CN113018417B - 一种促伤口愈合抑菌药物材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种促伤口愈合抑菌药物材料及其制备方法，属于医药材料领域。所述药物材料的有效组分为二硫化钼(MoS2)、万古霉素(Van)、壳聚糖盐酸溶液和β‑甘油磷酸钠，具体是利用超声液相剥离法获得薄层MoS2纳米片，随后与Van溶液反应得到MoS2‑Van，再与壳聚糖盐酸溶液、β‑甘油磷酸钠混合而成。该药物材料能够协同发挥各组分的功能，涂抹伤口后，药物材料因尚未形成水凝胶状态，Van与MoS2能够有效释放，利用光热与化学双重治疗作用，可以更有效的杀死细菌；同时，利用MoS2的光热效应，能够快速形成壳聚糖水凝胶，伤口与外界环境之间形成一层薄膜，更能维持伤口的水分，加速伤口的愈合速度。该材料具有抑菌效果强，副作用少，稳定性高，促进伤口愈合的优点。

Description

一种促伤口愈合抑菌药物材料及其制备方法
技术领域
本发明属于医药材料领域，具体涉及一种促伤口愈合抑菌药物材料及其制备方法，该材料以二硫化钼为药物载体，吸附万古霉素后与壳聚糖盐酸溶液及β-甘油磷酸钠混合而成。。
背景技术
细菌感染一直被列为人类死亡的主要原因之一。由于缺乏及时的治疗和诊断，许多细菌感染患者的病情进一步恶化，严重的感染甚至会导致死亡，因此有效及时处理细菌感染尤为重要。目前常用的杀菌方法有化学和物理法，物理法主要是利用温度、渗透压等，化学法主要是通过试剂，也有将两者结合。
皮肤构成人体的第一道防线，广泛而深层的皮肤损伤极易受到细菌感染，在没有任何治疗的情况下，皮肤需要12周才能完全愈合，在此期间很容易由于细菌感染而恶化。
壳聚糖水凝胶，可以吸收渗出物，并且在伤口与外界环境之间形成一层薄膜阻挡微生物的入侵，对于由感染引起的慢性难愈合伤口可以发挥其独特优势，若搭载抗菌剂则可进一步抑制伤口内微生物的生长，从而加速伤口愈合。中国授权发明专利CN105837837B揭示了“一种含有纳米银的医用壳聚糖温敏水凝胶的制备方法”，将壳聚糖与硝酸银混合，用醋酸溶解后加入56％的β-甘油磷酸钠，使用饱和磷酸氢二钠调节pH至6.85～6.95，加入至37℃后形成不流动的水凝胶，即含有纳米银的可促进形成水凝胶医用壳聚糖温敏水凝胶。一方面，该材料以以硝酸银作为原料，银离子能与血红蛋白反应，有一定毒性，因此存在一定的安全风险，而且成本较高；另一方面，该材料使用时已经是水凝胶状态，其中的抗菌剂释放少，无法与皮肤伤口接触，抑菌效果被限制。
因此，有必要开发一种安全的、经济的、能够促伤口愈合且抑菌药物材料。
发明内容
1.发明目的
本发明主要是针对壳聚糖温敏水凝胶中抑菌剂无法充分释放从而抑菌效果被限制的问题，提供了一种新型促伤口愈合抑菌药物材料及其制备方法，该新型药物材料是利用二硫化钼(MoS2)作为药物载体吸附万古霉素(Van)，然后与壳聚糖盐酸溶液及β-甘油磷酸钠混合而成。该药物材料能够协同发挥各组分的功能，涂抹伤口时，药物材料因尚未形成水凝胶状态，Van与MoS2能够有效释放，利用其光热与化学双重治疗作用，可以更有效的杀死细菌；同时，利用MoS2的光热效应，能够快速形成壳聚糖水凝胶，使得伤口与外界环境之间形成一层薄膜，更能维持伤口的水分，加速伤口的愈合速度。该药物材料具有安全经济、靶向作用强、抑菌能力强、促进伤口愈合、稳点性高、副作用少等优点。
2.技术方案
为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
本发明还提供了一种促伤口愈合抑菌药物材料的制备方法，包括如下步骤：
(1)MoS2纳米片的制备：将MoS2固体粉末加入乙醇溶液，得到混合的分散体系。将上述分散体系在水浴中超声处理，超声的液体温度不高于35℃，将得到的溶液离心，收集上清液进行蒸发得到剥离的MoS2纳米片。
优选地，分散体系中二硫化钼的浓度为5-10mg/mL，乙醇在溶液中的比例为40％-50％，采用该分散体系，二硫化钼会剥离的更加充分。
优选地，超声处理时间为8-12h，溶液离心的转速为6000-12000rpm，离心时间为10-15min。
优选地，蒸发采用旋转蒸发。更进一步地，旋转蒸发的转速为5-25rpm，蒸发时间为55℃-75℃。
(2)MoS2-Van的制备：将步骤(1)中的MoS2纳米片与Van在水溶液中混合，搅拌后离心获得沉淀，沉淀溶于水后再次离心，收集沉淀得MoS2-Van。
优选地，MoS2与Van的质量比为(3.5-3):1，其中Van起辅助作用，避免Van的用量过多导致细菌的耐药性。
优选地，搅拌为磁力搅拌，搅拌速度为250-300rpm，搅拌反应时间为4-8h。
优选地，搅拌后离心的转速8000-12000rpm，离心时间为10-15min。
优选地，溶解后离心的转速8000-12000rpm，离心时间为10-15min。
优选地，MoS2-Van可以进行荧光标记，以更好的观察药物的作用效果。进一步地，荧光标记选用FITC。
优选地，FITC标记MoS2-Van的方法为：将FITC的二甲基亚砜溶液与MoS2-Van溶液混合，搅拌后离心获得沉淀，沉淀溶于水后再次离心，收集沉淀得MoS2-Van-FITC。
优选地，FITC与MoS2-Van的质量比为1:(9-11)。
优选地，搅拌为磁力搅拌，搅拌速度为250-300rpm，搅拌反应时间为6-12h。
优选地，搅拌后离心的转速8000-12000rpm，离心时间为10-15min。
优选地，溶解后离心的转速8000-12000rpm，离心时间为10-15min。
优选地，MoS2纳米片的制备不局限于步骤(1)中的方法，其他方法制备的MoS2纳米片同样可以用于MoS2-Van复合材料的制备。
(3)MoS2-Van-CS复合材料的制备：将步骤(2)中MoS2-Van或MoS2-Van-FITC加入壳聚糖盐酸溶液，同时加入β-甘油磷酸钠，搅拌均匀，制备MoS2-Van-CS或MoS2-Van-CS-FITC抑菌和促进伤口愈合材料。
优选地，壳聚糖的浓度为10-17.5mg/mL，β-甘油磷酸钠为80-100mg/mL，MoS2-Van为0.05-0.15mg/mL，壳聚糖的用量过少不一定形成凝胶状态，加入β-甘油磷酸钠后温度升高到37℃后可促进形成水凝胶。
优选地，MoS2-Van或MoS2-Van-FITC的制备不局限于步骤(2)中的方法，其他方法制备的MoS2-Van或MoS2-Van-FITC同样可以用于MoS2-Van-CS复合材料的制备。
本发明还提供了一种通过上述制备方法制备而成的促伤口愈合抑菌药物材料，该药物材料能够协同发挥MoS2良好的光热转化、Van捕菌灭菌、CS水凝胶形成薄膜阻挡微生物的入侵的功能，更好的促进伤口愈合。
优选地，上述药物材料中各成分的组成(重量百分比)为：MoS2，70％-75％；Van，20％-25％。本发明还提供了上述制备方法或制备材料在制备促伤口愈合抑菌药物中的应用。
3.有益效果
本发明与现有技术相比，其有益效果在于：
(1)本发明的促伤口愈合材料，利用二硫化钼(MoS2)作为药物载体吸附万古霉素(Van)，然后与壳聚糖盐酸溶液及β-甘油磷酸钠混合而成。该药物材料涂抹伤口时，药物材料因尚未形成水凝胶状态，Van与MoS2能够有效释放。
(2)本发明的促伤口愈合材料，充分释放Van与MoS2，Van对革兰氏阳性菌具有强大的杀菌作用，且具有捕捉细菌的功能，大大提高了杀灭细菌的能力；MoS2具有良好的光热转化效率，利用化学与光热双重治疗作用，可以更有效的杀死细菌，具有安全经济、靶向作用强、抑菌能力强、促进伤口愈合、稳点性高、副作用少等优点。
(3)本发明的促伤口愈合材料，涂抹伤口后，利用MoS2的光热效应，能够快速形成壳聚糖水凝胶，使得伤口与外界环境之间形成一层薄膜，更能维持伤口的水分，加速伤口的愈合速度。
(4)本发明的促伤口愈合材料制备方法，简单便捷，通过本发明方法制备的MoS2扫描电镜图如图1所示，MoS2纳米片厚度普遍小于100nm，分布良好，厚度均匀，能够更好的发挥其导热效能。
附图说明
图1是本发明MoS2纳米片的扫描电镜图。
图2是本发明MoS2-Van-FITC-CS复合材料在正常环境与紫外光下的效果图。其中，Ⅰ为超纯水空白对照、Ⅱ为FITC溶液、Ⅲ为MoS2水溶液、Ⅳ为MoS2-Van水溶液、Ⅴ为MoS2-Van-FITC水溶液，Ⅵ为MoS2-Van-FITC-CS复合材料。
图3是本发明紫外红外光谱，其中，Ⅰ为红外光谱，Ⅱ为紫外光谱。
图4是本发明MoS2-Van-FITC的光热曲线，其中，Ⅰ为MoS2-Van-FITC在808nm红外0.5W、1W、1.5W、2W功率照射下的温度变化，Ⅱ为在808nm红外2W功率照射下不同浓度MoS2-Van-FITC的温度变化。
图5是本发明MoS2-Van-FITC抗菌药物材料的体外抗菌试验效果图，其中Ⅰ为空白组，Ⅱ为MoS2组，Ⅲ为药物材料组
图6是本发明MoS2-Van-FITC复合材料在流式细胞仪观察下的细菌抑制率。
图7是本发明MoS2-Van-FITC-CS复合材料治疗的小鼠伤口愈合图片。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进一步进行描述。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同；本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
如本文所使用，术语“......中的至少一个”旨在与“......中的一个或多个”同义。例如，“A、B和C中的至少一个”明确包括仅A、仅B、仅C以及它们各自的组合。
浓度、量和其他数值数据可以在本文中以范围格式呈现。应当理解，这样的范围格式仅是为了方便和简洁而使用，并且应当灵活地解释为不仅包括明确叙述为范围极限的数值，而且还包括涵盖在所述范围内的所有单独的数值或子范围，就如同每个数值和子范围都被明确叙述一样。例如，约1至约4.5的数值范围应当被解释为不仅包括明确叙述的1至约4.5的极限值，而且还包括单独的数字(诸如2、3、4)和子范围(诸如1至3、2至4等)。相同的原理适用于仅叙述一个数值的范围，诸如“小于约4.5”，应当将其解释为包括所有上述的值和范围。此外，无论所描述的范围或特征的广度如何，都应当适用这种解释。
实施例1
本实施例提供MoS2纳米片的制备。
取0.5g未剥离的MoS2黑色粉末装入250mL锥形瓶内，在锥形瓶内加入45mL乙醇，再加入55mL去离子水。将上述分散体系在水浴中超声处理10h，超声的液体温度不要高于35℃。将得到的溶液以8000rpm离心15分钟，然后直接收集上清液。通过旋转蒸发仪65℃、15rpm处理上清液，最后得到一层薄膜，得到MoS2纳米片。称重后将MoS2重新分散在去离子水中，即得到剥离的MoS2纳米片水溶液。
本发明MoS2纳米片用扫描电镜进行微观观察，结果如图1所示，MoS2纳米片呈片状，大小较均匀，厚度小于100nm。
实施例2
本实施例提供MoS2-Van的制备。
往装有磁力转子的容器中加入0.002g/mL的MoS2纳米片水溶液4mL，然后称取0.0025g盐酸万古霉素加入容器内，定容至20mL。将其至于磁力搅拌器上250rpm磁力搅拌反应6h。搅拌结束后12000rpm离心15min，收集沉淀加去离子水溶解后再在12000rpm下离心15min收集沉淀，得到MoS2-Van。
实施例3
本实施例提供MoS2-Van-FITC的制备。
称取1mg的FITC完全溶于二甲基亚砜溶液中，往装有磁力转子的容器中加入0.002g/mL的MoS2-Van水溶液5mL。然后加入溶解有FITC的二甲基亚砜溶液，定容至20mL。将其至于磁力搅拌器上300rpm磁力搅拌反应8h。搅拌结束后12000rpm离心15min，收集沉淀加去离子水溶解后再在12000rpm下离心15min收集沉淀，得到MoS2-Van-FITC。
本发明MoS2-Van-FITC抗菌药物能带荧光，在紫外灯下效果明显，可用于临床药物代谢途径等研究。结果见图2，图2中Ⅰ为超纯水空白对照、Ⅱ为FITC溶液、Ⅲ为MoS2水溶液、Ⅳ为MoS2-Van水溶液、Ⅴ为MoS2-Van-FITC水溶液，Ⅵ为MoS2-Van-FITC-CS复合材料。结果可见，本发明荧光强度很高。
本发明MoS2-Van-FITC的紫外、红外分析，结果见图3中的I和II。由图3中的出峰位置可知，本发明制备的材料已经成功修饰。
本发明MoS2-Van-FITC的光热分析，测量不同功率、不同浓度、光照时间对温度升高的影响(溶液体积为1mL)。本发明具有良好的光热转换效率，如图4中的I和II所示，随着光照时间的增长，溶液温度逐步上升，在十分钟左右达到上限。且温度的上升与浓度和光照功率成正比。
实施例4
本实施例提供MoS2-Van-FITC-CS复合材料的制备。
称取300mg壳聚糖加入18mL稀盐酸，在磁力搅拌器器上完全溶解，称取2gβ-甘油磷酸钠加入到2mL的0.001g/mLMoS2-Van-FITC溶液中，完全溶解后加入到壳聚糖溶液继续搅拌四个小时。搅拌结束得到终产物MoS2-Van-FITC-CS复合材料。
实施例5
本实施例提供MoS2-Van-FITC体外抗菌试验。
利用金黄葡萄球菌作为对象菌，使用的CFU法，Ⅰ为空白组，Ⅱ为MoS2组，Ⅲ为药物材料组，本发明药物的体外抗菌试验效果，结果见图5。当金黄葡萄球菌达到对数期下进行稀释，取10-5浓度的菌液0.5mL，取浓度为50ug/mL材料0.5mL混合进行光照试验。全部做三个重复组。结果表明本发明的药液抗菌效果很好，且光热辅助后效果更好。
实施例6
本实施例提供流式细胞染色试验。
利用金黄葡萄球菌作为对象菌，对数期细菌与药液共同孵育1h后，继续在37℃下，200r/min培养12h。同样浓度的其它材料处理的细胞作为对照组，不作任何处理的细胞作为空白组。(1是空白对照组、2是NIR空白对照组、3是MoS2材料组、4是NIR MoS2组、5是Van药物组、6是NIR Van药物组、7是MoS2-Van-FITC材料组、8是NIR MoS2-Van-FITC材料组。)培养结束后，采用808nm激光发射仪处理细胞1.5W 5min，收集细菌细胞并使用PBS(0.1M)洗去培养基两次。使用LIVE/DEAD细菌试剂盒(SYTO9和碘化丙啶(PI)，Life Technologies)在黑暗中染色细菌30分钟，染色结束后继续使用PBS(0.1M)洗涤细胞两次，目的是除去多余的染色液。最后在流式细胞仪上进行观察，结果见图6，空白状态下有无NIR对细菌生长无任何影响，NIR MoS2组与Van药物组均只能抑制一半多的细菌生长，但是最终的MoS2-Van-FITC组在NIR下可以抑制大部分的细菌生长。
实施例7
本实施例提供小鼠伤口愈合实验。
准备昆明雌性小鼠(～25g；4-5周)15只，在标准环境条件下(22±3℃，55±5％湿度，黑夜/光照周期各12h)，所有动物均按照“实验动物护理和使用指南”中列出的指导方针进行饲养。培养7天后按照体重将15只小鼠分为五个组。1组为空白组、2组为MoS2材料组、3组NIR MoS2组、4组MoS2-Van-FITC-CS、五组为NIR MoS2-Van-FITC-CS组。将每只小鼠麻醉后在后背剃毛剪下约长度为1.5cm的椭圆形伤口，再在每只小鼠伤口处滴加100μl活化后的金黄色葡萄球菌菌液(连续滴加两天)。待伤口发炎后进行治疗处理，第一组不做任何处理、第二组每天滴加100μl MoS2、第三组每天滴加100μl MoS2后使用808激光1.5w处理五分钟、第四组涂抹MoS2-Van-FITC-CS、第五组涂抹MoS2-Van-FITC-CS后808激光1.5w处理五分钟(每天拍照记录)，连续治疗八天后继续观察。如图7所示，第五组的伤口愈合效果最好，表明Van与MoS2的光热与化学双重治疗可以更有效的杀死细菌，壳聚糖水凝胶的材料更能维持伤口的水分，加速伤口的愈合速度。

Claims (7)

1.一种促伤口愈合抑菌药物材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将β-甘油磷酸钠与万古霉素-二硫化钼纳米片复合材料混合后，再加入壳聚糖盐酸溶液，混合搅拌，得到二硫化钼-万古霉素-壳聚糖药物材料，
所述二硫化钼纳米片的制备方法包括：将二硫化钼固体粉末加入乙醇溶液，得到混合的分散体系，将分散体系在水浴中超声处理，超声的液体温度不高于35℃，将得到的溶液离心，收集上清液进行旋转蒸发得到剥离的二硫化钼纳米片，其中分散体系中二硫化钼的浓度为5-10 mg/mL，乙醇在溶液中的比例为40%-50%；超声处理时间为8-12 h；溶液离心的转速为6000-12000 rpm，离心时间为10-15 min；旋转蒸发的转速为5-25 rpm，蒸发温度为55℃-75℃；
所述万古霉素-二硫化钼纳米片复合材料的制备方法包括：二硫化钼纳米片与万古霉素在水溶液中混合，搅拌后离心获得沉淀，沉淀溶于水后再次离心，收集沉淀得万古霉素-二硫化钼纳米片复合材料，其中二硫化钼与万古霉素的混合质量比为（3.5-3）:1；和/或搅拌反应时间为4-8 h。
2. 根据权利要求1所述的促伤口愈合抑菌药物材料的制备方法，其特征在于，所述壳聚糖的浓度为10-17.5 mg/mL，β-甘油磷酸钠浓度为80-100 mg/mL，万古霉素-二硫化钼纳米片浓度为0.05-0.15 mg/mL。
3.根据权利要求2所述的促伤口愈合抑菌药物材料的制备方法，其特征在于，万古霉素-二硫化钼纳米片复合材料加入壳聚糖盐酸溶液前还包括FITC荧光标记步骤。
4.根据权利要求3所述的促伤口愈合抑菌药物材料的制备方法，其特征在于，所述FITC标记步骤包括：将FITC的二甲基亚砜溶液与万古霉素-二硫化钼纳米片复合材料溶液混合，搅拌后离心获得沉淀，沉淀溶于水后再次离心，收集沉淀得MoS2-Van-FITC。
5. 根据权利要求4所述的促伤口愈合抑菌药物材料的制备方法，其特征在于，所述FITC与万古霉素-二硫化钼纳米片复合材料的质量比为1:（9-11）；搅拌反应时间为6-12 h。
6.权利要求1-5任一所述方法制备的二硫化钼-万古霉素-壳聚糖药物材料。
7.权利要求6所述的二硫化钼-万古霉素-壳聚糖药物材料在制备促伤口愈合抑菌药物中的应用。
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