂。所述药物缓释血管栓塞凝胶剂是将药物通过药用载体包载制成。所述药物为抗肿瘤药物，药用载体包括泊洛沙姆类聚合物、聚乙烯吡咯烷酮等或它们的组合物制得的凝胶。其中，聚合物材料占凝胶质量百分含量为5-65％。凝胶粒径范围为10nm-150μm。本发明栓塞剂在常温下为液态凝胶，利于经导管直接注入，进入体内后随温度增高快速凝固为凝胶态。同时根据需要包载不同类别的药物，通过药物局部缓释达到栓塞与药物治疗的双重疗效。因此，本发明可作为血管内介入治疗的栓塞剂，用于各种良、恶性肿瘤经导管动脉化疗栓塞术。本发明制备方法简便，适于工业化生产。

Description

用于治疗肿瘤的药物缓释血管栓塞凝胶剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂，具体涉及凝胶药物载体包载药物，构建温敏型凝胶药物缓释血管栓塞剂，尤其涉及一种用于治疗肿瘤的药物缓释血管栓塞凝胶剂及其制备方法。
背景技术：
目前，介入治疗是用于治疗中晚期肿瘤的一种较为流行与有效的治疗方法之一，在介入治疗方法中又以经导管动脉灌注化疗(Transcatheter arterial infusion；TAI)和经导管动脉化疗栓塞(Transcatheter arterial chemoembolization；TACE)最为常用。大量的实验和临床研究证实(HinoT，Kawashima Y，Shimabayashi S.Basic study forstabilization of w/o/w emulsion and its application to transcatheter arterialembolization therapy[J].Adv Drug Deliv Rev，2000，45(1)，27-45.)经导管选择或超选择性插至肿瘤供血动脉，施行TAI可明显提高肿瘤局部药物浓度，延长药物接触时间，提高药物疗效。但是单纯TAI方法，通常，患者五年生存率低，其远期疗效并不比静脉化疗有明显提高；另外，由于TAI仍受到化疗药物剂量的限制、肿瘤耐药性和癌细胞增殖状态的影响；TAI属短时间高浓度的肿瘤冲击疗法，药物局部作用时间有限，对全身血液中的肿瘤细胞和远处转移灶疗效甚微，其远期疗效也不令人满意。TACE方法通过阻断肿瘤供血，达到肿瘤缺血、缺氧坏死的目的，坏死的癌组织能激发机体免疫力，有可能清除远处的转移灶，将栓塞剂与化疗药物混合注入肿瘤供血靶动脉，既能阻断血供，又可缓慢释放化疗药物起到局部化疗作用，因此，TACE的近期疗效要较TAI好，但是，TACE存在肿瘤耐药以及肿瘤新生血管需反复栓塞等不足。有文献报道，施行栓塞治疗后局部缺氧有诱导VGEF等表达，促肿瘤血管再生(王滨，徐辉，曹贵文等.肝动脉化疗栓塞对肝癌肿瘤新生血管生成及血管内皮细胞生长因子表达的影响.中华放射学杂志，2005，39(2)：204-206)，然而，其远期疗效仍不理想。因此，探索进一步提高肿瘤介入治疗的远期疗效的栓塞剂，成为介入医学研究的重点课题之一，而其中的栓塞材料是关键。
目前，临床与实验研究使用的栓塞材料主要有：(1)按材料性质分类可分为对机体无活性材料、自体材料及放射性颗粒；(2)按物理性状可分为固体和液体栓塞材料；(3)按使血管闭塞的时间长短可分为短期、中期和长期；(4)按材料能否被机体吸收，分为可吸收性和不可吸收性。在TACE临床治疗中广泛应用液体栓塞剂为碘油，主要应用于肝癌等恶性肿瘤的栓塞治疗，一般将碘油与化疗药物混合配制成混悬液或乳剂，其作用原理是碘油可通过导管直接注入到肿瘤的供血动脉并于肿瘤微小动脉和血窦内沉积，起到肿瘤末梢动脉栓塞作用，同时由于其内包含有化疗药物可起到局部缓释作用。但是从大量临床与实验研究表明碘油只能充填末梢血管，并非理想的栓塞剂，它可随着血管的再通而流失；无论是混悬液或乳剂，药物易沉淀或分离，缓释作用时间较短一般24-72小时内。固体栓塞剂如明胶海绵微球、PVA(聚乙烯醇)等不能随血管大小和形态塑形，存在栓塞不彻底、诱导肿瘤新生血管和侧支血管形成等不足。其它有用白芨微球栓塞剂的报道，由于白芨除机械性阻塞外，还有强烈的促凝血作用，因此其临床疗效较其他栓塞剂可靠，但由于其栓塞后疼痛、发温、肝功能损害等副反应较重，目前尚未在临床上推广使用。其它还有如白蛋白、淀粉、顺铂白芨胶、聚乳酸、壳聚糖等微球的临床与实验研究的报道。因而，虽然目前临床与实验研究的栓塞剂种类很多，但仍需要研究与改进。本发明人经长期研究，发明了一种用于治疗肿瘤的药物缓释血管栓塞剂，并于2010年9月8日申请了中国专利，申请号201010275424.0，后经进一步研究，取得了更好的效果。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于克服临床用栓塞剂的不足，研究设计选择合适的生物相容性好的聚合物为载体包载药物，构建温敏载药缓释凝胶栓塞剂，使其在室温液态、体温凝胶态，达到栓塞效果、缓慢释药的目的。
本发明提供一种用于治疗肿瘤的药物缓释血管栓塞凝胶剂。
本发明所述药物缓释血管栓塞凝胶剂是将药物通过药用载体制成的凝胶包载制成；药物在血管栓塞凝胶剂中的含量范围为0.01％-50％W/W；优选为0.5-50％W/W。
所述药物占载体(或者凝胶剂)的0.01％-80％；优选为0.05-50％。
所述药用载体在凝胶中的质量百分含量为10％-65％。
凝胶粒径范围为10nm-150μm；优选为100nm-50μm。
本发明中所述药用载体为聚合物泊洛沙姆或合成高分子材料如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇PEG、聚乙烯醇(PVA)、卡波姆(Carbomer)、聚甲基丙烯酸酯类、聚乙二醇修饰的聚乳酸(PEG-PLA)、聚乙二醇修饰的聚乳酸-羟基乙酸(PEG-PLGA)、聚乙二醇修饰的聚乙醇酸(PEG-PGA)、聚乙二醇修饰的聚己内酯(PEG-PCL)；纤维素类：甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羟乙基纤维素(HEC)、甲基羟乙基纤维素(MHEC)、羟甲基纤维素(HMC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素(CMC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)；改性淀粉类：预胶化淀粉；天然胶类：阿拉伯胶、西黄蓍胶、角叉菜胶、刺槐豆胶、瓜尔豆胶、魔芋胶、藻酸盐、明胶、透明质酸、琼脂；非纤维素多糖类：壳聚糖、脱乙酰壳聚糖、半乳糖甘露聚糖、环糊精及环糊精衍生物等中的一种或多种。所述药用载体中各聚合物的分子量在0.1K-5000K道尔顿，优选为0.5K-50K道尔顿。
本发明所述药用载体优选以泊洛沙姆为主体，不加或加入上述聚合物中的一种或者多种。最优以泊洛沙姆407(
Figure BDA0000054457020000031
F127，F127)为主体与其它聚合物一种或者多种的组合物。泊洛沙姆407占载体材料的100％-0.1％。
本发明所述聚合物泊洛沙姆，别名普流罗尼克，poloxamer；poloxalkol；monolan；supronic；polyvethylene propylene glycol；pluronic的系列产品。(中国药典第5版)泊洛沙姆的分子式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH；结构式为
Figure BDA0000054457020000033
其中，b是在15-67之间，a是在2-130之间，且a单元的总比例占泊洛沙姆重量的20-90％。泊洛沙姆分子量范围优选为1,000-20,000。
本发明所述的泊洛沙姆型号及理化参数见表1。(说明：泊洛沙姆和普朗尼克是同一种物质，只是英译不同。)
表1泊洛沙姆型号及理化参数
Figure BDA0000054457020000034
*F表示固体(片状)，P表示半固体(膏状物)。
泊洛沙姆优选型号的理化参数
泊洛沙姆188，237，338，407在常温下最低凝胶(质量浓度分别为60％，65％，30％，20％)，熔点分别为(52，49，57，56)，粘度(＞7℃，mPa.s)分别为(100，700，2800，3100)，故而优选为泊洛沙姆407(
Figure BDA0000054457020000041
F127，
Figure BDA0000054457020000042
F127)和泊洛沙姆338(
Figure BDA0000054457020000043
F108)以及泊洛沙姆188(
Figure BDA0000054457020000044
F68
Figure BDA0000054457020000045
F68)，最优选为泊洛沙姆407(
Figure BDA0000054457020000046
F127)。
本发明所述聚乙烯基吡咯烷酮，也叫聚维酮，通用名为Povidone，异名E1201；Kollidon；Plasdone；Polyvidone；poly[1-(2-oxo-1-pyrro-lidinyl)ethylene]；PVP；polyvinylpyrrolidone；1-vinyl-2-pyrro-lidinone polymer.化学名为1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物。
(中国药典第5版)化学结构式为：
Figure BDA0000054457020000047
PVP的分子量用聚维酮水溶液相对于水的粘度来表征，以K值表示，K值在10-120之间。
表2各种级别聚维酮的近似分子量
本发明所述聚乙烯吡咯烷酮优选K值为15-60之间。最优为K25和K30.
所述泊洛沙姆和聚乙烯吡咯烷酮通过市售得到。如泊洛沙姆407，以
Figure BDA0000054457020000049
F127(BASF公司)或Synperonic PE/F127(Uniqema)之名出售的泊洛沙姆。
本发明中，术语“温敏凝胶”指当在足够的浓度和临界温度以下，凝胶作为可流动的液体存在，而在高于临界温度时变成凝胶，并且如果将温度降到临界点以下，凝胶会可逆地变成可流动的液体。
本发明的另一目的是提供了上述一种用于治疗肿瘤的药物缓释血管栓塞凝胶剂的制备方法。
本发明的凝胶剂可以用纯化或未纯化的市购聚合物来制备。更优选用纯化的聚合物来制备。其纯化方法是将聚合物材料溶解在良溶剂中，然后在该聚合物不溶的溶剂中沉淀，再分离聚合物干燥即可使用。
可以通过下列方法中的一种方法纯化泊洛沙姆：将泊洛沙姆溶于合适溶剂如乙醇、异丙醇、氯仿、二氯甲烷、水中的一种或几种混合物，然后在醚或者烷烃中沉淀如乙醚或者正己烷中沉淀。或者通过在正丙醇/水溶剂中分层将其分离。将分离的聚合物干燥即可使用。
可以通过下列方法中的一种方法纯化聚维酮：将PVP溶于合适溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、水中的一种或几种混合物，然后在醚或者烷烃中沉淀如乙醚或者正己烷中沉淀。将分离的聚合物干燥即可使用。
本发明的干燥方法可采取减压蒸出、减压干燥、真空干燥、冷冻干燥、喷雾干燥、硫化床制粒干燥、加热烘干中的一种或几种。
本发明的用于治疗肿瘤的药物缓释血管栓塞凝胶剂的制备方法包括下列步骤：
(1)凝胶剂的制备
将载体材料一种或多种混合物，分散于溶液中，振荡、分散，在0-300℃温度，优选温度为0-70℃，最优选温度为0-25℃放置，直至载体材料完全溶胀、搅拌分散溶解成透明的液体，灭菌，无菌灌装、密封，即得液体凝胶剂；或干燥得到凝胶干剂，置于-70℃-50℃温度，优选温度为0-25℃，最优选温度为4℃保存备用；
(2)载药缓释凝胶剂的制备
A.将药物加到上述制备好的水凝胶中，搅拌分散溶解，灭菌，无菌灌装、密封，即得载药凝胶剂；将凝胶剂置于0-50℃温度，优选温度为0-25℃，最优选温度为4℃保存备用；或
B.以凝胶干剂为原料制备：将凝胶干剂以水溶液为分散介质，在0-300℃温度，优选温度为0-70℃，最优选温度为0-25℃，，振荡分散均匀，将药物加入分散后的凝胶中，搅拌分散溶解，灭菌，无菌灌装、密封，即得载药凝胶剂，置于-70℃-50℃温度，优选温度为0-25℃，最优选温度为4℃保存备用。
所述步骤(1)分散用的溶液为水溶液、生理盐水溶液或pH7.4的PBS磷酸缓冲液，药用载体材料与溶液的比例为0.01％-50％W/V，优选为0.5-50％W/V。
所述步骤(1)得到的凝胶粒径在10nm-150μm；优选为100nm-50μm。
所述步骤中的灭菌方法为下列中的一种：①0.45μm的滤膜过滤；②常规热压灭菌；③低温灭菌：先降温至-20℃超过3小时，再降温至-70℃超过3小时，后升温至-20℃超过3小时，再升至4℃超过3小时，紫外照射超过30min，此过程重复2-5次。
所述步骤(1)和(2)整个制备过程在无菌条件下操作，所用试剂和仪器都是无菌的。
本发明所述药物包括任何适合制成给药系统的抗肿瘤药物(包括但不限于)，可为有机药物、水溶性药物或水不溶性药物抗癌药，如抗叶酸类(如甲氨蝶呤)、抗嘌呤类(如巯嘌呤)、抗嘧啶类(如氟尿嘧啶、替加氟)、核苷酸还原酶抑制药(如羟基脲)、脱氧核糖核苷酸多聚酶抑制药(如环胞苷)、直接影响和破坏DNA结构及其功能的药物(如氮芥、环磷酰胺、氮甲、顺铂、丝裂霉素、喜树碱)、抑制蛋白质合成的药(如阿霉素、L-门冬酰胺酶、柔红霉素、光辉霉素，表阿霉素)、影响微管蛋白质组装和纺锤丝形成的药物(长春新碱、依托泊苷)。
优选的药物是表阿霉素、顺铂、长春新碱、紫杉醇、多西他赛、依托泊苷。
本发明所述药物包括任何适合制成凝胶胶束给药系统的肿瘤血管生成抑制剂。如抑制基质降解的药物：Marimastat、AG3340、COL-3、Bay 12-9556、BM S-275291、Neovastat；直接作用于内皮细胞的药物：TNP-470、Squalamine、AE-941、Endostatin；抑制促血管生成因子的药物：SU5416、SU6668、干扰素α、抗VEGF抗体；抑制整合蛋白识别的药物：Vitaxin(伊瑞西珠、恩度)、EMD I21974；其他非特异性抑制剂：反应停、CA I、白细胞介素12、Suramin、IM862等。
优选的药物是Vitaxin、白细胞介素12或Endostatin
最优选的药物是Endostatin(恩度)。
本发明所述药物包括显影剂，显影剂为微粒化钽粉、氧化钽、硫酸钡、磁性粒子或碘海醇。优选的是碘海醇。
本发明栓塞剂可以进行动脉栓塞，通过局部缓释达到抑制肿瘤新生血管的作用，到达靶血管后立即凝固，使栓塞能迅速彻底，进一步提高TACE疗效，而且副反应小，不影响心、肝、肾等功能。
本发明栓塞剂易于经导管注入，可随血流进入不同细小血管分支。在注射过程中不易返流，不通过吻合侧支。
本发明的温敏凝胶可用作各种恶性肿瘤经导管动脉化疗栓塞的栓塞剂，也可以作为良性病变的血管内栓塞剂，如子宫肌瘤、肺咯血、消化道出血、产后大出血等动脉栓塞治疗，有较大的临床应用价值。本发明制备方法简便，适于工业化生产。
附图说明
图1：实施例7兔子栓塞效果。A为栓塞前肝动脉DSA造影；B为栓塞后肝动脉DSA造影见肝动脉末梢血管栓塞。(实施例12)
图2：实施例7试验兔栓塞后24小时CT见肝内沉积(实施例9)
图3：实施例7试验兔栓塞后48小时CT见肝内沉积(实施例9)
图4：A为实施例7试验兔栓塞后8天CT见肝左叶坏死，边缘有栓塞剂沉积(实施例9)
B为实施例7试验兔栓塞后21天CT见肝左叶点状坏死，边缘仍有栓塞剂沉积(实施例9)
图5：实施例8试验兔栓塞前后肝动脉DSA造影见肝动脉栓塞后末梢血管闭塞(实施例14)
图6：实施例8试验兔栓塞后24小时复查CT见肝实质内栓塞剂沉积(实施例15)
图7：实施例8试验兔栓塞后48小时复查CT见肝实质内栓塞剂沉积(实施例15)
图8：试验兔肝左叶实质内直接注射栓塞剂后24、48小时后复查CT见肝实质内栓塞剂沉积，一周后无栓塞剂沉积。(实施例16)
图9：栓塞后大体与病理标本(实施例12)
图10确认肝内肿瘤生长(如图10A)，明确肿瘤供血动脉(图10B)，造影见肿瘤供血动脉完全栓塞(图10C)(实施例17)
图11术后3周复查CT及处死动脉后行组织病理检查，见肿瘤完全性坏死状况。(实施例17)
具体实施方式
下面以实施例对本发明加以进一步的说明，但是不限制本发明的内容。
实施例1凝胶剂的制备：
称取10g泊洛沙姆407，加入超纯水40ml，在4℃放置1天，以完全溶解聚合物，将得到的凝胶分散体，常规热灭菌方法灭菌后无菌分装，密封，4℃保存。
实施例2凝胶冻干剂的制备
称取7.4g泊洛沙姆407和0.3g聚乙烯吡咯烷酮PVPK30，加入30ml超纯水，在4℃放置3天，以完全溶解聚合物，将得到的凝胶分散体冷冻干燥后密封4℃保存。
实施例3凝胶剂的制备
称取0.84g泊洛沙姆338，加入超纯水3ml，在4℃放置24h，以完全溶解聚合物，将得到的凝胶分散体真空干燥后密封4℃保存。
实施例4凝胶剂的制备
称取7.4g泊洛沙姆407和0.2g聚乙二醇修饰的聚乳酸PLA-PEG，分别加入20ml和10ml超纯水，在25℃放置3天，以完全溶解聚合物，再将二者混合，漩涡震荡，将得到的凝胶分散体减压蒸出水分干燥后密封室温4℃保存。
实施例5凝胶冻干剂的制备
称取4.8g泊洛沙姆407和0.4g聚乙二醇PEG修饰的聚乳酸-羟基乙酸，分别加入20ml和10ml超纯水，在4℃放置3天，以完全溶解聚合物，再将二者混合，漩涡震荡，将得到的凝胶分散体冷冻干燥后密封4℃保存。
实施例6凝胶体系的制备
称取23g泊洛沙姆407和2g泊洛沙姆188，加入51ml超纯水，5℃放置2天，直至完全溶解，搅拌均匀，即可得到一种泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的凝胶体系，0.45μm滤膜过滤，无菌分装，密封4℃保存。
实施例7(无菌操作)凝胶显影剂“碘海醇”栓塞剂制备
称取1.76g实施例2所制备的水凝胶于无菌试剂瓶中，加入4.4ml显影剂碘海醇(国药准字H20067896，规格50ml，每1ml含320mg碘，江苏恒瑞医药股份有限公司，批号09051032，市售)，振荡分散，即制得含显影剂碘海醇的温敏凝胶分散体系、灭菌、密封后置于4℃冰箱保存备用。
灭菌方法：将制备好的凝胶，先降温至-20℃保存24h，再降温至-70℃保持12h，后缓慢升温至-20℃保持10h，再升至4℃保持24h，紫外照射6h。此过程反复3次。
实施例8：(无菌操作)凝胶显影剂“碘海醇”(2)栓塞剂制备
称取1.54g实施例2制备的凝胶冻干剂于无菌试剂瓶中，加入3ml超纯水，再加入3ml显影剂碘海醇(国药准字H20067896，规格50ml，每1ml含320mg碘，江苏恒瑞医药股份有限公司，批号09051032，市售)，震荡分散，室温25℃放置2天，制得含显影剂碘海醇的温敏凝胶栓塞剂、灭菌、密封后置于4℃冰箱保存备用。
灭菌方法：将制备好的凝胶，先降温至-20℃保持24h，再降温至-70℃保持12h，后升温至-20℃保持10h，再升至4℃保持6h，紫外照射1h，(如此反复3次)密封后置于4℃冰箱保存备用。
实施例9：(无菌操作)恩度(内皮抑素)栓塞剂制备
称取实施例2制备的凝胶冻干剂0.457g装入无菌试剂瓶中，将3mL恩度(规格：15mg/3mL/支，市售)滴加入试剂瓶中，振荡分散，4℃放置过夜，制备载恩度的凝胶栓塞剂。将制备好的恩度栓塞剂，先降温至-20℃保持48h，再降温至-70℃保持12h，后升温至-20℃保持24h，再升至4℃保持24h，紫外照射2h，(如此反复2次)密封后置于4℃冰箱保存备用。
实施例10：(无菌操作)恩度栓塞剂制备
称取实施例2制备的凝胶冻干剂2.11g置于无菌试剂瓶中，然后加入5.0ml恩度(规格：15mg/3mL/支，市售)，振荡、超声分散，4℃放置过夜，制备恩度栓塞剂。然后将制备好的恩度栓塞剂，先降温至-20℃保持48h，再降温至-70℃保持24h，后升温至-20℃保持24h，再升至4℃保持24h，紫外照射3h，(如此反复2次)，无菌分装，密封后置于4℃环境保存备用。取配制成的凝胶，在37℃环境，可在4min内形成稳定的凝胶。
实施例11：(无菌操作)表阿霉素栓塞剂备
分别称取2.22克泊洛沙姆407和70mg PVPK-30以及10mg盐酸表柔比星注射剂(国药准字h19990280，10mg，注射液，浙江海正药业股份有限公司，批号P201073103334570，市售)，一起装入无菌试剂瓶中，置于紫外灯下照射4h.在超净台中向试剂瓶中加入9ml超纯水，4℃放置3天，振荡、分散，制成表阿霉素栓塞剂。将制备好的表阿霉素栓塞剂，先降温至-20℃保持48h，再降温至-70℃保持24h，后升温至-20℃保持24h，再升至4℃保持24h，紫外照射3h，(如此反复2次)无菌分装，密封后置于4℃冰箱保存备用。
实施例12：健康试验兔肝动脉栓塞
常规准备下，兔耳缘静脉注射注射盐酸氯胺酮(3.5-4mg/kg)行静脉麻醉后，开腹将胃向左侧外翻暴露肝门区，沿门静脉内侧分离出肝总动脉，分别于上下两端引入2根套扎线，远端结扎，近端向上牵拉止血后，将动脉剪一小口后插入24G静脉留置软管进入肝固有动脉内，行DSA造影确定肝动脉及分支显影后再经导管注射自制“碘海醇”栓塞剂(实施例5)1.5ml，复查造影见肝动脉段以下细小分支完全性栓塞后，拔管、关腹结束手术。术后24、48小时分别行CT复查并与48小时处死动物后行肝大体标本及病理检查。结果(如图2，3)CT所见：24至48小时见栓塞区肝实质内有栓塞剂散在分布，以左叶明显，(图9)大体标本见肝左叶边缘呈片状缺血坏死，病理示肝细胞80％坏死。
实施例13：健康试验兔肝动脉栓塞
手术操作同实施例12，肝动脉注入栓塞剂(实施例7)(2.5ml，复查DSA造影示肝左叶段以下小分支完全栓塞，24、48小时CT复查见肝实质内栓塞剂沉积，术后1周复查见肝左外叶陈球形坏死，坏死区边缘见栓塞剂仍有沉积(图4)。
实施例14：健康试验兔肝动脉栓塞
手术操作同实施例12，肝动脉注入栓塞剂(实施例8)(2.5ml，复查DSA造影示肝左叶段以下小分支完全栓塞，24、48小时CT复查见肝实质内栓塞剂沉积。
实施例15：健康试验兔肝动脉栓塞
常规准备下，兔耳缘静脉注射注射盐酸氯胺酮(3.5-4mg/kg)行静脉麻醉后，开腹将胃向左侧外翻暴露肝门区，沿门静脉内侧分离出肝总动脉，分别于上下两端引入2根套扎线，远端结扎，近端向上牵拉止血后，将动脉剪一小口后插入24G静脉留置软管进入肝固有动脉内，行DSA造影确定肝动脉及分支显影后再经导管注射自制栓塞剂(实施例8)的1.5ml，复查造影见肝动脉段以下细小分支完全性栓塞后，拔管、关腹结束手术。如图5后24、48小时分别行CT复查并与48小时处死动物后行肝大体标本及病理检查。结果CT所见：24至48小时见栓塞区肝实质内有栓塞剂散在分布
实施例16：健康试验兔肝实质内直接注射
动物麻醉及开腹同前，开腹后暴露肝左叶，于肝左叶内直接注入栓塞剂(实施例8)2ml，术后24、48小时及1周后复查CT，48小时可见栓塞剂沉积于肝左叶，1周后肝实质内未见栓塞剂。(如图8：A，B，C)
实施例17兔移植性肝癌介入治疗
开腹将大小月1cm3的VX-II瘤株直接种植与兔肝左叶内，种植2周后复查CT，确定肝内有肿瘤生长后(如图10A)，再次开腹行肝动脉DSA造影(方法同前)明确肿瘤供血动脉后(图10B)，于肝动脉内注入“血管内皮抑素-15mg”温敏凝胶栓塞剂(实施例9)2ml左右，复查造影见肿瘤供血动脉完全栓塞后结束手术(如图10C)。术后24、48小时及1、2、3周分别抽血行血常规肝肾功能检查，了解栓塞后毒副反应；行CT复查，观察肝肿瘤大小及坏死情况，并于术后3周复查DSA及处死动脉后行组织病理检查，了解肿瘤血供及坏死状况。(如图11：A，B，C)
结论：1、采用健康实验兔肝动脉栓塞：“碘海醇”温敏栓塞剂在常温下可通过内径0.75mm微导管直接注入，注入后其栓塞剂可选择性到达肝动脉末梢血管并快速凝固，形成末梢微小动脉栓塞。
2、栓塞后可见肝内“碘海醇”显影剂局部沉积，沉积时间达4周。
3、栓塞后1周可见明显肝组织局部坏死，4周后病理证实栓塞部位肝小叶结构消失，肝细胞完全坏死并可见纤维结缔组织。
4、栓塞后除肝功能(谷草、谷丙转氨酶)一过性增高外，未见严重毒副反应。
5、移植性肝癌治疗实验证实：采用“血管内皮抑素”温敏栓塞剂治疗组疗效最佳，其次为“碘海醇”温敏栓塞剂治疗组疗，“血管内皮抑素”单独灌注组弱优于空白对照。
因此，本发明“血管内皮抑素”温敏栓塞剂具有如下优势：本栓塞剂具有“温敏”特征，常温下液态有利于经导管注入，在体内快速凝固，达到血管栓塞的作用；栓塞后无严重毒副反应且疗效可靠；在栓塞的同时能于肿瘤局部缓释药物，抑制肿瘤血管生长，达到双重治疗的目的，是一种较为理想血管栓塞剂。

Claims (10)

1.一种用于治疗肿瘤的药物缓释血管栓塞凝胶剂，其特征在于所述药物缓释血管栓塞凝胶剂是将药物通过药用载体制成的凝胶包载制成；药物在血管栓塞凝胶剂中的含量为0.01％-80％；优选为0.05-50％。
2.根据权利要求1所述用于治疗肿瘤的药物缓释血管栓塞凝胶剂，其特征在于所述药物占载体或凝胶剂的0.01％-80％；优选为0.05-80％；所述药用载体在凝胶中的质量百分含量为10％-65％；凝胶粒径范围为10nm-150μm；优选为100nm-50μm。
3.根据权利要求1所述血管栓塞凝胶剂，其特征在于所述药用载体为聚合物泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、卡波姆、聚甲基丙烯酸酯类、聚乙二醇修饰的聚乳酸、聚乙二醇修饰的聚乳酸-羟基乙酸、聚乙二醇修饰的聚乙醇酸、聚乙二醇修饰的聚己内酯、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、阿拉伯胶、西黄蓍胶、角叉菜胶、刺槐豆胶、瓜尔豆胶、魔芋胶、藻酸盐、明胶、透明质酸、琼脂、壳聚糖、脱乙酰壳聚糖或半乳糖甘露聚糖、环糊精及环糊精衍生物中的一种或多种；所述药用载体中的各聚合物分子量在0.1K-5000K道尔顿，优选为0.5K-50K道尔顿；优选以泊洛沙姆为主体，不加或加入上述其它聚合物中的一种或者多种；最优以泊洛沙姆407为主体与其它聚合物一种或者多种的组合物；所述泊洛沙姆407占载体材料的100％-0.1％。
4.根据权利要求3所述血管栓塞凝胶剂，其特征在于所述药用载体为泊洛沙姆聚合物407和聚乙烯吡咯烷酮组合物，泊洛沙姆407占载体材料的100％-0.1％。
5.根据权利要求1所述血管栓塞凝胶剂，其特征在于所述药物选自甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、替加氟、羟基脲、环胞苷、氮芥、环磷酰胺、氮甲、顺铂、丝裂霉素、喜树碱、阿霉素、L-门冬酰胺酶、柔红霉素、光辉霉素、长春新碱、依托泊苷、Marimastat、AG3340、COL-3、Bay 12-9556、BM S-275291、Neovastat、TNP-470、Squalamine、AE-941、Endostatin、SU5416、SU6668、干扰素α、抗VEGF抗体、Vitaxin、EMD I21974、反应停、CA I、白细胞介素12、Suramin或IM8624；优选的药物为恩度、表阿霉素、顺铂、长春新碱、依托泊苷、Vitaxin、白细胞介素12或Endostatin。
6.根据权利要求1所述血管栓塞凝胶剂，其特征在于所述药物选自微粒化钽粉、氧化钽、硫酸钡、磁性粒子或碘海醇；优选碘海醇。
7.如权利要求1所述用于治疗肿瘤的药物缓释血管栓塞凝胶剂的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
(1)凝胶剂的制备
将载体材料一种或多种混合物，分散于溶液中，振荡、分散，在0-300℃温度，优选温度为0-70℃，最优选温度为0-25℃放置，直至载体材料完全溶胀、搅拌分散溶解成透明的液体，灭菌，无菌灌装、密封，即得液体凝胶剂。如长时间保存，即可干燥得到凝胶干剂，置于-70℃-50℃温度，优选温度为0-25℃，最优选温度为4℃保存备用；
(2)载药缓释凝胶剂的制备
A.将药物加到上述制备好的水凝胶中，搅拌分散溶解，灭菌，无菌灌装、密封，即得载药凝胶剂，置于0-50℃温度，优选温度为0-25℃，最优选温度为4℃保存备用。
B.如以凝胶干剂为原料制备。将凝胶干剂以水溶液为分散介质，在0-300℃温度，优选温度为0-70℃，最优选温度为0-25℃，，振荡分散均匀，将药物加入分散后的凝胶中，搅拌分散溶解，灭菌，无菌灌装、密封，即得载药凝胶剂。置于-70℃-50℃温度，优选温度为0-25℃，最优选温度为4℃保存备用。
8.根据权利要求7所述制备方法，其特征在于所述步骤(1)分散用的溶液为水溶液、生理盐水溶液或pH7.4的PBS磷酸缓冲液；聚合物与溶液的比例为1∶10-1∶50w/w；得到的凝胶粒径在10nm-150μm，优选为100nm-50μm。
9.根据权利要求7所述制备方法，其特征在于所述灭菌方法为下列中的一种：①0.45μm的滤膜过滤；②常规热压灭菌；③C.低温灭菌：先降温至-20℃保持1-48h，再降温至-70℃保持1-48h，后升温至-20℃保持1-48h，再升至4℃保持1-48h，紫外照射30min-24h，此过程重复2-5次。
10.如权利要求1所述血管栓塞剂在制备恶性肿瘤经导管动脉化疗栓塞的栓塞剂或子宫肌瘤、肺咯血、消化道出血或产后大出血动脉栓塞的血管栓塞剂中的应用。
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