CN109260472A - 一种多功能温敏壳聚糖水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提出的一种多功能温敏壳聚糖水凝胶及其制备方法和应用，制备方法步骤如下：A将CS粉末和化疗药物溶解于溶剂中，均匀搅拌后得CS混合溶液；B将β‑GP粉末和光热转化材料溶于水中，均匀搅拌后得β‑GP混合溶液；C将β‑GP混合溶液逐滴滴入CS混合溶液中，边滴入边搅拌，后将该获得的混合液体升温至37℃，得复合水凝胶。作为负载抗肿瘤药物或光热转化材料的载体应用。在本申请中,利用温敏性的CS和光热转化材料，使混合液体在升温后自动凝胶，实现药物的靶向输送，增加肿瘤部位光热物质的积累。水凝胶兼具光热材料的光热杀死肿瘤和化疗药物的化疗治疗肿瘤的功效。光热材料和化疗药物被束缚于水凝胶材料内，不至于大量地进入血液循环。

Description

一种多功能温敏壳聚糖水凝胶及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物纳米材料领域，尤其涉及一种多功能温敏壳聚糖水凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
作为传统肿瘤治疗方法的一个有效的替代方法，肿瘤的光热治疗在今年来受到广泛关注。肿瘤的光热治疗方法具有成本低、靶向性强(特别是对于一些难以进行切除手术的器官)、副作用小的特点。通过将一种具有高光热转换效率的材料聚集在肿瘤附近，在一定波长的激光照射下可以将红外激光转化为大量热量从而杀死癌细胞。然而由于光热材料不易在肿瘤部位长时间累积或者快速清除，并且产生的热量不足以彻底消灭癌细胞从而治疗效果不佳。
虽然通过局部瘤内注射光热材料或者其他治疗物质可实现肿瘤部位富集从而提高治疗效率，但由于肿瘤血管通透性和滞留效应(EPR效应)的增强，这些材料会很快进入血液循环而不能在胞间隙停留过长时间。因此，如何将光热材料长期固定在肿瘤部位以实现对肿瘤局部精准热传递依然是一项重大挑战。基于上述问题，能够负载光热材料、控制药物释放和实现局部给药的植入式给药系统受到了极大关注。
水凝胶系统作为其中一个典型代表，能够在某些刺激(例如，pH、磁场、光、温度等)下进行体内溶胶-凝胶相变，与一般的药物输送系统相比，可注射水凝胶具有许多独特优势。第一，水凝胶体系具有良好的生物相容性，易于制备，可以靶向注入肿瘤。第二，该体系可以高效负载化学治疗药物，只要该化学治疗药物可以分散在用于生产凝胶的溶剂中。由于凝胶在生物条件下具有典型的溶胀性质，因此可以在某些外部刺激下触发和控制药物的释放。
然而，制备传统水凝胶的过程很复杂，包括使用pH调节、氧化剂、有机溶剂、交联催化剂或紫外线等严苛条件。
壳聚糖(CS)是一种具有生物相容性的弱免疫原性物质，课通过酶在体内降解，并且其降解产物寡糖是无毒的。此外，壳聚糖(CS)可以通过调节上皮细胞之间的紧密度来增强药物的渗透性，这些优异性质使得壳聚糖(CS)在生物医学领域具有广阔的应用前景。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种功能温敏壳聚糖水凝胶及其制备方法和应用，能有效解决目前技术中缺乏的高效、安全的靶向输送系统以及肿瘤治疗技术有限的问题。
为了实现上述目的，本发明提出一种多功能温敏壳聚糖水凝胶，包括壳聚糖(CS)和β-甘油磷酸钠(β-GP)的混合溶液，所述混合溶液中负载光热转化材料和/或化疗药物。
进一步地，在所述的多功能温敏壳聚糖水凝胶中，所述光热转化材料为MBP纳米片，分散浓度为0.1～1mg/mL。
进一步地，在所述的多功能温敏壳聚糖水凝胶中，所述化疗药物为水溶性的抗癌药物,分散浓度为0.1～1mg/mL。
进一步地，在所述的多功能温敏壳聚糖水凝胶中，所述抗癌药物为盐酸阿霉素(DOX)或羧基喜树碱。
本发明还提出一种多功能温敏壳聚糖水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
A：将壳聚糖(CS)粉末和化疗药物溶解于溶剂中，均匀搅拌后得第一混合溶液；
B：将β-甘油磷酸钠(β-GP)粉末和光热转化材料溶解于水中，均匀搅拌后得第二混合溶液；
C：将所述第二混合溶液逐滴滴入所述第一混合溶液中，边滴入边均匀搅拌，获得CMD溶液；将所述CMD溶液升温至37℃，等待3～4min,即得CMD复合水凝胶。
本发明还提出一种多功能温敏壳聚糖水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
A：将壳聚糖(CS)粉末溶解于溶剂中，均匀搅拌后得壳聚糖(CS)溶液；
B：将β-甘油磷酸钠(β-GP)粉末和光热转化材料溶解于水中，均匀搅拌后得第二混合溶液；
C：将所述第二混合溶液逐滴滴入所述壳聚糖(CS)溶液中，边滴入边均匀搅拌，获得CS/MBP溶液；将所述CS/MBP溶液升温至37℃，等待3～4min,即得CS/MBP复合水凝胶。
本发明还提出一种多功能温敏壳聚糖水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
A：将壳聚糖(CS)粉末和化疗药物溶解于溶剂中，均匀搅拌后得第一混合溶液；
B：将β-甘油磷酸钠(β-GP)粉末溶解于水中，均匀搅拌后得β-甘油磷酸钠(β-GP)溶液；
C：将所述β-甘油磷酸钠(β-GP)溶液逐滴滴入所述第一混合溶液中，边滴入边均匀搅拌，获得CS/DOX溶液；将所述CS/DOX溶液升温至37℃，等待3～4min,即得CS/DOX复合水凝胶。
进一步地，在所述的多功能温敏壳聚糖水凝胶的制备方法中，所述溶剂为0.1mol/mL的氯化氢(HCl)。
进一步地，在所述的多功能温敏壳聚糖水凝胶的制备方法中，所述搅拌的方式为磁力搅拌，搅拌速率为50～200转/min；在步骤A中，搅拌时间为120min；在步骤B中，搅拌时间为30min。
进一步地，在所述的多功能温敏壳聚糖水凝胶的制备方法中，所述光热转化材料为MBP纳米片。
进一步地，在所述的多功能温敏壳聚糖水凝胶的制备方法中，所述化疗药物为盐酸阿霉素(DOX)或羧基喜树碱。
本发明还提出一种多功能温敏壳聚糖水凝胶在作为负载抗肿瘤药物和/或光热转化材料的载体中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：通过将壳聚糖(CS)溶液和β-甘油磷酸钠(β-GP)溶液混合，当其温度高于37℃时，由于氢键增强，静电吸引以及壳聚糖(CS)和β-甘油磷酸钠(β-GP)之间的疏水相互作用，可以进行溶胶-凝胶相变。这类型的复合水凝胶是因外界条件(温度)变化而引发缓慢的、可控的凝胶化，且未选取任何有机溶剂，解决了溶剂安全性问题。利用壳聚糖(CS)的温敏性和MBP纳米片的光热转化性能，使得光热材料和药物复合体系在注入裸鼠体内后可以自动凝胶，这不仅可以实现药物靶向输送，并且还增加肿瘤部位光热物质的积累。复合水凝胶兼具光热材料的光热杀死肿瘤和化疗药物的化疗治疗肿瘤的功效。更重要的是，光热材料和化疗药物被束缚于水凝胶材料内，不至于大量地进入血液循环。材料和药物的利用率得到大幅提高的同时，降低了对正常组织和脏器的损伤，有效地弥补了肿瘤治疗研究中通过静脉注射和瘤内注射光热材料和化疗药物的不足。
此外，在临床转化方面，除了可实现对中晚期的实体瘤的光热治疗/化疗联合治疗外，水凝胶还有望阻塞由大量畸形血管组成的静脉血管瘤的血管，起到肿瘤栓塞治疗的效果。本发明提出的复合水凝胶体材料具有安全性好，凝胶化过程可控，操作简便等优点，适合临床转化。
附图说明
图1为本发明中CMD复合水凝胶的表面结构图；
图2a为本发明中检测不同光热材料浓度的CS/MBP复合水凝胶在波长为808nm的照射试验下升温情况的线性图；
图2b为图2a的光热图像；
图2c为本发明中检测不同光热材料浓度的CS/MBP复合水凝胶在波长为1064nm的照射试验下升温情况的线性图；
图2d为图2c的光热图像；
图2e为本发明中检测CMD复合水凝胶在波长为808nm的照射试验下升温及结束后降温的曲线图；
图2f为本发明中检测CMD复合水凝胶在波长为1064nm的照射试验下升温及结束后降温的曲线图；
图3为本发明中检测不同MBP纳米片浓度的CS/MBP复合水凝胶培养的L929细胞存活率的柱状图；
图4为本发明中检测不同MBP纳米片浓度的CS/MBP复合水凝胶培养后的L929细胞形态及相应Calcein-AM染色结果的图像；
图5为本发明中检测CMD复合水凝胶在不同温度及pH值下的盐酸阿霉素(DOX)释放速率的曲线图；
图6为本发明中检测CS/MBP复合水凝胶的溶血测试结果；
图7a为本发明中HT29荷瘤小鼠使用生理盐水或CMD复合水凝胶后在照射试验下升温情况的线性图；
图7b为图7a中HT29荷瘤小鼠使用生理盐水的光热图像；
图7c为图7a中HT29荷瘤小鼠使用CMD复合水凝胶或CS/MBP复合水凝胶的光热图像；
图7d为本发明中使用不同治疗方法后的HT29异种移植瘤生长情况的的线性图；
图7e为图7d中使用不同治疗方法后第0天和第14天的HT29荷瘤小鼠的代表照片。
具体实施方式
下面将结合示意图对本发明的金银花精制物及其制备方法和应用进行更详细的描述，其中表示了本发明的优选实施例，应该理解本领域技术人员可以修改在此描述的本发明，而仍然实现本发明的有利效果。因此，下列描述应当被理解为对于本领域技术人员的广泛知道，而并不作为对本发明的限制。
为了清楚，不描述实际实施例的全部特征。在下列描述中，不详细描述公知的功能和结构，因为它们会使本发明由于不必要的细节而混乱。应当认为在任何实际实施例的开发中，必须做出大量实施细节以实现开发者的特定目标，例如按照有关系统或有关商业的限制，由一个实施例改变为另一个实施例。另外，应当认为这种开发工作可能是复杂和耗费时间的，但是对于本领域技术人员来说仅仅是常规工作。
在下列段落中参照附图以举例方式更具体地描述本发明。根据下面说明，本发明的优点和特征将更清楚。需说明的是，附图均采用非常简化的形式且均使用非精准的比例，仅用以方便、明晰地辅助说明本发明实施例的目的。
本发明提出一种多功能温敏壳聚糖水凝胶，包括壳聚糖(CS)和β-甘油磷酸钠(β-GP)的混合溶液，所述混合溶液中负载光热转化材料和/或化疗药物。光热转化材料具有能把一定波长下的光转换成大量热从而杀死癌细胞的性质，在本实施例中，光热转化材料为MBP纳米片，分散浓度为0.1～1mg/mL。化疗药物为水溶性的抗癌药物,分散浓度为0.1～1mg/mL。优选地，抗癌药物为盐酸阿霉素(DOX)或羧基喜树碱。
同时，光热转化材料为也可为二维MoS2纳米片、氧化石墨烯和钯纳米片中的任意一种。
本发明还提出一种多功能温敏壳聚糖水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
A：将0.36g壳聚糖(CS)粉末和2mg盐酸阿霉素(DOX)溶解于18mL的0.1mol/mL氯化氢(HCl)溶剂中，置于磁力搅拌器上磁力搅拌120min，搅拌速率为50～200转/min，均匀搅拌后，使壳聚糖(CS)和盐酸阿霉素(DOX)完全溶解，得第一混合溶液；
B：将2gβ-甘油磷酸钠(β-GP)粉末溶解于2ml的5mg/ml的MBP纳米片溶液中，置于磁力搅拌器上磁力搅拌30min，搅拌速率为50～200转/min，均匀搅拌后得第二混合溶液；
C：将步骤B中的第二混合溶液逐滴滴入步骤A中的第一混合溶液中，边滴入边均匀搅拌，搅拌5～10min，获得CMD溶液，并确保MBP纳米片均匀分散在CMD溶液中；将CMD溶液利用生物体温进行升温或加热升温至37℃，即将CMD溶液注射至Balb/C裸鼠体内或置放于恒温水浴锅内升温，便于CMD溶液稳定升温至37℃，等待3～4min,即得CMD复合水凝胶。且CMD复合水凝胶内,盐酸阿霉素(DOX)的浓度为0.1mg/ml，MBP纳米片的浓度为0.5mg/ml。
本发明还提出一种多功能温敏壳聚糖水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
A：将0.36g壳聚糖(CS)粉末溶解于18mL的0.1mol/mL氯化氢(HCl)溶剂中，置于磁力搅拌器上磁力搅拌120min，搅拌速率为50～200转/min，均匀搅拌后，使壳聚糖(CS)完全溶解，得壳聚糖(CS)溶液；
B：将2gβ-甘油磷酸钠(β-GP)粉末溶解于2ml的5mg/ml的MBP纳米片溶液中，置于磁力搅拌器上磁力搅拌30min，搅拌速率为50～200转/min，均匀搅拌后得第二混合溶液；
C：将步骤B中的第二混合溶液逐滴滴入步骤A中的壳聚糖(CS)溶液中，边滴入边均匀搅拌，搅拌5～10min，获得CS/MBP溶液，并确保MBP纳米片均匀分散在CS/MBP溶液中；将CS/MBP溶液利用生物体温进行升温或加热升温至37℃，即将CS/MBP溶液注射至Balb/C裸鼠体内或置放于恒温水浴锅内升温，等待3～4min,即得CS/MBP复合水凝胶。且CS/MBP复合水凝胶内MBP纳米片的浓度为0.5mg/ml。
本发明还提出一种多功能温敏壳聚糖水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
A：将0.36g壳聚糖(CS)粉末和2mg盐酸阿霉素(DOX)溶解于18mL的0.1mol/mL氯化氢(HCl)溶剂中，置于磁力搅拌器上磁力搅拌120min，搅拌速率为50～200转/min，均匀搅拌后，使壳聚糖(CS)和盐酸阿霉素(DOX)完全溶解，得第一混合溶液；
B：将2gβ-甘油磷酸钠(β-GP)粉末溶解于蒸馏水中，置于磁力搅拌器上磁力搅拌30min，搅拌速率为50～200转/min，均匀搅拌后得β-甘油磷酸钠(β-GP)溶液；
C：将β-甘油磷酸钠(β-GP)溶液逐滴滴入第一混合溶液中，边滴入边均匀搅拌，搅拌5～10min，获得CS/DOX溶液；将CS/DOX溶液利用生物体温进行升温或加热升温至37℃，即将CS/DOX溶液注射至Balb/C裸鼠体内或置放于恒温水浴锅内升温，等待3～4min,即得CS/DOX复合水凝胶。CS/DOX复合水凝胶内盐酸阿霉素(DOX)的浓度为0.1mg/ml。
现有的一种CS复合水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
A：将0.36g壳聚糖(CS)粉末溶解于18mL的0.1mol/mL氯化氢(HCl)溶剂中，置于磁力搅拌器上磁力搅拌120min，搅拌速率为50～200转/min，均匀搅拌后，使壳聚糖(CS)完全溶解，得壳聚糖(CS)溶液；
B：将2gβ-甘油磷酸钠(β-GP)粉末溶解于蒸馏水中，置于磁力搅拌器上磁力搅拌30min，搅拌速率为50～200转/min，均匀搅拌后得β-甘油磷酸钠(β-GP)溶液；
C：将β-甘油磷酸钠(β-GP)溶液逐滴滴入壳聚糖(CS)溶液中，边滴入边均匀搅拌，搅拌5～10min，获得CS溶液；将CS溶液利用生物体温进行升温或加热升温至37℃，即将CS溶液注射至Balb/C裸鼠体内或置放于恒温水浴锅内升温，等待3～4min,即得CS复合水凝胶。
同时，对于通过上述实验步骤C中制备获得的CMD溶液、CS/MBP溶液、CS/DOX溶液和CS溶液，其中的壳聚糖(CS)的质量百分比浓度均为0.5％～3％。
取少许制备完成的CMD复合水凝胶(MBP纳米片浓度为500ppm)，在FEI Magellan400型场发射扫描电子显微镜上分析水凝胶的形貌。如图1所示，CMD复合水凝胶具有不平整的粗糙表面结构。
通过上述实验步骤，在壳聚糖(CS)溶液中溶解MBP纳米片、盐酸阿霉素(DOX)和β-甘油磷酸钠(β-GP)，可以制备出均匀混合的CMD溶液，其保持呈可流动的液体状态，易于转移到标准的1ml注射器中，即CMD溶液在低于体温状态下具有良好的可注射性。
对于通过上述实验步骤制备完成的CMD复合水凝胶、CS/MBP复合水凝胶、CS/DOX复合水凝胶和CS复合水凝胶，需进行下述的多项性能评估实验，以验证功能功效的可行性。
1.1为了评估复合水凝胶的体外光热性能。
在实验中应用两种不同的功率密度进行测试，如0.6W/cm2和0.8W/cm2，使用不同波长的高功率多模式泵浦激光器(上海康内光纤公司)连续照射0.1g具有不同MBP纳米片含量的CMD复合水凝胶，照射时间为5min。如图2a所示，CMD复合水凝胶记录了在波长为808nm的照射试验下的升温情况；如图2c所示，CMD复合水凝胶记录了在波长为1064nm的照射试验下的升温情况。
同时，如图2b和图2d所示，对上述实验进行体外光热性能测试，测试起始温度为23℃，使用FLIRTM E60红外相机通过温差(△T)和相应的红外热图像以分析CMD复合水凝胶的体外光热性能。
1.2为了评估光热转换效率(η)。
将0.1g的CS/MBP复合水凝胶浸入含有100μL去离子水的96孔细胞培养板中，先用激光探针(0.8W/cm2)照射5min，后自然冷却5min，如图2e至图2f所示，可以根据Korgel的计算方法计算得到在808nm或1064nm的波长下的各实验样本的η。其中，因盐酸阿霉素(DOX)在808nm或1064nm的波长下具有吸光度，会影响实验结果，进行实验的复合水凝胶中未添加盐酸阿霉素(DOX)。
1.3为了评估复合水凝胶的光热转化能力。
基于MBP纳米片具有高光热转换效率的事实，需在NIR I(λ＝808nm)和NIR II(λ＝1064nm)两个波长下中研究含MBP纳米片的CMD复合水凝胶的光热性能。随着MBP纳米片浓度、功率密度和照射时间的增加，CMD复合水凝胶表现出更强的光热转化能力。
如图2a至图2b所示，当掺杂的MBP纳米片浓度为0.5mg/mL，使用激光功率密度为0.8W/cm2的NIR I激光照射CMD复合水凝胶5min后，CMD复合水凝胶的△T为～14.9℃。当MBP纳米片浓度增加到1mg/mL，当激光功率密度分别为0.6W/cm2和0.8W/cm2时，NIR I的CMD复合水凝胶的△T分别为～14.8℃和～19.0℃。
如图2c至图2d所示，当掺杂的MBP纳米片浓度为0.5mg/mL，使用激光功率密度为0.8W/cm2的NIR II激光照射CMD复合水凝胶5min，CMD复合水凝胶的△T为～15.4℃。当MBP纳米片浓度增加到1mg/mL，当激光功率密度分别为0.6W/cm2和0.8W/cm2时，NIR II的CMD复合水凝胶的△T分别为～17.0℃和～20.0℃。
如图2e至2f所示，CMD复合水凝胶在NIR I和NIR II中表现出相当的光热效率。在NIR I激光照射下，η计算为25.51％。在NIR II的照射下，η计算为30.69％。CMD复合水凝胶系统的高光热效率将显着促进高效的肿瘤治疗。
2为了评估复合水凝胶的体外生物相容性。
生物相容性作为生物应用领域的基本因素之一，通过观测与水凝胶一起培养的L929细胞的形态学和代谢活性，可以定性地评估复合水凝胶的生物相容性。由于盐酸阿霉素(DOX)可能对L929细胞产生有害影响，选择CS/MBP复合水凝胶作为评估体外生物相容性的替代方法。
将0.1g具有不同MBP纳米片浓度(0.5mg/mL和1mg/mL)的CS/MBP复合水凝胶放置在接种L929细胞的96孔细胞培养板中(每孔1×104个细胞)。向对照组中加入100μL生理盐水。培育12小时后，用CCK-8测试评估细胞的存活率。在CCK-8测试之前，将CS/MBP复合水凝胶去除，并用磷酸盐缓冲溶液洗细胞3次。通过使用倒置显微镜和Calcein-AM染色(可以分别染色活细胞和死细胞为蓝色和红色)对细胞进行观察以确定CS/MBP复合水凝胶的细胞相容性。
如图3所示，尽管MBP纳米片浓度增加，但与未处理细胞相比，MBP纳米片浓度为1mg/mL时，用CS/MBP复合水凝胶处理的L929细胞的存活率仍为94.13％。根据CCK-8测定结果，如图4所示，CS/MBP复合水凝胶和生理盐水处理的L929细胞之间没有形态差异，这充分证明水凝胶对细胞骨架的完整性没有影响。此外，通过使用Calcein-AM染色，发现用CS/MBP复合水凝胶和生理盐水处理的细胞几乎无死亡。基于上述结果，可知CMD复合水凝胶具有优异的体内生物相容性，因此有望实现其在生物医学领域中的广泛应用。
3为了研究不同温度和pH值对DOX释放速率的影响。
通过测试盐酸阿霉素(DOX)在37℃和50℃下以及pH值分别为5.4和7.4时的释放情况。
将5mL乙酸-乙酸钠缓冲溶液(pH＝5.4)和生理盐水溶液(pH＝7.4)分别加入到含有0.1gCMD溶液的两组玻璃瓶中，将两组玻璃瓶分别放入37℃和50℃的水浴中。在每个预定时间点，从每个瓶中取出1mL缓冲液以确定释放的盐酸阿霉素(DOX)浓度，然后向其中加入1mL新鲜缓冲液。在不同时间点缓冲溶液中释放的盐酸阿霉素(DOX)浓度可以通过Lambda25UV-Vis分光光度计(Perkin Elmer，USA)于480nm下测量，并根据相同波长下的浓度-吸光度标准曲线计算释放曲线。
当温度升至37℃时，由于CMD溶液的凝胶，将预先溶解在壳聚糖(CS)溶液中的盐酸阿霉素(DOX)分子物理混合并包封在CMD复合水凝胶中。由于形成的水凝胶具有三维多孔结构对盐酸阿霉素(DOX)分子的阻滞作用，在任何pH值和温度条件下，负载在内的盐酸阿霉素(DOX)随时间显示出明显的持续释放。通过改变周围溶液的温度和酸度，可以调节药物的持续释放速率。如图5所示，平衡时的累积释放率为4.5％(37℃，pH＝7.4)，20.3％(37℃，pH＝5.4)和16.5％(50℃，pH＝5.4)。pH响应性药物释放是由于盐酸阿霉素(DOX)在酸性介质中溶解度增加。值得注意的是，药物释放速率在50℃时降低，这可能是由于温敏CMD复合水凝胶在高温下将形成更紧实的结构，这可以阻止盐酸阿霉素(DOX)在更高温度下的释放。
4为了评估复合水凝胶的体外血液相容性，
可以通过KM小鼠红细胞(mRBC)的溶血率来评估复合水凝胶的体外血液相容性。将0.4mL的mRBC(分散在盐水中)加入到1.6mL水(阳性对照)，1.6mL生理盐水(阴性对照)和含有0.1g CS/MBP复合水凝胶(MBP纳米片浓度:0.25mg/mL，0.5mg/mL和1.25mg/mL)的1.6mL生理盐水中。在37℃培养2小时后，将上述mRBC离心(10000rpm，1min)后，将上清液吸到试管中，用Lambda 25UV-Vis分光光度计(Perkin Elmer，Inc.，Waltham，MA，USA)于541nm处测量用CS/MBP，生理盐水和水处理的mRBC上清液的吸光度，并计算溶血百分比(HP)。
由于CMD复合水凝胶在肿瘤治疗期间直接接触血液，因此评估CMD复合水凝胶治疗效果的一个重要因素是其血液相容性，其可通过mRBC的溶血情况来分析。因为盐酸阿霉素(DOX)在541nm处有明显的吸收，这会影响在此波长下具有特征吸收的血红蛋白的测量，因此选择CS/MBP复合水凝胶进行测量。如图6所示，将置于生理盐水的mRBC的HP设定为零。当MBP浓度分别为0.25mg/mL，0.5mg/mL和1.25mg/mL时，CS/MBP复合水凝胶的溶血可忽略不计，HP为0.46±0.43％，0.93±0.22％，0.30±0.21％。与之形成鲜明对比的是，用蒸馏水处理的mRBC完全破裂，HP为100％。这些数据初步表明水凝胶和使用的溶剂稀盐酸不会改变血细胞形态，从而不影响它们的正常功能。
5生物实体实验
携带HT29肿瘤异种移植物的28只小鼠(肿瘤直径约0.6cm)随机分成4组(组I-IV，每组n＝7)。然后将50μL CMD溶液(组II和IV)和50μL CS/MBP溶液(组III)原位注射值小鼠瘤内。作为对照，给组I中的小鼠注射50μL生理盐水。等待5min使其完全凝胶后，用1W/cm2的激光(808nm)照射组II和III中小鼠的肿瘤部位5min。通过FLIR TM E60相机表征小鼠的肿瘤温度和红外图像。记录每组中剩余6只小鼠的肿瘤外观和相对肿瘤体积(V/V0，其中V0代表第0天的初始肿瘤体积)。
由于凝胶系统在NIR I和NIR II中的光热效率是相当的，因此通过使用NIR I(λ＝808nm)作为代表进行体内肿瘤治疗实验。如图7a至图7c所示，由于MBP纳米片具有优异的光热转换性能，因此分别在30秒和5min照射后达到45.75℃(△T＝8.75℃)和60.43℃(△T＝23.43℃)的肿瘤表面温度。与用生理盐水处理的小鼠肿瘤的升温情况形成鲜明对比，光热效应可忽略不计，在NIR照射5min后仅增加5.09℃。喂食13天后，在协同的光热和化学疗法的作用下，肿瘤的体积显着减少甚至消失。如图7d至图7e所示，接受CMD或CS/MBP+NIR治疗的小鼠没有表现出同样良好肿瘤抑制效果，肿瘤体积分别在喂食13天后增加约3倍和2倍，其证实协同治疗优于任何单一治疗方案。
本发明还提出一种多功能温敏壳聚糖水凝胶在作为负载抗肿瘤药物或光热转化材料的载体的应用。光热材料可以高效地进行光热转化，赋予复合水凝胶良好的光热转化能力，化疗药物可以从复合水凝胶中缓慢释放出来杀死肿瘤。而且，选择具有造影性能(如MBP纳米片是一种良好的计算机断层扫描(CT)和光声成像造影剂)的光热材料，在发挥光热性能的同时，能监控水凝胶在肿瘤内的弥散情况，通过室温下原位注射至生物体内，引发在肿瘤内形成均匀的复合水凝胶，以获得最佳的治疗效果。在临床转化方面，除了可实现对中晚期的实体瘤的光热治疗/化疗联合治疗外，这种复合水凝胶还有望阻塞由大量畸形血管组成的静脉血管瘤的血管，起到肿瘤栓塞治疗的效果。
综上，在本发明中，提出的多功能温敏壳聚糖水凝胶，利用壳聚糖(CS)的温敏性和MBP纳米片的光热转化性能，使得光热材料和药物复合体系注入裸鼠体内后可以自动凝胶，这不仅可以实现药物靶向输送，并且还增加肿瘤部位光热物质的积累。本发明的水凝胶兼具光热材料的光热杀死肿瘤和化疗药物的化疗治疗肿瘤的功效。更重要的是，光热材料和化疗药物被束缚于水凝胶材料内，不至于大量地进入血液循环。材料和药物的利用率得到大幅提高的同时，降低了对正常组织和脏器的损伤，有效地弥补了肿瘤治疗研究中通过静脉注射和瘤内注射光热材料和化疗药物的不足。
上述仅为本发明的优选实施例而已，并不对本发明起到任何限制作用。任何所属技术领域的技术人员，在不脱离本发明的技术方案的范围内，对本发明揭露的技术方案和技术内容做任何形式的等同替换或修改等变动，均属未脱离本发明的技术方案的内容，仍属于本发明的保护范围之内。

Claims (12)

1.一种多功能温敏壳聚糖水凝胶，其特征在于，包括壳聚糖(CS)和β-甘油磷酸钠(β-GP)的混合溶液，所述混合溶液中负载光热转化材料和/或化疗药物。
2.根据权利要求1所述的多功能温敏壳聚糖水凝胶，其特征在于，所述光热转化材料为MBP纳米片，分散浓度为0.1～1mg/mL。
3.根据权利要求1所述的多功能温敏壳聚糖水凝胶，其特征在于，所述化疗药物为水溶性的抗癌药物,分散浓度为0.1～1mg/mL。
4.根据权利要求3所述的多功能温敏壳聚糖水凝胶，其特征在于，所述抗癌药物为盐酸阿霉素(DOX)或羧基喜树碱。
5.一种多功能温敏壳聚糖水凝胶的制备方法，制备如权利要求1所述的多功能温敏壳聚糖水凝胶，其特征在于，包括以下步骤：
A：将壳聚糖(CS)粉末和化疗药物溶解于溶剂中，均匀搅拌后得第一混合溶液；
B：将β-甘油磷酸钠(β-GP)粉末和光热转化材料溶解于水中，均匀搅拌后得第二混合溶液；
C：将所述第二混合溶液逐滴滴入所述第一混合溶液中，边滴入边均匀搅拌，获得CMD溶液；将所述CMD溶液升温至37℃，等待3～4min,即得CMD复合水凝胶。
6.一种多功能温敏壳聚糖水凝胶的制备方法，制备如权利要求1所述的多功能温敏壳聚糖水凝胶，其特征在于，包括以下步骤：
A：将壳聚糖(CS)粉末溶解于溶剂中，均匀搅拌后得壳聚糖(CS)溶液；
B：将β-甘油磷酸钠(β-GP)粉末和光热转化材料溶解于水中，均匀搅拌后得第二混合溶液；
C：将所述第二混合溶液逐滴滴入所述壳聚糖(CS)溶液中，边滴入边均匀搅拌，获得CS/MBP溶液；将所述CS/MBP溶液升温至37℃，等待3～4min,即得CS/MBP复合水凝胶。
7.一种多功能温敏壳聚糖水凝胶的制备方法，制备如权利要求1所述的多功能温敏壳聚糖水凝胶，其特征在于，包括以下步骤：
A：将壳聚糖(CS)粉末和化疗药物溶解于溶剂中，均匀搅拌后得第一混合溶液；
B：将β-甘油磷酸钠(β-GP)粉末溶解于水中，均匀搅拌后得β-甘油磷酸钠(β-GP)溶液；
C：将所述β-甘油磷酸钠(β-GP)溶液逐滴滴入所述第一混合溶液中，边滴入边均匀搅拌，获得CS/DOX溶液；将所述CS/DOX溶液升温至37℃，等待3～4min,即得CS/DOX复合水凝胶。
8.根据权利要求5至7中任意一项所述的多功能温敏壳聚糖水凝胶的制备方法，其特征在于，所述溶剂为0.1mol/mL的氯化氢(HCl)。
9.根据权利要求5至7中任意一项所述的多功能温敏壳聚糖水凝胶的制备方法，其特征在于，所述搅拌的方式为磁力搅拌，搅拌速率为50～200转/min；在步骤A中，搅拌时间为120min；在步骤B中，搅拌时间为30min。
10.根据权利要求5和6中所述的多功能温敏壳聚糖水凝胶的制备方法，其特征在于，所述光热转化材料为MBP纳米片。
11.根据权利要求5和7中所述的多功能温敏壳聚糖水凝胶的制备方法，其特征在于，所述化疗药物为盐酸阿霉素(DOX)或羧基喜树碱。
12.一种根据权利要求1所述的多功能温敏壳聚糖水凝胶在作为负载抗肿瘤药物和/或光热转化材料的载体中的应用。
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