CN1931129A - 一种可生物降解聚合物磁性载药微球的制备方法 - Google Patents

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王佐
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Abstract

本发明属于复合材料和生物医药技术领域，具体涉及一种可生物降解聚合物磁性载药微球的制备方法。本发明以纳米Fe3O4为磁性种子，以可生物降解聚合物为载体材料，采用相分离法制备包裹脂溶性药物的磁性微球。本发明中水相为吐温80水溶液或聚乙烯醇水溶液或蒸馏水，油相为聚合物和药物的丙酮溶液，先把Fe3O4纳米颗粒超声分散于油相中，再把油相滴加到水相中，搅拌挥发除去丙酮，反复透析和离心分离，除去未包封药物和游离磁粒子，最后冷冻干燥得到可生物降解聚合物磁性载药微球。所得微球形貌规整，分散性良好，粒径在380nm以下，Fe3O4含量为4～8％，药物包封率为9～17％，可以作为新型药物载体用于靶向给药系统。本发明安全低毒，操作简单易行，重复性好，成本低，适合大规模生产。

Description

一种可生物降解聚合物磁性载药微球的制备方法
技术领域
本发明属于复合材料和生物医药技术领域，具体涉及一种可生物降解聚合物磁性载药微球的制备方法。
背景技术
寻找一种使用方便，能增加病变部位药物浓度，降低药物毒副作用，提高疗效的给药方式成为临床上通过药物化疗治疗恶性肿瘤亟待解决的问题，国内外专家和学者对各种新的药物传递系统进行了深入的探讨和研究，近年来，先后发展了脂质体、毫微粒、脂质微球等多种靶向给药系统，它们虽然可以改变药物在肿瘤组织与正常组织间的分布，但自身稳定性欠佳、靶向性分布也不理想，又易被网状内皮系统的巨噬细胞所吞噬，难以充分发挥药性。
早在1979年，Mosbach等在美国专利文献4335094中公开了将可生物降解聚合物为载体的磁性微球用于靶向药物系统的理念，磁性载药微球是把药物和磁性物质共同包裹于高分子载体(骨架)材料中所形成的稳定制剂，将微球注入体内，同时在病变部位施加一定场强的外磁场，利用磁性药物的流动性能和磁场诱导性能，将磁性药物载体定向于靶区，药物以受控的方式缓慢定位释放，集中发挥作用，相应减少了全身药物水平，从而达到高效、速效、低毒的作用。
由于磁性载药微球应用于人体内，所以要求载体材料具有良好的生物相容性和生物降解性。早期的磁性载药微球大多以天然高分子为载体材料，如白蛋白、明胶、壳聚糖、淀粉等，此类微球一般采用加热固化、化学交联固化或冷冻凝聚法，即先将磁性物质、载体材料、药物三者混合制成乳剂后，通过加热、化学交联或冷冻的方法使载体材料固化成球。早在1977年，Yapel JR等就已公开了此类聚合物为载体磁性微球的制备方法之一一加热交联固化法(美国专利文献4169804)。
目前以可生物降解类合成高分子为载体材料制备磁性载药微球报道较少，吴远等人以聚碳酸酯为膜材，采用改进的W/O/W复合溶剂挥发法制备了载肿瘤坏死因子聚碳酸酯磁性微球(吴远，王家龙，叶红军等，中华消化杂志，2001，21(11)：691-693)。中国专利(申请号：200310108097.X)提供了一种利用界面聚合的方法，制备了载阿克拉霉素磁性聚氰基丙烯酸酯纳米微球。
发明内容
本发明的目的是提供一种安全低毒、操作简便、重复性好、成本低的可生物降解聚合物磁性载药微球的制备方法。
为达到上述目的，本发明是这样实现的：一种可生物降解聚合物磁性载药微球的制备方法，该方法水相为吐温80水溶液或聚乙烯醇水溶液或蒸馏水，油相为可生物降解聚合物和脂溶性药物的丙酮溶液，先把Fe3O4纳米颗粒超声分散于油相中，再将油相滴加到水相中，搅拌挥发除去丙酮，反复透析和离心分离，除去未包封药物和游离磁粒子，最后冷冻干燥得到可生物降解聚合物磁性载药微球。其中，所述的油相中聚合物的浓度为5～40mg/ml，药物的浓度为0.1～10mg/ml。油相与水相的体积比为1∶5～2∶1。所述的纳米Fe3O4用量为聚合物量的5～20％。
本发明所述的可生物降解聚合物为聚丙交酯、聚丙交酯-聚乙二醇共聚物、聚丙交酯-聚乙交酯共聚物、聚丙交酯-聚己内酯共聚物、聚羟基烷基酸酯、聚β-羟基丁酸酯之一种。
本发明所述的可生物降解聚合物重均分子量为5000～65000。
本发明所述的脂溶性药物为非诺贝特、红霉素、麦白霉素、灰黄霉素、克拉霉素、克霉唑之一种。
本发明所述的水相为吐温80水溶液时，溶液浓度为1～20％，吐温80纯度高于95％；当水相为聚乙烯醇水溶液时，溶液浓度为1～15％，聚乙烯醇分子量为7000～14000。
本发明所述Fe3O4纳米颗粒表面经过改性剂处理，粒径为10～25nm，这里所称的表面改性剂为油酸或油酸钠、硬脂酸或硬脂酸钠、硅烷偶联剂之一种。
本发明以纳米Fe3O4为磁性种子，以可生物降解聚合物为载体材料，采用非溶剂引起相分离的方法，制备包裹脂溶性药物的磁性微球，所得微球形貌规整，分散性良好，粒径在380nm以下，Fe3O4含量为4～8％，药物包封率为9～17％，可以作为新型药物载体用于靶向给药系统。
本发明提供的方法安全低毒，操作简单易行，无复杂的后处理过程，重复性好，成本低，适合大规模生产。
具体实施方式
下面结合实例作进一步说明，应当理解所举的实例只是为了解释说明本发明，并不包括本发明的所有内容。
实施例1
聚合物采用聚丙交酯-聚乙二醇共聚物(PLA-PEG)，其中PEG分子量为5000，共聚比例为5/1。将0.319g PLA-PEG和5mg非诺贝特粉末溶解在20ml丙酮中形成油相，再加入25mg磁粉，超声使其分散均匀，水相为20ml浓度为15％的吐温-80水溶液，1000转/分搅拌状态下，油相滴入水相，挥发除去丙酮，反复透析和离心分离，冷冻干燥得到磁性载药微球。所得微球平均粒径为218nm，Fe3O4含量为6.3％，药物包封率为14.8％。
实施例2
聚合物采用聚丙交酯-聚乙二醇共聚物(PLA-PEG)，其中PEG分子量为5000，共聚比例为5/1。将0.670g PLA-PEG和5mg非诺贝特粉末溶解在20ml丙酮中形成油相，再加入25mg磁粉，超声使其分散均匀，水相为20ml浓度为15％的吐温-80水溶液，1000转/分搅拌状态下，油相滴入水相，挥发除去丙酮，反复透析和离心分离，冷冻干燥得到磁性载药微球。所得微球平均粒径为235nm，Fe3O4含量为7.1％，药物包封率为16.5％。
实施例3
聚合物采用聚丙交酯-聚乙二醇共聚物(PLA-PEG)，其中PEG分子量为8000，共聚比例为6/1。将0.670g PLA-PEG和5mg非诺贝特粉末溶解在20ml丙酮中形成油相，再加入25mg磁粉，超声使其分散均匀，水相为20ml浓度为15％的吐温-80水溶液，1000转/分搅拌状态下，油相滴入水相，挥发除去丙酮，反复透析和离心分离，冷冻干燥得到磁性载药微球。所得微球平均粒径为258nm，Fe3O4含量为7.8％，药物包封率为15.2％。
实施例4
将实施例1中的聚丙交酯-聚乙二醇共聚物(PLA-PEG)替换为聚丙交酯(PLLA，Mw＝25000)，其它条件一样，所得磁性载药微球平均粒径为186nm，Fe3O4含量为4.3％，药物包封率为10.7％。
实施例5
将实施例1中的聚丙交酯-聚乙二醇共聚物(PLA-PEG)替换为聚β-羟基丁酸酯(Mw＝25000)，其它条件一样，所得磁性载药微球平均粒径为206nm，Fe3O4含量为5.0％，药物包封率为10.9％。
实施例6
将实施例1中的聚丙交酯-聚乙二醇共聚物(PLA-PEG)替换为聚丙交酯-聚乙交酯共聚物(PLGA，LA/GA＝85∶15)，其它条件一样，所得磁性载药微球平均粒径为197nm，Fe3O4含量为4.8％，药物包封率为11.6％。
实施例7
将实施例1中的水相体积增加到30ml，其它条件一样，所得磁性载药微球平均粒径为230nm，Fe3O4含量为5.7％，药物包封率为13.2％。
实施例8
将实施例1中的水相替换为20ml浓度为15％的聚乙烯醇水溶液，其它条件一样，所得磁性载药微球平均粒径为225nm，Fe3O4含量为6.0％，药物包封率为13.7％。
实施例9
将实施例1中的水相替换为20ml蒸馏水，其它条件一样，所得磁性载药微球平均粒径为198nm，Fe3O4含量为5.3％，药物包封率为12.5％。
实施例10
将实施例1中的药物用量增加到10mg，其它条件一样，所得磁性载药微球平均粒径为211nm，Fe3O4含量为4.9％，药物包封率为16.7％。
实施例11
将实施例1中的非诺贝特替换为克拉霉素，其它条件一样，所得磁性载药微球平均粒径为220nm，Fe3O4含量为5.5％，药物包封率为13.8％。

Claims (6)

1、一种可生物降解聚合物磁性载药微球的制备方法，其特征在于：以吐温80水溶液或聚乙烯醇水溶液或蒸馏水为水相，以可生物降解聚合物和脂溶性药物的丙酮溶液为油相，先把Fe3O4纳米颗粒超声分散于油相中，再把油相滴加到水相中，搅拌挥发除去丙酮，反复透析和离心分离，除去未包封药物和游离磁粒子，最后冷冻干燥得到可生物降解聚合物磁性载药微球；其中，所述油相中聚合物浓度为5～40mg/ml，药物浓度为0.1～10mg/ml；所述油相与水相体积比为1∶5～2∶1；所述纳米Fe3O4用量为聚合物重量的5～20％。
2、根据权利要求1所述的可生物降解聚合物磁性载药微球的制备方法，其特征在于所述可生物降解聚合物为聚丙交酯、聚丙交酯-聚乙二醇共聚物、聚丙交酯-聚乙交酯共聚物、聚丙交酯-聚己内酯共聚物、聚羟基烷基酸酯、聚β-羟基丁酸酯之一种。
3、根据权利要求1所述的可生物降解聚合物磁性载药微球的制备方法，其特征在于所述聚合物重均分子量为5000～65000。
4、根据权利要求1所述的可生物降解聚合物磁性载药微球的制备方法，其特征在于所述脂溶性药物为非诺贝特、红霉素、麦白霉素、灰黄霉素、克拉霉素、克霉唑之一种。
5、根据权利要求1所述的可生物降解聚合物磁性载药微球的制备方法，其特征在于所述水相为吐温80水溶液时，溶液浓度为1～20％，吐温80纯度高于95％；当水相为聚乙烯醇水溶液时，溶液浓度为1～15％，聚乙烯醇分子量为7000～14000。
6、根据权利要求1所述的可生物降解聚合物磁性载药微球的制备方法，其特征在于所述Fe3O4纳米颗粒表面经过改性剂处理，粒径为10～25nm，这里所称的表面改性剂为油酸或油酸钠、硬脂酸或硬脂酸钠、硅烷偶联剂之一种。
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