CN106620826A - 一种可长期自显影的温敏血管栓塞材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种长期自显影的温敏血管栓塞材料及其制备方法，本发明提供的血管栓塞材料包括金纳米凝胶和分散介质，所述金纳米凝胶包括金纳米粒子核体和包覆在所述金纳米粒子核体表面的聚丙烯胺酰胺类化合物温敏聚合物壳层。本发明提供的血管栓塞材料仅以温度作为相变调控因素，且具有良好的生物相容性，可在血管实现长期栓塞，并且具有长期显影的能力，能够用于多种肿瘤部位的血管栓塞，实现主动脉以及末端血管的栓塞，完全阻断血液，切断癌细胞血液供应达到抑瘤目的。

Description

一种可长期自显影的温敏血管栓塞材料及其制备方法
技术领域
本发明涉及医用材料技术领域，特别涉及一种长期自显影的温敏血管栓塞材料及其制备方法。
背景技术
化学栓塞治疗目前是治疗肿瘤的一种重要的方式，栓塞材料通过导管选择性地注入到某一肿瘤的供应血管内，使得相应的血管闭塞、中断血供达到治疗目的。根据巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分类的统计，肝癌肿瘤化学栓塞治疗对于50％以上的患者具有良好的治疗效果。
理想的血管栓塞材料应该具有良好的流动性、高的血管栓塞强度、高清晰度的显影性以及好的生物安全性。至今已有多种栓塞材料，包括颗粒状栓塞材料如明胶、白蛋白和聚乙烯醇等；液态栓塞材料如无水乙醇和碘油等；磁性栓塞材料如葡聚糖磁性复合微球和放射性栓塞材料等。但是，目前已经用于临床的栓塞材料基本采用临时性外加显影剂，常用的钽粉类显影剂容易存在包埋不完全的问题，会影响显影效果；而含碘的非离子型显影剂在栓塞手术后均在短时间内代谢，术后复查需要再次注射显影剂进行血管造影诊断，增加对病人身体伤害和治疗费用。
发明内容
本发明的目的在于提供可长期自显影的温敏血管栓塞材料及其制备方法。
本发明提供了一种可长期自显影的温敏血管栓塞材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)将丙烯胺酰胺类化合物、丙烯酸叔丁酯或其衍生物与有机溶剂混合后，进行液氮冷冻处理；
(2)在保护气氛下，将所述步骤(1)得到的液氮冷冻物料与双[2-(2′-溴代异丁酰氧基)乙基]二硫化物、配体和铜系催化剂混合，进行聚合反应；
(3)将所述步骤(2)得到的聚合反应产物与三氟乙酸和有机溶剂混合，进行水解反应，得到聚丙烯胺酰胺类聚合物；
(4)将所述步骤(3)得到的聚丙烯胺酰胺类聚合物与金纳米溶胶混合，搅拌条件下进行反应，得到金纳米凝胶；
(5)将所述步骤(4)得到的金纳米凝胶与分散介质混合，得到长期自显影的温敏血管栓塞材料。
优选的，所述步骤(1)中丙烯胺酰胺类化合物和丙烯酸叔丁酯或其衍生物的摩尔比为40：(1～4)。
优选的，步骤(1)所述丙烯胺酰胺类化合物、丙烯酸叔丁酯或其衍生物与有机溶剂混合后得到的混合溶液中，丙烯胺酰胺类化合物的摩尔浓度为0.05～0.1mol/L。
优选的，所述步骤(2)中液氮冷冻物料与双[2-(2′-溴代异丁酰氧基)乙基]二硫化物、配体的摩尔比为400:1:2。
优选的，所述步骤(2)中聚合反应的温度为-5～5℃，聚合反应的时间为24～48h。
优选的，步骤(4)所述金纳米溶胶中金纳米粒子的粒度为13～17nm。
优选的，步骤(4)所述金纳米溶胶中金纳米粒子的摩尔浓度为0.47～0.51mol/L。
优选的，步骤(4)所述聚丙烯胺酰胺类聚合物的质量与金纳米溶胶的体积比为(90～110)mg：1L。
优选的，步骤(5)所述金纳米凝胶在栓塞材料中的质量浓度为120～130mg/mL。
本发明提供了上述技术方案所述制备方法制备得到的可长期自显影的温敏血管栓塞材料，包括金纳米凝胶和分散介质，所述金纳米凝胶包括金纳米粒子核体和包覆在所述金纳米粒子核体表面的聚丙烯胺酰胺类化合物类温敏聚合物壳层。
本发明提供了一种长期自显影的温敏血管栓塞材料栓塞材料及其制备方法，本发明提供的血管栓塞材料包括金纳米凝胶和分散介质，所述金纳米凝胶包括金纳米粒子核体和包覆在所述金纳米粒子核体表面的聚丙烯胺酰胺类化合物类温敏聚合物壳层。本发明提供的栓塞材料仅以温度作为相变调控因素，且具有良好的生物相容性，可在血管实现长期栓塞；并且具有长期显影的能力，能够用于多种肿瘤部位的血管栓塞，实现主动脉以及末端血管的栓塞，完全阻断血液，切断癌细胞血液供应达到抑瘤目的。实验结果表明，本发明提供的血管栓塞材料具有良好的栓塞性，能够达到抑瘤效果；GNP@PNA栓塞14天后仍主要蓄积在肿瘤部位，且不会造成其它器官功能的损伤。
附图说明
图1为实施例5～8制备的聚N-异丙基丙烯酰胺类聚合物的变温紫外吸收曲线；
图2为实施例6制备的聚N-异丙基丙烯酰胺类聚合物在不同pH值下的变温紫外吸收曲线；
图3为实施例1制备的金纳米溶胶中金纳米粒子的透射电子显微镜图；
图4为实施例10制备的金纳米凝胶的透射电子显微镜图；
图5为实施例10制备的金纳米凝胶的粒径和Zeta电位随温度的变化曲线；
图6为实施例10制备的金纳米凝胶的热重曲线；
图7为实施例11制备的金纳米凝胶的转变相图；
图8为实施例14制备的GNP@PNA分散体与PNA分散体的流变力学曲线；
图9为实施例14制备的GNP@PNA分散体与碘海醇溶液的CT值随温度变化曲线；
图10为实施例14制备的GNP@PNA分散体与碘海醇溶液的灰度值随温度变化曲线；
图11为实施例16中栓塞实验前后的实验兔右肾动脉的数字减影血管造影机图像；
图12为实施例16中栓塞实验后的实验兔的CT扫描图；
图13为实施例16中栓塞实验后的实验兔左肾组织切片；
图14为实施例16中栓塞实验后的实验兔左肾的大体照片；
图15为实施例17中栓塞实验前后的实验兔肝动脉的数字减影血管造影机图像和栓塞实验后的实验兔肝的大体照片；
图16为实施例17中栓塞实验后的实验兔肿瘤部位的CT扫描图；
图17为实施例17中栓塞实验后的实验兔的肿瘤体积增长曲线；
图18为实施例17中栓塞实验后的实验兔中的金含量分布图；
图19为实施例17中栓塞实验后的实验兔肿瘤处金分布的透射电子显微镜图；
图20为实施例17中栓塞实验后的实验兔的肝功能检测图；
图21为实施例17中栓塞实验后的实验兔的肾功能检测图。
具体实施方式
本发明提供了一种可长期自显影的温敏血管栓塞材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)将丙烯胺酰胺类化合物、丙烯酸叔丁酯或其衍生物与有机溶剂混合后，进行液氮冷冻处理；
(2)在保护气氛下，将所述步骤(1)得到的液氮冷冻物料与双[2-(2′-溴代异丁酰氧基)乙基]二硫化物、配体和铜系催化剂混合，进行聚合反应；
(3)将所述步骤(2)得到的聚合反应产物与三氟乙酸和有机溶剂混合，进行水解反应，得到聚丙烯胺酰胺类聚合物；
(4)将所述步骤(3)得到的聚丙烯胺酰胺类聚合物与金纳米溶胶混合，搅拌条件下进行反应，得到金纳米凝胶；
(5)将所述步骤(4)得到的金纳米凝胶与分散介质混合，得到长期自显影的温敏血管栓塞材料。
本发明将丙烯胺酰胺类化合物、丙烯酸叔丁酯或其衍生物与有机溶剂混合后，进行液氮冷冻处理。在本发明中，所述丙烯胺酰胺类化合物(NIPAM)和丙烯酸叔丁酯或其衍生物(tBA)的摩尔比优选为40：(1～4)，具体可为40：1、40：2、40：3或40：4。在本发明中，所述丙烯胺酰胺类化合物、丙烯酸叔丁酯或其衍生物与有机溶剂混合后得到的混合溶液中，丙烯胺酰胺类化合物的摩尔浓度优选为0.05～0.1mol/L，更优选为0.06～0.09mol/L，最优选为0.07～0.08mol/L。在本发明中，所述丙烯胺酰胺类化合物优选为N-异丙基丙烯酰胺、N-正丙基丙烯酰胺或N,N-二甲基丙烯酰胺；所述丙烯酸叔丁酯衍生物优选为甲基丙烯酸叔丁酯。本发明对于所述有机溶剂的种类没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的能够溶解丙烯胺酰胺类化合物和丙烯酸叔丁酯或其衍生物的有机溶剂即可，具体如丙酮或四氢呋喃。本发明优选将丙烯胺酰胺类化合物、丙烯酸叔丁酯或其衍生物与有机溶剂全部混合后再进行冷冻处理，防止低沸点的溶剂在抽真空时被抽走。
本发明优选在搅拌条件下将所述丙烯胺酰胺类化合物、丙烯酸叔丁酯或其衍生物与有机溶剂混合。在本发明中，所述搅拌的速率优选为800～1200rpm，更优选为900～1100rpm；所述搅拌的时间优选为3～7min，更优选为4～6min。
将所述丙烯胺酰胺类化合物、丙烯酸叔丁酯或其衍生物与有机溶剂混合后，本发明将得到的混合溶液进行液氮冷冻处理。在本发明中，所述液氮冷冻处理的时间优选为3～7min，更优选为4～6min。
完成所述液氮冷冻处理后，本发明在保护气氛下，将得到的液氮冷冻物料与双[2-(2′-溴代异丁酰氧基)乙基]二硫化物、配体和铜系催化剂混合，进行聚合反应。在本发明中，所述液氮冷冻物料与双[2-(2′-溴代异丁酰氧基)乙基]二硫化物、配体的摩尔比优选为400:1:2。
在本发明中，所述双[2-(2′-溴代异丁酰氧基)乙基]二硫化物作为引发剂，引发所述聚合反应。在本发明中，所述双[2-(2′-溴代异丁酰氧基)乙基]二硫化物优选以双[2-(2′-溴代异丁酰氧基)乙基]二硫化物溶液形式加入。在本发明中所述双[2-(2′-溴代异丁酰氧基)乙基]二硫化物溶液的摩尔浓度优选为2.8～3.5mmol/mL，更优选为3.0～3.3mmol/mL。在本发明中，所述双[2-(2′-溴代异丁酰氧基)乙基]二硫化物溶液中的溶剂优选包括丙酮和/或四氢呋喃。
本发明对于所述配体的种类没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的用于丙烯胺酰胺类化合物和丙烯酸叔丁酯或其衍生物聚合的配体即可。在本发明中，所述配体优选为胺类配体，更优选为三[2-(二甲氨基)乙基]胺或N,N,N′,N″,N″-五甲基二乙烯三胺。
本发明对于所述铜系催化剂的种类没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的铜系催化剂即可。在本发明中，所述铜系催化剂优选为无机铜盐，更优选为卤化亚铜，最优选为CuCl或CuBr。
本发明对于提供所述保护气氛的保护气种类没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的保护气即可。在本发明的实施例中，具体采用氩气作为保护气。本发明对于提供所述保护气氛的方式没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的提供保护气氛的方式即可。在本发明中，提供保护气氛的方式优选先抽真空，然后充保护气。
在本发明中，所述聚合反应前物料的混合顺序具体优选为：将液氮冷冻物料先与双[2-(2′-溴代异丁酰氧基)乙基]二硫化物、配体混合，然后再与铜系催化剂混合。进行所述混合后，本发明优选对每次得到的混合物料进行液氮冷冻处理，于保护气氛中进行后续处理，即所述聚合反应优选具体包括以下步骤：
将液氮冷冻物料先与双[2-(2′-溴代异丁酰氧基)乙基]二硫化物、配体混合，依次进行液氮冷冻处理、抽真空、充保护气；将所得物料与铜系催化剂混合，依次进行液氮冷冻处理、抽真空、充保护气；将所得物料进行聚合反应。
在本发明中，所述聚合反应的温度优选为-5～5℃，更优选为-3～3℃，最优选为-1～1℃；所述聚合反应的时间优选为24～48h，更优选为30～40h，最优选为33～36h。
完成所述聚合反应后，本发明优选对得到的反应料液进行后处理，得到聚合反应产物。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：
将所述聚合反应后得到的反应料液中的溶剂去除，再与乙醇混合，依次采用乙醇-水混合溶液和超纯水透析；
将所述透析后得到的溶液进行冷冻干燥，得到聚合反应产物。
本发明对于去除溶剂的方法没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的去除溶剂的技术方案即可。本发明优选通过旋蒸去除溶剂。
将去除溶剂后得到的物料与乙醇混合后，本发明优选将混合物料置于透析袋中，依次采用乙醇-水混合溶液和超纯水透析。在本发明中，所述去除溶剂后得到的物料与乙醇的质量比优选为20mL。在本发明中，所述透析袋的截留分子量优选为3500Da。在本发明中，所述乙醇-水混合溶液中乙醇与水的体积比优选为1：(0.9～1.1)，更优选为1：1；所述乙醇-水混合溶液中的水优选为超纯水；采用乙醇-水混合溶液透析的时间优选为45～50h。在本发明中，采用超纯水透析的时间优选为70～75h。
本发明将所述透析后得到的溶液进行冷冻干燥，得到聚合反应产物。在本发明中，所述冷冻干燥的温度优选为-50～-60℃；所述冷冻干燥的时间优选为45～50h。本发明对于进行所述冷冻干燥所采用的设备没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的进行冷冻干燥的设备即可。本发明优选采用冻干机进行所述冷冻干燥。
得到聚合反应产物后，本发明将所述聚合反应产物与三氟乙酸和有机溶剂混合，进行水解反应，得到聚丙烯胺酰胺类聚合物。在本发明中，所述聚合反应产物(PNtB)的质量、三氟乙酸的体积和有机溶剂的体积比优选为1g：(0.9～1.1)mL：(15～25)mL，更优选为1g：1mL：(18～22)mL。本发明对于所述有机溶剂的种类没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的有机溶剂即可，具体如二氯甲烷或丙酮。
在本发明中，所述水解反应的温度优选为25～35℃，更优选为28～32℃，最优选为30℃；所述水解反应优选为油浴条件下进行。在本发明中，所述水解反应的时间优选为20～30h，更优选为22～27h，最优选为24h。在本发明中，所述水解反应优选在搅拌条件下进行，所述搅拌的速率优选为800rpm。
在本发明中，所述聚丙烯胺酰胺类聚合物(PNA)为无规聚合物，粒度优选为80～90nm，具体可用式I所示化学式表示：
p(NIPAM400-co-AAcx)式I
其中NIPAM为丙烯胺酰胺类化合物单体，AAc为丙烯酸单体，丙烯胺酰胺类化合物与丙烯酸单体的摩尔比为400：X，所述X＝10～40，具体可为10、20、30或40。所述400与X分别表示丙烯胺酰胺类化合物单体和丙烯酸单体的理论聚合度。
所述水解反应完成后，本发明优选对水解反应的产物进行后处理，得到聚丙烯胺酰胺类聚合物。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：
将所述水解反应的产物进行洗涤、真空干燥，得到聚丙烯胺酰胺类聚合物。
本发明对于所述洗涤没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的洗涤的技术方案即可。本发明优选采用乙醚将所述水解反应的产物进行洗涤3～5次。在本发明中，所述真空干燥的温度优选为70℃；真空干燥的时间优选为24h；真空干燥的真空度优选为0.09MPa。
得到聚丙烯胺酰胺类聚合物后，本发明将所述聚丙烯胺酰胺类聚合物与金纳米溶胶混合，搅拌条件下进行反应，得到金纳米凝胶。在本发明中，所述聚丙烯胺酰胺类聚合物的质量与金纳米溶胶的体积比优选为(90～110)mg：1L，更优选为(95～105)mg：1L，最优选为100mg：1L。在本发明中，所述金纳米溶胶中金纳米粒子(GNP)的粒度优选为13～17nm，更优选为14～16nm。在本发明中，所述金纳米溶胶中金纳米粒子的浓度优选为0.47～0.51mol/L。
在本发明中，所述金纳米溶胶的制备方法优选包括以下步骤：
将氯金酸水溶液加热至沸腾，然后与柠檬酸钠混合，进行还原反应，得到金纳米溶胶。
在本发明中，所述氯金酸水溶液的摩尔浓度优选为100mmol/L。在本发明中，所述氯金酸水溶液中的水优选为超纯水。本发明优选在油浴条件下进行所述加热。在本发明中，所述加热的温度优选为110～130℃，更优选为115～125℃，最优选为120℃。本发明优选在搅拌条件下进行所述加热；所述搅拌的速率优选为700～900rpm，更优选为800rpm。
在本发明中，所述氯金酸水溶液中氯金酸与所述柠檬酸钠的摩尔比优选为100:49。在本发明中，所述柠檬酸钠优选以柠檬酸钠水溶液的形式加入。在本发明中，所述柠檬酸钠水溶液的摩尔浓度优选为49mmol/L。在本发明中，所述柠檬酸钠水溶液中的水优选为超纯水。
在本发明中，所述还原反应的时间优选为15～30min，更优选为20～25min。
本发明将所述聚丙烯胺酰胺类聚合物与所述金纳米溶胶混合，搅拌条件下进行反应，得到金纳米凝胶。在本发明中，所述搅拌的速率优选为800rpm。在本发明中，所述反应的时间优选为48～72h，更优选为55～65h。在本发明中，所述反应的温度优选为20～40℃，更优选为25～35℃；在本发明的实施例中，所述反应具体在室温下进行。
将聚丙烯胺酰胺类聚合物与金纳米溶胶混合，搅拌条件下进行反应后，本发明优选对反应后得到的物料进行后处理，得到金纳米凝胶。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：
对反应后得到物料进行超滤浓缩、冷冻干燥，得到金纳米凝胶。
在本发明中，进行所述超滤浓缩的截留分子量优选为100K。在本发明中，进行所述超滤浓缩时所采用的转速优选为2500～3500rpm，更优选为3000rpm；所述超滤浓缩的时间优选为10～20min，更优选为15min。本发明对于进行所述超滤浓缩所采用的装置没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的用于进行超滤浓缩的装置即可。本发明优选采用超滤管进行所述超滤浓缩。
在本发明中，所述冷冻干燥的温度优选为-50～-60℃；所述冷冻干燥的时间优选为45～50h。本发明对于进行所述冷冻干燥所采用的设备没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的进行冷冻干燥的设备即可。本发明优选采用冻干机进行所述冷冻干燥。
得到金纳米凝胶后，本发明将所述金纳米凝胶与分散介质混合，得到栓塞材料。在本发明中，所述金纳米凝胶在栓塞材料中的质量浓度优选为120～130mg/mL，更优选为123～127mg/mL，最优选为125mg/mL。
本发明对于所述分散介质没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的用于栓塞材料的分散介质即可。在本发明中，所述分散介质优选包括注射用水或生理盐水。
本发明优选在搅拌或振荡条件下将所述金纳米凝胶与分散介质混合。在本发明中，所述搅拌的速率优选为400～600rpm；所述搅拌的时间优选为10min。在本发明中，所述振荡的速率优选为150～250rpm；所述振荡的时间优选为10min。
本发明提供了上述技术方案所述制备方法制备得到的长期自显影的温敏血管栓塞材料，包括金纳米凝胶和分散介质，所述金纳米凝胶包括金纳米粒子核体和包覆在所述金纳米粒子核体表面的聚丙烯胺酰胺类温敏聚合物壳层。在本发明中，所述金纳米凝胶(GNP@PNA)中的聚丙烯胺酰胺类聚合物壳层通过金硫键键合到所述金纳米粒子核体表面。在本发明中，所述金纳米粒子核体的粒度优选为13～17nm，更优选为14～16nm。在本发明中，所述聚丙烯胺酰胺类聚合物壳层的厚度优选为5～7nm。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
将10mL摩尔浓度为100mmol/L的氯酸金溶液与92mL超纯水混合，在800rpm搅拌下，于120℃油浴中加热，至氯酸金水溶液沸腾时加入8mL摩尔浓度为49mmol/L(质量浓度或摩尔浓度)柠檬酸钠溶液，继续搅拌反应15min，得到金纳米溶胶。
采用超纯水将实施例1制备得到的金纳米溶胶进行稀释，至金纳米溶胶中的金纳米粒子的质量百分浓度为0.01％，作为待测样品；采用Nano-ZS90激光粒度仪(英国Malvern公司)对待测样品中金纳米粒子的平均粒度进行测定，光源为氦-氖激光(λ＝633nm)，检测角为90°。实验结果表明，25℃时所述待测样品中金纳米粒子的粒度为13±1nm。
实施例2：
将10mL摩尔浓度为100mmol/L氯酸金溶液与92mL超纯水混合，在700rpm搅拌下，于130℃油浴中加热，至氯酸金水溶液沸腾时加入8mL摩尔浓度为49mmol/L(质量浓度或摩尔浓度)柠檬酸钠溶液，继续搅拌反应30min，得到金纳米溶胶。
采用超纯水将实施例1制备得到的金纳米溶胶进行稀释，至金纳米溶胶中的金纳米粒子的质量百分浓度为0.1％，作为待测样品；采用Nano-ZS90激光粒度仪(英国Malvern公司)对待测样品中金纳米粒子的平均粒度进行测定，光源为氦-氖激光(λ＝633nm)，检测角为90°。实验结果表明，25℃时所述待测样品中金纳米粒子的粒度为15nm。
实施例3：
将10mL摩尔浓度为100mmol/L氯酸金溶液与92mL超纯水混合，在900rpm搅拌下，于110℃油浴中加热，至氯酸金水溶液沸腾时加入8mL摩尔浓度为49mmol/L(质量浓度或摩尔浓度)柠檬酸钠溶液，继续搅拌反应20min，得到金纳米溶胶。
采用超纯水将实施例1制备得到的金纳米溶胶进行稀释，至金纳米溶胶中的金纳米粒子的质量百分浓度为0.05％，作为待测样品；采用Nano-ZS90激光粒度仪(英国Malvern公司)对待测样品中金纳米粒子的平均粒度进行测定，光源为氦-氖激光(λ＝633nm)，检测角为90°。实验结果表明，25℃时所述待测样品中金纳米粒子的粒度为16nm。
实施例4
将1.13gN-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)、74μL丙烯酸叔丁酯(tBA)与5mL丙酮混合，1000rpm搅拌5min，进行液氮冷冻处理5min、抽真空、充氩气，然后将液氮冷冻物料与14μLN,N,N′,N″,N″-五甲基二乙烯三胺和8μL 3.27mmol/mL的双[2-(2′-溴代异丁酰氧基)乙基]二硫化物溶液混合，再次进行液氮冷冻处理5min、抽真空、充氩气，最后加入20mg CuBr，第三次进行液氮冷冻处理5min、抽真空、充氩气，于0℃下反应48h；反应完毕后，旋蒸除去溶剂，再与20mL乙醇混合，将所得混合物料置于截留分子量为3500Da的透析袋中，依次采用乙醇-水混合溶液(乙醇与水的体积比为1：1)透析2天、超纯水透析3天，于冻干机中-55℃条件下冻干2天，得到聚合反应产物(PNtB)；
将1g聚合反应产物与20mL二氯甲烷和1mL三氟乙酸混合，在800rpm、30℃条件下于油浴中进行水解反应24h；反应完毕后，用乙醚洗涤3次，于70℃、0.09MPa真空度条件下真空干燥24h，得到聚N-异丙基丙烯酰胺类聚合物(PNA)。
实施例5～8
按照表1中提供的配比，将N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)、丙烯酸叔丁酯(tBA)与5mL丙酮混合，1000rpm搅拌5min，进行液氮冷冻处理5min、抽真空、充氩气，然后将液氮冷冻物料与27μL三[2-(二甲氨基)乙基]胺和16μL 3.27mmol/mL的双[2-(2′-溴代异丁酰氧基)乙基]二硫化物溶液混合，再次进行液氮冷冻处理5min、抽真空、充氩气，最后加入20mg CuCl，第三次进行液氮冷冻处理5min、抽真空、充氩气，于0℃下反应48h；反应完毕后，旋蒸除去溶剂，再与20mL乙醇混合，将所得混合物料置于截留分子量为3500Da的透析袋中，依次采用乙醇-水混合溶液(乙醇与水的体积比为1：1)透析2天、超纯水透析3天，于冻干机中-55℃条件下冻干2天，得到聚合反应产物(PNtB)；
将1g聚合反应产物与20mL二氯甲烷和1mL三氟乙酸混合，在800rpm、30℃条件下于油浴中进行水解反应24h；反应完毕后，用乙醚洗涤3次，于70℃、0.09MPa真空度条件下真空干燥24h，得到聚N-异丙基丙烯酰胺类聚合物(PNA)。
表1N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)与丙烯酸叔丁酯(tBA)的配比
实施例 实施例5 实施例6 实施例7 实施例8
NIPAM与tBA摩尔比 400：10 400：20 400：30 400：40
NIPAM(g) 2.26 2.26 2.26 2.26
tBA(μL) 74 147 221 294
实施例9
将实施例5～8制备的聚N-异丙基丙烯酰胺类聚合物(分别计为PNA10、PNA20、PNA30和PNA40)5mg分别与1mL超纯水混合，于1000rpm搅拌5min，调节PNA10、PNA20、PNA30和PNA40溶液的pH值为5.3，测定不同温度下PNA10、PNA20、PNA30和PNA40溶液的紫外吸收情况，如图1所示。从图1可以看出，PNA具有较好的温敏性，PNA10的低临界相转变温度(LCST)为31.4℃，PNA20为36.7℃，PNA30为44.3℃，PNA40的LCST消失。
将实施例6制备的聚N-异丙基丙烯酰胺类聚合物(PNA20)5mg与1mL超纯水混合，于1000rpm搅拌5min，分别调节PNA20溶液的pH值为3.0、5.0、6.0和8.0，测定不同pH值下PNA20溶液的紫外吸收情况，如图2所示。从图2可以看出，说明pH对于PNA的温敏性具有影响。
实施例10
将0.1g实施例6制备的聚N-异丙基丙烯酰胺类聚合物与1L实施例1制备的金纳米溶胶混合，室温下800rpm搅拌72h；采用截留分子量为100K的超滤管，于3000rpm下进行超滤浓缩15min，于冻干机中-55℃条件下冻干2天，得到金纳米凝胶(GNP@PNA)。
将2mg实施例10制备的GNP@PNA与5mL超纯水混合，于1000rpm搅拌5min，采用透射电子显微镜(TEM，Tecnai G220)观察GNP@PNA的形貌(图4)，并与金纳米粒子的电镜图(图3)进行对比。由图4可知，聚N-异丙基丙烯酰胺类聚合物与金纳米粒子结合，形成核壳结构，其中，金纳米粒子作为核体，聚N-异丙基丙烯酰胺类聚合物作为壳层，厚度为5～7nm。
将5mg实施例10制备的GNP@PNA与10mL超纯水混合，于1000rpm搅拌5min，采用Nano-ZS90激光粒度仪(英国Malvern公司)测定GNP@PNA的粒径和Zeta电位随温度的变化情况，如图5所示。由图5可以看出，25℃时GNP@PNA的粒度为86nm，随着温度升高，GNP@PNA的粒度减小，GNP@PNA的Zeta电位变化不大。
将2mg实施例10制备的GNP@PNA作为待测样品，采用热重分析仪测定GNP@PNA的组分含量，得到GNP@PNA的的热重曲线，如图所示6。由图6可以看出，GNP@PNA中金纳米粒子的含量为19.2％，聚N-异丙基丙烯酰胺类聚合物的含量为78.2％。
实施例11
将0.15g实施例4制备的聚N-异丙基丙烯酰胺类聚合物与1.5L实施例2制备的金纳米溶胶混合，室温下800rpm搅拌72h；采用截留分子量为100K的超滤管，于3000rpm下进行超滤浓缩15min，于冻干机中-55℃条件下冻干2天，得到金纳米凝胶(GNP@PNA)。
实施例12
将0.1g实施例4制备的聚N-异丙基丙烯酰胺类聚合物与1L实施例3制备的金纳米溶胶混合，室温下800rpm搅拌72h；采用截留分子量为100K的超滤管，于3000rpm下进行超滤浓缩15min，于冻干机中-55℃条件下冻干2天，得到金纳米凝胶(GNP@PNA)。
实施例13
分别将50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、180mg和200mg实施例11制备的GNP@PNA与1mL生理盐水混合，于1000rpm搅拌5min，得到GNP@PNA分散体，在20～45℃测试温度范围内，采用目视瓶倒转法测定样品的相转变温度，并绘制金纳米凝胶转变相图，如图7所示。由图7可以看出，随着温度的变化，GNP@PNA分散体经历溶胶-收缩凝胶的转变，说明GNP@PNA分散体具有较好的温敏性能。
实施例14
将125mg实施例11制备的GNP@PNA与1mL生理盐水混合，于1000rpm搅拌5min，得到GNP@PNA分散体，即栓塞材料；将70mg实施例5制备的PNA与1mL生理盐水混合，于1000rpm搅拌5min，得到PNA分散体。
在ARES2000Rheometer流变仪(TA)上测试所述GNP@PNA分散体和PNA分散体的线性粘粘弹行为，测试温度为25～45℃，平行板夹具(Φ25mm)，间距0.5mm。升温速率为5℃/min条件下，所述GNP@PNA分散体和PNA分散体的储能模量(G′)和损耗模量(G″)随温度的变化情况，即流变力学曲线，如图8所示。由图8可知，随着温度升高，G′和G″起初没有明显变化，当温度高于相转变温度时，两模量急剧增大，其中金纳米凝胶为32℃。同时，金纳米凝胶的G′和G″低于相同浓度的PNA分散体系，表明金纳米凝胶具有更好的流动性，利于血管栓塞治疗使用。
实施例15
将实施例12制备的GNP@PNA与生理盐水混合，于1000rpm搅拌5min，得到不同浓度梯度的GNP@PNA分散体，其中，金纳米粒子的浓度范围为0.18～0.71molAu/L；配制不同浓度梯度的碘海醇溶液，其中，碘的浓度范围为0.16～2.2mol I/L。
在CT扫描仪下测定GNP@PNA分散体和碘海醇分散体的CT值随着浓度的变化曲线，在标准显示程序下测得CT值，如图9所示。将GNP@PNA分散体和碘海醇分散体加入96孔板中，在IVIS LuminaXR系统中，选定有材料的加样孔为测试区域，测得该区域的灰度值，如图10所示。由图9和图10可知，GNP@PNA的CT成像能力和X射线屏蔽能力均高于同浓度下的碘海醇。
实施例16
动物实验按照《湖北省实验动物管理条例》进行，并经同济医学院医学伦理委员会批准。
用GNP@PNA分散体或者PVA分散体栓塞正常日本大耳兔的左肾动脉，进行肾动脉栓塞实验，其中，介入操作在数字减影血管造影机(DSA)下严格按照无菌操作执行：
取正常的日本大耳兔，耳缘静脉注射2％戊巴比妥钠麻醉，总用量30mg/kg，先注射3/4量，术中根据要求可临时追加。注射完5～10分钟痛觉反应消失后，兔仰卧位固定，右侧腹股沟备皮，消毒、铺巾，切开腹股沟皮肤，眼科镊分离股动脉，其两端用丝线套起，结扎远端股动脉，提起近心端预留丝线，肉眼直视下用18G血管穿刺针直接穿刺股动脉，留置穿刺针外套管，拔出针芯后引入直导丝，拔出外套管后经直导丝引入4F血管鞘并用近心端预留丝线固定；
将4F Cobra导管插至右肾动脉开口处，以约0.5ml/s速度注射造影剂(碘海醇300mg I/mL)，形肾动脉造影；
10分钟后，推注栓塞材料，所述栓塞材料为将实施例12制备的GNP@PNA与生理盐水混合后得到的125mg/mL的PVA分散体；
再过10分钟后，注射造影剂(碘海醇300mg I/mL)，形肾动脉造影。
在DSA下观察到兔子右肾动脉的栓塞效果，结果如图11所示。由图11可知，GNP@PNA同PVA均能够起到很好的血管栓塞作用，阻断了左肾的血流。
栓塞实验操作结束后，结扎股动脉，实验兔在实验室标准条件下饲养。
术后1周、4周和8周对实验兔进行CT扫描，结果如图12所示。由图12可知，直到术后第8周CT下，实验兔左肾经GNP@PNA分散体栓塞后始终能够显影，具有长时间显影的能力，同时相比术前左肾的体积有明显减小。说明GNP@PNA分散体在血管部位形成凝胶，阻断血流，适宜作为血管栓塞材料使用。
取栓塞后实验兔左肾制成组织切片，并进行HE和Masson染色，得到实验兔左肾的组织病理学图片，结果如图13所示。由图13可以观察到肾血管部位的GNP@PNA，表明GNP@PNA可以在兔左肾处栓塞8周。
术后1周、4周和8周猝死实验兔，分别取GNP@PNA组和PVA组实验兔的左肾，得到实验兔左肾的大体照片，结果如图14所示。由图14可知，GNP@PNA分散体可以完全栓塞肾，同时不会出现PVA材料异位栓塞现象。
实施例17
(1)实验动物同实施例16。
(2)实验材料：皮下VX2肿瘤瘤株由美国ATCC公司引进。兔麻醉用速眠新II由解放军军需大学兽医研究所试研制，每毫升速眠新含保定宁60mg、盐酸二氢埃托啡4μg、氟哌啶醇2.5mg。欧乃派克(碘海醇)购自德国贝朗公司(B.Braun AG)，本发明所使用的碘海醇均相同。
(3)实验方法：54只新西兰大白兔建立VX2移植性肝癌模型，14天后行CT及MRI检查，经腹正中切口打开腹腔，暴露肝动脉后，治疗时以动脉夹暂时夹闭肝右动脉暂时夹闭肝右动脉，使插管超选择栓塞肝左叶肿瘤血管；
然后分为如下3组治疗，每组15只：
A组：经肝动脉注入栓塞材料进行栓塞，所述栓塞材料为将实施例12制备的GNP@PNA与生理盐水混合后得到的125mg/mL的GNP@PNA分散体；
B组：经肝动脉注入PVA(粒径：280-350nm)分散体；
C组：经肝动脉注射超液态碘油/明胶海绵。
使用DSA观察栓塞材料经导管逐渐流向肝处的肿瘤内，结果如图15所示。由图15可知，A组GNP@PNA能够完全栓塞肿瘤部位；B组PVA仅能栓塞肿瘤的主动脉，不能完全栓塞外周动脉，易形成侧支循环，导致肿瘤再生。同时，由图15可知，B组PVA栓塞7天后肿瘤体积比A组GNP@PNA栓塞后大；C组碘油/明胶海绵能栓塞肿瘤部位，但因为碘油在兔子体内很快被清除，动脉复通后最终会导致肿瘤再生，如图15所示，栓塞7天后的大体照片中碘油/明胶海绵栓塞的肿瘤体积大。实验表明GNP@PNA具有良好的栓塞性，能够达到抑瘤效果。
术后两周内进行下列检测：
a.进行CT检测，分别在术后0天、3天、5天、7天和14天对实验兔的肿瘤部位进行扫描，结果如图16所示。由图16可知，GNP@PNA能够在肿瘤部位选择性沉积至少7天，采用多平面CT扫面技术测定肿瘤大小，按照式I计算肿瘤体积，得到实验兔的肿瘤体积增长曲线，结果如图17所示：
其中a、b和c分别代表前后面、横断面和轴向直径。
由图17可知，GNP@PNA分散体在14天内能有效抑制肿瘤生长。
b.金元素组织分布检测：取A组GNP@PNA分散体栓塞14天实验兔猝死后，取实验兔的肿瘤、心、肝、脾、肺、肾、脑和血液，称重后，切成片状并捣碎，使用硝酸(质量百分含量为65～68％)和高氯酸(质量百分含量为70～72％)在320℃加热板上硝化处理8～9h，直到溶液中没有固体颗粒物存在、澄清透明为止。用10mL容量瓶定容硝化后溶液，采用原子吸收光谱仪(AA300)，在波长242.8nm处测定各组织中金元素含量，测试时使用金标准溶液配制标准曲线。如图18所示，在肿瘤部位金含量最高，肝、肾、脑和血液中金元素含量低于2.0μg，实验表明，GNP@PNA栓塞14天后仍主要蓄积在肿瘤部位。
c.生物电镜金元素分布检测：取上述b中实验兔的肿瘤部位，投入预冷的2.5％戊二醛固定液中，采用手术刀将肿瘤组织切割成1mm3大小或横切面1mm2的长条形。
取材后，经固定、漂洗、脱水和包埋处理，用透射电子显微镜观察栓塞实验后的实验兔肿瘤处金的分布情况，结果如图19所示。由图19可知，GNP@PNA主要蓄积在肿瘤血管处，部分分布在血管外，表明GNP@PNA能够转移到肿瘤内部，达到更好的栓塞作用。
d.肝肾功能检测：图20中①代表ALT丙氨酸转氨酶指数，②代表天冬氨酸转氨酶(AST)，由图20可知，丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)在术后第3天达到峰值，之后在第14天回到正常水平，表明兔子的肝功能采用GNP@PNA栓塞，不会造成兔子的肝功能损伤。图21中，③、④和⑤依次代表血尿素氮(BUN)，尿酸(UA)和肌酸酐(CRE)，由图21可知，血尿素氮(BUN)，尿酸(UA)和肌酸酐(CRE)水平在栓塞后正常，表明兔子的肾功能在栓塞后的14天内几乎不受影响。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种可长期自显影的温敏血管栓塞材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)将丙烯胺酰胺类化合物、丙烯酸叔丁酯或其衍生物与有机溶剂混合后，进行液氮冷冻处理；
(2)在保护气氛下，将所述步骤(1)得到的液氮冷冻物料与双[2-(2′-溴代异丁酰氧基)乙基]二硫化物、配体和铜系催化剂混合，进行聚合反应；
(3)将所述步骤(2)得到的聚合反应产物与三氟乙酸和有机溶剂混合，进行水解反应，得到聚丙烯胺酰胺类聚合物；
(4)将所述步骤(3)得到的聚丙烯胺酰胺类聚合物与金纳米溶胶混合，搅拌条件下进行反应，得到金纳米凝胶；
(5)将所述步骤(4)得到的金纳米凝胶与分散介质混合，得到可长期自显影的温敏血管栓塞材料。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中丙烯胺酰胺类化合物和丙烯酸叔丁酯或其衍生物的摩尔比为40：(1～4)。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述丙烯胺酰胺类化合物、丙烯酸叔丁酯或其衍生物与有机溶剂混合后得到的混合溶液中，丙烯胺酰胺类化合物的摩尔浓度为0.05～0.1mol/L。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中液氮冷冻物料与双[2-(2′-溴代异丁酰氧基)乙基]二硫化物、配体的摩尔比为400:1:2 。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中聚合反应的温度为-5～5℃，聚合反应的时间为24～48h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述金纳米溶胶中金纳米粒子的粒度为13～17nm。
7.根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述金纳米溶胶中金纳米粒子的摩尔浓度为0.42～0.46mol/L。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述聚丙烯胺酰胺类聚合物的质量与金纳米溶胶的体积比为(90～110)mg：1L。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)所述金纳米凝胶在栓塞材料中的质量浓度为120～130mg/mL。
10.权利要求1～9任一项所述制备方法制备得到的可长期自显影的温敏血管栓塞材料，包括金纳米凝胶和分散介质，所述金纳米凝胶包括金纳米粒子核 体和包覆在所述金纳米粒子核体表面的聚丙烯胺酰胺类温敏聚合物壳层。
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