CN102432736B - 一种单分散分子印迹聚合物纳米微球的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种单分散分子印迹聚合物纳米微球的制备方法。本发明所述单分散分子印迹聚合物纳米微球是采用沉淀聚合法制备得到的，具体是以合成抗菌剂为模板，将功能单体、交联剂和模板分子分散或溶解于液态反应介质中，加入引发剂后引发聚合反应而得。本发明独特地将分子印迹和沉淀聚合反应结合起来制备分子印迹聚合物纳米微球，通过改变反应条件实现对产物微球粒径和印迹效果的精细调控。本发明所述方法可以制备粒径更小、分散均匀，并且结构完整的规整微球，可显著提高载药量，并实现缓慢释放，具有广泛的推广应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及控/缓释药物微载体领域，具体涉及一种单分散分子印迹聚合物纳米微球的制备方法。
背景技术
1. 分子印迹技术
又称为分子烙印技术，是受到抗体、酶和一些生物受体特异性识别功能的启发，制备在三维空间构象和结合位点上与某一特定分子(模板分子/印迹分子)完全互补的聚合物。分子印迹技术最早主要用于化合物的分离分析、传感器以及模拟酶催化研究，近年来研究人员利用其对模板分子的高选择性结合能力，和结构的稳定性等优异性能，将其引入药物载体的制备领域，取得了良好的控/缓释效果。
2. 沉淀聚合法制备药物微载体
目前常用的制备分子印迹药物微载体的方法是首先利用本体聚合方法制备块状印迹体，再经机械研磨成小尺寸的颗粒, 该方法存在着产物粒径分布宽、产率低和印迹效果减弱等缺点。而利用沉淀聚合法制备载药微球，不需在反应体系中加入任何稳定剂，操作简单，同时可以避免繁杂的后处理过程，产率高且粒径分布范围窄。
3. 喹诺酮类合成抗菌剂
喹诺酮是一类人工合成的含4-喹诺酮基本结构，对细菌DNA螺旋酶具有选择性抑制的抗菌剂。具有广谱抗菌性，无交叉耐药性、半衰期长等优点。现有的喹诺酮类合成抗菌剂分为四代，在临床得到广泛应用的包括：环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、加替沙星等，目前常用剂型包括片剂、针剂和凝胶剂。
发明内容
本发明的目的在于针对传统剂型应用于某些特殊生理环境时，存在着药物生物利用率低、副作用明显的缺点，提供了一种粒径更小、分散更均匀、结构完整的规整微球，可显著提高药物微载体的载药量，并实现缓慢释放的单分散分子印迹聚合物纳米微球的制备方法。
本发明上述目的通过以下技术方案予以实现：
一种单分散分子印迹聚合物纳米微球的制备方法，包括以下步骤：以喹诺酮类合成抗菌剂为模板，通过将功能单体、交联剂、引发剂分散或溶解于液态反应介质中进行沉淀聚合反应，反应终止后，经超速离心、甲醇/乙酸混合液纯化、干燥，所得的粉末状产物即为单分散分子印迹聚合物纳米微球。
以制备印迹加替沙星的聚甲基丙烯酸纳米微球为例：将功能单体甲基丙烯酸（MAA），模板加替沙星（gatifloxacin, GFLX）和交联剂乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA)加入乙腈/水介质中，总单体（包括功能单体和交联剂）投料比2 vol%；MAA/EGDMA=1/5 (mol/mol); GFLX/MAA =1/5 (mol/mol)。加入引发剂偶氮二异丁腈，在N2保护下升温至60℃引发聚合反应。24h后终止反应，经多次离心和甲醇/乙酸溶液清洗纯化，最小可得粒径约150 nm的微球。产物微球粒径大小与分布，印迹效果受到反应条件调控。
作为一种优选方案，上述制备方法中，所述功能单体为甲基丙烯酸-β-羟乙基酯、甲基丙烯酸、丙烯酸。
作为一种优选方案，上述制备方法中，所述交联剂为乙二醇二甲基丙烯酸酯。
作为一种优选方案，上述制备方法中，所述引发剂为偶氮二异丁腈。
作为一种优选方案，上述制备方法中，所述反应介质为乙腈/水、乙腈。
作为一种优选方案，上述制备方法中，所述超速离心的条件根据反应配比不同，大于能分离出产物微球的最低转速；所述甲醇/乙酸混合液纯化的条件为9/1；所述干燥的条件为冷冻干燥。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明独特地将分子印迹和沉淀聚合反应结合起来制备分子印迹聚合物纳米微球，通过改变反应条件实现对产物微球粒径的精细调控。与现有药物微载体的制备技术相比较，本发明所述方法（1）可制备粒径更小、分散更均匀、结构完整的规整微球；（2）可以将载体制备和药物附载分离开来，实现在温和的条件下后载药，最大限度的保护药物结构与功能的完整；（3）可显著提高药物微载体的载药量，并实现缓慢释放。因此本发明具有广泛的推广应用价值。
附图说明
图1为印迹加替沙星的PMAA纳米微球的扫描电镜图；
图2为印迹加替沙星的PHEMA纳米微球的扫描电镜图；
图3为印迹加替沙星PMAA纳米微球的体外释放图。
具体实施方式
以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
实施例1
将功能单体甲基丙烯酸（MAA），模板加替沙星（gatifloxacin, GFLX）和交联剂乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA)加入乙腈/水介质中，总单体投料比2 vol%；MAA/EGDMA=1/5 (mol/mol); GFLX/MAA =1/5 (mol/mol)。加入引发剂偶氮二异丁腈，在N2保护下升温至60℃引发聚合反应。24h后终止反应，经多次离心和甲醇/乙酸溶液清洗纯化，最小可得粒径约150 nm的微球。产物微球粒径大小与分布，印迹效果受到反应条件调控（图1）。
在体外载附和释放实验中，产物微球的载药量最高达到88.2±1.7 μg/mg，包封率达到90.72±1.71％，比在相同反应条件下制备的非分子印迹产物微球有近50％的提升，同时明显优于可降解聚合物聚乳酸（PLA），聚乳酸－羟基乙酸共聚物（PLGA）等微球的物理包覆；7天内该载药产物微球能比非分子印迹微球释放更多的药物，但同时维持缓慢释放（图3）。
实施例2
将功能单体甲基丙烯酸－β-羟乙酯(HEMA)，模板加替沙星（gatifloxacin, GFLX）和交联剂乙二醇二甲基丙烯酸酯加入乙腈/水介质中，总单体投料比1 vol%；HEMA/EGDMA=1/10 (mol/mol)；GFLX /HEMA =1/5 (mol/mol)。加入引发剂偶氮二异丁腈，在N2保护下升温至60℃引发聚合反应。24h后终止反应，经离心和甲醇/乙酸溶液清洗纯化，得到粒径约400 nm的微球。产物微球粒径大小与分布，印迹效果受到反应条件调控（图2）。
Claims (3)
1.一种单分散分子印迹聚合物纳米微球的制备方法，其特征在于包括如下步骤：以喹诺酮类合成抗菌剂为模板，通过将功能单体、交联剂、引发剂分散或溶解于液态反应介质中进行沉淀聚合反应，反应终止后，经超速离心、甲醇/乙酸混合液纯化、干燥，所得的粉末状产物即为单分散分子印迹聚合物纳米微球，
所述功能单体为甲基丙烯酸-β-羟乙基酯、甲基丙烯酸或丙烯酸，
所述交联剂为乙二醇二甲基丙烯酸酯，
所述引发剂为偶氮二异丁腈，
所述反应介质为乙腈/水或乙腈。
2.根据权利要求1所述单分散分子印迹聚合物纳米微球的制备方法，其特征在于所述甲醇/乙酸混合液纯化的条件为9:1。
3.根据权利要求1所述单分散分子印迹聚合物纳米微球的制备方法，其特征在于所述干燥的条件为冷冻干燥。
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