CN112391598A - 载药封装纳米机器人及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种载药封装纳米机器人及其制备方法。本发明提供的方法包括：a)提供表面设置有SiO2膜层的衬底；b)在SiO2膜层上设置明胶膜层；c)在明胶膜层上设置磁性膜层；d)对磁性膜层进行等离子体轰击；e)在加热条件下，将完成等离子体轰击的多层复合材料进行分离；f)对分离获得的含有磁性膜层的材料进行研磨，得到磁性纳米粒子；g)将磁性纳米粒子和药液超声混合，然后与非离子表面活性剂和水混合，之后除去混合体系中的挥发性有机溶剂，并急速冷却，最后离心分离，得到载药封装纳米机器人。本发明提供的方法生产工艺稳定，适于工业化；采用该方法制备的载药封装纳米机器人具有良好的磁性和药物缓释效果，尺寸均匀性高。

Description

载药封装纳米机器人及其制备方法
技术领域
本发明属于纳米技术领域，尤其涉及一种载药封装纳米机器人及其制备方法。
背景技术
载药纳米机器人指的是尺度在纳米级别的小型载药机器人，在生物医学领域有非常重要的潜在应用，例如可用于微创外科手术、靶向治疗、细胞操作等，因此受到国内外研究者的广泛关注，近年来发展迅速。
相比于传统的载药机器人，载药纳米机器人的工作环境雷诺系数很低，可看作是在一个非常粘滞、微小以及缓慢的环境中运动，粘滞力占主导作用，惯性力则可忽略不计。在这种条件下，若想驱动载药纳米机器人，必须源源不断地为其提供动力。因此，各种各样的载药纳米机器人驱动方式被提出，包括自驱动(自电泳驱动、自扩散泳驱动、自热泳驱动、气泡驱动等方式)和外场驱动(磁场、声场和光驱动)。由于磁场驱动方式采用的磁场强度较低，并且低频率磁场能够穿透生物组织且对生物体无害，因此已成为载药纳米机器人领域最有前景的驱动方式之一。而如何制备易于被外部磁场驱动和控制的磁性载药纳米机器人也成为了研究者们研究的重点。
目前，已被报道的制备磁性载药纳米机器人的方法大多还都停留在实验阶段，存在着初始药物突释、尺寸均匀性低等问题。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种载药封装纳米机器人及其制备方法，本发明提供的制备方法生产工艺稳定，适于工业化；采用该方法制备的载药封装纳米机器人具有良好的磁性和药物缓释效果，尺寸均匀性高。
本发明提供了一种载药封装纳米机器人的制备方法，包括以下步骤：
a)提供表面设置有SiO2膜层的衬底基板；
b)在所述SiO2膜层上涂覆明胶液，明胶液固化，形成明胶膜层；
c)在所述明胶膜层上镀磁性材料，形成磁性膜层；
d)对所述磁性膜层进行等离子体轰击；
e)在加热条件下，将完成等离子体轰击的多层复合材料沿其SiO2膜层与明胶膜层的粘合面进行分离；
f)对分离获得的含有磁性膜层的材料进行研磨，得到磁性纳米粒子；
g)将所述磁性纳米粒子和药液超声混合，得到第一混合液；所述药液包括药物、硬脂酸、磷脂和挥发性有机溶剂；
h)将所述第一混合液、非离子表面活性剂和水混合，之后除去混合体系中的挥发性有机溶剂，并进行急速冷却，得到第二混合液；
i)对所述第二混合液进行离心分离，得到载药封装纳米机器人。
优选的，步骤b)中，所述明胶液中的明胶含量为3～5wt％；所述明胶液的涂覆厚度为30～50μm。
优选的，步骤c)中，所述磁性膜层的厚度为10～1000nm。
优选的，步骤f)中，所述研磨的转速为800～1000rpm；所述研磨的时间为3～6h。
优选的，步骤g)中，所述磁性纳米粒子和药物的质量比为1：(5～15)；
所述药物、硬脂酸和磷脂质量比为1：(0.5～2)：(0.5～2)。
优选的，步骤h)中，所述非离子表面活性剂包括吐温20、吐温80和泊洛沙姆中的一种或多种。
优选的，步骤h)中，所述混合的过程中还添加甘露醇。
优选的，步骤h)中，所述急速冷却的方式为：将除去挥发性有机溶剂的混合体系与冰水混合。
优选的，步骤h)中，完成所述急速冷却后，将混合体系的温度升温至35～45℃。
本发明提供了一种上述技术方案所述制备方法制得的载药封装纳米机器人。
与现有技术相比，本发明提供了一种载药封装纳米机器人及其制备方法。本发明提供的制备方法包括：a)提供表面设置有SiO2膜层的衬底基板；b)在所述SiO2膜层上涂覆明胶液，明胶液固化，形成明胶膜层；c)在所述明胶膜层上镀磁性材料，形成磁性膜层；d)对所述磁性膜层进行等离子体轰击；e)在加热条件下，将完成等离子体轰击的多层复合材料沿其SiO2膜层与明胶膜层的粘合面进行分离；f)对分离获得的含有磁性膜层的材料进行研磨，得到磁性纳米粒子；g)将所述磁性纳米粒子和药液超声混合，得到第一混合液；所述药液包括药物、硬脂酸、磷脂和挥发性有机溶剂；h)将所述第一混合液、非离子表面活性剂和水混合，之后除去混合体系中的挥发性有机溶剂，并进行急速冷却，得到第二混合液；i)对所述第二混合液进行离心分离，得到载药封装纳米机器人。本发明提供的制备方法通过在载药封装纳米机器人中设置磁性膜层，可使纳米机器人表现出良好的磁性；同时通过在附载药物的过程中添加硬脂酸和磷脂，能够将药物包封在固体脂粒的骨架中，从而在一定程度上抑制载药封装纳米机器人的药物释放速度，达到缓释、长效的目的；而且，本发明提供的制备方法还在纳米机器人进行载药封装的过程中添加了一定量的非离子表面活性剂作为药物包封材料，从而可进一步的提高载药封装纳米机器人的包封率和缓释效果。本发明提供的制备方法生产工艺稳定、可控，适于工业化。实验结果表明：采用本发明方法制备的载药封装纳米机器人为圆整、均匀的球形微粒，无粘连；该载药封装纳米机器人具有较高的药物包封率，将其注入到体内后，表现出良好的药物缓释效果。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例提供的多层复合材料结构示意图；
图2是本发明实施例提供的磁性膜层为单层结构的多层复合材料结构示意图；
图3是本发明实施例提供的磁性膜层为双层结构的多层复合材料结构示意图；
图4是本发明实施例提供的磁性膜层为三层结构的多层复合材料结构示意图；
图5是本发明实施例提供的完成等离子体轰击后的材料形貌示意图；
图6所示本发明实施例提供的等离子体轰击深度示意图；
图7是本发明实施例提供的适于进行载药的三种磁性纳米粒子的结构示意图。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种载药封装纳米机器人的制备方法，包括以下步骤：
a)提供表面设置有SiO2膜层的衬底基板；
b)在所述SiO2膜层上涂覆明胶液，明胶液固化，形成明胶膜层；
c)在所述明胶膜层上镀磁性材料，形成磁性膜层；
d)对所述磁性膜层进行等离子体轰击；
e)在加热条件下，将完成等离子体轰击的多层复合材料沿其SiO2膜层与明胶膜层的粘合面进行分离；
f)对分离获得的含有磁性膜层的材料进行研磨，得到磁性纳米粒子；
g)将所述磁性纳米粒子和药液超声混合，得到第一混合液；所述药液包括药物、硬脂酸、磷脂和挥发性有机溶剂；
h)将所述第一混合液、非离子表面活性剂和水混合，之后除去混合体系中的挥发性有机溶剂，并进行急速冷却，得到第二混合液；
i)对所述第二混合液进行离心分离，得到载药封装纳米机器人。
在本发明提供的制备方法中，首先提供表面设置有SiO2膜层的衬底基板。其中，衬底基板的类型可以为聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)基板、聚酰亚胺(PI)基板或聚乙烯(PE)基板等柔性基板，也可以为玻璃基板，本发明优选玻璃基板，可以重复利用节约成本，技术也比较成熟；衬底基板的形状可以为矩形、圆形或不规则图形；衬底基板的厚度优选为0.1～5mm，更优选为0.2～1mm，具体可为0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1mm。在本发明中，所述SiO2膜层的厚度优选为10～50nm，更优选为20～30nm，具体可为20nm、21nm、22nm、23nm、24nm、25nm、26nm、27nm、28nm、29nm或30nm。在本发明中，设置所述SiO2膜层的主要目的包括：1)填平衬底基板，保证后道工序中膜层厚度的均匀性；2)衬底基板中的钠子、钾离子或其它杂质容易污染其它膜层，起阻隔保护作用。
在本发明提供的制备方法中，所述SiO2膜层优选通过真空磁控溅射镀膜的方式设置到衬底基板的表面，真空磁控溅射镀膜具有易于控制膜的厚度、成膜速率快，便于大面积镀膜等优点，从而使得制备方法具有反应易于控制、适于工业化生产的优点。在本发明中，衬底基板表面在设置SiO2膜层之前，优选先对衬底基板表面进行洗涤，从而去除衬底基板表面的污渍，避免衬底基板表面污渍对后道工序的影响。在本发明中，真空磁控溅射镀SiO2膜层的过程中，靶材选择硅靶，镀膜室的气氛为氧气，镀膜室的总气压优选为0.2～0.7Pa，具体可为0.5Pa；靶材与衬底基板之间的距离优选为30～80mm，更优选为40～60mm，具体可为40mm、45mm、50mm、55mm或60mm；溅射速率优选为2～8nm/s，更优选为3～5nm/s，具体可为3nm/s、4nm/s或5nm/s；镀膜时间优选为3～15s，更优选为5～10s，具体可为5s、6s、7s、8s、9s或10s。
在本发明提供的制备方法中，获得表面设置有SiO2膜层的衬底基板后，在所述SiO2膜层上涂覆明胶液。其中，所述明胶液中的明胶含量优选为3～5wt％，具体可为3wt％、3.5wt％、4wt％、4.5wt％或5wt％；所述明胶液的涂覆厚度优选为30～50μm，具体可为30μm、31μm、32μm、33μm、34μm、35μm、36μm、37μm、38μm、39μm、40μm、41μm、42μm、43μm、44μm、45μm、46μm、47μm、48μm、49μm或50μm。在本发明中，涂覆所述SiO2膜层的明胶液优选按照以下方法制备得到：
将明胶颗粒在水中浸泡一段时间，之后加热搅拌，得到明胶液。
在本发明提供的上述明胶液的制备方法中，所述浸泡的温度优选为20～30℃，具体可为20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃；所述浸泡的时间优选为80～100min，具体可为80min、81min、82min、83min、84min、85min、86min、87min、88min、89min、90min、91min、92min、93min、94min、95min、96min、97min、98min、99min或100min；所述加热搅拌的搅拌速度优选为200～300rpm，具体可为200rpm、210rpm、220rpm、230rpm、240rpm、250rpm、260rpm、270rpm、280rpm、290rpm或300rpm；所述加热搅拌的升温速率优选为4～8℃/min，具体可为4℃/min、4.5℃/min、5℃/min、5.5℃/min、6℃/min、6.5℃/min、7℃/min、7.5℃/min或8℃/min；所述加热搅拌的最高温度优选为65～75℃，具体可为65℃、66℃、67℃、68℃、69℃、70℃、71℃、72℃、73℃、74℃或75℃。在本发明中，优选在达到所述加热搅拌的最高温度后，停止加热，待混合液的温度回落至55～60℃后，进行保温。
在本发明提供的制备方法中，所述SiO2膜层优选在刀刮旋涂胶机中进行明胶液的涂覆。其中，所述刀刮旋涂胶机的旋刮速度优选为1000～1500rpm，具体可为1000rpm、1050rpm、1100rpm、1150rpm、1200rpm、1250rpm、1300rpm、1350rpm、1400rpm、1450rpm或1500rpm；所述刀刮旋涂胶机的旋刮时间优选为10～15s，具体可为10s、11s、12s、13s、14s或15s；所述刀刮旋涂胶机的旋刮均匀性优选控制在±3％以内。
在本发明提供的制备方法中，在所述SiO2膜层上涂覆了明胶液后，明胶液进行固化。其中，所述固化的温度优选为15～30℃，具体可为15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃；所述固化的湿度优选为45～55％，具体可为45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％或55％；所述固化的时间优选为2～5h，具体可为2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h或5h。固化结束后，形成明胶膜层。在本发明中，设置所述明胶膜层的主要目的为：后续进行分离时，明胶膜层遇热软化，降低分离难度。
在本发明提供的制备方法中，形成明胶膜层后，在所述明胶膜层上镀磁性材料，形成磁性膜层。其中，所述镀的方式优选为磁控溅射；所述磁控溅射的溅射速率优选为5～10nm/s；所述磁控溅射的时间优选为40～120s；所述磁性材料包括但不限于铁、钛、钴和镍中的一种或多种。镀磁性材料结束后，在所述明胶膜层上形成磁性膜层。其中，所述磁性膜层中包括至少一层磁性膜，所述磁性膜优选为单一磁性金属膜(如铁膜、钴膜、或镍膜)或磁性合金膜(如钛-铁-钴复合膜)。在本发明中，所述磁性膜层中还可以包括非磁性膜(如不锈钢膜)。在本发明中，所述磁性膜层的厚度优选为10～1000nm，具体可为10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、70nm、100nm、150nm、200nm、250nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm或1000nm。
在本发明提供的制备方法中，形成磁性膜层后，得到多层复合材料，所述多层复合材料的结构如图1所示，图1是本发明实施例提供的多层复合材料结构示意图。在本发明提供的一个实施例中，所述多层复合材料结构具体可为图2～4图所示，图2是本发明实施例提供的磁性膜层为单层结构的多层复合材料结构示意图，图3是本发明实施例提供的磁性膜层为双层结构的多层复合材料结构示意图，图4是本发明实施例提供的磁性膜层为三层结构的多层复合材料结构示意图。
在本发明提供的制备方法中，得到多层复合材料后，对所述多层复合材料的磁性膜层进行等离子体轰击。其中，所述等离子体轰击的电源包括但不限于直流(DC)电源、中频(MF)电源和射频(RF)电源中的一种或多种，优选为RF电源；所述电源的功率优选为1000～3000W，具体可为1000W、1500W、2000W、2500W或3000W；进行所述等离子体轰击时的轰击离子能量优选≤100ev；进行所述等离子体轰击时选用的惰性工艺气体包括但不限于氩气；进行所述等离子体轰击时的惰性工艺气体流量优选为10～20SCCM，具体可为10SCCM、11SCCM、12SCCM、13SCCM、14SCCM、15SCCM、16SCCM、17SCCM、18SCCM、19SCCM或20SCCM；所述等离子体轰击的温度优选为25～30℃，具体可为25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃；所述等离子体轰击的时间优选为5～10min，具体可为5min、5.5min、6min、6.5min、7min、7.5min、8min、8.5min、9min、9.5min或10min。完成等离子体轰击后，在多层复合材料上形成坑坑洼洼的弹坑，如图5所示，图5是本发明实施例提供的完成等离子体轰击后的材料形貌示意图。在本发明中，所述等离子体轰击的深度优选包括以下三种情况中的一种或多种：不穿透磁性膜层，只穿透磁性膜层，从磁性膜层穿透到明胶膜层。为了更直观的展示上述3种等离子体轰击深度，提供如图6所示的等离子体轰击深度示意图，图6中，1表示不穿透磁性膜层，2表示只穿透磁性膜层，3表示从磁性膜层穿透到明胶膜层。
在本发明提供的制备方法中，完成等离子体轰击后，将完成等离子体轰击的多层复合材料沿其SiO2膜层与明胶膜层的粘合面进行分离。其中，所述分离在加热条件下进行，所述加热的温度优选为50～60℃，具体可为50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃或60℃。在本发明中，加热条件下进行分离的主要原因为：加热能够使明胶膜层软化，从而降低明胶粘合面的粘合强度，使分离更为容易。在本发明提供的一个实施例中，所述分离具体按照以下步骤进行：
将完成等离子体轰击的多层复合材料的衬底基板面固定在抖动装置上，启动抖动装置并对多层复合材料进行加热，使多层复合材料沿其SiO2膜层与明胶膜层的粘合面分离。
在本发明提供的上述分离方法中，所述抖动的频率优选为200～800次/min，具体可为200次/min、250次/min、300次/min、350次/min、400次/min、450次/min、500次/min、550次/min、600次/min、650次/min、700次/min、750次/min或800次/min；所述抖动的时间优选为100～300s，具体可为100s、110s、120s、130s、140s、150s、160s、170s、180s、190s、200s、210s、220s、230s、240s、250s、260s、270s、280s、290s或300s。在本发明中，优选先沿水平方向抖动100～150s，再沿水平倾角30°抖动30～60s。
在本发明提供的制备方法中，完成膜层的分离后，对分离获得的含有磁性膜层的材料进行研磨。其中，所述研磨的方式优选为干法研磨；所述研磨的设备优选为天津日晟久源仪器设备有限公司提供的NM-3000高能纳米球磨机；所述研磨的转速优选为800～1000rpm，具体可为800rpm、820rpm、850rpm、870rpm、900rpm、920rpm、950rpm、970rpm或1000rpm；所述研磨的时间优选为3～6h，具体可为3h、4h、5h或6h。研磨结束后，得到磁性纳米粒子。在本发明中，可通过调节研磨转速的大小来控制磁性纳米粒子的尺寸，所述磁性纳米粒子的粒径一般控制在10～1000nm。
在本发明提供的制备方法中，获得磁性纳米粒子后，将所述磁性纳米粒子和药液进行超声混合。其中，所述磁性纳米粒子在进行超声混合之前，优选先进行筛选，获得符合形状和尺寸要求的磁性纳米粒子。在本发明提供的一个实施例中，所述筛选在离心机中进行，所述离心机的离心速度优选为6000～8000r/min，所述磁性纳米粒子在离心机中进行筛选的时间优选为15～30min。在本发明提供的一个实施例中，筛选得到如图7所示形状的磁性纳米粒子，图7是本发明实施例提供的适于进行载药的三种磁性纳米粒子的结构示意图。在本发明中，所述磁性纳米粒子和药液在进行超声混合之前，优选先进行搅拌混合；所述搅拌混合的搅拌速度优选为800～1500r/min，具体可为800r/min、900r/min、1000r/min、1100r/min、1200r/min、1300r/min、1400r/min或1500r/min；所述搅拌混合的时间优选为5～15min，具体可为5min、6min、7min、8min、9min、10min、11min、12min、13min、14min或15min。在本发明中，所述药液包括药物、硬脂酸、磷脂和挥发性有机溶剂。其中，所述药物优选为抗肿瘤药物，包括但不限于紫杉醇(PTX)、地塞米松(DXM)和水蛙素中的一种或多种；所述磷脂包括但不限于磷酯酰乙醇胺和/或卵磷脂；所述挥发性有机溶剂包括但不限于丙酮、氯仿、乙醇和乙醚中的一种或多种；所述药物和硬脂酸的质量比优选为1：(0.5～2)，具体可为1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9或1:2；所述药物和磷脂质量比优选为1：(0.5～2)，具体可为1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9或1:2。在本发明中，所述药液优选按照以下步骤制备得到：
I)将硬脂酸、药物和挥发性有机溶剂混合，得到药物混合液；将磷脂和挥发性有机溶剂混合，得到磷脂溶液；
II)将所述药物混合液和磷脂溶液混合，得到药液。
在本发明提供的上述药液制备步骤中，步骤I)中，制备所述药物混合液时所采用的挥发性有机溶剂优选为丙酮；所述硬脂酸、药物和挥发性有机溶剂混合的方式优选为超声混合，所述超声混合的时间优选为10～15min，具体可为10min、11min、12min、13min、14min或15min；所述药物在药物混合液中的含量优选为10～30wt％，具体可为10wt％、11wt％、12wt％、13wt％、14wt％、15wt％、16wt％、17wt％、18wt％、19wt％、20wt％、21wt％、22wt％、23wt％、24wt％、25wt％、26wt％、27wt％、28wt％、29wt％或30wt％。
在本发明提供的上述药液制备步骤中，步骤I)中，制备所述磷脂溶液时所采用的挥发性有机溶剂优选为氯仿、乙醇和乙醚中的一种或多种，更优选为氯仿；所述磷脂在磷脂溶液中的含量优选为5～15wt％，具体可为5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％、11wt％、12wt％、13wt％、14wt％或15wt％。
在本发明提供的上述药液制备步骤中，步骤II)中，所述药物混合液和磷脂溶液的质量比优选为3：(5～10)，具体可为3:5、3:6、3:7、3:8、3:9或3:10；所述混合的方式优选为将所述磷脂溶液加入到所述药物混合液中；所述混合优选在搅拌条件下进行，所述搅拌的速度优选为200～300r/min，具体可为200r/min、210r/min、220r/min、230r/min、240r/min、250r/min、260r/min、270r/min、280r/min、290r/min或300r/min；所述混合的温度优选为65～75℃，具体可为65℃、66℃、67℃、68℃、69℃、70℃、71℃、72℃、73℃、74℃或75℃。
在本发明提供的制备方法中，在所述磁性纳米粒子和药液进行超声混合的过程中，所述超声混合的温度优选为65～75℃，具体可为65℃、66℃、67℃、68℃、69℃、70℃、71℃、72℃、73℃、74℃或75℃；所述超声混合的时间优选为15～30min，具体可为15min、16min、17min、18min、19min、20min、21min、22min、23min、24min、25min、26min、27min、28min、29min或30min。在本发明中，通过超声作用，可使药物进入磁性纳米粒子的孔径内，或覆盖在其表面。超声混合完毕后，得到第一混合液。
在本发明提供的制备方法中，得到第一混合液后，将所述第一混合液、非离子表面活性剂和水混合。其中，所述非离子表面活性剂包括但不限于吐温20(TWEEN20)、吐温80(TWEEN80)和泊洛沙姆中的一种或多种，优选为吐温80；所述非离子表面活性剂优选以非离子表面活性剂水溶液的形式与所述第一混合液和水混合；所述非离子表面活性剂水溶液的浓度优选为0.5～5wt％，具体可为0.5wt％、1wt％、1.5wt％、2wt％、2.5wt％、3wt％、3.5wt％、4wt％、4.5wt％或5wt％。在本发明中，所述混合的过程中优选还添加一定量的甘露醇；所述甘露醇优选以甘露醇水溶液的形式与所述第一混合液、非离子表面活性剂和水混合；所述甘露醇水溶液的浓度优选为0.3～3wt％，具体可为0.3wt％、0.5wt％、1wt％、1.5wt％、2wt％、2.5wt％或3wt％。在本发明提供的一个实施例中，所述混合的具体过程包括：先将非离子表面活性剂水溶液、甘露醇水溶液和水混合，之后再将混合后的溶液与所述第一混合液混合。其中，所述非离子表面活性剂水溶液、甘露醇水溶液和水的体积比优选为(0.5～2)：(0.5～2)：2，具体可为1:1:2；所述第一混合液与所述混合后的溶液的体积比优选为1：(1～3)，具体可为1:2。
在本发明提供的制备方法中，第一混合液、非离子表面活性剂和水混合后，除去混合体系中的挥发性有机溶剂。其中，除去所述挥发性有机溶剂的方式优选为加热搅拌，所述加热搅拌的搅拌速度优选为500～800r/min，具体可为500r/min、550r/min、600r/min、650r/min、700r/min、750r/min或800r/min；所述加热搅拌的温度优选为≤60℃，更优选为55～60℃，具体可为55℃、56℃、57℃、58℃、59℃或60℃。
在本发明提供的制备方法中，除去了混合体系中的挥发性有机溶剂后，对混合体系进行急速冷却，得到第二混合液。其中，所述混合体系进行急速冷却之前，优选先进行加热浓缩，所述加热浓缩的温度优选为≤60℃，更优选为55～60℃，具体可为55℃、56℃、57℃、58℃、59℃或60℃；所述加热浓缩的搅拌速度优选为500～800r/min，具体可为500r/min、550r/min、600r/min、650r/min、700r/min、750r/min或800r/min；浓缩后混合体系的体积优选为除去挥发性有机溶剂前混合体系总体积的1/3～1/4。在本发明中，所述急速冷却的方式优选为：将除去挥发性有机溶剂的混合体系与冰水混合。其中，所述混合体系与冰水的体积比优选为(1～5)：1，具体可为1:1、2:1、3:1、4:1或5:1。在本发明中，通过急速冷却，可使硬脂酸以固态的形式吸附在磁性纳米粒子的表面或内部。在本发明中，完成所述急速冷却后，优选将混合体系的温度升温至35～45℃，具体可为35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、41℃、42℃、43℃、44℃或45℃。在本发明中，通过升温可以降低磁性纳米粒子表面的硬度，从而使其在后续离心分离时更容易形成球形。在本发明中，还可在升温过程中对混合体系进行搅拌，从而进一步除去混合体系中残留的挥发性有机溶剂，所述搅拌的时间优选为60～120min，具体可为60min、65min、70min、75min、80min、85min、90min、95min、100min、105min、110min、115min或120min。
在本发明提供的制备方法中，得到第二混合液后，对所述第二混合液进行离心分离。其中，所述离心分离的转速优选为8000～10000r/min，具体可为8000r/min、8500r/min、9000r/min、9500r/min或10000r/min；所述离心分离的时间优选为15～30min，具体可为15min、18min、20min、23min、25min、27min或30min。离心分离结束后，弃上清液，得到载药封装纳米机器人。所述载药封装纳米机器人包括磁性纳米粒子、粘附在所述磁性纳米粒子上的固体脂粒骨架和粘附在所述固体脂粒骨架上的非离子表面活性剂，所述固体脂粒骨架中包封有药物。在本发明中，通过离心分离，可以使粘附在磁性纳米粒子上的固体脂粒骨架表面更佳光滑，同时致密性更好。
本发明提供的制备方法通过在载药封装纳米机器人中设置磁性膜层，可使纳米机器人表现出良好的磁性；同时通过在附载药物的过程中添加硬脂酸和磷脂，能够将药物包封在固体脂粒的骨架中，从而在一定程度上抑制载药封装纳米机器人的药物释放速度，达到缓释、长效的目的；而且，本发明提供的制备方法还在纳米机器人进行载药封装的过程中添加了一定量的非离子表面活性剂作为药物包封材料，从而可进一步的提高载药封装纳米机器人的包封率和缓释效果。
本发明提供的制备方法生产工艺稳定、可控，适于工业化。实验结果表明：采用本发明方法制备的载药封装纳米机器人为圆整、均匀的球形微粒，无粘连；该载药封装纳米机器人具有较高的药物包封率，将其注入到体内后，表现出良好的药物缓释效果。
本发明还提供了一种上述技术方案所述制备方法制得的载药封装纳米机器人。本发明提供的载药封装纳米机器人按照所述方法制备得到，具有良好的磁性、药物缓释效果和尺寸均匀性。
为更清楚起见，下面通过以下实施例进行详细说明。
实施例1
按照如下具体工艺路线制备载药纳米机器人：酸洗→清洗→磁控溅射SiO2膜层→涂覆明胶膜层→磁性膜层溅射→等离子体轰击→磁性膜层分离→研磨→筛选→载药、封装。
1)酸洗：将尺寸为300mm×400mm×0.5mm的玻璃衬底基板放入30wt％浓硫酸与70wt％纯水的槽体中浸泡10min，然后将基板放入15wt％碱液槽中浸泡10min，pH＝10～12，最后将基板放入清水槽中浸泡10min。在本实施例中，每个槽底安装发泡管，使槽体内液体流动，基板清洗均匀，清洁更干净。
2)清洗：酸洗结束后，先将基板进行酒精擦拭，然后放入超声波清洗机中，去离子水超洗、酒精超洗，最后将基板放在酒精蒸汽中进行干燥，当基板由蒸汽中取出来时，由于凝结的蒸汽由表面蒸发掉，所以基板很快就可以干燥。在本实施例中，上述各超声过程中的超声功率为150W。
3)磁控溅射SiO2膜层：采用真空磁控溅射镀膜的方法在基板上镀制一层SiO2衬底保护层，真空磁控溅射镀膜具有易于控制膜的厚度、成膜速率快，便于大面积镀膜等优点，从而使得制备方法具有反应易于控制、适于工业化生产的优点。
硅靶材进行真空磁控溅射镀膜的过程中，真空镀膜室中气体氛围为氧气氛围，总气压为0.5Pa；硅靶材与薄膜晶体管基底之间相距40mm，溅射速率为3nm/s，镀膜时间为5～10s，镀制的SiO2膜层的厚度为20nm。
4)涂覆明胶膜层：
将表面镀有SiO2膜层的基板放置在自动刀刮旋涂胶机工作台面内，SiO2膜层面朝上，自动定位，通过离心定律自动旋刮上一层明胶液，旋刮速度为1000rpm，旋刮时间为10秒，均匀性控制在±3％以内。旋刮到SiO2膜层上的明胶液在作业环境下自然固化，形成明胶膜层。
在本实施例的步骤4)中，作业环境为无尘空间(百级)，温度控制在20±3℃，湿度为45～55％；明胶液旋涂厚度为30μm；自然固化的时间为3小时左右。
在本实施例的步骤4)中，明胶液按照以下方法进行制备：先将明胶颗粒用去离子冷水(25℃)浸泡80分钟，明胶颗粒与水的质量比为3:97；然后将其倒入搅伴容器内，边加热(升温速率为5℃/min)，边搅伴(搅伴速度为200rpm)，温度升至70℃停止加热，回落至55℃保温。
5)磁性膜层溅射：采用真空磁控溅射的方法，镀制磁性膜层；溅射速率为5nm/s，镀膜时间为40～120s，膜层的总厚度为100nm。本实施例制备的磁性膜层为三层结构，包括依次接触的钛膜(30nm，与武德合金膜层接触)、铁膜(40nm)和钴膜(30nm)。
6)等离子体轰击：开启RF电源，功率为2000W，在惰性工艺气体(氩气)的气体氛围中对步骤5)获得的磁性膜层进行等离子体轰击。其中，氩气流量为15SCCM；轰击离子的能量控制在100ev以内；等离子体轰击的温度控制在25～30℃，时间约为10min。完成等离子体轰击后，在所述磁性膜层上形成坑坑洼洼的弹坑。在本实施例中，磁性膜层上弹坑的深度有三种情况，如图6所示。
7)磁性薄膜分离：
将经步骤6)处理后的多层复合材料的衬底基板面水平固定在加热抖动装置上，加热温度设置为50℃，抖动频率设置为500次/分钟；先水平抖动时间100s，然后抖动装置倾斜30°(与水平方向的夹角)抖动30s。抖动过程中，多层复合材料沿其SiO2膜层和第一明胶膜层的粘合面分离。
8)研磨：
对分离获得的含有磁性膜层的材料进行干法研磨，所用设备为天津日晟久源仪器设备有限公司提供的NM-3000高能纳米球磨机，研磨转速900rpm，研磨时间5h。研磨结束后，得到粒径为10～1000nm磁性纳米粒子。
9)筛选：将步骤8)得到的磁性纳米粒子放入高速离心机中处理20分钟，离心速度7000r/min。通过离心，将小碎块分离出，得到如图7结构的磁性纳米粒子。
10)载药、封装：
10.1)称取一定量的硬脂酸和紫杉醇(PTX)加入到丙酮中，超声15min使其充分溶解，得到药物混合液；其中，硬脂酸含量20wt％、紫杉醇含量20wt％；
10.2)在搅拌条件下(搅拌速度250r/min)，向步骤10.1)得到药物混合液中缓缓加入含有磷脂酰乙醇胺的氯仿溶液(磷脂酰乙醇胺含量10wt％)，并将混合体系的温度升至70℃；其中，所述药物混合液与所述氯仿溶液的质量比为3:7，搅拌和控温所使用的设备为85-2A数显测速恒温磁力搅拌器(江苏省金坛市荣化仪器制造有限公司)；
10.3)向步骤10.2)得到的混合体系中加入步骤9)得到的磁性纳米粒子，磁性纳米粒子与混合体系中紫杉醇的质量比为1:9，先以1000r/min的速度搅拌约10min，之后再超声处理20min；在上述整个处理过程中，需要将体系的温度控制在70℃；
10.4)在另一个容器中，在700r/min的转速下，将浓度为2wt％的TWEEN80水溶液、浓度为1wt％的甘露醇水溶液和超纯水按照体积比1:1:2搅拌混合，并加热至55～61℃；
10.5)将步骤10.3)制备的混合物缓慢注入步骤10.4)得到的混合液中，所述混合物与所述混合液的体积比为1:2；对得到的混合体系进行搅拌(搅拌速度650r/min)，使其中的有机溶剂挥发并浓缩至原体积的1/4；注：由于硬脂酸大于60℃为液体状态，因此在搅拌过程中混合体系的温度最好不要超过60℃，本实施例控制在59～60℃；
10.6)将步骤10.5)制备的浓缩后的溶液快速混于冰水(0～2℃)中，所述溶液与冰水的体积比为2:1，之后继续搅拌挥去混合体系中残留的有机溶剂，得到混悬液；其中，所述搅拌的时间约为100min，搅拌时的混合体系温度控制在40℃；
10.7)将步骤10.6)制备的混悬液置于离心管中，然后将其放入超速离心机(德国Sigma公司)中，在9000r/min的转速下离心20min，弃上清液，得到载药封装纳米机器人。
称取1mg本实施例制备的载药封装纳米机器人在盐酸溶液中稀释10倍，于透射电子显微镜下观察载药封装纳米机器人的形态并拍照，结果显示：本实施例制备的载药封装纳米机器人为圆整、均匀的球形微粒，无粘连，平均粒径为500～700nm。
实施例2
参照实施例1的制备步骤，其区别在于，省略步骤9)，制备得到载药封装纳米机器人。
实施例3
参照实施例1的制备步骤，其区别在于，步骤10.4)中，搅拌过程中混合体系的温度控制在65℃，制备得到载药封装纳米机器人。
实施例4
参照实施例1的制备步骤，其区别在于，步骤10.4)中，搅拌过程中混合体系的温度控制在50℃，制备得到载药封装纳米机器人。
实施例5
参照实施例1的制备步骤，其区别在于，步骤10.6)中，混合体系的温度一直保持在0～2℃，制备得到载药封装纳米机器人。
对比例1
参照实施例1的制备步骤，其区别在于，步骤10.4)中，不添加TWEEN80，制备得到载药封装纳米机器人。
性能测试
测试上述实施例和对比例制备的载药封装纳米机器人的药物释放情况、包封率和均匀性。其中，药物释放情况按照以下方法进行测试：
首先，采用HPLC法测定不同时间段血浆中的药物浓度。在本发明中，HPLC法测定仪器为高效液相色谱仪(Watet515泵，ELSD检测器)，HPLC法测定血浆中药物浓度需要有三组数据，分别为：A(空白血浆色谱图)、B(对照品色谱图)、C(血浆样品色谱图)：
A(空白血浆色谱图)：指没有注入载药纳米机器人的血液，进行HPLC法测定峰面积；
B(对照品色谱图)：精密称取载药机器人标准品1mg置10mL容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，进行HPLC法测定峰面积；
C(血浆样品色谱图)：取1mg载药纳米机器人分散在生理盐水中，再通过尾缘静脉注射到小鼠体内；不同时间段取血浆0.1mL，加入适量2wt％盐酸和3mL乙酸乙酯，涡旋振荡5min，超声10min后以12000r/min离心10min，60℃氮气吹干，残渣1mL甲醇充分溶解后，限20μL进样，进行HPLC法测定峰面积。
之后，根据HPLC法测定的血浆药物浓度计算得到药物释放量，所述药物释放量＝(累计释放到血浆中的药物量/药物的总量)×100％。
在本发明中，所述包封率是指百分包封率(Encapsulation percentage，EN％)，计算公式为：EN％＝(1－Cf/Ct)×100％。式中，Cf为游离药物的量；Ct为药物的总量。
在本发明中，所述均匀性是指载药封装纳米机器人的尺寸均匀性，计算公式为：(D大-D小)/(D大+D小)×100％；其中，D大表示从制备的载药封装纳米机器人中测得的最大直径值，D小表示表示从制备的载药封装纳米机器人中测得的最小直径。均匀性数值越小，表示制备的载药封装纳米机器人的尺寸越接近，越均匀。
测试结果如下表所示：
表1 载药封装纳米机器人的药物释放、包封率和均匀性测试结果
Figure BDA0002163707780000171
通过表1中的数据可以看出，本发明实施例提供的载药封装纳米机器人具有良好的药物缓释效果和均匀性，以及较高的药物包封率。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种载药封装纳米机器人的制备方法，包括以下步骤：
a)提供表面设置有SiO2膜层的衬底基板；
b)在所述SiO2膜层上涂覆明胶液，明胶液固化，形成明胶膜层；
c)在所述明胶膜层上镀磁性材料，形成磁性膜层；
d)对所述磁性膜层进行等离子体轰击；
e)在加热条件下，将完成等离子体轰击的多层复合材料沿其SiO2膜层与明胶膜层的粘合面进行分离；
f)对分离获得的含有磁性膜层的材料进行研磨，得到磁性纳米粒子；
g)将所述磁性纳米粒子和药液超声混合，得到第一混合液；所述药液包括药物、硬脂酸、磷脂和挥发性有机溶剂；
h)将所述第一混合液、非离子表面活性剂和水混合，之后除去混合体系中的挥发性有机溶剂，并进行急速冷却，得到第二混合液；
i)对所述第二混合液进行离心分离，得到载药封装纳米机器人。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中，所述明胶液中的明胶含量为3～5wt％；所述明胶液的涂覆厚度为30～50μm。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c)中，所述磁性膜层的厚度为10～1000nm。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤f)中，所述研磨的转速为800～1000rpm；所述研磨的时间为3～6h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤g)中，所述磁性纳米粒子和药物的质量比为1：(5～15)；
所述药物、硬脂酸和磷脂质量比为1：(0.5～2)：(0.5～2)。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤h)中，所述非离子表面活性剂包括吐温20、吐温80和泊洛沙姆中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤h)中，所述混合的过程中还添加甘露醇。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤h)中，所述急速冷却的方式为：将除去挥发性有机溶剂的混合体系与冰水混合。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤h)中，完成所述急速冷却后，将混合体系的温度升温至35～45℃。
10.权利要求1～9任一项所述制备方法制得的载药封装纳米机器人。
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