CN116747345A - 一种新型血管栓塞剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物技术领域，特别涉及一种新型血管栓塞剂及其制备方法。本发明提供了组合物，包括季铵盐、高分子胶、纳米硅酸盐、显影剂。纳米硅酸盐如硅酸镁铝、硅酸镁锂等，具有层状晶体结构。但其片层间距过小，而用季铵盐与其混合后，季铵盐的烷基部分可填充在纳米硅酸盐的层间隙中，形成堆积阶梯状结构，扩大片层间距。硅酸盐片层间距扩大后可以有效吸附更多的高分子胶和钽粉，使得钽粉和高分子胶在混合物中混合得更加均匀，流动性更好，在临床过程中既可以让医生很省力的对肿瘤组织供血管进行介入手术，注射栓塞剂，又可以减少显影剂的添加量，提高栓塞介入手术的可操作性和安全性。
Description
技术领域
本发明涉及生物技术领域，特别涉及一种新型血管栓塞剂及其制备方法。
背景技术
随着肿瘤的高发病率，肿瘤治疗领域也得到了极大的关注。针对肿瘤的局部治疗也成为了一种较为热门的研究方向。肿瘤血管栓塞是一种治疗肿瘤的有效方法，其基本原理是通过将栓塞剂注入到肿瘤供血血管中，使得肿瘤细胞得不到充足的氧气和营养，从而达到治疗的效果。
常见的肿瘤治疗栓塞剂包括碘化油、明胶海绵、金属弹簧圈等。碘化油是液体栓塞剂，无法长时间栓塞血管，还有可能被血流带走从而造成非目标位置的异位栓塞，给患者增加了一定的风险；且在临床注射过程中推送力过大，造成医护人员的不便。明胶海绵因为其尺寸的局限性，无法栓塞血管末端，且不具有显影性，术中无法即时观察，术后无法持续监测栓塞情况，给医生的工作带来不便。金属弹簧圈造价昂贵且因侧支循环的建立而导致栓塞不彻底，造成复发，影响长期疗效。
现有技术公开了一种温度敏感型水凝胶，在接近人体温的温度下发生相变，成为固态。该温度敏感型栓塞凝胶，通过原料之间的协同作用，具有良好的温度敏感性、药物缓释性。但其所需要的凝胶时间较长，不利于手术的进行，且发生相变后很难再次推送。
现有技术还公开了一种以聚合物、显影剂、和溶剂为材料的血管栓塞剂，在对家猪肾动脉进行栓塞时成功栓住单侧肾动脉，且栓塞过程未发生堵管现象。但该发明的血管栓塞材料，弥散性差，临床时容易被血流冲刷而分散，安全性差。
因此，研发一种高效、安全、易操作的肿瘤血管栓塞剂具有重要意义。
发明内容
有鉴于此，本发明提供的一种新型血管栓塞剂及其制备方法，在临床过程中既可以让医生很省力的对肿瘤组织供血管进行栓塞，又可以减少显影剂在体内的残留，提高栓塞剂的可操作性和安全性。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了组合物，包括季铵盐、高分子胶和纳米硅酸盐。
在本发明的一些具体实施方案中，上述组合物中所述高分子胶与所述纳米硅酸盐的质量比为1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、2:7、1:3、2:5、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1或9:1；
所述季铵盐与所述高分子胶的质量比为1:100、1:99、1:90、1:80、1:70、1:60、1:50、1:40、1:30、1:25、1:24、1:23、1:22、1:21、1:20、1:19、1:18、1:17、1:16、1:15、1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5或1:4。
在本发明的一些具体实施方案中，上述组合物还包括溶剂；
所述溶剂包括水，超纯水或磷酸盐缓冲液。
在本发明的一些具体实施方案中，上述组合物中所述纳米硅酸盐的质量分数为1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％。
在本发明的一些具体实施方案中，上述组合物中：
所述季铵盐包括聚二烯丙基二甲基氯化铵、聚磷酸铵、聚溴化己二甲铵、阳离子聚丙烯酰胺、聚羟乙基纤维素醚季铵盐、十六烷基三甲基溴化铵中的一种或多种；
所述高分子胶包括A型明胶、B型明胶、猪皮明胶、牛皮明胶、甲基丙烯酸化明胶、丙烯酸化明胶、硫醇化明胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、黄原胶、聚丙烯酸钠、卡波姆胶和壳聚糖中的一种或多种；
所述纳米硅酸盐包括硅酸镁铝、硅酸镁锂、锂皂石、蒙脱石、皂石、锂蒙脱石、高岭石、坡缕石或海泡石中的一种或多种。
在本发明的一些具体实施方案中，上述组合物的制备方法包括如下步骤：
步骤(1)：取所述高分子胶与所述溶剂加热混合，配制成高分子胶质量分数为18％的溶液A；
步骤(2)：取所述纳米硅酸盐与所述溶剂混合，配制成纳米硅酸盐质量分数为9％的溶液B；
步骤(3)：取所述季铵盐与溶剂混合，配制成季铵盐质量分数为20％的溶液C；
步骤(4)：混合所述溶液A和所述溶液C，使季铵盐与高分子胶的质量比为1:(4～100)，获得混合液1；
步骤(5)：混合所述混合液1、所述溶液B和溶剂，使得高分子胶与纳米硅酸盐的质量比为1:9至9:1，获得混合液2，且纳米硅酸盐在混合液2中的质量分数为1～20％；
步骤(6)：取所述混合液2与显影剂混合，获得混合液3，使显影剂在混合液3的质量分数为1～30％，获得所述组合物。
本发明还提供了季铵盐或上述组合物在制备血管栓塞剂中的应用；
所述季铵盐包括聚二烯丙基二甲基氯化铵、聚磷酸铵、聚溴化己二甲铵、阳离子聚丙烯酰胺、聚羟乙基纤维素醚季铵盐、十六烷基三甲基溴化铵中的一种或多种。
本发明还提供了血管栓塞剂，包括上述组合物，以及可接受的辅料或助剂。
在本发明的一些具体实施方案中，上述血管栓塞剂还包括显影剂；
所述显影剂包括钽粉、含钽化合物、碘海醇或含碘化合物中的一种或多种；
所述显影剂的质量分数为1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或30％。
在本发明的一些具体实施方案中，上述血管栓塞剂的制备方法包括如下步骤：
步骤(1)：取所述高分子胶与所述溶剂按照15％、16％、17％、18％、19％、20％或21％的高分子胶质量分数进行混合，获得溶液A；
步骤(2)：取所述纳米硅酸盐与所述溶剂按照6％、7％、8％、9％、10％、11％或12％的纳米硅酸盐质量分数进行混合，获得溶液B；
步骤(3)：取所述季铵盐与溶剂按照15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％或25％的季铵盐质量分数进行混合，获得溶液C；
步骤(4)：混合所述溶液A和所述溶液C，搅拌5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、35分钟、40分钟、50分钟或60分钟，获得混合液1，使季铵盐与所述高分子胶的质量比为1:100、1:99、1:90、1:80、1:70、1:60、1:50、1:40、1:30、1:25、1:24、1:23、1:22、1:21、1:20、1:19、1:18、1:17、1:16、1:15、1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5或1:4；
步骤(5)：混合所述混合液1、所述溶液B和溶剂，使得高分子胶与纳米硅酸盐的质量比为1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、2:7、1:3、2:5、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1或9:1，搅拌5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、35分钟、40分钟、50分钟或60分钟，获得混合液2，且纳米硅酸盐在混合液2中的质量分数为1％、2％、3％、3.5％、3.75％、4％、4.25％、4.5％、4.75％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％；
步骤(6)：取所述混合液2与显影剂混合，获得混合液3，使显影剂在混合液3的质量分数为1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或30％，灭菌，获得所述血管栓塞剂。
在本发明的一些具体实施方案中，上述血管栓塞剂的制备方法包括如下步骤：
步骤(1)：取A型明胶与溶剂按照18％的A型明胶质量分数进行混合，获得溶液A；
步骤(2)：取纳米硅酸盐与溶剂按照9％的纳米硅酸盐质量分数进行混合，获得溶液B；
步骤(3)：取聚二烯丙基二甲基氯化铵与溶剂按照20％的聚二烯丙基二甲基氯化铵质量分数进行混合，获得溶液C；
步骤(4)：混合所述溶液A和所述溶液C，搅拌5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、35分钟、40分钟、50分钟或60分钟，获得混合液1，使聚二烯丙基二甲基氯化铵与A型明胶的质量比为1:19；
步骤(5)：混合所述混合液1、所述溶液B和溶剂，使得A型明胶与纳米硅酸盐的质量比为1:3，搅拌5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、35分钟、40分钟、50分钟或60分钟，获得混合液2，且纳米硅酸盐在混合液2中的质量分数为4.5％；
步骤(6)：取所述混合液2与钽粉混合，获得混合液3，使钽粉在混合液3的质量分数为10％，灭菌，获得所述血管栓塞剂；所述溶剂包括纯水、超纯水或磷酸盐缓冲液；
所述纳米硅酸盐包括硅酸镁铝和或硅酸镁锂。
本发明还提供了上述血管栓塞剂的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)：取所述高分子胶与所述溶剂按照15％、16％、17％、18％、19％、20％或21％的高分子胶质量分数进行混合，获得溶液A；
步骤(2)：取所述纳米硅酸盐与所述溶剂按照6％、7％、8％、9％、10％、11％或12％的纳米硅酸盐质量分数进行混合，获得溶液B；
步骤(3)：取所述季铵盐与溶剂和按照15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％或25％的季铵盐质量分数进行混合，获得溶液C；
步骤(4)：混合所述溶液A和所述溶液C，搅拌5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、35分钟、40分钟、50分钟或60分钟，获得混合液1，使季铵盐在所述混合液1中与高分子胶的质量比为1:100、1:99、1:90、1:80、1:70、1:60、1:50、1:40、1:30、1:25、1:24、1:23、1:22、1:21、1:20、1:19、1:18、1:17、1:16、1:15、1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5或1:4；
步骤(5)：混合所述混合液1、所述溶液B和溶剂，使得高分子胶与纳米硅酸盐的质量比为1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、2:7、1:3、2:5、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1或9:1，搅拌5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、35分钟、40分钟、50分钟或60分钟，获得混合液2，且纳米硅酸盐在混合液2中的质量分数为1％、2％、3％、3.5％、3.75％、4％、4.25％、4.5％、4.75％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％；
步骤(6)：取所述混合液2与显影剂混合，获得混合液3，使得显影剂在混合液3中的质量分数为1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或30％，灭菌，获得所述血管栓塞剂。
本发明还提供了栓塞血管的方法，包括以1mL/min、1.5mL/min、2mL/min、2.5mL/min或3mL/min的速度输送约1mL、2mL、3.5mL、4mL、4.5mL或5mL的上述血管栓塞剂至血管中，实现栓塞血管。
本发明的栓塞剂有如下效果：
PDDA为强阳离子电解质，纳米硅酸盐表面带有负电荷，因此两者之间会发生静电相互作用，发生吸附。吸附后，季铵盐的烷基部分可填充在纳米硅酸盐的层间隙中，形成堆积阶梯状结构，扩大片层间距。
硅酸盐片层间距扩大后可以吸附更多的明胶和钽粉，使得钽粉和明胶在混合物中混合得更加均匀，流动性更好，形成的水凝胶在注射推送过程中更加的省力，相比同类型的血管栓塞剂，可以省力20％以上。
优选含钽显影剂粒径为2～15μm，在混合物中较纳米级显影剂混合的更加均匀，与现有公开技术中CT值达到3000Hu需要添加质量分数为20％的钽粉相比，本技术发明达到同样的CT值仅需添加质量分数为10％左右的钽粉。人体中注射的不代谢物减少，安全性更高。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1示栓塞剂凝血实验图；
图2示栓塞剂模量应变关系图；
图3示栓塞剂粘度与剪切速率关系图；
图4示同类栓塞剂栓塞剂推送力；
图5示实施例1栓塞剂推送力；
图6示实施例2栓塞剂推送力；
图7示实施例3栓塞剂推送力；
图8示显影检测图；
图9示在进行左侧肾动脉血管栓塞手术后第3天，31天，51天对兔子拍CT。
具体实施方式
本发明公开了一种新型血管栓塞剂及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明的目的在于开发一种具有推送省力，不易被冲散，可操行性强，显影剂含量少，安全性高，栓塞效果好的血管栓塞剂。
本发明提供了用于栓塞一个或多个血管的水凝胶组合物。
水凝胶组合物由包括季铵盐、高分子胶、纳米硅酸盐、显影剂、溶剂组成。
取部分溶剂和高分子胶配制成高分子胶质量分数为18％的溶液A；取部分溶剂和纳米硅酸盐配制成硅酸盐质量分数为9％的溶液B；取部分溶液和季铵盐配制成季铵盐质量分数为20％的溶液C。将溶液A和溶液C混合得到混合液1，搅拌30分钟后，向混合液1中加入溶液B和溶剂，得到混合液2，继续搅拌均匀后加入显影剂，得到混合液3，搅拌均匀后经电子束辐照灭菌即得一种新型血管栓塞剂。
本栓塞剂可通过1～5mL注射器通过微导管以1～3mL/min的速度输送约1～5mL的所述水凝胶组合物至病变血管中，以实现动脉血管的快速栓塞，并在CT下可显影观察。
具体地：
1.优选组分：季铵盐、明胶、纳米硅酸盐、显影剂、溶剂；
季铵盐为：聚二烯丙基二甲基氯化铵(简称PDDA)；
明胶为：A型明胶；
硅酸盐为硅酸镁铝和硅酸镁锂中的一种或多种混合物；
显影剂为钽粉或含钽化合物，所优选的钽规格为平均粒径在2～15微米；
溶剂为纯水。
2.含量：
混合液1中质量占比PDDA:明胶＝1:19，(可选1:100至1:4)；
混合液2中质量占比明胶:硅酸盐＝1:3(可选1:9至9:1)；
混合液2中纳米硅酸盐占比4.5％(可选1～20％)；
混合液和显影剂钽粉混合后，钽粉质量占比10％(可选1～30％)。
3.本发明所述的血管栓塞水凝胶具有以下特征：
易于注射；
含钽显影剂添加量较少，安全性高；
具有较高的生物相容性和生物降解性，不会对人体造成不良影响；
具有良好的栓塞效果，能够完全堵塞肿瘤供血血管。
在本发明中的一些具体实施方案中，季铵盐为聚磷酸铵、聚溴化己二甲铵、阳离子聚丙烯酰胺、聚羟乙基纤维素醚季铵盐、十六烷基三甲基溴化铵。
在本发明中的一些具体实施方案中，高分子胶包括但不限于猪皮、牛皮明胶及其衍生物(甲基丙烯酸化明胶、丙烯酸化明胶、硫醇化明胶)、瓜尔胶、阿拉伯胶、黄原胶、聚丙烯酸钠、卡波姆胶和壳聚糖中的一种或多种混合物。
在本发明中的一些具体实施方案中，硅酸盐包括但不限于锂皂石、蒙脱石、皂石、锂蒙脱石、高岭石、坡缕石和海泡石。
在本发明中的一些具体实施方案中，显影剂包括但不限于钽粉、含钽化合物、碘海醇或含碘化合物中的一种或多种。
在本发明中的一些具体实施方案中，溶剂为纯水、超纯水或缓冲液(例如，磷酸盐缓冲液)。
如无特殊说明，本发明涉及的原料、试剂、耗材以及仪器皆为普通市售品，均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1
按照如下配制方法制备栓塞剂：
取部分溶剂和高分子胶配制成高分子胶质量分数为18％的溶液A；
取部分溶剂和纳米硅酸盐配制成纳米硅酸盐质量分数为9％的溶液B；
取部分溶剂和季铵盐配制成季铵盐质量分数为20％的溶液C；
将溶液A和溶液C混合得到混合液1，搅拌30分钟后加入溶液B和溶剂，得到混合液2，继续搅拌均匀后加入显影剂，得到混合液3，经电子束辐照灭菌后即得一种新型血管栓塞剂。
其中，具体组分为：
溶剂为纯水；高分子胶为A型明胶；纳米硅酸盐为硅酸镁锂；季铵盐为PDDA；显影剂为粒径2～15μm的钽粉。
具体的配比为：
混合液1中PDDA:明胶的质量占比＝1:19；
混合液2中明胶:纳米硅酸盐的质量占比＝1:3；
混合液2中纳米硅酸盐的质量分数为4.5％；
混合液3中钽粉质量占比10％。
实施例2
按照如下配制方法制备栓塞剂：
取部分溶剂和高分子胶配制成高分子胶质量分数为18％的溶液A；
取部分溶剂和纳米硅酸盐配制成纳米硅酸盐质量分数为9％的溶液B；
取部分溶剂和季铵盐配制成季铵盐质量分数为20％的溶液C；
将溶液A和溶液C混合得到混合液1，搅拌30分钟后加入溶液B和溶剂，得到混合液2，继续搅拌均匀后加入显影剂，得到混合液3，经电子束辐照灭菌后即得一种新型血管栓塞剂。
其中，具体组分为：
溶剂为纯水；高分子胶为A型明胶；纳米硅酸盐为硅酸镁锂；季铵盐为PDDA；显影剂为粒径2～15μm的钽粉。
具体的配比为：
混合液1中PDDA:明胶的质量占比＝1:4；
混合液2中明胶:纳米硅酸盐的质量占比＝1:3；
混合液2中纳米硅酸盐的质量分数为4.5％；
混合液3中钽粉质量占比10％。
实施例3
按照如下配制方法制备栓塞剂：
取部分溶剂和高分子胶配制成高分子胶质量分数为18％的溶液A；
取部分溶剂和纳米硅酸盐配制成纳米硅酸盐质量分数为9％的溶液B；
取部分溶剂和季铵盐配制成季铵盐质量分数为20％的溶液C；
将溶液A和溶液C混合得到混合液1，搅拌30分钟后加入溶液B和溶剂，得到混合液2，继续搅拌均匀后加入显影剂，得到混合液3，经电子束辐照灭菌后即得一种新型血管栓塞剂。
其中，具体组分为：
溶剂为纯水；高分子胶为A型明胶；纳米硅酸盐为硅酸镁锂；季铵盐为PDDA；显影剂为粒径2～15μm的钽粉。
具体的配比为：
混合液1中PDDA:明胶的质量占比＝1:99；
混合液2中明胶:纳米硅酸盐的质量占比＝1:3；
混合液2中纳米硅酸盐的质量分数为5.5％；
混合液3中钽粉质量占比10％。
实施例4
按照如下配制方法制备栓塞剂，配制方法同实施例1，其中：
具体组分为：
溶剂为超纯水；高分子胶为猪皮明胶；纳米硅酸盐为锂皂石；季铵盐为聚磷酸铵；显影剂为含钽化合物。
具体的配比如下：
混合液1中季铵盐:高分子胶的质量占比＝1:16；
混合液2中高分子胶:纳米硅酸盐的质量占比＝2:5；
混合液2中纳米硅酸盐的质量分数为4.75％；
混合液3中显影剂质量占比25％。
实施例5
按照如下配制方法制备栓塞剂，配制方法同实施例1，其中：
具体组分为：
溶剂为磷酸盐缓冲液；高分子胶为牛皮明胶；纳米硅酸盐为蒙脱石；季铵盐为聚溴化己二甲铵；显影剂为碘海醇。
具体的配比如下：
混合液1中季铵盐:高分子胶的质量占比＝1:50；
混合液2中高分子胶:纳米硅酸盐的质量占比＝3:1；
混合液2中纳米硅酸盐的质量分数为4.25％；
混合液3中显影剂质量占比7％。
实施例6
按照如下配制方法制备栓塞剂，配制方法同实施例1，其中：
具体组分为：
溶剂为超纯水；高分子胶为瓜尔胶；纳米硅酸盐为皂石；季铵盐为阳离子聚丙烯酰胺；显影剂为粒径2～15μm的钽粉。
具体的配比如下：
混合液1中季铵盐:高分子胶的质量占比＝1:70；
混合液2中高分子胶:纳米硅酸盐的质量占比＝1:9；
混合液2中纳米硅酸盐的质量分数为5％；
混合液3中显影剂质量占比21％。
实施例7
按照如下配制方法制备栓塞剂，配制方法同实施例1，其中：
具体组分为：
溶剂为磷酸盐缓冲液；高分子胶为阿拉伯胶；纳米硅酸盐为锂蒙脱石；季铵盐为聚羟乙基纤维素醚季铵盐；显影剂为含钽化合物。
具体的配比如下：
混合液1中季铵盐:高分子胶的质量占比＝1:100；
混合液2中高分子胶:纳米硅酸盐的质量占比＝2:7；
混合液2中纳米硅酸盐的质量分数为4％；
混合液3中显影剂质量占比30％。
实施例8
按照如下配制方法制备栓塞剂，配制方法同实施例1，其中：
具体组分为：
溶剂为超纯水；高分子胶为黄原胶；纳米硅酸盐为高岭石；季铵盐为十六烷基三甲基溴化铵；显影剂为碘海醇。
具体的配比如下：
混合液1中季铵盐:高分子胶的质量占比＝1:60；
混合液2中高分子胶:纳米硅酸盐的质量占比＝6:1；
混合液2中纳米硅酸盐的质量分数为3.5％；
混合液3中显影剂质量占比11％。
实施例9
按照如下配制方法制备栓塞剂，配制方法同实施例1，其中：
具体组分为：
溶剂为磷酸盐缓冲液；高分子胶为聚丙烯酸钠；纳米硅酸盐为坡缕石；季铵盐为PDDA；显影剂为粒径2～15μm的钽粉。
具体的配比如下：
混合液1中季铵盐:高分子胶的质量占比＝1:20；
混合液2中高分子胶:纳米硅酸盐的质量占比＝9:1；
混合液2中纳米硅酸盐的质量分数为5.5％；
混合液3中显影剂质量占比9％。
实施例10
按照如下配制方法制备栓塞剂，配制方法同实施例1，其中：
具体组分为：
溶剂为超纯水；高分子胶为卡波姆胶；纳米硅酸盐为海泡石；季铵盐为聚磷酸铵；显影剂为含钽化合物。
具体的配比如下：
混合液1中季铵盐:高分子胶的质量占比＝1:18；
混合液2中高分子胶:纳米硅酸盐的质量占比＝1:6；
混合液2中纳米硅酸盐的质量分数为10％；
混合液3中显影剂质量占比16％。
实施例11
按照如下配制方法制备栓塞剂，配制方法同实施例1，其中：
具体组分为：
溶剂为磷酸盐缓冲液；高分子胶为壳聚糖；纳米硅酸盐为硅酸镁铝；季铵盐为聚溴化己二甲铵；显影剂为碘海醇。
具体的配比如下：
混合液1中季铵盐:高分子胶的质量占比＝1:21；
混合液2中高分子胶:纳米硅酸盐的质量占比＝1:1；
混合液2中纳米硅酸盐的质量分数为2％；
混合液3中显影剂质量占比1％。
实施例12
按照如下配制方法制备栓塞剂，配制方法同实施例1，其中：
具体组分为：
溶剂为超纯水；高分子胶为甲基丙烯酸化明胶；纳米硅酸盐为硅酸镁锂；季铵盐为PDDA；显影剂为粒径2～15μm的钽粉。
具体的配比如下：
混合液1中季铵盐:高分子胶的质量占比＝1:17；
混合液2中高分子胶:纳米硅酸盐的质量占比＝2:1；
混合液2中纳米硅酸盐的质量分数为6％；
混合液3中显影剂质量占比8％。
实施例13
按照如下配制方法制备栓塞剂，配制方法同实施例1，其中：
具体组分为：
溶剂为磷酸盐缓冲液；高分子胶为丙烯酸化明胶；纳米硅酸盐为硅酸镁铝和硅酸镁锂混合物；季铵盐为聚羟乙基纤维素醚季铵盐；显影剂为含钽化合物。
具体的配比如下：
混合液1中季铵盐:高分子胶的质量占比＝1:10；
混合液2中高分子胶:纳米硅酸盐的质量占比＝1:4；
混合液2中纳米硅酸盐的质量分数为15％；
混合液3中显影剂质量占比13％。
实施例14
按照如下配制方法制备栓塞剂，配制方法同实施例1，其中：
具体组分为：
溶剂为超纯水；高分子胶为硫醇化明胶；纳米硅酸盐为硅酸镁铝和硅酸镁锂混合物；季铵盐为十六烷基三甲基溴化铵；显影剂为碘海醇。
具体的配比如下：
混合液1中季铵盐:高分子胶的质量占比＝1:22；
混合液2中高分子胶:纳米硅酸盐的质量占比＝1:22；
混合液2中纳米硅酸盐的质量分数为7％；
混合液3中显影剂质量占比12％。
实施例15
按照如下配制方法制备栓塞剂，配制方法同实施例1，其中：
具体组分为：
溶剂为纯水；高分子胶为黄原胶；纳米硅酸盐为硅酸镁铝和硅酸镁锂混合物；季铵盐为PDDA；显影剂为粒径2～15μm的钽粉。
具体的配比如下：
混合液1中季铵盐:高分子胶的质量占比＝1:100；
混合液2中高分子胶:纳米硅酸盐的质量占比＝9:1；
混合液2中纳米硅酸盐的质量分数为1％；
混合液3中显影剂质量占比1％。
实施例16
按照如下配制方法制备栓塞剂，配制方法同实施例1，其中：
具体组分为：
溶剂为纯水；高分子胶为甲基丙烯酸化明胶；纳米硅酸盐为硅酸镁铝；季铵盐为PDDA；显影剂为粒径2～15μm的钽粉。
具体的配比如下：
混合液1中季铵盐:高分子胶的质量占比＝1:4；
混合液2中高分子胶:纳米硅酸盐的质量占比＝1:9；
混合液2中纳米硅酸盐的质量分数为20％；
混合液3中显影剂质量占比30％。
效果例1
本发明的栓塞剂具有快速的凝血功能。取哺乳动物的血液加入抗凝剂备用。取0.2g如实施例1所示方法制得的不含钽栓塞水凝胶和含钽栓塞水凝胶以及生理盐水等分称重至96孔酶标板中，以200RPM的速度进行摇床震荡以使接触面标准化。向抗凝血中加入10％质量分数的0.1M CaCl2再活化。向每个样品中加入100μL活化血，反应4、5、6、7、8、9、10、12、15分钟。在每个时间点，加入100μL柠檬酸钠溶液停止凝血。除去残留液体，分离出凝血。该栓塞剂可在遇哺乳动物血液后不到20分钟内诱导凝血。图1中1a为生理盐水组，1b为不含钽栓塞剂组，1c为含钽栓塞剂组。从图1中可以看出生理盐水组在12分钟血液开始凝固，不含钽栓塞剂组9分钟时基本完全凝固，含钽栓塞剂6分钟基本完全凝固，本发明的栓塞剂具有优异的凝血效果。
效果例2
本发明的栓塞剂属于凝胶状态。如实施例1所示方法制得的栓塞剂，使用间隙为0.5～1mm的25mm直径喷砂板在旋转流变仪上进行栓塞水凝胶流变性能测试。在测试前将组合物平衡10分钟，在37℃、10rad/s下进行剪切应变自0.1％～100％下的储能模量和损耗模量的检测，如图2所示。从图2中可以看出，在低应变下，栓塞剂G′＞G″，呈现固体状态；在高应变下，G″＞G′，胶体内部结构逐渐从黏弹性固体向液体转化，呈现近于粘性液体状态。随着应变的增加，流动性逐渐增强。在注射的过程中，栓塞剂由固态转为流体状态，便于推送。
效果例3
本发明的栓塞剂具有剪切变稀性质。对实施例1所示方法制得的栓塞剂绘制粘度与剪切速率曲线，如图3所示(部分数据点见表1)，栓塞水凝胶随着剪切速率的增加，粘度也随之下降，具有剪切变稀的性质。
表1
| 剪切速率[1/s] | 剪切粘度[Pa·s] | 剪切速率[1/s] | 剪切粘度[Pa·s] |
| 0.00999 | 1800 | 1 | 113 |
| 0.0159 | 5650 | 1.58 | 66.9 |
| 0.02 | 5490 | 2 | 51.2 |
| 0.0316 | 4340 | 5.01 | 21 |
| 0.0736 | 2180 | 10 | 11.8 |
| 0.1 | 1560 | 20 | 4.92 |
| 0.2 | 708 | 50.1 | 2.45 |
| 0.341 | 388 | 100 | 1.22 |
| 0.631 | 190 |
效果例4
本发明的栓塞剂的注射推送省力，较同类型栓塞剂使用不锈钢毛细管(长1300mm，内径约0.5mm)省力20％以上。
取如实施例1、实施例2、实施例3所示方法制得的栓塞剂，使用1mL注射器，在长1300mm、内径0.5mm的不锈钢毛细管内以1mL/min的速度推送，推送省力平稳，如图5、图6、图7所示。图4为同类栓塞剂的推送效果。
效果例5
将实施例1中的钽粉含量分别设置为5％、10％、15％、20％，结果显示，本发明的栓塞剂添加10％(w/w)的钽粉，CT值即可达3000Hu左右，具有良好的显影性，如图8所示(对应数据见表2)。
表2
| 钽显影剂含量(％) | 同类栓塞剂CT(Hu) | 新型栓塞剂CT(Hu) |
| 5％ | 768 | 1362 |
| 10％ | 1526 | 3105 |
| 15％ | 2361 | 4621 |
| 20％ | 3099 | 6427 |
效果例6
本发明的栓塞剂在兔子单侧肾脏栓塞模拟中具有良好的栓塞效果。
对月龄在5个月左右的兔子给予全身肝素(1,000IU，静脉注射)注射，剖腹使用装有如实施例1所示方法制得的栓塞剂的注射器进行左侧肾动脉血管栓塞，在手术后第3天，31天，51天对兔子拍CT，结果如图9所示(对应数据见表3)。兔子左肾明显萎缩。
表3
| 天数(天) | 左肾大小(长mm*宽mm) |
| 3 | 32.2*18.7 |
| 31 | 21.5*13.2 |
| 51 | 17.7*12.3 |
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.组合物，其特征在于，包括季铵盐、高分子胶和纳米硅酸盐。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述高分子胶与所述纳米硅酸盐的质量比为1:9至9:1；
所述季铵盐与所述高分子胶的质量比为1:100至1:4。
3.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，还包括溶剂；
所述溶剂包括水，超纯水或磷酸盐缓冲液。
4.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述纳米硅酸盐的质量分数为1％至20％。
5.如权利要求1至4任一项所述的组合物，其特征在于，包括：
所述季铵盐包括聚二烯丙基二甲基氯化铵、聚磷酸铵、聚溴化己二甲铵、阳离子聚丙烯酰胺、聚羟乙基纤维素醚季铵盐、十六烷基三甲基溴化铵中的一种或多种；
所述高分子胶包括A型明胶、B型明胶、猪皮明胶、牛皮明胶、甲基丙烯酸化明胶、丙烯酸化明胶、硫醇化明胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、黄原胶、聚丙烯酸钠、卡波姆胶和壳聚糖中的一种或多种；
所述纳米硅酸盐包括硅酸镁铝、硅酸镁锂、锂皂石、蒙脱石、皂石、锂蒙脱石、高岭石、坡缕石或海泡石中的一种或多种。
6.血管栓塞剂，其特征在于，包括如权利要求1至5任一项所述的组合物，以及可接受的辅料或助剂。
7.如权利要求5所述的血管栓塞剂，其特征在于，还包括显影剂；
所述显影剂包括钽粉、含钽化合物、碘海醇或含碘化合物中的一种或多种；
所述显影剂在血管栓塞剂中的质量分数为1％至30％。
8.如权利要求6或7所述的血管栓塞剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：将高分子胶、季铵盐、纳米硅酸盐和溶剂混合，形成凝胶后再与显影剂混合，形成血管栓塞剂。
9.栓塞血管的方法，其特征在于，在微导管中输送如权利要求6或7所述的血管栓塞剂至血管中，实现栓塞血管。
Priority Applications (1)
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| CN202310973573.1A CN116747345A (zh) | 2023-08-03 | 2023-08-03 | 一种新型血管栓塞剂及其制备方法 |
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|---|---|
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2023
- 2023-08-03 CN CN202310973573.1A patent/CN116747345A/zh active Pending
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