CN112438962A - 磁性载药纳米机器人及其制备方法 - Google Patents

磁性载药纳米机器人及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种磁性载药纳米机器人及其制备方法，所述制备方法包括以下步骤：a)提供表面设置有SiO2膜层的衬底基板；b)在SiO2膜层上涂覆明胶液，形成明胶膜层；c)在明胶膜层上镀磁性材料，形成磁性膜层；d)对磁性膜层进行等离子体轰击；e)进行膜层分离；f)对分离获得的含有磁性膜层的材料进行研磨，得到磁性纳米粒子；g)将磁性纳米粒子和药液进行混合，得到第一混合液；h)将第一混合液与非离子表面活性剂混合，得到第二混合液；i)对第二混合液进行离心分离和干燥，得到磁性载药纳米机器人。本发明提供的制备方法生产工艺稳定，适于工业化；采用该方法制备的载药纳米机器人具有良好的磁性和药物缓释效果，尺寸均匀性高。

Description

磁性载药纳米机器人及其制备方法
技术领域
本发明属于纳米技术领域，尤其涉及一种磁性载药纳米机器人及其制备方法。
背景技术
载药纳米机器人指的是尺度在纳米级别的小型载药机器人，在生物医学领域有非常重要的潜在应用，例如可用于微创外科手术、靶向治疗、细胞操作等，因此受到国内外研究者的广泛关注，近年来发展迅速。
相比于传统的载药机器人，载药纳米机器人的工作环境雷诺系数很低，可看作是在一个非常粘滞、微小以及缓慢的环境中运动，粘滞力占主导作用，惯性力则可忽略不计。在这种条件下，若想驱动纳米载药机器人，必须源源不断地为其提供动力。因此，各种各样的载药纳米机器人驱动方式被提出，包括自驱动(自电泳驱动、自扩散泳驱动、自热泳驱动、气泡驱动等方式)和外场驱动(磁场、声场和光驱动)。由于磁场驱动方式采用的磁场强度较低，并且低频率磁场能够穿透生物组织且对生物体无害，因此已成为载药纳米机器人领域最有前景的驱动方式之一。而如何制备易于被外部磁场驱动和控制的磁性载药纳米机器人也成为了研究者们研究的重点。
目前，已被报道的制备磁性载药纳米机器人的方法大多还都停留在实验阶段，存在着初始药物突释、尺寸均匀性低等问题。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种磁性载药纳米机器人及其制备方法，本发明提供的制备方法生产工艺稳定，适于工业化；采用该方法制备的载药纳米机器人具有良好的磁性和药物缓释效果，尺寸均匀性高。
本发明提供了一种磁性载药纳米机器人的制备方法，包括以下步骤：
a)提供表面设置有SiO2膜层的衬底基板；
b)在所述SiO2膜层上涂覆明胶液，明胶液固化，形成明胶膜层；
c)在所述明胶膜层上镀磁性材料，形成磁性膜层；
d)对所述磁性膜层进行等离子体轰击；
e)在加热条件下，将完成等离子体轰击的多层复合材料沿其SiO2膜层与明胶膜层的粘合面进行分离；
f)对分离获得的含有磁性膜层的材料进行研磨，得到磁性纳米粒子；
g)将所述磁性纳米粒子和药液进行混合，得到第一混合液；所述药液包括药物和水；
h)将所述第一混合液与非离子表面活性剂混合，得到第二混合液；
i)对所述第二混合液进行离心分离，之后对离心分离得到的沉淀物进行干燥，得到磁性载药纳米机器人。
优选的，步骤b)中，所述明胶液中的明胶含量为3～5wt％；所述明胶液的涂覆厚度为30～50μm。
优选的，步骤c)中，所述镀的方式为磁控溅射；
所述磁控溅射的溅射速率为5～10nm/s；所述磁控溅射的时间为40～120s。
优选的，步骤c)中，所述磁性膜层的厚度为10～1000nm。
优选的，步骤f)中，所述研磨的转速为800～1000rpm；所述研磨的时间为3～6h。
优选的，步骤g)中，所述药液中还包括可生物降解聚合物。
优选的，步骤g)中，所述可生物降解聚合物包括聚乳酸、白蛋白、聚苯乙烯、聚甲基丙烯甲酯和聚氰基丙烯酸烷酯中的一种或多种。
优选的，步骤h)中，所述非离子表面活性剂包括吐温20、吐温80和泊洛沙姆中的一种或多种。
优选的，所述磁性纳米粒子和药物的质量比为1：(5～15)。
本发明提供了一种上述技术方案所述制备方法制得的磁性载药纳米机器人。
与现有技术相比，本发明提供了一种磁性载药纳米机器人及其制备方法。本发明提供的制备方法包括以下步骤：a)提供表面设置有SiO2膜层的衬底基板；b)在所述SiO2膜层上涂覆明胶液，明胶液固化，形成明胶膜层；c)在所述明胶膜层上镀磁性材料，形成磁性膜层；d)对所述磁性膜层进行等离子体轰击；e)在加热条件下，将完成等离子体轰击的多层复合材料沿其SiO2膜层与明胶膜层的粘合面进行分离；f)对分离获得的含有磁性膜层的材料进行研磨，得到磁性纳米粒子；g)将所述磁性纳米粒子和药液进行混合，得到第一混合液；所述药液包括药物和水；h)将所述第一混合液与非离子表面活性剂混合，得到第二混合液；i)对所述第二混合液进行离心分离，之后对离心分离得到的沉淀物进行干燥，得到磁性载药纳米机器人。本发明提供的制备方法通过在载药纳米机器人中设置磁性膜层，可使纳米机器人表现出良好的磁性；同时通过使用非离子表面活性剂作为药物包封材料，能够在在一定程度上控制药物的释放，达到缓释、长效的目的。本发明提供的制备方法生产工艺稳定、可控，适于工业化。实验结果表明：采用本发明方法制备的磁性载药纳米机器人为圆整、均匀的球形微粒，无粘连；将该磁性载药纳米机器人注入到体内后，表现出良好的药物缓释效果。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例提供的多层复合材料结构示意图；
图2是本发明实施例提供的磁性膜层为单层结构的多层复合材料结构示意图；
图3是本发明实施例提供的磁性膜层为双层结构的多层复合材料结构示意图；
图4是本发明实施例提供的磁性膜层为三层结构的多层复合材料结构示意图；
图5是本发明实施例提供的完成等离子体轰击后的材料形貌示意图；
图6所示本发明实施例提供的等离子体轰击深度示意图；
图7是本发明实施例提供的适于进行载药的三种磁性纳米粒子的结构示意图；
图8是本发明实施例1提供的扫面电镜图。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种磁性载药纳米机器人的制备方法，包括以下步骤：
a)提供表面设置有SiO2膜层的衬底基板；
b)在所述SiO2膜层上涂覆明胶液，明胶液固化，形成明胶膜层；
c)在所述明胶膜层上镀磁性材料，形成磁性膜层；
d)对所述磁性膜层进行等离子体轰击；
e)在加热条件下，将完成等离子体轰击的多层复合材料沿其SiO2膜层与明胶膜层的粘合面进行分离；
f)对分离获得的材料进行研磨，得到磁性纳米粒子；
g)将所述磁性纳米粒子和药液进行混合，得到第一混合液；所述药液包括药物和水；
h)将所述第一混合液与非离子表面活性剂混合，得到第二混合液；
i)对所述第二混合液进行离心分离，之后对离心分离得到的沉淀物进行干燥，得到磁性载药纳米机器人。
在本发明提供的制备方法中，首先提供表面设置有SiO2膜层的衬底基板。其中，衬底基板的类型可以为聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)基板、聚酰亚胺(PI)基板或聚乙烯(PE)基板等柔性基板，也可以为玻璃基板，本发明优选玻璃基板，可以重复利用节约成本，技术也比较成熟；衬底基板的形状可以为矩形、圆形或不规则图形；衬底基板的厚度优选为0.1～5mm，更优选为0.2～1mm，具体可为0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1mm。在本发明中，所述SiO2膜层的厚度优选为10～50nm，更优选为20～30nm，具体可为20nm、21nm、22nm、23nm、24nm、25nm、26nm、27nm、28nm、29nm或30nm。在本发明中，设置所述SiO2膜层的主要目的包括：1)填平衬底基板，保证后道工序中膜层厚度的均匀性；2)衬底基板中的钠子、钾离子或其它杂质容易污染其它膜层，起阻隔保护作用。
在本发明提供的制备方法中，所述SiO2膜层优选通过真空磁控溅射镀膜的方式设置到衬底基板的表面，真空磁控溅射镀膜具有易于控制膜的厚度、成膜速率快，便于大面积镀膜等优点，从而使得制备方法具有反应易于控制、适于工业化生产的优点。在本发明中，衬底基板表面在设置SiO2膜层之前，优选先对衬底基板表面进行洗涤，从而去除衬底基板表面的污渍，避免衬底基板表面污渍对后道工序的影响。在本发明中，真空磁控溅射镀SiO2膜层的过程中，靶材选择硅靶，镀膜室的气氛为氧气，镀膜室的总气压优选为0.2～0.7Pa，具体可为0.5Pa；靶材与衬底基板之间的距离优选为30～80mm，更优选为40～60mm，具体可为40mm、45mm、50mm、55mm或60mm；溅射速率优选为2～8nm/s，更优选为3～5nm/s，具体可为3nm/s、4nm/s或5nm/s；镀膜时间优选为3～15s，更优选为5～10s，具体可为5s、6s、7s、8s、9s或10s。
在本发明提供的制备方法中，获得表面设置有SiO2膜层的衬底基板后，在所述SiO2膜层上涂覆明胶液。其中，所述明胶液中的明胶含量优选为3～5wt％，具体可为3wt％、3.5wt％、4wt％、4.5wt％或5wt％；所述明胶液的涂覆厚度优选为30～50μm，具体可为30μm、31μm、32μm、33μm、34μm、35μm、36μm、37μm、38μm、39μm、40μm、41μm、42μm、43μm、44μm、45μm、46μm、47μm、48μm、49μm或50μm。在本发明中，涂覆所述SiO2膜层的明胶液优选按照以下方法制备得到：
将明胶颗粒在水中浸泡一段时间，之后加热搅拌，得到明胶液。
在本发明提供的上述明胶液的制备方法中，所述浸泡的温度优选为20～30℃，具体可为20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃；所述浸泡的时间优选为80～100min，具体可为80min、81min、82min、83min、84min、85min、86min、87min、88min、89min、90min、91min、92min、93min、94min、95min、96min、97min、98min、99min或100min；所述加热搅拌的搅拌速度优选为200～300rpm，具体可为200rpm、210rpm、220rpm、230rpm、240rpm、250rpm、260rpm、270rpm、280rpm、290rpm或300rpm；所述加热搅拌的升温速率优选为4～8℃/min，具体可为4℃/min、4.5℃/min、5℃/min、5.5℃/min、6℃/min、6.5℃/min、7℃/min、7.5℃/min或8℃/min；所述加热搅拌的最高温度优选为65～75℃，具体可为65℃、66℃、67℃、68℃、69℃、70℃、71℃、72℃、73℃、74℃或75℃。在本发明中，优选在达到所述加热搅拌的最高温度后，停止加热，待混合液的温度回落至55～60℃后，进行保温。
在本发明提供的制备方法中，所述SiO2膜层优选在刀刮旋涂胶机中进行明胶液的涂覆。其中，所述刀刮旋涂胶机的旋刮速度优选为1000～1500rpm，具体可为1000rpm、1050rpm、1100rpm、1150rpm、1200rpm、1250rpm、1300rpm、1350rpm、1400rpm、1450rpm或1500rpm；所述刀刮旋涂胶机的旋刮时间优选为10～15s，具体可为10s、11s、12s、13s、14s或15s；所述刀刮旋涂胶机的旋刮均匀性优选控制在±3％以内。
在本发明提供的制备方法中，在所述SiO2膜层上涂覆了明胶液后，明胶液进行固化。其中，所述固化的温度优选为15～30℃，具体可为15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃；所述固化的湿度优选为45～55％，具体可为45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％或55％；所述固化的时间优选为2～5h，具体可为2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h或5h。固化结束后，形成明胶膜层。在本发明中，设置所述明胶膜层的主要目的为：后续进行分离时，明胶膜层遇热软化，降低分离难度。
在本发明提供的制备方法中，形成明胶膜层后，在所述明胶膜层上镀磁性材料，形成磁性膜层。其中，所述镀的方式优选为磁控溅射；所述磁控溅射的溅射速率优选为5～10nm/s；所述磁控溅射的时间优选为40～120s；所述磁性材料包括但不限于铁、钛、钴和镍中的一种或多种。镀磁性材料结束后，在所述明胶膜层上形成磁性膜层。其中，所述磁性膜层中包括至少一层磁性膜，所述磁性膜优选为单一磁性金属膜(如铁膜、钴膜、或镍膜)或磁性合金膜(如钛-铁-钴复合膜)。在本发明中，所述磁性膜层中还可以包括非磁性膜(如不锈钢膜)。在本发明中，所述磁性膜层的厚度优选为10～1000nm，具体可为10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、70nm、100nm、150nm、200nm、250nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm或1000nm。
在本发明提供的制备方法中，形成磁性膜层后，得到多层复合材料，所述多层复合材料的结构如图1所示，图1是本发明实施例提供的多层复合材料结构示意图。在本发明提供的一个实施例中，所述多层复合材料结构具体可为图2～4图所示，图2是本发明实施例提供的磁性膜层为单层结构的多层复合材料结构示意图，图3是本发明实施例提供的磁性膜层为双层结构的多层复合材料结构示意图，图4是本发明实施例提供的磁性膜层为三层结构的多层复合材料结构示意图。
在本发明提供的制备方法中，得到多层复合材料后，对所述多层复合材料的磁性膜层进行等离子体轰击。其中，所述等离子体轰击的电源包括但不限于直流(DC)电源、中频(MF)电源和射频(RF)电源中的一种或多种，优选为RF电源；所述电源的功率优选为1000～3000W，具体可为1000W、1500W、2000W、2500W或3000W；进行所述等离子体轰击时的轰击离子能量优选≤100ev；进行所述等离子体轰击时选用的惰性工艺气体包括但不限于氩气；进行所述等离子体轰击时的惰性工艺气体流量优选为10～20SCCM，具体可为10SCCM、11SCCM、12SCCM、13SCCM、14SCCM、15SCCM、16SCCM、17SCCM、18SCCM、19SCCM或20SCCM；所述等离子体轰击的温度优选为25～30℃，具体可为25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃；所述等离子体轰击的时间优选为5～10min，具体可为5min、5.5min、6min、6.5min、7min、7.5min、8min、8.5min、9min、9.5min或10min。完成等离子体轰击后，在多层复合材料上形成坑坑洼洼的弹坑，如图5所示，图5是本发明实施例提供的完成等离子体轰击后的材料形貌示意图。在本发明中，所述等离子体轰击的深度优选包括以下三种情况中的一种或多种：不穿透磁性膜层，只穿透磁性膜层，从磁性膜层穿透到明胶膜层。为了更直观的展示上述3种等离子体轰击深度，提供如图6所示的等离子体轰击深度示意图，图6中，1表示不穿透磁性膜层，2表示只穿透磁性膜层，3表示从磁性膜层穿透到明胶膜层。
在本发明提供的制备方法中，完成等离子体轰击后，将完成等离子体轰击的多层复合材料沿其SiO2膜层与明胶膜层的粘合面进行分离。其中，所述分离在加热条件下进行，所述加热的温度优选为50～60℃，具体可为50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃或60℃。在本发明中，加热条件下进行分离的主要原因为：加热能够使明胶膜层软化，从而降低明胶粘合面的粘合强度，使分离更为容易。在本发明提供的一个实施例中，所述分离具体按照以下步骤进行：
将完成等离子体轰击的多层复合材料的衬底基板面固定在抖动装置上，启动抖动装置并对多层复合材料进行加热，使多层复合材料沿其SiO2膜层与明胶膜层的粘合面分离。
在本发明提供的上述分离方法中，所述抖动的频率优选为200～800次/min，具体可为200次/min、250次/min、300次/min、350次/min、400次/min、450次/min、500次/min、550次/min、600次/min、650次/min、700次/min、750次/min或800次/min；所述抖动的时间优选为100～300s，具体可为100s、110s、120s、130s、140s、150s、160s、170s、180s、190s、200s、210s、220s、230s、240s、250s、260s、270s、280s、290s或300s。在本发明中，优选先沿水平方向抖动100～150s，再沿水平倾角30°抖动30～60s。
在本发明提供的制备方法中，完成膜层的分离后，对分离获得的含有磁性膜层的材料进行研磨。其中，所述研磨的方式优选为干法研磨；所述研磨的设备优选为天津日晟久源仪器设备有限公司提供的NM-3000高能纳米球磨机；所述研磨的转速优选为800～1000rpm，具体可为800rpm、820rpm、850rpm、870rpm、900rpm、920rpm、950rpm、970rpm或1000rpm；所述研磨的时间优选为3～6h，具体可为3h、4h、5h或6h。研磨结束后，得到磁性纳米粒子。在本发明中，可通过调节研磨转速的大小来控制磁性纳米粒子的尺寸，所述磁性纳米粒子的粒径一般控制在10～1000nm。
在本发明提供的制备方法中，获得磁性纳米粒子后，将所述磁性纳米粒子和药液进行混合。其中，所述磁性纳米粒子在进行混合之前，优选先进行筛选，获得符合形状和尺寸要求的磁性纳米粒子。在本发明提供的一个实施例中，筛选得到如图7所示形状的磁性纳米粒子，图7是本发明实施例提供的适于进行载药的三种磁性纳米粒子的结构示意图。在本发明中，所述药液包括药物和水。其中，所述药物优选为抗肿瘤药物，包括但不限于紫杉醇(PTX)、地塞米松(DXM)和水蛙素中的一种或多种。在本发明中，所述药液中优选还包括可生物降解聚合物；所述可生物降解聚合物包括但不限于聚乳酸(PLA)、白蛋白、聚苯乙烯、聚甲基丙烯甲酯和聚氰基丙烯酸烷酯(PACA)中的一种或多种，优选为聚乳酸；所述可生物降解聚合物的数均分子量优选为5000～50000，具体可为5000、10000、15000、20000、25000、30000、35000、40000、45000或50000。在本发明中，所述药液优选按照以下步骤制备得到：
I)药物、可生物降解聚合物和挥发性有机溶剂混合，得到有机溶液；
II)将所述有机溶液和水混合，除去所述挥发性有机溶剂，得到药液。
在本发明提供的上述药液的制备步骤，步骤I)中，所述挥发性有机溶剂包括但不限于丙酮；所述药物和可生物降解聚合物的质量比优选为1：(0～2)，具体可为1:0.5、1:1、1:1.5或1:2；所述药物和挥发性有机溶剂的质量比优选为1：(1～3)，具体可为1:1、1:1.5、1:2、1:2.5或1:3；所述混合的方式优选为超声混合，所述超声混合的时间优选为10～15min，具体可为10min、11min、12min、13min、14min或15min。
在本发明提供的上述药液的制备步骤，步骤II)中，所述有机溶液和水的质量比优选为1：(5～15)，具体可为1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14或1:15；除去所述挥发性有机溶剂的方式优选为搅拌挥发，所述搅拌的速度优选为500～1500r/min，具体可为500r/min、1000r/min或1500r/min，所述搅拌的时间优选为5～15min，具体可为5min、10min或15min。
在本发明提供的制备方法中，在所述磁性纳米粒子和药液进行混合的过程中，所述磁性纳米粒子与所述药液中药物的质量比优选为1：(5～15)，具体可为1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14或1:15；所述混合的方式优选为先进行搅拌混合，之后再进行超声混合；所述搅拌混合的搅拌速度优选为500～1500r/min，具体可为500r/min、1000r/min或1500r/min；所述搅拌混合的时间优选为5～15min，具体可为5min、10min或15min；所述超声混合的时间优选为15～30min，具体可为15min、20min、25min或30min。混合过程中，药液中的药物和可生物降解聚合物吸附、包裹到磁性纳米粒子上。混合完毕后，得到第一混合液。
在本发明提供的制备方法中，得到第一混合液后，将所述第一混合液与非离子表面活性剂混合。其中，所述非离子表面活性剂包括但不限于吐温20(TWEEN20)、吐温80(TWEEN80)和泊洛沙姆中的一种或多种，优选为吐温80；所述非离子表面活性剂优选以非离子表面活性剂水溶液的形式与所述第一混合液混合；所述非离子表面活性剂水溶液的浓度优选为2～8wt％，具体可为2wt％、3wt％、4wt％、5wt％、6wt％、7wt％或8wt％；所述第一混合液与所述非离子表面活性剂水溶液的质量比优选为1：(10～20)，具体可为1:10、1:12、1:15、1:17或1:20；所述混合的搅拌速率优选为500～2000r/min，具体可为500r/min、1000r/min、1500r/min或2000r/min；所述混合的时间优选为10～20min，具体可为10min、12min、15min、17min或20min。混合过程中，非离子表面活性剂包封到磁性纳米粒子上。混合完毕后，得到第二混合液。
在本发明提供的制备方法中，得到第二混合液后，对所述第二混合液进行离心分离。其中，所述离心分离的转速优选为8000～10000r/min，具体可为8000、8500、9000、9500或10000；所述离心分离的时间优选为60～180min，具体可为60min、80min、100min、120min、140min、160min或180min。离心分离结束后，对离心分离得到的沉淀物进行干燥。其中，所述干燥的温度优选为60～100℃，具体可为60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃或100℃；所述干燥的时间优选为60～90min，具体可为60min、65min、70min、75min、80min、85min或90min。干燥结束后，得到磁性载药纳米机器人。
本发明提供的制备方法通过在载药纳米机器人中设置磁性膜层，可使纳米机器人表现出良好的磁性；同时通过使用非离子表面活性剂作为药物包封材料，能够在在一定程度上控制药物的释放，达到缓释、长效的目的。本发明提供的制备方法生产工艺稳定、可控，适于工业化。
实验结果表明：采用本发明方法制备的磁性载药纳米机器人为圆整、均匀的球形微粒，无粘连；将该磁性载药纳米机器人注入到体内后，表现出良好的药物缓释效果。
本发明还提供了一种上述技术方案所述制备方法制得的磁性载药纳米机器人。本发明提供的磁性载药纳米机器人按照所述方法制备得到，具有良好的磁性、药物缓释效果和尺寸均匀性。
为更清楚起见，下面通过以下实施例进行详细说明。
实施例1
按照如下具体工艺路线制备载药纳米机器人：酸洗→清洗→磁控溅射SiO2膜层→涂覆明胶膜层→磁性膜层溅射→等离子体轰击→磁性膜层分离→研磨→筛选→载药、封装。
1)酸洗：将尺寸为300mm×400mm×0.5mm的玻璃衬底基板放入30wt％浓硫酸与70wt％纯水的槽体中浸泡10min，然后将基板放入15wt％碱液槽中浸泡10min，pH＝10～12，最后将基板放入清水槽中浸泡10min。在本实施例中，每个槽底安装发泡管，使槽体内液体流动，基板清洗均匀，清洁更干净。
2)清洗：酸洗结束后，先将基板进行酒精擦拭，然后放入超声波清洗机中，去离子水超洗、酒精超洗，最后将基板放在酒精蒸汽中进行干燥，当基板由蒸汽中取出来时，由于凝结的蒸汽由表面蒸发掉，所以基板很快就可以干燥。在本实施例中，上述各超声过程中的超声功率为150W。
3)磁控溅射SiO2膜层：采用真空磁控溅射镀膜的方法在基板上镀制一层SiO2衬底保护层，真空磁控溅射镀膜具有易于控制膜的厚度、成膜速率快，便于大面积镀膜等优点，从而使得制备方法具有反应易于控制、适于工业化生产的优点。
硅靶材进行真空磁控溅射镀膜的过程中，真空镀膜室中气体氛围为氧气氛围，总气压为0.5Pa；硅靶材与薄膜晶体管基底之间相距40mm，溅射速率为3nm/s，镀膜时间为5～10s，镀制的SiO2膜层的厚度为20nm。
4)涂覆明胶膜层：
将表面镀有SiO2膜层的基板放置在自动刀刮旋涂胶机工作台面内，SiO2膜层面朝上，自动定位，通过离心定律自动旋刮上一层明胶液，旋刮速度为1000rpm，旋刮时间为10秒，均匀性控制在±3％以内。旋刮到SiO2膜层上的明胶液在作业环境下自然固化，形成明胶膜层。
在本实施例的步骤4)中，作业环境为无尘空间(百级)，温度控制在20±3℃，湿度为45～55％；明胶液旋涂厚度为30μm；自然固化的时间为3小时左右。
在本实施例的步骤4)中，明胶液按照以下方法进行制备：先将明胶颗粒用去离子冷水(25℃)浸泡80分钟，明胶颗粒与水的质量比为3:97；然后将其倒入搅伴容器内，边加热(升温速率为5℃/min)，边搅伴(搅伴速度为200rpm)，温度升至70℃停止加热，回落至55℃保温。
5)磁性膜层溅射：采用真空磁控溅射的方法，镀制磁性膜层；溅射速率为5nm/s，镀膜时间为40～120s，膜层的总厚度为100nm。本实施例制备的磁性膜层为三层结构，包括依次接触的钛膜(30nm，与武德合金膜层接触)、铁膜(40nm)和钴膜(30nm)。
6)等离子体轰击：开启RF电源，功率为2000W，在惰性工艺气体(氩气)的气体氛围中对步骤5)获得的磁性膜层进行等离子体轰击。其中，氩气流量为15SCCM；轰击离子的能量控制在100ev以内；等离子体轰击的温度控制在25～30℃，时间约为10min。完成等离子体轰击后，在所述磁性膜层上形成坑坑洼洼的弹坑，如图8所示，图8是本发明实施例1提供的扫面电镜图。在本实施例中，磁性膜层上弹坑的深度有三种情况，如图6所示。
7)磁性薄膜分离：
将经步骤6)处理后的多层复合材料的衬底基板面水平固定在加热抖动装置上，加热温度设置为50℃，抖动频率设置为500次/分钟；先水平抖动时间100s，然后抖动装置倾斜30°(与水平方向的夹角)抖动30s。抖动过程中，多层复合材料沿其SiO2膜层和第一明胶膜层的粘合面分离。
8)研磨：
对分离获得的含有磁性膜层的材料进行干法研磨，所用设备为天津日晟久源仪器设备有限公司提供的NM-3000高能纳米球磨机，研磨转速900rpm，研磨时间5h。研磨结束后，得到粒径为10～1000nm磁性纳米粒子。
9)筛选：对步骤8)得到的磁性纳米粒子进行筛选，保留如图7结构的磁性纳米粒子，其余的去除。
10)载药、封装：
10.1)称取适量的紫杉醇(PTX)和数均分子量为20000的聚乳酸加入丙酮中超声完全溶解，紫杉醇、聚乳酸和丙酮的质量比为1:1:2，超声时间10min；
10.2)在不断搅伴条件下，缓缓加入10质量倍的水，继续搅拌一定时间挥发除去有机溶剂，得到带有乳光的胶态混悬液；搅拌速度1000r/min，搅伴时间大约10min；
10.3)在步骤10.2)得到胶态混悬液中加入步骤9)得到的磁性纳米粒子，磁性纳米粒子与胶态混悬液中紫杉醇的质量比为1:9，先以搅拌速度1000r/min，搅伴时间大约10min，再超声，超声时间20min；
10.4)将步骤10.3)得到的混合液加入到TWEEN80水溶液中，搅拌15min；其中，TWEEN80水溶液的浓度为4wt％，步骤10.3)得到的混合液与TWEEN80水溶液的质量比为1:15，搅拌的速度为1000r/min；
10.5)将步骤10.4)得到的混合液置于离心管中，9000r/min离心120min；
10.6)弃上清液，将离心管置于真空干燥箱中干燥至恒重(干燥的温度为80℃，干燥时间约70min)，得到集载药和封装于一体的磁性纳米机器人。
称取1mg本实施例制备的纳米机器人在盐酸溶液中稀释10倍，于透射电子显微镜下观察载药纳米机器人的形态并拍照，结果显示：本实施例制备的载药纳米机器人为圆整、均匀的球形微粒，无粘连，平均粒径为500～700nm。
实施例2
参照实施例1的制备步骤，其区别在于，步骤10.1)中不添加聚乳酸，制备得到载药纳米机器人。
实施例3
参照实施例1的制备步骤，其区别在于，用TWEEN20替代步骤10.4)中TWEEN80，制备得到载药纳米机器人。
对比例1
参照实施例1的制备步骤，其区别在于，不进行步骤10.4)，制备得到载药纳米机器人。
性能测试
测试上述实施例和对比例制备的载药纳米机器人的药物释放情况，具体测试方法包括：
首先，采用HPLC法测定不同时间段血浆中的药物浓度。在本发明中，HPLC法测定仪器为高效液相色谱仪(Watet515泵，ELSD检测器)，HPLC法测定血浆中药物浓度需要有三组数据，分别为：A(空白血浆色谱图)、B(对照品色谱图)、C(血浆样品色谱图)：
A(空白血浆色谱图)：指没有注入载药纳米机器人的血液，进行HPLC法测定峰面积；
B(对照品色谱图)：精密称取载药机器人标准品1mg置10mL容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，进行HPLC法测定峰面积；
C(血浆样品色谱图)：取1mg载药纳米机器人分散在生理盐水中，再通过尾缘静脉注射到小鼠体内；不同时间段取血浆0.1mL，加入适量2wt％盐酸和3mL乙酸乙酯，涡旋振荡5min，超声10min后以12000r/min离心10min，60℃氮气吹干，残渣1mL甲醇充分溶解后，限20μL进样，进行HPLC法测定峰面积。
之后，根据HPLC法测定的血浆药物浓度计算得到药物释放量，所述药物释放量＝(累计释放到血浆中的药物量/药物的总量)×100％。
测试结果如下表所示：
表1载药纳米机器人的药物释放量
Figure BDA0002163713970000141
通过对比表1中的数据可以看出，实施例1～3提供的载药纳米机器人具有非常优异的药物缓释效果。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种磁性载药纳米机器人的制备方法，包括以下步骤：
a)提供表面设置有SiO2膜层的衬底基板；
b)在所述SiO2膜层上涂覆明胶液，明胶液固化，形成明胶膜层；
c)在所述明胶膜层上镀磁性材料，形成磁性膜层；
d)对所述磁性膜层进行等离子体轰击；
e)在加热条件下，将完成等离子体轰击的多层复合材料沿其SiO2膜层与明胶膜层的粘合面进行分离；
f)对分离获得的含有磁性膜层的材料进行研磨，得到磁性纳米粒子；
g)将所述磁性纳米粒子和药液进行混合，得到第一混合液；所述药液包括药物和水；
h)将所述第一混合液与非离子表面活性剂混合，得到第二混合液；
i)对所述第二混合液进行离心分离，之后对离心分离得到的沉淀物进行干燥，得到磁性载药纳米机器人。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中，所述明胶液中的明胶含量为3～5wt％；所述明胶液的涂覆厚度为30～50μm。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c)中，所述镀的方式为磁控溅射；
所述磁控溅射的溅射速率为5～10nm/s；所述磁控溅射的时间为40～120s。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c)中，所述磁性膜层的厚度为10～1000nm。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤f)中，所述研磨的转速为800～1000rpm；所述研磨的时间为3～6h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤g)中，所述药液中还包括可生物降解聚合物。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤g)中，所述可生物降解聚合物包括聚乳酸、白蛋白、聚苯乙烯、聚甲基丙烯甲酯和聚氰基丙烯酸烷酯中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤h)中，所述非离子表面活性剂包括吐温20、吐温80和泊洛沙姆中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述磁性纳米粒子和药物的质量比为1：(5～15)。
10.权利要求1～9任一项所述制备方法制得的磁性载药纳米机器人。
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