CN115845117B - 一种栓塞剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于医用材料领域，提供了一种栓塞剂，含有凝胶、无机成分、微球、显影剂；凝胶成分包括：明胶及其衍生物、海藻酸及其衍生物、黄原胶及其衍生物、壳聚糖及其衍生物、纤维素及其衍生物等；无机成分包括硅酸镁锂、硅酸钙、活性炭中；微球包括聚乙烯醇、聚乙交酯、聚丙交酯、聚己内酯、聚乙交酯‑丙交酯共聚物、聚丙交酯‑己内酯共聚物等；显影剂包括钽粉、泛影葡胺、碘制剂等。可用于出血性血管的堵塞、栓塞血管以降低血流/阻断血供进行治疗的疾病。

Description

一种栓塞剂

技术领域

本发明属于医用材料领域，特别是一种用于降低血液流量减少/中断血流供应的制剂，临床中应用于出血性病变、动脉瘤、动静脉畸形、实体瘤等疾病。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

血管栓塞常用于出血性病变、动脉瘤、假性动脉瘤、动静脉畸形以及实体瘤如肝癌、肾癌、肾上腺癌、子宫肌瘤等。栓塞剂在影像学技术的引导下，通过导管选择性注入到病变部位的血管内，降低血流，中断血供，达到预期治疗目的。

目前常用的栓塞剂有以下三类，液体栓塞剂、颗粒栓塞剂和金属线圈。上述栓塞剂有以下缺陷：液体栓塞剂中的液体成分为有机溶剂，该溶剂毒性较大；使用导管输送时溶剂易粘附堵塞导管导致栓塞失败；输送到非目标血管后不可更改，栓塞非目标血管后可能会造成严重后果。颗粒栓塞剂不易输送，在目标部位易移位、有沉积聚集，到达目标血管后有沉积聚集现象，栓塞效果差，有显影需求时需额外添加显影剂，操作繁琐。线圈栓塞剂有移位和栓塞不完全的问题；金属线圈多为铂金制造，价格昂贵。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供一种栓塞制剂。本发明弥补了现有栓塞剂的不足。本栓塞剂使用导管输送时不粘管，在目标血管中不移位、不沉积聚集、目标粘着性好，如需再次疏通目标血管栓塞剂可取出，载药具缓释效果，有显影效果，无需额外添加显影剂，制备工艺简单价格低廉。本发明中加入的无机凝胶成分含有的离子及多孔的活性炭可吸附血液中的凝血因子，加剧血液的凝聚，快速达到栓塞目的。本发明中的无机凝胶和活性炭也可携带药物实现靶向治疗目的并有缓释效果。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明的第一个方面，提供了一种栓塞剂，含有凝胶、无机成分、微球、显影剂；

其中，所述凝胶成分为明胶及其衍生物、海藻酸及其衍生物、黄原胶及其衍生物、壳聚糖及其衍生物、纤维素及其衍生物、透明质酸及其衍生物、淀粉及其衍生物、卡波姆中的至少一种；

所述无机成分为硅酸镁锂、硅酸钙、活性炭中的至少一种；

所述微球成分为聚乙烯醇、聚乙交酯、聚丙交酯、聚己内酯、聚乙交酯-丙交酯共聚物、聚丙交酯-己内酯共聚物、聚丙交酯-羟基乙酸共聚物、聚丙烯酸、丙烯酸-丙烯酸羟丙酯共聚物、乙烯醇一丙烯酸共聚物、聚氨酯、聚羟基乙酸、聚对二氧环己酮、聚酸酐、聚对苯二甲酸乙二酯、明胶、丝素蛋白、海藻酸钠、黄原胶、壳聚糖、纤维素、透明质酸、淀粉中的至少一种；

所述显影剂为钽粉、泛影葡胺、碘制剂中的至少一种。

本发明的第二个方面，提供了一种栓塞剂的制备方法，包括：

将凝胶组分与无机成分混合均匀，得到混合凝胶；

取微球加入到所述混合凝胶中，混合均匀，再加入显影剂，混合均匀，辐射或蒸汽灭菌，即得。

本发明的第三个方面，提供了上述的栓塞剂在制备治疗出血性血管的堵塞、栓塞血管以降低血流/阻断血供等病症的制剂的应用。

本发明的有益效果

(1)本发明用于出血性血管的堵塞、栓塞血管以降低血流/阻断血供进行治疗的疾病，如动静脉畸形、动脉瘤、静脉瘤、良性肿瘤、恶性肿瘤等。

(2)本发明配方简单、实用性强，易于推广。

具体实施方式

应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本发明使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

本专利发明一种栓塞制剂。

本发明中的栓塞制剂含有凝胶、无机成分、微球、显影剂。

本发明中的凝胶成分包括但不限于以下组分：明胶及其衍生物、海藻酸及其衍生物、黄原胶及其衍生物、壳聚糖及其衍生物、纤维素及其衍生物、透明质酸及其衍生物、淀粉及其衍生物、卡波姆。

本发明中的凝胶组成可以选取其中的一种或一种以上。

本发明中的无机成分包括但不限于以下组分：硅酸镁锂、硅酸钙、活性炭。

本发明中的无机成分组成可以选取其中的一种或一种以上。

本发明中的无机成分除活性炭为颗粒之外其余可制备成无机凝胶后使用。

本发明中的微球成分包括但不限于以下组分：聚乙烯醇、聚乙交酯、聚丙交酯、聚己内酯、聚乙交酯-丙交酯共聚物、聚丙交酯-己内酯共聚物、聚丙交酯-羟基乙酸共聚物、聚丙烯酸、丙烯酸-丙烯酸羟丙酯共聚物、乙烯醇一丙烯酸共聚物、聚氨酯、聚羟基乙酸、聚对二氧环己酮、聚酸酐、聚对苯二甲酸乙二酯、明胶、丝素蛋白、海藻酸钠、黄原胶、壳聚糖、纤维素、透明质酸、淀粉等。

本发明中的微球组成可以选取其中的一种或一种以上。微球成分有两种或两种以上成分时，混合组分的微球状态有两种，一种是先将各组分制备成微球，将不同成分的微球进行物理混合，一种是先将各成分进行混合，使用混合物进行微球的制备。

本发明中的微球有一定的粒径范围，粒径在10nm～2000μm之间。

本发明中的显影剂成分包括但不限于以下组分：钽粉、泛影葡胺、碘制剂如碘化油、碘海醇等。

本发明中的显影剂根据适用部位可选取合适的显影剂。

在一些实施例中，凝胶、无机成分、微球、显影剂的质量比为3.3～8：0.05～6：0.08～1.3：1。

本发明中溶解凝胶的溶剂为水性溶剂，除纯化水外还可以是氯化钠注射液(生理盐水)、磷酸盐缓冲液等其他等渗性水性溶液。

下面结合具体的实施例，对本发明做进一步的详细说明，应该指出，所述具体实施例是对本发明的解释而不是限定。

实施例1、

称取明胶，加入纯化水配制成20％的溶液，搅拌使明胶溶解成凝胶状。称取硅酸镁锂，加入纯化水配制成10％的溶液，强力搅拌使溶解成凝胶状。取明胶凝胶1份和硅酸镁锂凝胶3份，搅拌混匀。取聚乙烯醇颗粒微球1份加入到3份上述混合凝胶中，搅拌使得微球混合均匀。取钽粉1份，加入到4份上述凝胶中，搅拌混合均匀。以上物料加入比例均为重量比。配制完成后按一定的规格装入带鲁尔接头的预灌装注射器中。辐射或蒸汽灭菌。

实施例2、

称取羧甲基淀粉，加入生理盐水配制成4％的溶液，搅拌，可加热，溶胀成凝胶。称取活性炭，粒径在0.1mm以下，加入到羧甲基淀粉凝胶中，搅拌混匀，制备成活性炭含量为10％的凝胶。取聚己内酯微球1份加入到3份上述凝胶中，搅拌使微球混合均匀。取碘化油1份，加入到1份上述凝胶中，搅拌混合均匀。以上物料加入比例均为重量比。配制完成后按一定的规格装入带鲁尔接头的预灌装注射器中。辐射或蒸汽灭菌。

实施例3、

称取卡波姆，加入纯化水配制成3％的溶液，搅拌，使用氢氧化钠碱液调制酸碱度至中性，搅拌均匀。制备硅酸钙无机凝胶：取浓度为0.1mol/L的硅酸钠和氯化钙溶液，等量混合后生成的凝胶即为硅酸钙凝胶。取卡波姆2份，硅酸钙凝胶2份，搅拌混合均匀。取聚氨酯微球1份，加入到9份的上述混合凝胶中。取碘海醇1份，加入到2份上述凝胶中，混合均匀。配制完成后按一定的规格装入带鲁尔接头的预灌装注射器中。辐射或蒸汽灭菌。

实施例4、

称取羧甲基壳聚糖，加入生理盐水中，搅拌，使溶解成10％的凝胶。称取硅酸镁锂，加入生理盐水配制成5％的溶液，强力搅拌使溶解成凝胶状。取羧甲基壳聚糖凝胶1份和硅酸镁锂凝胶1份，搅拌混匀。取海藻酸钠微球1份加入到2份上述混合凝胶中，搅拌使微球混合均匀。取钽粉1份，加入到6份上述凝胶中，搅拌混合均匀。以上物料的比例均为重量比。配制完成后按一定的规格装入带鲁尔接头的预灌装注射器中。辐射或蒸汽灭菌。

实施例5、

称取海藻酸钠，加入纯水中，搅拌，使其溶胀成8％的凝胶。称取活性炭，粒径在0.1mm～0.2mm之间，加入到上述海藻酸钠凝胶中，搅拌混匀，制备成活性炭含量为5％的凝胶。取丝素蛋白微球颗粒加入到上述凝胶中，混匀，丝素蛋白微球含量为8％。取钽粉1份，加入到3份上述凝胶中，搅拌混合均匀。以上物料的比例均为重量比。配制完成后按照一定的规格装入带鲁尔接头的预灌装注射器中。辐射或蒸汽灭菌。

实施例6、

取透明质酸，加入到PBS缓冲液中，搅拌使溶解成10％的凝胶。取硅酸镁锂，加入PBS缓冲液，强力搅拌，配制成8％的凝胶。取透明质酸凝胶2份，硅酸镁锂凝胶1份，搅拌混匀。取聚丙交酯微球加入到上述凝胶中，搅拌混匀，微球含量为20％。取钽粉1份，加入到4份上述凝胶中。以上物料的比例均为重量比。配制完成后按照一定的规格装入带鲁尔接头的预灌装注射器中。辐射或蒸汽灭菌。

静置沉淀实验：

取实施例1～6，将注射器竖直放置48小时，鲁尔接头端朝下。实验结束后拆开外包装，观察注射器内制剂最底层是否有颗粒沉淀。均无沉淀现象。本实验模拟在体内注射后是否在血管内有沉积聚集，以免在临床使用过程中不能发挥完全栓塞的作用。

体外凝血实验：

取人血，常规加入枸橼酸钠抗凝。将人血与实施例1～6分别混合，观察是否使血液凝聚产生血栓、生产血栓时间及血栓大小。结果如表1

表1血栓形成时间及血栓直径

形成的血块形状不规则，但直径都大于1cm。

体外栓塞模拟：

利用人体血管模型进行体外栓塞模拟，血管内有注入一定压力的循环红色溶液，该模拟肉眼可视。利用常规穿刺和输送导管，从右侧股动脉穿刺进入，利用导丝引导至肝动脉处，按照常规操作在此处注入实施例1～6样品直至此处的循环中断，观察阻断循环的时间。因循环液体非血液，故栓塞处不会生成血栓形成稳固的栓塞子。阻断栓塞时间如表2：

表2：阻断栓塞时间

观察阻断栓塞时间，其中实施例6时间短，可堵塞7分钟。从体外凝血实验可知，如和血液直接接触，形成血栓的时间不超过7分钟。所以本发明栓塞不移位，效果良好。

推注力及粘管性测试：

使用临床用输送导管，将实施例1～6样品与导管链接后，将导管置入水面之下，推注样品，测试推注过程是否顺利，样品推注完全后使用生理盐水冲洗导管，冲洗完成后观察导管内是否有样品残留。推注时实施例1、4、6推注开始时有较大的阻力，因硅酸镁锂凝胶有触变性，加重推注力道时，凝胶可轻松推出。

结果见表3

表3：推注测试及是否粘管

细胞毒性实验:

取实施例1～6参考GB/T 16886.5-2017医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验进行，试验方法如下：实施例1～6按照0.1g/ml的比例加入浸提介质，加入介质后混匀，混合后因其中含有微球颗粒及实施例2、5含有黑色活性炭，影响结果观察，混匀后使用直径2μm的微孔滤膜过滤，除去颗粒物后得到的溶液即为浸提液。浸提介质：含血清MEM培养基，取浸提液按照GB/T16886.5-2017规定的方法进行，以定量方法评价细胞毒性。结果见表4。

表4：细胞毒性结果

细胞毒性1级表示没有细胞毒性；细胞毒性2级表示轻微细胞毒性；细胞毒性3级表示中度细胞毒性；细胞毒性4级表示重度细胞毒性。

由以上结果可知，实施例及比较例的细胞毒性结果均为1级，满足临床要求。

动物栓塞试验：

取新西兰大白兔，称重，雌雄不限，耳缘静脉推注麻醉剂(戊巴比妥，30mg/kg)进行麻醉。颈部备皮消毒后钝性分离一侧颈动脉，插入鞘管，跟进导管。经导管栓塞一侧肾动脉，另一侧不做处理。推注样品时，感受推注力及是否顺利。实施例1～6各自栓塞一只实验动物。实验在血管造影技术下进行。栓塞4周后取样，观察栓塞侧肾脏情况。取样后观察实施例1～6被栓塞侧肾动脉均呈闭塞状态，肾脏萎缩，另一侧肾脏呈代偿性肥大。说明实施例1～6均能达成栓塞效果。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种栓塞剂，其特征在于，含有凝胶、无机成分、微球、显影剂；

其中，所述凝胶成分为明胶及其衍生物、海藻酸及其衍生物、黄原胶及其衍生物、壳聚糖及其衍生物、纤维素及其衍生物、透明质酸及其衍生物、淀粉及其衍生物、卡波姆中的至少一种；

所述无机成分为硅酸镁锂、硅酸钙、活性炭中的至少一种；所述硅酸镁锂、硅酸钙制备成凝胶后使用；

所述微球成分为聚乙烯醇、聚乙交酯、聚丙交酯、聚己内酯、聚乙交酯-丙交酯共聚物、聚丙交酯-己内酯共聚物、聚丙交酯-羟基乙酸共聚物、聚丙烯酸、丙烯酸-丙烯酸羟丙酯共聚物、乙烯醇一丙烯酸共聚物、聚氨酯、聚羟基乙酸、聚对二氧环己酮、聚酸酐、聚对苯二甲酸乙二酯、明胶、丝素蛋白、海藻酸钠、黄原胶、壳聚糖、纤维素、透明质酸、淀粉中的至少一种；

所述显影剂为钽粉、碘制剂中的至少一种；

其中，凝胶、无机成分、微球、显影剂的质量比为3.3～8：0.05～6：0.08～1.3：1。

2.如权利要求1所述的栓塞剂，其特征在于，所述微球成分为聚乙烯醇、聚乙交酯、聚丙交酯、聚己内酯、聚乙交酯-丙交酯共聚物、聚丙交酯-己内酯共聚物、聚丙交酯-羟基乙酸共聚物、聚丙烯酸、丙烯酸-丙烯酸羟丙酯共聚物、乙烯醇一丙烯酸共聚物、聚氨酯、聚对二氧环己酮、聚酸酐、聚对苯二甲酸乙二酯、明胶、丝素蛋白、海藻酸钠、黄原胶、壳聚糖、纤维素、透明质酸、淀粉中的至少两种。

3.如权利要求2所述的栓塞剂，其特征在于，混合组分的微球状态有两种，一种是先将各组分制备成微球，将不同成分的微球进行物理混合，一种是先将各成分进行混合，使用混合物进行微球的制备。

4.如权利要求1所述的栓塞剂，其特征在于，微球的粒径范围为10nm～2000μm之间。

5.如权利要求1所述的栓塞剂，其特征在于，显影剂根据适用部位进行选取。

6.如权利要求1所述的栓塞剂，其特征在于，溶解凝胶的溶剂为水性溶剂。

7.如权利要求6所述的栓塞剂，其特征在于，所述水性溶剂包括：纯水、氯化钠注射液或磷酸盐缓冲液。

8.权利要求1-7任一项所述的栓塞剂的制备方法，其特征在于，包括：

将凝胶组分与无机成分混合均匀，得到混合凝胶；

取微球加入到所述混合凝胶中，混合均匀，再加入显影剂，混合均匀，辐射或蒸汽灭菌，即得。

9.权利要求1-7任一项所述的栓塞剂在制备治疗出血性血管的堵塞、栓塞血管以降低血流/阻断血供的制剂的应用。