JP7430904B2 - 塞栓物質の作製方法、塞栓物質および塞栓物質作製用キット - Google Patents
塞栓物質の作製方法、塞栓物質および塞栓物質作製用キット Download PDFInfo
- Publication number
- JP7430904B2 JP7430904B2 JP2020068949A JP2020068949A JP7430904B2 JP 7430904 B2 JP7430904 B2 JP 7430904B2 JP 2020068949 A JP2020068949 A JP 2020068949A JP 2020068949 A JP2020068949 A JP 2020068949A JP 7430904 B2 JP7430904 B2 JP 7430904B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- solution
- embolic
- alginate
- producing
- barium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 title claims description 122
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims description 63
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 146
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 61
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 60
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 60
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims description 56
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 46
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 claims description 28
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 23
- 150000001553 barium compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000001674 calcium compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 19
- 229940043430 calcium compound Drugs 0.000 claims description 17
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 claims description 11
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 claims description 11
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims description 3
- 230000010102 embolization Effects 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 10
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 9
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 9
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 238000002594 fluoroscopy Methods 0.000 description 7
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 5
- -1 polyethylene pyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 2
- MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N Methyl cyanoacrylate Chemical compound COC(=O)C(=C)C#N MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- JJJFUHOGVZWXNQ-UHFFFAOYSA-N enbucrilate Chemical compound CCCCOC(=O)C(=C)C#N JJJFUHOGVZWXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 description 2
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-BZINKQHNSA-N D-Guluronic Acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BZINKQHNSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229910001422 barium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- UCVMQZHZWWEPRC-UHFFFAOYSA-L barium(2+);hydrogen carbonate Chemical compound [Ba+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O UCVMQZHZWWEPRC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L barium(2+);oxomethanediolate Chemical compound [Ba+2].[O-][14C]([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactopyranuronic acid Natural products OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229950010048 enbucrilate Drugs 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 229960002089 ferrous chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 description 1
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010408 potassium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000737 potassium alginate Substances 0.000 description 1
- MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L potassium alginate Chemical compound [K+].[K+].O1[C@@H](C([O-])=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、塞栓物質の作製方法、塞栓物質および塞栓物質作製用キットに関し、特に、カテーテル等を用いて体内での体液の流れや特定部位の塞栓に用いられる塞栓物質の作製方法、塞栓物質および塞栓物質作製用キットに関する。
従来、動静脈瘤等の疾患を有する動物や人体に対し、その体内での体液の流れや特定部位を塞栓するために、固体または液体の塞栓物質が用いられる。固体塞栓物質としては、コイル、バスキュラープラグ、ゼラチンスポンジなどが用いられ、液体塞栓物質としては、セルロースアセテートなどの水不溶性高分子物質やシアノアクリレート系薬剤（ｎ－ｂｕｔｙｌ－２－ｃｙａｎｏａｃｒｙｌａｔｅ、ＮＢＣＡ）などが用いられ、塞栓ゲル剤の使用も知られている。
例えば、塞栓ゲル剤として、担体に、ポロキサマ類重合物、ポリエチレンピロリドンなど、またはこれらの薬を組合せで作製されたゲル剤が提案されている（例えば特許文献１参照）。体内に入ったら急速に凝固し、血管塞栓剤の役割を果たす。同時に、需要に応じて違う医薬品を使うことで、徐放作用で塞栓と医薬治療の二重効果を得ることができるとされる。
しかしながら、従前のこうした塞栓物質では、いくつかの課題や要請があった。
（ｉ）上記固体塞栓物質では、複雑な形状の動脈瘤へ適用すると、動脈瘤が完全に塞栓されなかったり、動脈瘤腔内においてコイル等が圧縮され、血流が再開通したり、動脈瘤腔内の間隙に発生した血栓が脳内の正常な部位へ迷入し、そこで致命的な脳梗塞を惹起するという欠点があった。
（ｉｉ）また、上記液体塞栓物質のうち、特定部位で塞栓されるために親水性溶剤を用いる場合には、その溶解度や粘度が一定せず、安定した塞栓物質の作製が難しいという課題があった。加えて使用する溶剤等の生体に対する安全性にも課題があった。また、シアノアクリレート系薬剤等を用いた場合、強力な塞栓効果が得られる反面、特定部位で有効に塞栓させるための制動が難しく、相当の熟練度が要求されることがあった。生体に対する安全性にも課題があった。
（ｉ）上記固体塞栓物質では、複雑な形状の動脈瘤へ適用すると、動脈瘤が完全に塞栓されなかったり、動脈瘤腔内においてコイル等が圧縮され、血流が再開通したり、動脈瘤腔内の間隙に発生した血栓が脳内の正常な部位へ迷入し、そこで致命的な脳梗塞を惹起するという欠点があった。
（ｉｉ）また、上記液体塞栓物質のうち、特定部位で塞栓されるために親水性溶剤を用いる場合には、その溶解度や粘度が一定せず、安定した塞栓物質の作製が難しいという課題があった。加えて使用する溶剤等の生体に対する安全性にも課題があった。また、シアノアクリレート系薬剤等を用いた場合、強力な塞栓効果が得られる反面、特定部位で有効に塞栓させるための制動が難しく、相当の熟練度が要求されることがあった。生体に対する安全性にも課題があった。
そこで、本発明は、上記状況に鑑みてなされたものであって、こうした課題を解決し、生体の安全性を確保しつつ、特定部位以外に影響を与えずに特定部位での迅速な塞栓物質の作製が可能で、かつより適切な塞栓物質の作製の制御が可能な塞栓物質の作製方法、塞栓物質および塞栓物質作製用キットを提供することを目的とする。
本発明は、アルギン酸塩溶液Ａと、バリウム化合物溶液Ｂまたはバリウム化合物とカルシウム化合物を含む混合液Ｃと、を用いる塞栓物質の作製方法であって、
（１）予め、前記溶液Ａと、前記溶液Ｂまたは前記混合液Ｃとが供給される移送流路および合流点を設定し、
（２）前記溶液Ｂまたは前記混合液Ｃを、前記移送流路を経由して前記合流点に供給し、
（３）前記溶液Ａを、前記移送流路を経由して前記合流点に供給し、
（４）前記合流点において、ゲル状のアルギン酸バリウム、またはアルギン酸バリウムとアルギン酸カルシウムのゲル状混合物を含む塞栓物質を形成する、
ことを特徴とする塞栓物質の作製方法、に関する。
（１）予め、前記溶液Ａと、前記溶液Ｂまたは前記混合液Ｃとが供給される移送流路および合流点を設定し、
（２）前記溶液Ｂまたは前記混合液Ｃを、前記移送流路を経由して前記合流点に供給し、
（３）前記溶液Ａを、前記移送流路を経由して前記合流点に供給し、
（４）前記合流点において、ゲル状のアルギン酸バリウム、またはアルギン酸バリウムとアルギン酸カルシウムのゲル状混合物を含む塞栓物質を形成する、
ことを特徴とする塞栓物質の作製方法、に関する。
塞栓物質には、得られる塞栓物質自体の生体安全性が高いこと、および塞栓物質を構成する成分・原料の安全性が要求される。また、塞栓物質として、生体適用性や所定の機能を果たした後の生物分解性を有することが好ましい。本発明者は、その検証過程において、アルギン酸またはアルギン酸塩はこうした要請に適用できることを確証した。一方、アルギン酸化合物を形成する塩基として、ゲル状の塞栓物質として適正な粘度や硬度（弾性率）や血液への溶解度等の物性に加え、生体安全性・生体適用性が要求される。本発明者は、前者の優れた特性としてバリウムが適正であることを見出した。また、同族のカルシウムは、生体安全性が高い一方、バリウムに比べ生成したゲルの弾力性に劣るものの、バリウムとの組み合わせにおいて、適正な粘度や硬度を確保しつつ、より高い生体安全性を確保できるとの知見を得ることができた。
本発明の上記構成によれば、生体の安全性を確保しつつ、特定部位以外に影響を与えずに特定部位での迅速な塞栓物質の作製が可能で、かつより適切な塞栓物質の作製の制御が可能な塞栓物質の作製方法を提供することができる。
前記塞栓物質の作製方法において、前記溶液Ａは、アルギン酸塩溶液Ａに対して溶解性を有する造影剤を含むアルギン酸塩溶液Ａａであり、
前記移送流路および前記合流点においてＸ線照射を行い、
前記溶液Ａａと前記溶液Ｂ、または前記溶液Ａａと前記混合液Ｃの流量、拡散状態、混合状態、または塞栓物質の形成状態を測定し、前記塞栓物質の生成量を制御することが好ましい。
前記移送流路および前記合流点においてＸ線照射を行い、
前記溶液Ａａと前記溶液Ｂ、または前記溶液Ａａと前記混合液Ｃの流量、拡散状態、混合状態、または塞栓物質の形成状態を測定し、前記塞栓物質の生成量を制御することが好ましい。
特定部位において塞栓物質を作製するには、塞栓物質を構成する成分・原料の移送状態を正確に把握することが好ましい。本発明においては、塞栓物質を構成する成分・原料の移送流路および合流点においてＸ線照射を行うことが好ましい。
（ア）塞栓物質を構成する塩基成分として、アルギン酸塩溶液Ａに予め造影剤が混合されたアルギン酸塩溶液Ａａを用いることによって、当該成分の移送状態を把握することができる。
（イ）一方、移送される酸成分中にはバリウムが含まれることによって、当該成分の移送状態を把握することができる。
（ウ）また、合流点におけるゲル化した物質の形成状態および塞栓物質の形成状態を把握することによって、上記（ア）および（イ）の各成分の移送量・流量を調整し、作製される塞栓物質の性状および生成量を正確に制御することができる。
（ア）塞栓物質を構成する塩基成分として、アルギン酸塩溶液Ａに予め造影剤が混合されたアルギン酸塩溶液Ａａを用いることによって、当該成分の移送状態を把握することができる。
（イ）一方、移送される酸成分中にはバリウムが含まれることによって、当該成分の移送状態を把握することができる。
（ウ）また、合流点におけるゲル化した物質の形成状態および塞栓物質の形成状態を把握することによって、上記（ア）および（イ）の各成分の移送量・流量を調整し、作製される塞栓物質の性状および生成量を正確に制御することができる。
また、本発明は、ゲル状のアルギン酸バリウム、またはアルギン酸バリウムとアルギン酸カルシウムのゲル状混合物を含む塞栓物質、に関する。
前記塞栓物質の作製の検証過程において、アルギン酸バリウムを主成分とする塞栓物質としての優れた特性を有するためには、性状がゲル化された物質であり、所定の弾性を有することが好適であるとの知見を得た。それにより、対象となる部位の適正な塞栓機能を確保し、他部位の閉塞等を招来することなく、適切な塞栓物質とすることができる。
前記塞栓物質は、周波数１Ｈｚにおける、貯蔵弾性率が７００～４００００［Ｐａ］、かつ損失弾性率が２００～１００００［Ｐａ］であることが好ましい。
ゲル化された物質が塞栓物質としての優れた特性を有するためには、所定の弾性を有することが好適であるとの知見を得た。具体的には、動的弾性率を示す指標として、周波数１Ｈｚにおいて、貯蔵弾性率が７００～４００００［Ｐａ］、かつ損失弾性率が２００～１００００［Ｐａ］であることが好ましく、より好ましくは、貯蔵弾性率が７０００～３００００［Ｐａ］、かつ損失弾性率が１４００～５０００［Ｐａ］である。
また、本発明は、前記塞栓物質の作製方法、或いは前記塞栓物質を作製するために用いられる塞栓物質作製用キットであって、
アルギン酸塩溶液Ａを含む封止された容器Ｖａと、
バリウム化合物溶液Ｂを含む封止された容器Ｖｂ、またはバリウム化合物とカルシウム化合物を含む混合液Ｃを含む封止された容器Ｖｃと、
移送流路と、
前記移送流路に接続され、前記溶液Ａ、前記溶液Ｂおよび前記混合液Ｃからなる群より選択される少なくとも１種の液の移送流量を調整するための流量調整部材と、を含む塞栓物質作製用キット、に関する。
アルギン酸塩溶液Ａを含む封止された容器Ｖａと、
バリウム化合物溶液Ｂを含む封止された容器Ｖｂ、またはバリウム化合物とカルシウム化合物を含む混合液Ｃを含む封止された容器Ｖｃと、
移送流路と、
前記移送流路に接続され、前記溶液Ａ、前記溶液Ｂおよび前記混合液Ｃからなる群より選択される少なくとも１種の液の移送流量を調整するための流量調整部材と、を含む塞栓物質作製用キット、に関する。
上記のように、本発明の塞栓物質の作製方法の実施または塞栓物質を作製するためには、固有の専用キットを使用することが好ましい。具体的には、アルギン酸塩溶液Ａを含む封止された容器Ｖａと、バリウム化合物溶液Ｂを含む封止された容器Ｖｂ、またはバリウム化合物とカルシウム化合物を含む混合液Ｃを含む封止された容器Ｖｃと、移送流路と、移送流路からの両溶液の合流点、前記移送流路に接続され、前記溶液Ａ、前記溶液Ｂおよび前記混合液Ｃからなる群より選択される少なくとも１種の液の移送流量を調整するための流量調整部材と、から構成される。ここで、合流点とは、塞栓物質が作製される生体内の特定部位に近接して両溶液が合流する点をいい、移送流路の特定の部位をいう場合には特定の部材を意味しないことがある。また、本発明において、移送流路は手術用カテーテルであってもよい。
前記塞栓物質作製用キットは、アルギン酸塩溶液Ａに対して溶解性を有する造影剤を含む封止された容器Ｖｄと、
前記容器Ｖｄ内の造影剤と前記容器Ｖａ内のアルギン酸塩溶液Ａを混合してアルギン酸塩溶液Ａａを作製するための混合容器ユニットＵａと、
カルシウム化合物溶液を含む封止された容器Ｖｅと、
前記容器Ｖｅ内のカルシウム化合物溶液と前記容器Ｖｂ内のバリウム化合物溶液Ｂを混合して前記混合液Ｃを作製するための混合容器ユニットＵｂと、を含むことが好ましい。
前記容器Ｖｄ内の造影剤と前記容器Ｖａ内のアルギン酸塩溶液Ａを混合してアルギン酸塩溶液Ａａを作製するための混合容器ユニットＵａと、
カルシウム化合物溶液を含む封止された容器Ｖｅと、
前記容器Ｖｅ内のカルシウム化合物溶液と前記容器Ｖｂ内のバリウム化合物溶液Ｂを混合して前記混合液Ｃを作製するための混合容器ユニットＵｂと、を含むことが好ましい。
上記のように、本発明の塞栓物質の作製方法の実施または塞栓物質を作製するためには、予め造影剤が混合された塩基溶液（アルギン酸塩溶液Ａａ）や、バリウム化合物とカルシウム化合物を含む混合液Ｃが用いられる。このとき、予め混合されて封止された溶液を用いる場合だけでなく、塞栓物質の作製時にその混合比を調整あるいは変更して使用される場合がある。本発明においては、容器が別体の場合には、これらを混合してアルギン酸塩溶液Ａａや混合液Ｃを作製するための混合容器ユニットが用いられる。
＜本発明に係る塞栓物質の作製方法の基本構成例＞
図１は、塞栓物質の作製方法の基本構成例を示す。図１（Ａ）～（Ｃ）に示すように、本構成例は、アルギン酸塩溶液Ａ（以下、単に「溶液Ａ」ともいう。）と、バリウム化合物溶液Ｂ（以下、単に「溶液Ｂ」ともいう。）またはバリウム化合物とカルシウム化合物を含む混合液Ｃ（以下、「溶液Ｃ」ともいう。）と、を用い、
（１）予め、溶液Ａと、溶液Ｂまたは溶液Ｃとが供給される移送流路および合流点を設定し、
（２）溶液Ｂまたは溶液Ｃを、前記移送流路を経由して前記合流点に供給し、
（３）溶液Ａを、前記移送流路を経由して前記合流点に供給し、
（４）前記合流点において、ゲル状のアルギン酸バリウム、またはアルギン酸バリウムとアルギン酸カルシウムのゲル状混合物を含む塞栓物質を作製する。
図１は、塞栓物質の作製方法の基本構成例を示す。図１（Ａ）～（Ｃ）に示すように、本構成例は、アルギン酸塩溶液Ａ（以下、単に「溶液Ａ」ともいう。）と、バリウム化合物溶液Ｂ（以下、単に「溶液Ｂ」ともいう。）またはバリウム化合物とカルシウム化合物を含む混合液Ｃ（以下、「溶液Ｃ」ともいう。）と、を用い、
（１）予め、溶液Ａと、溶液Ｂまたは溶液Ｃとが供給される移送流路および合流点を設定し、
（２）溶液Ｂまたは溶液Ｃを、前記移送流路を経由して前記合流点に供給し、
（３）溶液Ａを、前記移送流路を経由して前記合流点に供給し、
（４）前記合流点において、ゲル状のアルギン酸バリウム、またはアルギン酸バリウムとアルギン酸カルシウムのゲル状混合物を含む塞栓物質を作製する。
〔基本構成例における塞栓物質の作製方法〕
（１）溶液Ａと、溶液Ｂまたは溶液Ｃとが供給される移送流路および合流点の設定
図１（Ａ）中の移送流路１は、溶液Ａと、溶液Ｂまたは溶液Ｃとが異なる端部１ａ、１ｂから移送される場合として、各溶液が端部１ａ～合流点２～端部１ｂが順方向または逆方向に移送可能に構成され、対象物３に挿入された移送流路１の中央に塞栓部位３ａに対応する合流点を設定した場合を例示する。ただし、これに限定されるものではなく、例えば、図１（Ｂ）に示すように、端部１ａ～合流点２および端部１ｂ～合流部２の流路が一体の二重管構造の構成、あるいは図１（Ｃ）に示すように、端部１ａ～合流点２～端部１ｂの流路が一体となり、合流点２に流出部を有する構成、とすることも可能である。また、移送流路１として血管内に挿入されるカテーテルを用いた構成や、合流点２を腫瘍等の部位の大きさに応じて、端部１ａからの溶液吐出部（図示せず）と端部１ｂからの溶液吐出部（図示せず）を移動させ、所定の大きさのゲル化された塞栓物質を作製することも可能である。
（１）溶液Ａと、溶液Ｂまたは溶液Ｃとが供給される移送流路および合流点の設定
図１（Ａ）中の移送流路１は、溶液Ａと、溶液Ｂまたは溶液Ｃとが異なる端部１ａ、１ｂから移送される場合として、各溶液が端部１ａ～合流点２～端部１ｂが順方向または逆方向に移送可能に構成され、対象物３に挿入された移送流路１の中央に塞栓部位３ａに対応する合流点を設定した場合を例示する。ただし、これに限定されるものではなく、例えば、図１（Ｂ）に示すように、端部１ａ～合流点２および端部１ｂ～合流部２の流路が一体の二重管構造の構成、あるいは図１（Ｃ）に示すように、端部１ａ～合流点２～端部１ｂの流路が一体となり、合流点２に流出部を有する構成、とすることも可能である。また、移送流路１として血管内に挿入されるカテーテルを用いた構成や、合流点２を腫瘍等の部位の大きさに応じて、端部１ａからの溶液吐出部（図示せず）と端部１ｂからの溶液吐出部（図示せず）を移動させ、所定の大きさのゲル化された塞栓物質を作製することも可能である。
（２）溶液Ｂまたは溶液Ｃの供給
本発明において、塞栓物質であるアルギン酸化合物を形成する塩基として、生物適用性および生物分解性に優れたバリウム化合物を主成分とする溶液（溶液Ｂ）が使用される。使用されるバリウム化合物として、具体的には、塩化バリウム、炭酸バリウム、炭酸水素バリウム等が挙げられる。溶液Ｂは、中性に近い溶液が好ましく、水や生理水あるいは体液を溶媒として所定濃度に希釈して用いられる。血液等体液に投入される場合には、生体適合性を満たすようにアルブミン等の所定の成分が添加されることがある。また、カルシウム化合物の優れた生体安全性・生体適用性を生かし、本発明においてはバリウム化合物とカルシウム化合物の混合液Ｃ（溶液Ｃ）を使用することもできる。カルシウム化合物としては、具体的には、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム等が挙げられる。溶液Ｃ中のカルシウム化合物の混合比は、塞栓部位や塞栓機能の有効期間によって調整される。例えば、体内のカルシウム成分が多い臓器内にある部位を対象物とする場合には、バリウム化合物（溶液Ｂ）またはバリウム化合物の配合比の高い溶液Ｃが使用される。
本発明において、塞栓物質であるアルギン酸化合物を形成する塩基として、生物適用性および生物分解性に優れたバリウム化合物を主成分とする溶液（溶液Ｂ）が使用される。使用されるバリウム化合物として、具体的には、塩化バリウム、炭酸バリウム、炭酸水素バリウム等が挙げられる。溶液Ｂは、中性に近い溶液が好ましく、水や生理水あるいは体液を溶媒として所定濃度に希釈して用いられる。血液等体液に投入される場合には、生体適合性を満たすようにアルブミン等の所定の成分が添加されることがある。また、カルシウム化合物の優れた生体安全性・生体適用性を生かし、本発明においてはバリウム化合物とカルシウム化合物の混合液Ｃ（溶液Ｃ）を使用することもできる。カルシウム化合物としては、具体的には、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム等が挙げられる。溶液Ｃ中のカルシウム化合物の混合比は、塞栓部位や塞栓機能の有効期間によって調整される。例えば、体内のカルシウム成分が多い臓器内にある部位を対象物とする場合には、バリウム化合物（溶液Ｂ）またはバリウム化合物の配合比の高い溶液Ｃが使用される。
（３）溶液Ａの供給
本発明において、塞栓物質であるアルギン酸化合物を形成する酸として、生物適用性および生物分解性に優れたアルギン酸塩を主成分とする溶液（溶液Ａ）が使用される。使用されるアルギン酸塩として、具体的には、アルギン酸ナトリウムやアルギン酸カリウム等が挙げられる。溶液Ａは、中性に近い溶液が好ましく、水や生理水あるいは体液を溶媒として所定濃度に希釈して用いられる。血液等体液に投入される場合には、生体適合性を満たすようにアルブミン等の所定の成分が添加されることがある。
本発明において、塞栓物質であるアルギン酸化合物を形成する酸として、生物適用性および生物分解性に優れたアルギン酸塩を主成分とする溶液（溶液Ａ）が使用される。使用されるアルギン酸塩として、具体的には、アルギン酸ナトリウムやアルギン酸カリウム等が挙げられる。溶液Ａは、中性に近い溶液が好ましく、水や生理水あるいは体液を溶媒として所定濃度に希釈して用いられる。血液等体液に投入される場合には、生体適合性を満たすようにアルブミン等の所定の成分が添加されることがある。
（４）合流点における塞栓物質の作製
溶液Ａと溶液Ｂまたは溶液Ａと混合液Ｃの合流により、合流点２近傍の塞栓部位３ａにはアルギン酸化合物として、アルギン酸バリウムまたはアルギン酸バリウムとアルギン酸カルシウムの混合物が形成される。これらは、各溶液が所定量（所定流量）移送されることによって所定の容量を有し、ゲル化された物質として生成され、塞栓物質Ｍを構成する。
溶液Ａと溶液Ｂまたは溶液Ａと混合液Ｃの合流により、合流点２近傍の塞栓部位３ａにはアルギン酸化合物として、アルギン酸バリウムまたはアルギン酸バリウムとアルギン酸カルシウムの混合物が形成される。これらは、各溶液が所定量（所定流量）移送されることによって所定の容量を有し、ゲル化された物質として生成され、塞栓物質Ｍを構成する。
［アルギン酸バリウムを主成分とする塞栓物質］
アルギン酸バリウム、またはアルギン酸バリウムとアルギン酸カルシウムの混合物からなる塞栓物質Ｍは、その成分の優れた生物適用性および生体安全性を有するとともに、所定の弾性を有するゲル状体となることから、塞栓部位３ａを適正に塞栓することができる優れた塞栓物質を構成する。
アルギン酸バリウム、またはアルギン酸バリウムとアルギン酸カルシウムの混合物からなる塞栓物質Ｍは、その成分の優れた生物適用性および生体安全性を有するとともに、所定の弾性を有するゲル状体となることから、塞栓部位３ａを適正に塞栓することができる優れた塞栓物質を構成する。
ここで、塞栓物質Ｍの特性として、ゲル状物質の動的弾性率に関して、１Ｈｚにおいて、貯蔵弾性率が７００～４００００［Ｐａ］、損失弾性率が２００～１００００［Ｐａ］であることが好ましい。つまり、血管等のように対象物３においては、生体運動により常に塞栓部位３ａ自体が動き、また血流等の変動が生じ、塞栓物質Ｍに対して不規則な負荷がかかっている。塞栓物質Ｍは、こうした負荷や圧力に抗して塞栓部位３ａ全体を適正に覆うとともに、その形状を安定的に保持するする特性が求められ、アルギン酸バリウムを主成分とする塞栓物質Ｍについては、後述する実証試験示すように、適正な弾性率を有するとの知見を得ることができた。具体的には、動的弾性率を示す指標として、弾性を表す「貯蔵弾性率」および粘性を表す「損失弾性率」により規定される弾性率が、１Ｈｚにおいて、貯蔵弾性率７００～４００００［Ｐａ］、損失弾性率２００～１００００［Ｐａ］であることが好ましく、より好ましくは貯蔵弾性率７０００～３００００［Ｐａ］、損失弾性率１４００～５０００［Ｐａ］である。
＜本発明に係る塞栓物質の作製方法の第２構成例＞
上記基本構成例の応用として、アルギン酸塩溶液Ａとして、予めアルギン酸塩溶液Ａに対して溶解性を有する造影剤が混合されたアルギン酸塩溶液Ａａ（以下、単に「溶液Ａａ」ともいう。）が用いられ、移送流路１および合流点２に対してＸ線照射が行われ、溶液Ａａと溶液Ｂまたは溶液Ａａと混合液Ｃの流量、拡散状態、混合状態、または塞栓物質Ｍの形成状態が測定され、塞栓物質Ｍの生成量が制御される構成によって、塞栓物質Ｍを構成する成分・原料の移送状態を正確に把握することができる。
上記基本構成例の応用として、アルギン酸塩溶液Ａとして、予めアルギン酸塩溶液Ａに対して溶解性を有する造影剤が混合されたアルギン酸塩溶液Ａａ（以下、単に「溶液Ａａ」ともいう。）が用いられ、移送流路１および合流点２に対してＸ線照射が行われ、溶液Ａａと溶液Ｂまたは溶液Ａａと混合液Ｃの流量、拡散状態、混合状態、または塞栓物質Ｍの形成状態が測定され、塞栓物質Ｍの生成量が制御される構成によって、塞栓物質Ｍを構成する成分・原料の移送状態を正確に把握することができる。
具体的には、以下の構成が基本構成例に加わる。
（ア）塞栓物質を構成する塩基成分として、溶液Ａに予め造影剤が混合された溶液Ａａを用いる。
移送流路１および合流点２に対してＸ線照射が行われることによって、当該成分の移送状態を把握することができる。Ｘ線用造影剤としては、アルギン酸塩との適合性（溶解性や非反応性等）のよいＸ線造影剤であれば特に限定されない。例えば、イオヘキソールやイオパミドール等の非イオン性ヨード系造影剤等を用いることができる。
（イ）一方、移送される塩基成分中にはバリウムが含まれるため、移送流路１および合流点２に対してＸ線照射が行われることによって、当該成分の移送状態を把握することができる。溶液Ｂだけでなく溶液Ｃを用いる場合も同様である。
（ウ）また、合流点２におけるゲル化した物質の生成状態および塞栓物質Ｍの形成状態が把握できることによって、上記（ア）および（イ）の各成分の移送量・流量を調整し、作製される塞栓物質Ｍの性状および生成量を正確に制御することができる。
後述する実施例において図示されるように、高濃度のアルギン酸バリウムの生成によって作製された塞栓物質Ｍの造影機能の増大により、移送流路１および合流点２よりも鮮明に塞栓物質Ｍの形成状態が把握できる。従って各溶液の流量（移送量）を調整することによって、生成させる塞栓物質Ｍの位置や大きさ等を制御・設定することができる。
（ア）塞栓物質を構成する塩基成分として、溶液Ａに予め造影剤が混合された溶液Ａａを用いる。
移送流路１および合流点２に対してＸ線照射が行われることによって、当該成分の移送状態を把握することができる。Ｘ線用造影剤としては、アルギン酸塩との適合性（溶解性や非反応性等）のよいＸ線造影剤であれば特に限定されない。例えば、イオヘキソールやイオパミドール等の非イオン性ヨード系造影剤等を用いることができる。
（イ）一方、移送される塩基成分中にはバリウムが含まれるため、移送流路１および合流点２に対してＸ線照射が行われることによって、当該成分の移送状態を把握することができる。溶液Ｂだけでなく溶液Ｃを用いる場合も同様である。
（ウ）また、合流点２におけるゲル化した物質の生成状態および塞栓物質Ｍの形成状態が把握できることによって、上記（ア）および（イ）の各成分の移送量・流量を調整し、作製される塞栓物質Ｍの性状および生成量を正確に制御することができる。
後述する実施例において図示されるように、高濃度のアルギン酸バリウムの生成によって作製された塞栓物質Ｍの造影機能の増大により、移送流路１および合流点２よりも鮮明に塞栓物質Ｍの形成状態が把握できる。従って各溶液の流量（移送量）を調整することによって、生成させる塞栓物質Ｍの位置や大きさ等を制御・設定することができる。
上記塞栓物質の作製方法について、（実施例１）血管モデルでの実験、および（実施例２）ブタ腎動脈での実験、を行い、その技術的効果を検証した。ここで、使用する溶液は以下のように調製した。
（ｉ）溶液Ａａ
アルギン酸ナトリウム水溶液は、グルロン酸高含有タイプ１００～２００ｍＰａ・ｓ（１％、ＫＩＭＩＣＡ社製）２．０ｗｔ％に調製したものを造影剤との混合比１：１～３：１に調製して使用した。造影剤として、ヨード系造影剤（一般名：イオヘキソール、商品名：オムニパーク、第一三共株式会社製）を用いた。
（ｉｉ）溶液Ｃ
濃度０．６８ｍｏｌ／Ｌの塩化バリウム水溶液と、濃度０．６８ｍｏｌ／Ｌの塩化カルシウム水溶液とを混合比１：２で混合調製して使用した。
（ｉ）溶液Ａａ
アルギン酸ナトリウム水溶液は、グルロン酸高含有タイプ１００～２００ｍＰａ・ｓ（１％、ＫＩＭＩＣＡ社製）２．０ｗｔ％に調製したものを造影剤との混合比１：１～３：１に調製して使用した。造影剤として、ヨード系造影剤（一般名：イオヘキソール、商品名：オムニパーク、第一三共株式会社製）を用いた。
（ｉｉ）溶液Ｃ
濃度０．６８ｍｏｌ／Ｌの塩化バリウム水溶液と、濃度０．６８ｍｏｌ／Ｌの塩化カルシウム水溶液とを混合比１：２で混合調製して使用した。
（実施例１）血管モデルでの実験
１・１ 実験方法
図２に例示する動脈モデルを接続した血管モデルを用い、移送流路として４Ｆｒカテーテル（東レ製、血管造影用カテーテル）を使用して塞栓実験を行った。
（１－１）動脈瘤内に挿入したカテーテルより、透視下で確認しながら調製した溶液Ｃを、１ｍＬ注入した。
（１－２）その際、溶液Ｃ内にバリウムが含まれるため、Ｘ線透視にてその広がりを確認した。
（１－３）続いて、調製した溶液Ａａを、透視下でカテーテルを通して動脈瘤内に、１ｍＬ注入した。
（１－４）溶液Ａａは造影剤を含むため、Ｘ線透視にて広がりを確認しながら、標的血管外へ逸脱の恐れがある時点で注入を止めた。
１・１ 実験方法
図２に例示する動脈モデルを接続した血管モデルを用い、移送流路として４Ｆｒカテーテル（東レ製、血管造影用カテーテル）を使用して塞栓実験を行った。
（１－１）動脈瘤内に挿入したカテーテルより、透視下で確認しながら調製した溶液Ｃを、１ｍＬ注入した。
（１－２）その際、溶液Ｃ内にバリウムが含まれるため、Ｘ線透視にてその広がりを確認した。
（１－３）続いて、調製した溶液Ａａを、透視下でカテーテルを通して動脈瘤内に、１ｍＬ注入した。
（１－４）溶液Ａａは造影剤を含むため、Ｘ線透視にて広がりを確認しながら、標的血管外へ逸脱の恐れがある時点で注入を止めた。
１・２ 実験結果
（１－５）注入された溶液Ｃの広がりを図３（Ａ）に示し、注入された溶液Ａａの広がりを図３（Ｂ）に示す。
（１－６）瘤内に満たされた塩化バリウム・カルシウム溶液に接触するとアルギン酸はゲル化を起こし、瘤内は塞栓されたことを確認した。また、アルギン酸と親和性の高いバリウムを使用することで、より強度の高いゲルを作製することが可能であることを確認した。
（１－５）注入された溶液Ｃの広がりを図３（Ａ）に示し、注入された溶液Ａａの広がりを図３（Ｂ）に示す。
（１－６）瘤内に満たされた塩化バリウム・カルシウム溶液に接触するとアルギン酸はゲル化を起こし、瘤内は塞栓されたことを確認した。また、アルギン酸と親和性の高いバリウムを使用することで、より強度の高いゲルを作製することが可能であることを確認した。
（実施例２）ブタ腎動脈での実験
２・１ 実験方法
（２－１）ブタの右大腿動脈よりシース挿入後、４Ｆｒカテーテルを挿入し、両側腎動脈を選択し、造影を行った。
（２－２）動脈瘤内に挿入したカテーテルより、実施例１と同様に、透視下で確認しながら調製した溶液Ｃを４ｍＬ注入し、造影を行った。
（２－３）その後、実施例１と同様に、透視下で確認しながら調製した溶液Ａａを１ｍＬ注入し、造影を行った。
（２－４）３０分後、腎動脈の造影を行った。
２・１ 実験方法
（２－１）ブタの右大腿動脈よりシース挿入後、４Ｆｒカテーテルを挿入し、両側腎動脈を選択し、造影を行った。
（２－２）動脈瘤内に挿入したカテーテルより、実施例１と同様に、透視下で確認しながら調製した溶液Ｃを４ｍＬ注入し、造影を行った。
（２－３）その後、実施例１と同様に、透視下で確認しながら調製した溶液Ａａを１ｍＬ注入し、造影を行った。
（２－４）３０分後、腎動脈の造影を行った。
２・２ 実験結果
（２－５）両側腎動脈の造影結果を図４（Ａ）に、注入された溶液Ｃの広がりの造影結果を図４（Ｂ）に、注入された溶液Ａａの広がりの造影結果を図４（Ｃ）に、３０分後の腎動脈の造影結果を図４（Ｄ）に示す。
（２－６）両側腎動脈の造影結果を図４（Ｃ）に示すように、腎動脈下極枝に限局した溶液Ａａの停滞が見られた。また、図４（Ｄ）に示すように、３０分後の腎動脈造影で良好な塞栓効果を確認することができた。
（２－７）実施例１と同様に、溶液Ｃの広がりを確認しながら、溶液Ａａを必要十分な量注入することができ、標的血管以外の動脈への逸脱を防ぐことが可能であった。
（２－５）両側腎動脈の造影結果を図４（Ａ）に、注入された溶液Ｃの広がりの造影結果を図４（Ｂ）に、注入された溶液Ａａの広がりの造影結果を図４（Ｃ）に、３０分後の腎動脈の造影結果を図４（Ｄ）に示す。
（２－６）両側腎動脈の造影結果を図４（Ｃ）に示すように、腎動脈下極枝に限局した溶液Ａａの停滞が見られた。また、図４（Ｄ）に示すように、３０分後の腎動脈造影で良好な塞栓効果を確認することができた。
（２－７）実施例１と同様に、溶液Ｃの広がりを確認しながら、溶液Ａａを必要十分な量注入することができ、標的血管以外の動脈への逸脱を防ぐことが可能であった。
（実施例３）塞栓物質の弾性率の測定
本発明の塞栓物質を構成するアルギン酸バリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸バリウムとアルギン酸カルシウムの混合物、およびアルギン酸第一鉄の動的弾性率を測定し、その強度および塞栓物質としての適正を検証した。
３・１ 実験方法
（３－１）測定対象として、溶液Ａａと、濃度０．６８ｍｏｌ／Ｌの塩化バリウム水溶液とから作製された塞栓物質Ｍｂ、溶液Ａａと、濃度０．６８ｍｏｌ／Ｌの塩化バリウム水溶液および濃度０．６８ｍｏｌ／Ｌの塩化カルシウム水溶液の混合溶液とから作製された塞栓物質Ｍｃ１およびＭｃ２（Ｍｃ１は塩化バリウム：塩化カルシウムの配合比２：１、Ｍｃ２は同配合比１：２）を準備した。
また、参考例として、溶液Ａａと、濃度０．６８ｍｏｌ／Ｌの塩化カルシウム水溶液とから作製されたアルギン酸カルシウムを主成分とする塞栓物質Ｍｘを準備した。また、比較例として、溶液Ａａと、濃度０．６８ｍｏｌ／Ｌの塩化第一鉄水溶液とから作製されたアルギン酸第一鉄を主成分とする塞栓物質Ｍｙを準備した。
（３－２）動的弾性率として、上記各塞栓物質の貯蔵弾性率および損失弾性率を、弾性率測定器（型式：ＭＣＲ３０２、ＡｎｔｏｎＰａａｒ社製）を用いて測定した。
本発明の塞栓物質を構成するアルギン酸バリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸バリウムとアルギン酸カルシウムの混合物、およびアルギン酸第一鉄の動的弾性率を測定し、その強度および塞栓物質としての適正を検証した。
３・１ 実験方法
（３－１）測定対象として、溶液Ａａと、濃度０．６８ｍｏｌ／Ｌの塩化バリウム水溶液とから作製された塞栓物質Ｍｂ、溶液Ａａと、濃度０．６８ｍｏｌ／Ｌの塩化バリウム水溶液および濃度０．６８ｍｏｌ／Ｌの塩化カルシウム水溶液の混合溶液とから作製された塞栓物質Ｍｃ１およびＭｃ２（Ｍｃ１は塩化バリウム：塩化カルシウムの配合比２：１、Ｍｃ２は同配合比１：２）を準備した。
また、参考例として、溶液Ａａと、濃度０．６８ｍｏｌ／Ｌの塩化カルシウム水溶液とから作製されたアルギン酸カルシウムを主成分とする塞栓物質Ｍｘを準備した。また、比較例として、溶液Ａａと、濃度０．６８ｍｏｌ／Ｌの塩化第一鉄水溶液とから作製されたアルギン酸第一鉄を主成分とする塞栓物質Ｍｙを準備した。
（３－２）動的弾性率として、上記各塞栓物質の貯蔵弾性率および損失弾性率を、弾性率測定器（型式：ＭＣＲ３０２、ＡｎｔｏｎＰａａｒ社製）を用いて測定した。
３・２ 実験結果
（３－３）周波数１［Ｈｚ］における弾性率の測定結果を表１に示す。
（３－４）表１に示すように、アルギン酸バリウムが高い弾性率を有することを確認することができた。また、アルギン酸バリウムとアルギン酸カルシウムの混合物についても比較的高い弾性率を有することを確認することができた。アルギン酸第一鉄については、比較的低い弾性率を有し、十分な塞栓機能を得ることができなかった。具体的には、１Ｈｚにおいて、貯蔵弾性率が７００～４００００［Ｐａ］、損失弾性率が２００～１００００［Ｐａ］であることが好ましく、貯蔵弾性率が７０００～３００００［Ｐａ］、損失弾性率が１４００～５０００［Ｐａ］であることがより好ましいとの実験結果を得ることができた。
（３－３）周波数１［Ｈｚ］における弾性率の測定結果を表１に示す。
（３－４）表１に示すように、アルギン酸バリウムが高い弾性率を有することを確認することができた。また、アルギン酸バリウムとアルギン酸カルシウムの混合物についても比較的高い弾性率を有することを確認することができた。アルギン酸第一鉄については、比較的低い弾性率を有し、十分な塞栓機能を得ることができなかった。具体的には、１Ｈｚにおいて、貯蔵弾性率が７００～４００００［Ｐａ］、損失弾性率が２００～１００００［Ｐａ］であることが好ましく、貯蔵弾性率が７０００～３００００［Ｐａ］、損失弾性率が１４００～５０００［Ｐａ］であることがより好ましいとの実験結果を得ることができた。
（効果の検証）
（ｉ）アルギン酸ナトリウムと造影剤を混合した溶液（溶液Ａａ）を用いることで、Ｘ線透視下での広がりを確認することができる。
（ｉｉ）２価の陽イオンとしてバリウム（溶液Ｂまたは溶液Ｃ）を用いることで、Ｘ線透視下での広がりを確認することができる。
（ｉｉｉ）上記（ｉ）、（ｉｉ）における各溶液を使用する際の、標的血管外への各溶液の逸脱および塞栓物質の逸脱などのリスクを減らすことが可能である。
（ｉｖ）バリウムイオンを使用することで、より硬いゲルを作成できる。
（ｖ）適正な塞栓機能を有するためには、所定の弾性率を有する塞栓物質が好ましい。
（ｉ）アルギン酸ナトリウムと造影剤を混合した溶液（溶液Ａａ）を用いることで、Ｘ線透視下での広がりを確認することができる。
（ｉｉ）２価の陽イオンとしてバリウム（溶液Ｂまたは溶液Ｃ）を用いることで、Ｘ線透視下での広がりを確認することができる。
（ｉｉｉ）上記（ｉ）、（ｉｉ）における各溶液を使用する際の、標的血管外への各溶液の逸脱および塞栓物質の逸脱などのリスクを減らすことが可能である。
（ｉｖ）バリウムイオンを使用することで、より硬いゲルを作成できる。
（ｖ）適正な塞栓機能を有するためには、所定の弾性率を有する塞栓物質が好ましい。
＜本発明に係る塞栓物質作製用キット＞
塞栓物質の作製方法の実施または塞栓物質を作製するためには、固有の専用キットを使用することが有用である。具体的には、
（ア）アルギン酸塩溶液（溶液Ａまたは溶液Ａａ）を含む封止された容器、
（イ）溶液Ｂまたは溶液Ｃを含む封止された容器、
（ウ）各容器に含まれる溶液が移送される移送流路、
（エ）移送流路からの各溶液の合流点、
（オ）移送流路に設けられる流量調整部材
から構成される。
塞栓物質の作製方法の実施または塞栓物質を作製するためには、固有の専用キットを使用することが有用である。具体的には、
（ア）アルギン酸塩溶液（溶液Ａまたは溶液Ａａ）を含む封止された容器、
（イ）溶液Ｂまたは溶液Ｃを含む封止された容器、
（ウ）各容器に含まれる溶液が移送される移送流路、
（エ）移送流路からの各溶液の合流点、
（オ）移送流路に設けられる流量調整部材
から構成される。
ここで、合流点とは、塞栓物質が作製されるための両溶液が合流する点をいい、特定の部材を意味するものではない。移送流路の特定の部位において合流し流出させる場合には、移送流路の一部であって、実装時に生体内の特定部位に近接した移送流路の部位をいう場合がある。また、流量調整部材とは、溶液が移送される流路に設けられるバルブや三方活栓のように流量調整（停止を含む）可能な部材をいう。また、移送流路は、手術用カテーテルであってもよく、流量調整部材は、溶液供給装置が備える溶液調節機能を有する部材であってもよい。
また、上記塞栓物質作製用キットを構成する（ア）および（イ）の容器には、予め複数の成分が調合された溶液が封止されたものがある。しかし、実装においては、複数の成分の配合を変えて使用することが要請される場合がある。例えば、塞栓部位の周辺への広がりを小さくし周辺への影響を極力低減したい場合には、塞栓物質の粘度を高くするために溶液Ｃ中のバリウム成分の配合が高くなるように変更する必要があり、実装において、特定成分が封止された容器を用いて、こうした混合操作を行うことが要求されることがある。塞栓物質作製用キットとして、こうした混合機能を有するユニットおよび特定成分が封止された容器を予め有する構成の有用性は高い。具体的には、
（カ）アルギン酸塩溶液Ａに対して溶解性を有する造影剤を含む封止された容器Ｖｄと、
（キ）前記容器Ｖｄ内の造影剤と前記容器Ｖａ内のアルギン酸塩溶液Ａを混合してアルギン酸塩溶液Ａａを作製するための混合容器ユニットＵａと、
（ク）カルシウム化合物溶液を含む封止された容器Ｖｅと、
（ケ）前記容器Ｖｅ内のカルシウム化合物溶液と前記容器Ｖｂ内のバリウム化合物溶液Ｂを混合して前記混合液Ｃを作製するための混合容器ユニットＵｂと、を有する構成が挙げられる。
（カ）アルギン酸塩溶液Ａに対して溶解性を有する造影剤を含む封止された容器Ｖｄと、
（キ）前記容器Ｖｄ内の造影剤と前記容器Ｖａ内のアルギン酸塩溶液Ａを混合してアルギン酸塩溶液Ａａを作製するための混合容器ユニットＵａと、
（ク）カルシウム化合物溶液を含む封止された容器Ｖｅと、
（ケ）前記容器Ｖｅ内のカルシウム化合物溶液と前記容器Ｖｂ内のバリウム化合物溶液Ｂを混合して前記混合液Ｃを作製するための混合容器ユニットＵｂと、を有する構成が挙げられる。
１ 移送流路
１ａ、１ｂ 端部
２ 合流点
３ 対象物
３ａ 塞栓部位
Ｍ 塞栓物質
１ａ、１ｂ 端部
２ 合流点
３ 対象物
３ａ 塞栓部位
Ｍ 塞栓物質
Claims (5)
- アルギン酸塩溶液Ａと、バリウム化合物とカルシウム化合物を含む混合液Ｃと、を用いる、周波数１Ｈｚにおける、貯蔵弾性率が７００～４００００［Ｐａ］、かつ損失弾性率が２００～１００００［Ｐａ］である、ゲル状の塞栓物質の作製方法であって、
（１）予め、前記溶液Ａと、前記混合液Ｃとが供給される移送流路および合流点を設定し、
（２）前記混合液Ｃを、前記移送流路を経由して前記合流点に供給し、
（３）前記溶液Ａを、前記移送流路を経由して前記合流点に供給し、
（４）前記合流点において、アルギン酸バリウムとアルギン酸カルシウムのゲル状混合物を含む塞栓物質を形成する、
ことを特徴とする塞栓物質の作製方法。 - 前記溶液Ａは、アルギン酸塩溶液Ａに対して溶解性を有する造影剤を含むアルギン酸塩溶液Ａａであり、
前記移送流路および前記合流点においてＸ線照射を行い、
前記溶液Ａａと前記混合液Ｃの流量、拡散状態、混合状態、または塞栓物質の形成状態を測定し、前記塞栓物質の生成量を制御することを特徴とする請求項１に記載の塞栓物質の作製方法。 - 周波数１Ｈｚにおける、貯蔵弾性率が７００～４００００［Ｐａ］、かつ損失弾性率が２００～１００００［Ｐａ］である、アルギン酸バリウムとアルギン酸カルシウムのゲル状混合物を含む塞栓物質。
- 請求項１または２に記載の塞栓物質の作製方法、或いは請求項３記載の塞栓物質を作製するために用いられる塞栓物質作製用キットであって、
アルギン酸塩溶液Ａを含む封止された容器Ｖａと、
バリウム化合物とカルシウム化合物を含む混合液Ｃを含む封止された容器Ｖｃと、
移送流路と、
前記移送流路に接続され、前記溶液Ａ、および前記混合液Ｃからなる群より選択される少なくとも１種の液の移送流量を調整するための流量調整部材と、を含む塞栓物質作製用キット。 - アルギン酸塩溶液Ａに対して溶解性を有する造影剤を含む封止された容器Ｖｄと、
前記容器Ｖｄ内の造影剤と前記容器Ｖａ内のアルギン酸塩溶液Ａを混合してアルギン酸塩溶液Ａａを作製するための混合容器ユニットＵａと、
バリウム化合物溶液Ｂを含む封止された容器Ｖｂと、
カルシウム化合物溶液を含む封止された容器Ｖｅと、
前記容器Ｖｅ内のカルシウム化合物溶液と前記容器Ｖｂ内のバリウム化合物溶液Ｂを混合して前記混合液Ｃを作製するための混合容器ユニットＵｂと、を含む請求項４に記載の塞栓物質作製用キット。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2020068949A JP7430904B2 (ja) | 2020-04-07 | 2020-04-07 | 塞栓物質の作製方法、塞栓物質および塞栓物質作製用キット |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2020068949A JP7430904B2 (ja) | 2020-04-07 | 2020-04-07 | 塞栓物質の作製方法、塞栓物質および塞栓物質作製用キット |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2021164568A JP2021164568A (ja) | 2021-10-14 |
| JP7430904B2 true JP7430904B2 (ja) | 2024-02-14 |
Family
ID=78021322
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2020068949A Active JP7430904B2 (ja) | 2020-04-07 | 2020-04-07 | 塞栓物質の作製方法、塞栓物質および塞栓物質作製用キット |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP7430904B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN118056273A (zh) | 2021-10-06 | 2024-05-17 | 电化株式会社 | 散热构件 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008513381A (ja) | 2004-09-16 | 2008-05-01 | 北京宏医耀科技▲発▼展有限公司 | パクリタキセル−アルギン酸ナトリウムマイクロスフェア血管塞栓剤及びその製造方法 |
| US20130211249A1 (en) | 2010-07-22 | 2013-08-15 | The Johns Hopkins University | Drug eluting hydrogels for catheter delivery |
| JP2017006673A (ja) | 2006-09-29 | 2017-01-12 | プルーロームド インコーポレイテッドＰｌｕｒｏｍｅｄ， Ｉｎｃ． | 砕石術の間の結石および断片の後方移動の防止方法 |
-
2020
- 2020-04-07 JP JP2020068949A patent/JP7430904B2/ja active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008513381A (ja) | 2004-09-16 | 2008-05-01 | 北京宏医耀科技▲発▼展有限公司 | パクリタキセル−アルギン酸ナトリウムマイクロスフェア血管塞栓剤及びその製造方法 |
| JP2017006673A (ja) | 2006-09-29 | 2017-01-12 | プルーロームド インコーポレイテッドＰｌｕｒｏｍｅｄ， Ｉｎｃ． | 砕石術の間の結石および断片の後方移動の防止方法 |
| US20130211249A1 (en) | 2010-07-22 | 2013-08-15 | The Johns Hopkins University | Drug eluting hydrogels for catheter delivery |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2021164568A (ja) | 2021-10-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hu et al. | Advances in biomaterials and technologies for vascular embolization | |
| JP6058056B2 (ja) | 非分解性、低膨潤性、水溶性、放射線不透過性のヒドロゲル | |
| US6689148B2 (en) | Methods and apparatus for intraluminal deposition of hydrogels | |
| JP5559068B2 (ja) | 身体内腔の閉塞のためのキットおよび送達機器 | |
| US6629947B1 (en) | Systems and methods for delivering flowable substances for use as implants and surgical sealants | |
| JP4979150B2 (ja) | 血管塞栓形成法 | |
| US20030086874A1 (en) | Kits for embolizing vascular sites | |
| JP2006521180A (ja) | ヒドロゲル糸による医療装置 | |
| Lord et al. | Advancements in the development on new liquid embolic agents for use in therapeutic embolisation | |
| US20040156781A1 (en) | Polymeric materials for site specific delivery to the body | |
| BR112020023399A2 (pt) | composições embólicas e métodos | |
| Zehtabi et al. | Chitosan–sodium tetradecyl sulfate hydrogel: characterization and preclinical evaluation of a novel sclerosing embolizing agent for the treatment of endoleaks | |
| JP7430904B2 (ja) | 塞栓物質の作製方法、塞栓物質および塞栓物質作製用キット | |
| Li et al. | Recent Progress in Advanced Hydrogel‐Based Embolic Agents: From Rational Design Strategies to Improved Endovascular Embolization | |
| US20230277719A1 (en) | Liquid Embolic Compositions with Controlled Release of Radiopaque and Therapeutic Compounds and Methods of Using the Same | |
| EP2353624A1 (en) | Embolic material, its process of preparation and its therapeutical uses thereof | |
| SUGAWARA et al. | Experimental investigations concerning a new liquid embolization method: combined administration of ethanol-estrogen and polyvinyl acetate | |
| Jones et al. | 3: 54 PM Abstract No. 405 GPX by Fluidx Medical Technology: a new proprietary in situ setting embolic agent that combines the benefits of coils, gel beads, and liquid embolics | |
| CN116747345A (zh) | 一种新型血管栓塞剂及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20221102 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20231017 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20231024 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231221 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240112 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240125 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7430904 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |