CN1923303A - 用于血管栓塞材料的温敏纳米凝胶体系 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种介入治疗用血管栓塞材料，该血管栓塞材料是一种以聚N－异丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)类聚合物为基础材料的温敏纳米凝胶体系，包含聚N－异丙基丙烯酰胺类纳米凝胶和分散介质。其中，聚N－异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶质量百分含量为3～20％。温敏纳米凝胶粒径范围为50～1000nm。此用于血管栓塞材料的温敏纳米凝胶体系还可加入显影剂、水溶性抗肿瘤药物。温敏纳米凝胶体系作为血管栓塞材料的优点是通过控制温敏纳米凝胶的共聚单体种类及比例、交联剂用量、温敏纳米凝胶的浓度等，可调控纳米凝胶体系的溶胶—凝胶转变温度；具有体外流动性好、溶胶—凝胶转变速度快等特性，可用于肿瘤部位的血管栓塞和动静脉畸形等疾病的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及生物医学工程领域，具体为一种新型介入治疗用血管栓塞材料—温敏纳米凝胶体系。
背景技术
栓塞治疗是指通过选择性插管导入致栓剂使得相应的血管闭塞而达到治疗目的。现在已有多种介入用血管栓塞材料。主要分为颗粒状栓塞材料如明胶、白蛋白、白芨和聚乙烯醇等；液态栓塞材料如无水乙醇、碘油等；大型栓塞材料如螺圈、可脱球囊等；磁性栓塞材料如葡聚糖磁性复合微球和放射性栓塞材料等(盛希忠等，医学影像学杂志.2004，14(10)：852；李世普等，生物骨科材料与临床研究.2005，12(2)：46)。上述栓塞材料各有其优缺点和适用范围。目前临床用于恶性肿瘤动脉血管栓塞的主要是可生物降解的末梢血管栓塞材料，如碘油和明胶等。它们在体内维持栓塞的时间一般为2周～2月，需多次栓塞；另外碘油和明胶的黏滞性较大，不易推注和载药(蒋小良等，现代肿瘤医学.2006，14(1)：112)。
温敏型聚合物能感知环境温度的变化，在很窄的温度范围内发生相转变，广泛用于药物载体、酶的固定化、组织工程等领域(Li SK，et al.JControl Release.2001，75：55；Shimizu T，et al.Tissue Eng.2001，7：141；Ding Z，et al.Nature.2001，411：59)。聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)类聚合物由于其相转变温度接近人体温度而成为一个研究热点(Schild H G.Prog Polym Sci，1992，17：163)。Bae等报道了线性N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)和丙烯酸(AA)共聚物的水溶液在临界浓度之上时，在32℃有可逆的凝胶化行为(Han CK，et al.Polym.1998，39(13)：2809)。Hu等制备了聚丙烯酸和聚N-异丙基丙烯酰胺的互穿聚合物网络纳米粒，该纳米粒的水分散体在室温下是可流动的，在33℃以上因物理交联而变成固体(Hu ZB，et al.Adv Mater.2004，16：305-309)。最近盛希忠等(盛希忠等，实用放射学杂志.2005，21(12)：1233)、Liu等(Li X，et al.Biomaterials.2005，26：7002；刘文广等，CN 1679620A，CN1546057A)和Bae等(Bae HL，et al.Biomacromolecules.2006，7：2059.)分别做了PNIPAAm类线性聚合物溶液作为液体栓塞材料的研究，指出此类栓塞剂具有非黏附性，动物实验取得了较好效果。并且用温敏型材料作为血管栓塞材料，由于仅以温度作为溶胶—凝胶转变的调控因素，避免了有机溶剂和交联剂的使用，更为安全。
与温敏型线性聚合物溶液相比，较高浓度的温敏型纳米凝胶分散体其流变学具有更强的温度敏感性和较低的粘度(Stieger M，et al.Langmuir.2004，20：7283；Macromolecules.2003，36：8811)。目前，聚N-异丙基丙烯酰胺类纳米凝胶用于介入治疗的血管栓塞材料还未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于血管栓塞材料的温敏纳米凝胶体系，该温敏纳米凝胶体系具有体外流动性好、溶胶—凝胶转变速度快的特性。
本发明提供的一种用于血管栓塞材料的温敏纳米凝胶体系，其特征在于，它包括聚N-异丙基丙烯酰胺类聚合物纳米凝胶和分散介质，其中，聚N-异丙基丙烯酰胺类聚合物纳米凝胶的质量百分比浓度为3～20％，余量为分散介质，聚N-异丙基丙烯酰胺类聚合物纳米凝胶的化学结构简式为：poly(A-co-B)，其中，A为N-异丙基丙烯酰胺，B为共聚单体，为丙烯酸或其衍生物，A、B的摩尔百分比为80～99∶1～20，交联剂为N-取代的双丙烯酰胺类化合物，交联剂用量为A与B用量之和的0.2～10mol％，纳米凝胶的粒径为50～1000nm；分散介质为水、生理盐水或pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液。
上述共聚单体为丙烯酰胺、N-取代的丙烯酰胺、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯中的至少一种。
本发明的用于血管栓塞材料的温敏纳米凝胶体系是具有三维网络结构的纳米凝胶粒子悬浮于水性分散介质中，同时加入微粒化的重金属无机粒子或磁性粒子、或碘海醇起显影作用。其中的纳米凝胶粒子具有温敏特性，单个粒子随温度变化会发生体积的溶胀—收缩，其体积改变量因加入的交联剂的用量的不同可改变几倍到几十倍。而较高浓度的温敏纳米凝胶粒子的分散体随温度变化时，整体表现出流动—非流动的转变，即发生了溶胶—凝胶的转变。本发明提出的用于血管栓塞材料的温敏纳米凝胶体系随温度的变化，大多经历溶胀凝胶—流体—收缩凝胶的相转变，其两个转变的温度因纳米凝胶共聚单体组成的不同、交联剂用量及种类的不同、体系中纳米凝胶含量的不同而不同。既可调整溶胀凝胶—流体的转变温度为体温，也可调整流体—收缩凝胶的转变温度为体温。所以可利用溶胀凝胶—流体的转变，即高温是流体，注射入体内后因温度的降低而形成溶胀凝胶，起到阻塞血管的作用；也可利用流体—收缩凝胶转变，即室温是流体，注射入体内后因温度升高而形成收缩的凝胶，作为血管栓塞材料使用。
本发明提出的用于血管栓塞材料的温敏纳米凝胶体系，由于分散体为纳米尺寸的小粒子，不同于临床使用的明胶、白芨等微粒(50μm以上)，而易于注射和更适用于末端血管栓塞。另外，由于分散的纳米粒子为温敏型凝胶，发生溶胶—凝胶转变仅以温度为调控因素，避免了有些栓塞材料中采用的有机溶剂或小分子交联剂或单体的使用，降低了毒性。
本发明提出的血管栓塞材料中使用的温敏纳米凝胶颗粒，与已见报道的几种以线性温敏聚合物溶液作为温敏型血管栓塞材料相比，在温敏聚合物浓度相同的情况下，由于两者结构的差异(前者为交联的网络，而后者是球形结构)，溶胶状态时纳米凝胶体系具有更低的粘度，凝胶状态具有较高的弹性模量；同时具有更好的温度敏感性。另外，Tanaka等人的研究结果表明，对一颗球形凝胶颗粒，膨胀或收缩所需的时间与颗粒半径的平方成正比，即球形凝胶的尺寸越小，对环境的响应速度越快。所以本发明提出的作为血管栓塞材料的温敏纳米凝胶体系具有短的凝胶化时间。
本发明的特点是用于血管栓塞材料的温敏纳米凝胶体系在体外为流动性良好的流体，经插管注射入肿瘤部位的血管后，由于体内外温度的改变而发生相转变，形成凝胶而使血管栓塞，血流停止，癌细胞因血供被切断而“饿死”，从而达到治疗的目的。本发明的优点是：其溶胶状态具有较低的粘度、较好的触变性和快的凝胶化速度；同时因是温敏性材料，其溶胶—凝胶转变仅以温度为调控因素，避免了有机溶剂和小分子单体的使用，降低了毒性；另外，纳米凝胶作为水凝胶的一种，也具有良好的生物相容性。
本发明中加入的非水溶性显影剂，对人体无不良反应。加入到温敏纳米凝胶分散体中后对温敏纳米凝胶体系的相转变行为无影响，同时具有显影作用。以碘海醇作显影剂时，会使纳米凝胶体系的相转变温度升高，所以碘海醇适用于自身相转变温度低于37℃的温敏凝胶体系。
本发明的用于血管栓塞材料的温敏纳米凝胶体系可很方便地载上水溶性治疗药物，并具有较好的缓释性能。
本发明的用于血管栓塞材料的温敏纳米凝胶体系可用于多种肿瘤部位的血管栓塞，如肝癌、肾癌、肺癌、子宫肌瘤等实体肿瘤，也可用于多种血管性疾病的血管栓塞，如脑动静脉畸形、面部血管畸形等。
附图说明
图1为温敏纳米凝胶的表面形貌图；
图2为温敏纳米凝胶溶胶—凝胶转变相图；
图3为温敏纳米凝胶溶胶—凝胶转变相图；
图4为温敏纳米凝胶流变学曲线，其中■：G′，▲：G″；
图5为载药温敏纳米凝胶体外药物释放曲线。
具体实施方式
本发明提出的血管栓塞材料是一种以聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)类聚合物为基础材料的温敏纳米凝胶体系，包含PNIPAAm类温敏纳米凝胶和分散介质。其中，PNIPAAm类温敏纳米凝胶质量百分含量为3～20％，余量为分散介质。温敏纳米凝胶粒径范围为50～1000nm。温敏纳米凝胶粒径优选50～300nm。
上述温敏纳米凝胶体系中PNIPAAm类聚合物纳米凝胶的化学结构式简写为：poly(A-co-B)。其中，A为NIPAAm，赋予聚合物温敏特性，B为共聚单体，为丙烯酸或其衍生物，用于调整聚合物的相转变温度，其中单体摩尔百分比(A∶B)为80～99∶1～20。交联剂采用N-取代的双丙烯酰胺类化合物，交联剂用量为A与B用量之和的0.2～10mol％。
上述温敏纳米凝胶体系中分散介质为水或生理盐水或pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液(PBS)。
上述温敏纳米凝胶体系中的丙烯酸或其衍生物共聚单体，可以选用丙烯酰胺、N-取代的丙烯酰胺、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯类等中的一种或多种。
上述温敏纳米凝胶体系中PNIPAAm类聚合物纳米凝胶的N-取代的双丙烯酰胺类化合物交联剂，优选N，N-亚甲基双丙烯酰胺(MBAAm)。
上述温敏纳米凝胶体系作为人体血管栓塞材料时，还包括显影剂，显影剂的质量百分含量为10～50％。
上述温敏纳米凝胶体系中采用的显影剂包括非水溶性显影剂如微粒化钽粉、氧化钽、硫酸钡、磁性粒子Fe3O4等，也可选用水溶性的显影剂如碘海醇。当上述温敏纳米凝胶体系中采用非水溶性物质为显影剂时，温敏纳米凝胶体系中PNIPAAm类温敏纳米凝胶质量百分含量为2.7～18％。
上述温敏纳米凝胶体系可不载药直接栓塞血管，也可根据需要载上水溶性治疗药物，如平阳霉素，丝裂霉素、阿霉素等。其载药过程简单易行，即直接将药物溶于处于溶胶状态的温敏纳米凝胶体系。我们研究表明，该温敏纳米凝胶具有较好的药物缓释能力。
本发明的由温敏纳米凝胶和分散介质等构成的温敏纳米凝胶体系按照以下方法制备：
温敏纳米凝胶的制备：
按单体配比(A∶B)为80～99∶1～20的比例称取两种共聚单体，溶于一定体积的水中，使单体的浓度为0.1～0.2mol/L，加入占单体总摩尔数的0.2～10％交联剂，乳化剂采用阴离子表面活性剂，乳化剂浓度为0.5～5mmo/L。乳化剂优选十二烷基硫酸钠(SDS)。磁力搅拌下通氮气30min后，加入水溶性自由基引发剂，反应温度为20～90℃，反应采用N2气保护，反应时间为4～24h。反应得到的纳米凝胶分散体经透析、冻干，保存于干燥器中备用。上述过程中所使用的引发剂浓度为1～5mmol/L，引发剂可选用过硫酸钾(KPS)、过硫酸铵-四甲基乙二胺或过硫酸钾-四甲基乙二胺。
温敏纳米凝胶的分散：
向一定量的纳米凝胶冻干粉中加入分散介质—水或生理盐水或pH 7.4的PBS，放置过夜，使之充分溶胀，得到不同质量百分浓度(3～20％)的温敏纳米凝胶分散体。
可显影的温敏纳米凝胶体系的制备：
往上述制备的温敏纳米凝胶分散体中加入10～50％的非水溶性显影剂如微粒化钽粉、氧化钽、硫酸钡、或磁性粒子Fe3O4等，经超声混合均匀。或将碘海醇(10～50％)与水混合作为共溶剂来分散温敏纳米凝胶。
上述温敏纳米凝胶体系中的温敏纳米凝胶溶胶—凝胶转变温度可通过改变共聚单体的种类、单体A在温敏纳米凝胶组成中的比例、交联剂的用量和温敏纳米凝胶的含量等在30～42℃间调节。
载药的温敏纳米凝胶体系的制备：
往上述制备的温敏纳米凝胶分散体中加入水溶性药物，超声分散。
下列实施例仅用于进一步说明本发明，本领域一般技术人员可以根据本说明书公开的内容，采用其它多种方式具体实施本发明。
实施例1
将2.263g NIPAAm(20mmol)，0.014g AAm(0.2mmol)，0.031g MBAAm(0.2mmol)和0.030g SDS加入到装有回流冷凝管和导气装置的250mL的三颈瓶中，用171.3mL超纯水在磁力搅拌下溶解。先往上述反应体系中通入高纯氮30min，然后加热到70℃，并加入0.0452g KPS引发聚合反应。在N2气氛中、70±1℃下反应4.5小时。得到白色浑浊纳米凝胶悬浮液。将此纳米凝胶悬浮液在超纯水中透析两星期，留5mL作测试，其余冻干，收集冻干粉。
纳米凝胶颗粒的平均粒径的测定：采用Nano-ZS 90激光粒度仪(英国Malvern公司)测定，光源为氦—氖激光(λ＝633nm)，检测角90°。测试样品为纳米凝胶透析液，用超纯水稀释。测得20℃时该样品粒径为226.2nm。
实施例2
将1.488g NIPAAm(13mmol)，0.182g N-正丙基丙烯酰胺(NNPAAm)(1.6mmol)，0.176g MBAAm(1.09mmol)和0.030g SDS加入到装有回流冷凝管和导气装置的250mL的三颈瓶中，用125mL超纯水在磁力搅拌下溶解。先往上述反应体系中通入高纯氮30min，加入0.050g过硫酸铵和100μL四甲基乙二胺来引发聚合反应。在N2气氛中、室温下反应24小时。得到纳米凝胶悬浮液。将此纳米凝胶悬浮液在超纯水中透析两星期，留5mL作测试，其余冻干，收集冻干粉。
纳米凝胶颗粒的平均粒径的测定：采用Nano-ZS 90激光粒度仪(英国Malvern公司)测定，光源为氦—氖激光(λ＝633nm)，检测角90°。测试样品为纳米凝胶透析液，用超纯水稀释。测得20℃时该样品粒径为225.3nm。
实施例3-8
按表1所示的共聚单体种类及配比、交联剂用量，按实施例1或实施例2的方法制备温敏纳米凝胶，测其20℃时的粒径，结果见表1。
表1温敏纳米凝胶组方及性能
| 实施例编号 | 单体种类 | 单体摩尔比 | 交联剂含量(mol％) | 粒径(nm) |
| 345678 | NIPAAm/AANIPAAm/AA/HEMANIPAAm/HEANIPAAm/MAANIPAAm/HEMANIPAAm/HEA/AAm | 98∶295∶3∶290∶1085∶1592∶880∶15∶5 | 8.51.55.06.50.210 | 160.6198.2182.4254.1228.5321.4 |
注：MAA、HEMA、HEA分别为甲基丙烯酸、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟乙酯。
实施例9
将按实施例6制备的纳米凝胶透析液稀释，并经0.45μm的滤膜过滤，吸取2滴纳米凝胶稀释液滴于刚解离的云母片上，使之尽量铺展成膜。空气中干燥。采用振动模式的动态力显微模式扫描成像，扫描速率2Hz，大气中观测。测试结果见图1。图中纳米凝胶平均粒径为232.2nm，呈规整的椭球形。
实施例10
称取0.15g的按实施例5制备的纳米凝胶冻干粉于5mL塑料管中，加入1mL pH 7.4的PBS为分散介质，放置过夜，使之充分溶胀，得到纳米凝胶分散体。
实施例11
称取0.03g的按实施例1制备的纳米凝胶冻干粉于5mL塑料管中，加入1mL生理盐水为分散介质，放置过夜，使之充分溶胀，得到纳米凝胶分散体。
实施例12
称取0.25g的按实施例8制备的纳米凝胶冻干粉于5mL塑料管中，加入1mL超纯水为分散介质，后加热到40℃，超声分散。
实施例13
称取一定量(0.03～0.25g)的按实施例5制备的纳米凝胶冻干粉于5ml塑料管中，加入1ml pH 7.4的PBS为分散介质，按实施例10的方法配制成质量百分浓度不同的纳米凝胶分散体。采用目视法结合瓶倒转法测定样品的体积相转变温度，并绘制温敏纳米凝胶溶胶—凝胶转变相图。测试温度范围为5～50℃。其结果如图2所示。图2显示随温度的变化，纳米凝胶分散体经历溶胀凝胶—溶胶—收缩凝胶的转变。转变温度与纳米凝胶的质量百分含量有关。
实施例14
称取一定量(0.03～0.25g)的按实施例8制备的纳米凝胶冻干粉于5ml塑料管中，加入1ml超纯水为分散介质，按实施例12的方法配制成质量百分浓度不同的纳米凝胶分散体。采用目视法结合瓶倒转法测定样品的体积相转变温度，并绘制温敏纳米凝胶溶胶—凝胶转变相图。测试温度范围为5～50℃。其相图如图3所示。图3显示随温度的变化，纳米凝胶分散体经历溶胀凝胶—溶胶—收缩凝胶的转变。转变温度与纳米凝胶的质量百分含量有关。
实施例15
称取1.0g按实施例8制备的纳米凝胶冻干粉分散于10mLpH 7.4的PBS中，在ARES 2000 Rheometer流变仪(TA)上测试其线性粘弹行为。测试温度为15～50℃，平行板夹具(Φ25mm)，间距0.9～1.1mm。升温速率3℃/min，扫描频率为1.0rad/s，选定的线性区应变为3％。其储能模量(G′)和损耗模量(G″)随温度的变化即流变曲线如图4所示。图中低温时，G″＞G′，说明样品是粘性液体。高温时，G′＞G″，呈弹性固体。G′＝G″时的温度为相转变温度，该体系为37℃。
实施例16
称取0.15g按实施例3所制备的纳米凝胶冻干粉于5mL塑料管中，加入0.57mL碘海醇和0.43mL水为分散介质，放置过夜，使之充分溶胀，制得含显影剂碘海醇的温敏纳米凝胶分散体系。
实施例17
往按实施例10所制备的温敏纳米凝胶分散体中加入0.13g微粒化钽纷，超声分散，制得含显影剂钽纷的温敏纳米凝胶分散体系。
实施例18
往按实施例12所制备的温敏纳米凝胶分散体中加入0.26g微粒化钽纷，超声分散，制得含显影剂钽纷的温敏纳米凝胶分散体系。
实施例19
称取0.2g的按实施例2所制备的纳米凝胶冻干粉于10mL比色管中，加入1mL超纯水为分散介质，配制纳米凝胶分散体，放置过夜，使之充分溶胀。加入1.0mg平阳霉素，超声分散，然后置于37℃的水浴中，载药纳米凝胶分散体立即失去流动性，成为半固体。继续孵化10min。然后加入10.0mL超纯水作为释放介质。定时移取1.0mL溶液，并立即补充1.0mL的新鲜释放介质。测定在295nm处移取溶液的吸光度。在未载药的微凝胶分散体中加入10mL释放介质，定时取样，作为参比。其药物释放曲线见图5。由图5可知，其药物释放时间达10天以上，说明该温敏纳米凝胶具有较好的药物缓释性能。
实施例20
称取0.15g的按实施例7所制备的纳米凝胶冻干粉于10mL比色管中，加入1mLPBS为分散介质，配制纳米凝胶分散体，放置过夜，使之充分溶胀。加入1.0mg丝裂霉素，超声分散，然后置于37℃的水浴中，载药纳米凝胶分散体立即失去流动性，成为半固体。继续孵化10min。然后加入10.0mLPBS作为释放介质。定时移取1.0mL溶液，并立即补充1.0mL的新鲜释放介质。测定在363nm处移取溶液的吸光度。在未载药的微凝胶分散体中加入10mL释放介质，定时取样，作为参比。
实施例21
称取0.10g的按实施例4所制备的纳米凝胶冻干粉于10mL比色管中，加入1mL生理盐水为分散介质，配制纳米凝胶分散体，放置过夜，使之充分溶胀。加入1.0mg盐酸阿霉素，超声分散，然后置于37℃的水浴中，载药纳米凝胶分散体立即失去流动性，成为半固体。继续孵化10min。然后加入10.0mL生理盐水作为释放介质。定时移取1.0mL溶液，并立即补充1.0mL的新鲜释放介质。测定在234nm处移取溶液的吸光度。在未载药的微凝胶分散体中加入10mL释放介质，定时取样，作为参比。
实施例22
将一端带有三通活塞的内径为0.5mm，长50cm的硅胶管置于37℃的恒温水槽中，将4F插管经三通插入硅胶管内10cm，从另一三通口注入由水泵供给的pH 7.4的PBS，流速为20mL/min。从4F插管推注按实施例10制备的温敏纳米凝胶分散体，观察溶胶在硅胶管中的状况。实验发现能在硅胶管中形成凝胶，并切断水流，适宜作栓塞材料使用。
实施例23
选取成年健康家兔6只，体重2.0～2.5kg。禁食6小时后，全麻下行剑突下腹正中小切口，在兔的左肝叶上种上兔VX2小瘤块，建立兔VX2肿瘤模型。经2～3周瘤块长大。CT扫描后按常规术前处理，行第二次腹正中切口手术，分离暴露胃十二指肠动脉，插管后经微管注入按实施例16制备的温敏纳米凝胶体系的溶胶0.2～0.5mL，结扎该动脉。术后一只兔子死亡。其余生存状态良好。5～7天后CT检查。CT显示，肿瘤部位有凝胶沉着，和术前CT相比肿瘤减小或增长不明显。
Claims (10)
1.一种用于血管栓塞材料的温敏纳米凝胶体系，其特征在于，它包括聚N-异丙基丙烯酰胺类聚合物纳米凝胶和分散介质，其中，
聚N-异丙基丙烯酰胺类聚合物纳米凝胶的质量百分比浓度为3～20％，余量为分散介质，聚N-异丙基丙烯酰胺类聚合物纳米凝胶的化学结构简式为：poly(A-co-B)，其中，A为N-异丙基丙烯酰胺，B为共聚单体，为丙烯酸或其衍生物，A、B的摩尔百分比为80～99∶1～20，交联剂为N-取代的双丙烯酰胺类化合物，交联剂用量为A与B用量之和的0.2～10mol％，纳米凝胶的粒径为50～1000nm；
分散介质为水、生理盐水或pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液。
2.根据权利要求1所述的用于血管栓塞材料的温敏纳米凝胶体系，其特征在于，共聚单体为丙烯酰胺、N-取代的丙烯酰胺、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的用于血管栓塞材料的温敏纳米凝胶体系，其特征在于，它还包括显影剂，显影剂的质量百分比浓度为10～50％。
4.根据权利要求1或2所述的作为血管栓塞材料的温敏纳米凝胶体系，其特征在于，纳米凝胶的粒径为50～300nm。
5.根据权利要求1或2所述的作为血管栓塞材料的温敏纳米凝胶体系，其特征在于，该凝胶体系中还含有有效量的水溶性治疗药物。
6.根据权利要求1或2所述的用于血管栓塞材料的温敏纳米凝胶体系，其特征在于，交联剂为N，N′-亚甲基双丙烯酰胺。
7.根据权利要求3所述的作为血管栓塞材料的温敏纳米凝胶体系，其特征在于，显影剂为非水溶性显影剂微粒化钽粉、氧化钽、硫酸钡、磁性粒子Fe3O4或水溶性的显影剂碘海醇；显影剂为非水溶性物质时，聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶质量百分含量为2.7～18％。
8.根据权利要求7所述的用于血管栓塞材料的温敏纳米凝胶体系，其特征在于，交联剂为N，N’-亚甲基双丙烯酰胺。
9.根据权利要求8所述的作为血管栓塞材料的温敏纳米凝胶体系，其特征在于，纳米凝胶的粒径为50～300nm。
10.根据权利要求9所述的作为血管栓塞材料的温敏纳米凝胶体系，其特征在于，该凝胶体系中还含有有效量的水溶性抗肿瘤药物。
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| CNB2006101245393A CN100502957C (zh) | 2006-09-15 | 2006-09-15 | 用于血管栓塞材料的温敏纳米凝胶体系 |
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