BR112020023399A2

BR112020023399A2 - composições embólicas e métodos

Info

Publication number: BR112020023399A2
Application number: BR112020023399-4A
Authority: BR
Inventors: Amarpreet S. Sawhney; Hans Claesson; Raymond Lareau; Douglas Billings
Original assignee: Incept, Llc
Priority date: 2018-05-15
Filing date: 2019-05-10
Publication date: 2021-02-09
Also published as: AU2019270949A1; US20230338624A1; JP2024050728A; EP3793622A1; US11730865B2; US20190351107A1; KR20210009364A; CN112384256A; CA3098875A1; JP2021523794A; WO2019222064A8; WO2019222064A1

Abstract

Sistema de embolização e métodos para controlar a solidificação de composições embólicas compreendendo um primeiro e um segundo componente embólico que reagem um com o outro in vivo em um local alvo para formar um material embólico, com os componentes embólicos sendo diluíveis em fluidos fisiológicos de modo que eles não formem uma composição embólica em um local que não é desejado.

Description

COMPOSIÇÕES EMBÓLICAS E MÉTODOS REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[0001]Este pedido de patente reivindica a prioridade do Pedido Provisório No. US 62/671.836 depositado em 15 de maio de 2018, que é aqui incorporado por referência para todos os fins.

CAMPO TÉCNICO

[0002]O campo técnico se refere a métodos de embolização de tecido alvo e dispositivos e composições para os mesmos, incluindo sistemas de cateter coaxial que distribuem componentes embólicos em uma vasculatura para reagir in situ para formar um material de embolização.

ANTECEDENTES

[0003]A embolização envolve o bloqueio da circulação sanguínea ou de outros fluidos pela introdução de componentes embólicos. Os usos de embolização incluem o tratamento de aneurismas, um tratamento hemostático para sangramento ou o bloqueio deliberado dos vasos sanguíneos de certos tipos de tumores. Em geral, um provedor de serviços médicos usa orientação de imagem para inserir um cateter em um lúmen primário, como uma artéria, e o avança para um vaso sanguíneo que leva ao local alvo, como um aneurisma, tumor ou outra área alvo como um vaso lacerado. Dispositivos mecânicos ou materiais que formam um bloqueio são então injetados.

SUMÁRIO DAS MODALIDADES PREFERIDAS

[0004]Uma modalidade da invenção é um método de embolização que compreende distribuir um primeiro líquido compreendendo um co-iniciador através de um primeiro lúmen de cateter para um lúmen alvo e distribuir um segundo líquido que compreende um iniciador através de um segundo lúmen de cateter para o lúmen alvo, com pelo menos um de o primeiro líquido e o segundo líquido compreendendo ainda pelo menos um polímero solúvel em água que compreende uma pluralidade de grupos funcionais em que cada um compreende um hidrocarboneto insaturado. O co-iniciador e o iniciador reagem para formar um iniciador de radical que polimeriza as porções insaturadas do pelo menos um polímero solúvel em água para formar um material de embolização no lúmen alvo após a mistura. O material de embolização é projetado de modo que não se forme in vivo quando for diluído além de uma quantidade predeterminada pelo sangue ou outros fluidos. Ao mesmo tempo, entretanto, o material de embolização se forma de maneira eficaz no local de uso pretendido. Em uma modalidade, os componentes são escolhidos de modo que uma porcentagem predeterminada de uma diluição de uma mistura do primeiro líquido e do segundo líquido evite a formação do material de embolização ou forneça um atraso substancial, por exemplo, mais de 120 segundos, na formação do gel como medido por uma falha na formação do material de embolização em um teste de tempo de gel in vitro. Um exemplo de uma quantidade de diluição predeterminada é um valor na faixa de 100% v/v a 400% v/v.

[0005]Outra modalidade da invenção é um sistema de embolização para controlar a solidificação in vivo de composições embólicas compreendendo um ou mais dentre: um primeiro fornecimento de fluido contendo um primeiro líquido, um segundo fornecimento de fluido contendo um segundo líquido, um polímero solúvel em água que compreende pelo menos dois grupos funcionais que compreendem um hidrocarboneto insaturado, um iniciador e um co-iniciador, com o iniciador sendo disposto em um de o primeiro líquido e o segundo líquido e o co-iniciador sendo disposto no outro de o primeiro líquido e o segundo líquido, com o polímero solúvel em água sendo disposto em pelo menos um de o primeiro líquido e o segundo líquido. Uma mistura do primeiro líquido e do segundo líquido fornece a reação do iniciador e do co-iniciador para formar um iniciador de radical para uma polimerização de radical livre dos grupos funcionais para reticular covalentemente o polímero solúvel em água para formar um material de embolização. Os componentes podem ser escolhidos de modo que uma diluição predeterminada evite ou retarde significativamente a formação do material embólico. Por exemplo, uma diluição de 300% v/v ou 400% v/v de uma mistura 1:1 v/v do primeiro líquido e do segundo líquido evita a formação do material de embolização conforme medido por uma falha na formação do material de embolização em 120 segundos conforme medido com um teste de tempo de gel in vitro. O sistema pode incluir um ou mais cateteres e/ou adaptadores de cateter.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0006]A Figura 1 representa uma modalidade de um cateter interno para uso em um sistema de cateter coaxial.

[0007]A Figura 2 é uma vista explodida de um sistema de cateter coaxial que inclui o cateter interno da Figura 1.

[0008]A Figura 3 é uma vista plana do sistema de cateter coaxial da Figura 2, com o conjunto de seringa dupla representado em corte transversal.

[0009]A Figura 4A representa uma modalidade de um uso do sistema de cateter da Figura 3, com o cateter coaxial em uma posição implantada.

[00010]A Figura 4B representa o sistema de cateter da Figura 4A liberando componentes embólicos.

[00011]A Figura 4C representa o sistema de cateter da Figura 4B após a liberação dos componentes embólicos.

[00012]A Figura 4D representa um material embólico no lugar após a liberação dos componentes embólicos do sistema de cateter da Figura 4C.

[00013]A Figura 4E representa uma modalidade alternativa de um uso do sistema de cateter da Figura 3, com o cateter coaxial em uma posição implantada e liberando componentes embólicos.

[00014]A Figura 5 representa uma modalidade alternativa de um uso do sistema de cateter da Figura 3, com o cateter coaxial em uma posição implantada e liberando componentes embólicos.

[00015]A Figura 6A representa o uso de uma modalidade de um sistema de embolização em combinação com uma espiral hemostática, com um primeiro e um segundo componentes embólicos sendo liberados de um primeiro e segundo lúmen de um dispositivo de distribuição.

[00016]A Figura 6B representa o uso da Figura 6A, com o primeiro e o segundo componentes embólicos fluindo em direção à espiral.

[00017]A Figura 6C representa a utilização da Figura 6B, com o primeiro e o segundo componentes embólicos formando um material de embolização na espiral.

[00018]A Figura 6D representa o uso da Figura 6C, com uma segunda dose do primeiro e do segundo componentes embólicos fluindo em direção à espiral.

[00019] A Figura 6E ilustra o uso da Figura 6D, com a vasculatura sendo embolizada com o material de embolização na espiral.

[00020]A Figura 7A representa o uso de uma modalidade de um sistema de embolização em uma vasculatura em combinação com um balão.

[00021]A Figura 7B representa o uso da Figura 7A, com componentes embólicos sendo liberados do dispositivo de distribuição.

[00022]A Figura 7C ilustra a utilização da Figura 7B com o material de embolização embolizando a vasculatura.

[00023]A Figura 8 representa uma porção de uma matriz de polímeros reticulados, ilustrando uma distância calculada entre reticulações.

[00024]A Figura 9 é um angiograma de base de um rim direito, conforme descrito no Exemplo 9.

[00025]A Figura 10 é um angiograma de subtração na porção mais caudal do rim direito como descrito no Exemplo 9, com a ponta do cateter indicada pela seta.

[00026]A Figura 11 é uma imagem que mostra uma artéria craniana embolizada no pólo caudal com revestimento de gel de cateter e parcial craniana não alvo demonstrando embolização completa.

[00027]A Figura 12 é um angiograma de linha de base do fígado e colocação de cateter para distribuição de um material embólico no lobo lateral direito do rim direito, conforme descrito no Exemplo 9, com a ponta do cateter indicada pela seta do lado esquerdo, enquanto a seta do lado direito indica a posição onde a ponta do cateter foi colocada no momento da distribuição.

[00028]A Figura 13 é uma vasculatura alvo de fígado embolizada, com a ponta do cateter indicada pela seta.

[00029]A Figura 14 é um esquema de um ciclo de fluxo usado para certos estudos de embolização.

[00030]A Figura 15 é uma imagem da área de interesse no ciclo de fluxo da Figura 14, com um cateter liberando componentes embólicos e corante em um fluido que passa por uma espiral médica.

[00031]A Figura 16 é uma imagem da espiral médica da Figura 15 após a embolização do tubo pela formação do hidrogel embólico indicado pela linha; e

[00032]A Figura 17 é uma fotografia da espiral médica da Figura 16 depois de ter sido removida do tubo.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[00033]Certas modalidades da invenção são direcionadas à distribuição de componentes embólicos que podem reagir quimicamente para formar materiais embólicos, apesar dos efeitos de diluição causados pelo fluxo de sangue ou outros fatores. Os hidrogéis são os materiais embólicos preferidos. Os componentes embólicos podem ser fornecidos por meio de um sistema de cateter coaxial. As extremidades distais do cateter são posicionadas em uma vasculatura e liberam componentes embólicos que formam o material embólico distal aos cateteres em um local alvo na vasculatura. Os componentes embólicos são liberados de lúmens de cateter separados e se misturam para reagir quimicamente uns com os outros para formar o hidrogel ou outro material embólico. Foi determinado que os componentes embólicos poderiam ser escolhidos para formar materiais embólicos eficazes, apesar dos efeitos diluidores do fluxo sanguíneo e da interferência do sangue e das proteínas e biomoléculas do tecido. Por outro lado, era ainda desejável que os materiais embólicos fossem formados apenas nos locais alvo. Os componentes e composições embólicos foram criados de modo que minimizassem o risco de formar materiais embólicos em locais que não estavam no local alvo. Uma solução desenvolvida para prevenir a formação do material embólico foi fornecer componentes que não formariam o material embólico quando fossem diluídos por um grau predeterminado de diluição, como uma porcentagem de diluição do volume. Como pode ser apreciado por uma pessoa versada nessas técnicas, o objetivo de fazer um material embólico, como um hidrogel, que forma um material embólico eficaz sob condições dinâmicas de diluição, como o sangue fluindo, está em oposição ao objetivo de fazer um hidrogel que falha para formar um material embólico após diluição em locais fora do alvo.

[00034]Um sistema útil é baseado em um precursor de hidrogel tendo uma pluralidade de grupos polimerizáveis por radical livre que é misturado com um iniciador e co- iniciador. Uma modalidade do precursor de hidrogel é um polímero solúvel em água com uma pluralidade de grupos funcionais vinílicos. O polímero solúvel em água combinado com um co-iniciador é referido como um precursor de hidrogel, uma vez que, após a reação, ele forma um hidrogel e faz parte da matriz de hidrogel. O hidrogel é formado após o início da reticulação de grupos vinila por meio de uma reação de polimerização de radical livre. Os iniciadores de radicais livres são criados combinando reagentes que consistem em um peróxido e um redutor. O peróxido pode ser referido como um iniciador e/ou o redutor pode ser referido como um co-iniciador: o iniciador e o co- iniciador cooperam para formar um outro iniciador que pode ser referido como um iniciador de radical livre. Outro sistema é baseado em uma pluralidade de precursores de hidrogel, com um dos precursores tendo uma pluralidade de grupos eletrofílicos e outro dos precursores tendo uma pluralidade de grupos nucleofílicos que são misturados sob uma condição limitante em que eles não reagem, por exemplo, em um baixo pH. Esses precursores são usados para formar um material embólico, combinando-os com um reagente que altera o pH ou outra condição limitante para que uma reação possa ocorrer. Em uma modalidade um precursor de hidrogel é um polímero solúvel em água com uma pluralidade de grupos funcionais.

[00035]Uma modalidade de um sistema de embolização para controlar a solidificação in vivo de composições embólicas tem um primeiro fornecimento de fluido contendo um primeiro líquido que compreende um polímero solúvel em água compreendendo uma pluralidade de grupos funcionais vinílicos e um redutor (co-iniciador), um segundo fornecimento de fluido contendo um segundo líquido que compreende um iniciador na forma de um peróxido, um adaptador de cateter conectável ao primeiro fornecimento de fluido para distribuição do primeiro líquido a um primeiro lúmen de cateter e conectável ao segundo fornecimento de fluido para distribuição do segundo líquido a um segundo lúmen do cateter, em que uma mistura 1:1 v/v do primeiro líquido e do segundo líquido fornece a fonte de radical livre para polimerização dos grupos vinílicos para reticular covalentemente o polímero solúvel em água para formar um material de embolização, em que um grau predeterminado de diluição evita a formação do material embólico in vivo. Um teste de tempo de gel in vitro é útil para avaliar a sensibilidade à diluição dos precursores embólicos. Em uma modalidade, uma diluição de 400% v/v de uma mistura 1:1 v/v do primeiro líquido e do segundo líquido evita a formação do material de embolização conforme medido por uma falha em formar o material de embolização dentro de um limite de tempo, por exemplo, de 0,3 a 30 minutos, de acordo com um teste de tempo de gel in vitro. Alternativamente, uma diluição percentual de volume diferente pode ser escolhida, conforme descrito abaixo.

[00036]O termo embolização significa um processo ou estado no qual um lúmen fisiológico, vaso sanguíneo, órgão ou outro tecido alvo é obstruído pelo alojamento de uma massa de material, que pode ser referida como um êmbolo ou material embólico. O termo tecido alvo é amplo e pode ser, por exemplo, um vaso sanguíneo, órgão, tumor, fibroide, massa celular, aneurisma, câncer, tumor, tumor hipervascular (canceroso ou benigno), aneurisma, aneurisma aórtico, aneurisma aórtico abdominal, aneurisma periférico, hemostasia, laceração vascular, laceração venosa ou tecido com uma condição patológica. No caso em que um tecido alvo é servido por um vaso sanguíneo, a embolização do vaso sanguíneo que serve o tecido alvo faz com que o tecido alvo seja embolizado, por exemplo, a embolização de vasos sanguíneos servindo a um tumor é considerada uma embolização do tumor. A embolização pode ocorrer em um lúmen alvo, por exemplo, um vaso sanguíneo, artéria, veia ou outro lúmen fisiológico. Administração de componentes embólicos com sistemas de cateter, cateteres coaxiais e multilúmen

[00037]Os sistemas de cateter com uma pluralidade de lúmens, de preferência lúmens que podem ser deslocados de forma deslizante uns em relação aos outros, por exemplo, cateteres coaxiais, são úteis para a distribuição dos componentes embólicos. Outros cateteres podem ser usados, por exemplo, um único cateter com uma pluralidade de lúmens. As modalidades podem incluir cateteres ou sistemas de cateter com lúmens que podem ser deslocados uns em relação aos outros por uma distância de deslocamento útil.

[00038]As Figuras 1 a 3 representam uma modalidade de um sistema de cateter coaxial, com os cateteres sendo deslocáveis um em relação ao outro. A Figura 1 representa o cateter de pequeno diâmetro 10 com conjunto de armação 12 e eixo 14. O conjunto de armação 12 tinha porção intermediária 16, elemento de alívio de tensão 18 e armação 20 com asas de armação 22 e conector de armação proximal

24. O cateter de eixo 14, que pode ser usado para fornecer o cateter interno em certas modalidades descritas abaixo, tem uma ponta de saída distal 26. Os técnicos estão familiarizados com esses componentes, que podem ser feitos sob medida ou obtidos de fontes comerciais. O elemento de alívio de tensão 18 fornece uma transição do cateter de haste flexível 14 para a armação 20. A porção intermediária 16 é opcional e pode ser fornecida como um elemento de alívio de tensão adicional sobre o cateter de haste 14 e/ou como uma porção do cateter de haste que tem um grande diâmetro interno (ID) e/ou diâmetro externo (OD). A Figura

2 é uma vista explodida do sistema de cateter coaxial 28 com cateter interno 10, cateter externo 30, adaptador de cateter coaxial (Tuohy-Borst) 32 e seringa dupla 34. O cateter externo 30 tem cateter externo 36, elemento externo de alívio de tensão do cateter 38, conector de armação distal 40, armação 42, asas de armação 44 e conector de armação proximal 46. O adaptador de cateter coaxial 32 tem conector distal 48, corpo 50, conector proximal 52 e braço lateral 54. Adaptadores de adaptador de cateter coaxial, como o adaptador Tuohy-Borst tem um elemento de vedação (não mostrado) que fornece uma vedação em torno dos cateteres passados através dele e o braço lateral 54 fornece comunicação fluídica entre o braço lateral e o anel formado entre a haste do cateter interno 14 e a haste do cateter externo 36. A seringa dupla 34 tem seringa 56 que tem fornecimento de fluido (corpo) 58, êmbolo 60, alça de êmbolo 62 e vedação 64; a seringa 66 que tem fornecimento de fluido (corpo) 68, êmbolo 70, alça do êmbolo 72 e vedação 74; o suporte 76 contém as seringas 56, 66; e a peça final 78 unida aos êmbolos 60, 70. O conector 80, representado como um tubo flexível, une a seringa 56 ao braço lateral 54.

[00039]O cateter externo 30 é conectado ao adaptador de cateter coaxial 32 através do conector de armação proximal 46 e conector distal 48. O cateter interno 10 passa através do adaptador de cateter coaxial 32 com a haste do cateter interno 14 disposta dentro da haste do cateter externo 36. O braço lateral 54 é conectado à seringa 56 através conector 80. O cateter interno 10 está conectado à seringa 66 através do conector de armação proximal 24. Quando montado como na Figura 3, o fornecimento de fluido 68 está em comunicação fluídica com o lúmen da haste do cateter interno 14 e o fornecimento de fluido 58 está em comunicação fluídica com o anel formado entre a haste interna do cateter 14 e a haste externa do cateter 36. Os suprimentos de fluido 58 e 68 contêm líquidos que compreendem componentes embólicos. A ponta distal do cateter interno 82 pode deslizar em relação à ponta distal do cateter externo 84 e, como representado, a ponta 26 pode ser estendida distalmente em relação à ponta 84. Em uso, a haste do cateter externo 36 pode ser introduzida em uma vasculatura usando técnicas conhecidas e a ponta 84 posicionada em um local desejado. O adaptador de cateter coaxial 32 é conectado ao cateter externo 30 e a haste do cateter interno 14 é passada através dele e posicionada com a ponta 82 conforme desejado. A seringa dupla 28 está conectada ao braço lateral 54 e ao conector de armação 24. Estas modalidades são meramente exemplificativas e outras configurações podem ser usadas, por exemplo, um cateter externo com uma conexão de armação para cateter com alívio de tensão sobre a junta de ligação.

[00040]As Figuras 4A a 4E representam o uso de um cateter coaxial. O termo coaxial é usado amplamente para abranger um sistema com um cateter que está disposto dentro de um lúmen de outro cateter, com os eixos centrais do cateter interno e o lúmen sendo substancialmente paralelos, conforme limitado pela disposição ou movimento do cateter interno no lúmen. O cateter coaxial interno pode ser implantado em um lúmen fora do centro ou em um lúmen central. O acesso cirúrgico ou minimamente invasivo é obtido a uma artéria ou veia usando a técnica intervencionista padrão que permite o acesso e a canulação. Um cateter guia e técnicas de imagem adequadas podem ser usados como úteis para localizar a ponta distal 84 do cateter externo 30. Na Figura 4A, uma porção de um leito vascular é representada como leito vascular 128 tendo vários ramos em um tecido, como tumor hipervascular 130. O vaso vascular 132 é uma veia ou artéria que está em comunicação com o leito vascular 128. A ponta distal 84 está localizada no ramo vascular 134 e a ponta distal 26 do cateter interno é passada através do cateter externo e localizada distal à ponta do cateter 84. As setas indicam a direção do fluxo sanguíneo. A Figura 4B representa um primeiro líquido liberado da ponta 26 que compreende uma composição embólica que contém um precursor 136. E a ponta 84 libera um líquido que compreende uma composição embólica que inclui um iniciador 138 representado por pequenos pontos. Um co-iniciador, como um redutor, pode ainda ser incluído no sistema, como no caso em que os reagentes redox são usados com grupos funcionais insaturados.

[00041]Sem estar vinculado a uma teoria particular, quando liberadas no sangue ou outro fluido em fluxo, as composições embólicas podem ser fornecidas para promover a formação dos domínios 140 que são conceitualmente representados nos Desenhos. Os domínios embólicos 140, Figura 4C, movem-se a jusante no leito vascular 128 e fluem através de vários pontos de ramificação até que reajam e alcancem os vasos sanguíneos que são muito pequenos para passar pelos domínios 140. Os domínios embólicos reagem dentro e entre si para acumular e bloquear o fluxo de sangue e embolizar o leito vascular 128. A dissecção de hidrogéis de órgãos e tecidos usando métodos descritos nos Exemplos revelou geralmente que os domínios proporcionam a formação de estruturas contínuas. Também se acredita que as composições embólicas, quando não preenchem completamente um lúmen, aumentam de volume após a colocação para fornecer um enchimento essencialmente completo do lúmen. Não foi observada canalização através do material embólico: o fluxo sanguíneo foi completamente bloqueado. Observou-se que as composições embólicas estavam localizadas de forma segura após a colocação, com uma aposição mecânica aos vasos sanguíneos ou outros locais: as mudanças locais na forma, na direção e nas dimensões impediram o movimento dos materiais embólicos após a sua colocação.

[00042]Um método alternativo de embolização é representado na Figura 4E, em que o precursor 136 e o iniciador 138 fornecem um tempo de reação mais longo, de modo que eles penetram em vários ramos do leito vascular 128 antes de reagir para formar o material embólico 144.

[00043]Um método alternativo de embolização é representado na Figura 5, em que o primeiro componente embólico 146 é liberado a partir do anel na ponta 84 e o segundo componente embólico 148 é liberado na ponta 26, com o primeiro e o segundo componentes embólicos reagindo para formar um material embólico usando, por exemplo, uma química eletrofílica-nucleofílica. Domínios embólicos 150 são formados e vão a jusante para embolizar o leito vascular 128.

[00044]Materiais de embolização podem ser usados para tratar lacerações vasculares.

[00045]Um método de utilização dos componentes embólicos com dispositivos médicos localizados in vivo é representado nas Figuras 6A a 6E.

Os cateteres 160, 162 são introduzidos na vasculatura 164 proximal a um local alvo onde um dispositivo médico, por exemplo, a espiral 166 foi colocado, por exemplo, através do cateter 160. Os componentes embólicos 168, 170 são liberados e deixados fluir a jusante para a espiral 166. Componentes 168, 170 reagem entre si para formar o material de embolização 172. Doses múltiplas dos componentes 168, 170 podem ser administradas até que o material de embolização conclua a embolização do vaso 164. Este processo foi observado em experimentos usando uma câmara de fluxo modelo, incluindo como descrito no Exemplo 12, várias taxas de fluxo e tamanhos de tubos que modelam as condições de fluxo em um vaso sanguíneo.

Os componentes embólicos, suas concentrações e taxas de liberação foram escolhidos de modo que não formassem um material de embolização no vaso, a menos que houvesse uma obstrução, como uma espiral colocada no tubo.

Observou-se que o material embólico 172 se formou na e ao redor da espiral.

Sem estar vinculado a uma teoria particular, parece que os componentes embólicos começaram a reagir para formar um hidrogel tênue antes de chegar à espiral, e a espiral ancorou essas estruturas tênues para que o hidrogel pudesse ser construído.

Uma teoria alternativa é que a espiral promoveu uma reologia irregular à medida que o sangue e os componentes embólicos fluíam pela espiral, o que promoveu a mistura e a formação do material embólico na espiral.

Pode ser que ambas as teorias estejam corretas e as circunstâncias particulares determinem qual desses efeitos é o maior. Muitos dispositivos médicos estão disponíveis para colocação em uma vasculatura e/ou anomalia vascular, por exemplo, espirais hemostáticas, tampões hemostáticos e semelhantes, por exemplo, grânulos, stents, filtros, balões, com todos os anteriores disponíveis em metal, formas baseadas em polímero, biodegradáveis e permanentes.

[00046]Um método alternativo de utilização dos componentes embólicos está representado nas Figuras 7A a 7C. Os cateteres 180, 182 são colocados perto de um tecido alvo e o balão 184 é totalmente implantado (como mostrado) ou parcialmente implantado. Os componentes embólicos 184, 186 são liberados dos lúmens dos cateteres 180, 182. Observe que um dos lúmens do cateter em um lúmen externo do cateter e a área de distribuição é o espaço anular entre os cateteres interno e externo. Os componentes 184, 186 reagem para formar o material embólico 188. Esse processo foi observado em experimentos usando uma câmara de fluxo modelo com taxas de fluxo e tamanhos de tubos que modelam as condições de fluxo em um vaso sanguíneo. Os componentes embólicos e suas concentrações foram escolhidos de forma que não formassem material de embolização no vaso na ausência de restrição de fluxo no vaso. Observou-se que o material embólico 172 se formou apenas quando o balão 184 foi total ou parcialmente implantado. Conforme já descrito, a taxa de fluxo sanguíneo reduzida aparentemente criou condições em que os componentes embólicos foram concentrados em relação às condições de fluxo irrestrito de modo que o material de embolização 184 pudesse se formar. O fato de os componentes embólicos poderem ser escolhidos para evitar a formação de um material de embolização sob um primeiro conjunto de condições de diluição (quando não havia restrição de fluxo) foi explorado com sucesso para criar novos métodos de uso dos materiais, de modo que os materiais embolizantes fossem formados apenas sob condições de fluxo restrito. Além disso, a formação de um gel embólico em conjunto com uma espiral sob estase pode produzir um gel mais concentrado em relação à formação de gel em uma espiral com fluxo sanguíneo irrestrito.

[00047]Como é comum nessas técnicas, o termo cateter é usado em alguns contextos para se referir a todo o cateter quando montado ou à haste do cateter, como fica evidente no contexto do termo. As saídas distais dos lúmens do cateter distribuem fluidos ou fornecem acesso ao paciente para ferramentas e a porção proximal do cateter é exterior ao paciente durante o uso. As válvulas unidirecionais podem ser fornecidas em série com os lúmens, por exemplo, para bloquear o refluxo. A distribuição pode ser aplicada manualmente ou pela força da máquina. Um exemplo de fornecimento de fluido manual é uma seringa operável por força manual. As seringas podem ser operadas de forma independente ou conectadas para operar juntas quando uma única força é aplicada. Por exemplo, uma seringa de cilindro duplo ou múltiplo pode ser operada manualmente ou com uma bomba de seringa. Outro exemplo de um reservatório é um recipiente pressurizado ou um recipiente conectado a uma bomba, por exemplo, uma bomba peristáltica. A taxa de fluxo do fornecimento de fluido pode ser constante, ajustável para diferentes taxas de fluxo ou ajustável para alterar as taxas de fluxo enquanto o cateter está em uso.

Os controles para fluxo pulsátil podem ser fornecidos para regular um ou mais dentre uma taxa de fluxo, um volume, um tempo de fluxo e um tempo entre os pulsos. Os controles podem ser mecânicos, por exemplo, um came ou catraca, ou eletrônicos, por exemplo, por controle eletrônico de uma bomba operável mecanicamente. Os pulsos podem ser ajustados para corresponder a doses parciais aqui descritas ou a uma dose fixa. Os suprimentos de fluido podem ser usados para fornecer líquidos que contêm componentes embólicos e outros componentes úteis para processos embólicos. Os tamanhos preferidos para cateteres e componentes embólicos úteis são descritos abaixo.

[00048]A experimentação indicou que sistemas de cateter deslizáveis, como sistemas de cateter coaxial, podem ser usados com vantagem, com um cateter sendo colocado para liberar um componente embólico distalmente em relação a outro cateter que libera um componente embólico diferente. Cateteres coaxiais, conforme exemplificado nas Figuras 1 a 3 são cateteres deslizáveis e têm dois eixos de cateter que são móveis um em relação ao outro. Em uso, a distância, representada como d na Figura 3, pode variar de mais de 0 a 100 mm; os técnicos reconhecerão imediatamente que todas as faixas e valores entre os limites explicitamente declarados são contemplados: 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75 ou 100 mm, por exemplo, 2 a 10 mm ou 3 a 7 mm. Uma faixa útil para esta distância de deslocamento para embolizar um tumor hipervascular é tipicamente 3 a 10 mm ou 3 a 7 mm. No caso de tratamento de uma laceração vascular, uma distância de deslocamento é, por exemplo, 0 a 15 mm e os técnicos reconhecerão que todas as faixas e valores entre eles são contemplados, como já enumerados. Exemplos de Trabalho

[00049]O Exemplo 1 descreve um teste in vivo usando um modelo animal de coelho com rins sendo embolizados como modelo de leito vascular. Um precursor embólico foi um primeiro líquido contendo um polímero solúvel em água polimerizável de diacrilato de polietilenoglicol linear (PEG) de 3,4 kDa (Mn) a 30% p/p de concentração dissolvido em 1% p/p de gluconato ferroso (aq) (FeG) que foi distribuído através do cateter interno. O outro precursor embólico foi um segundo líquido contendo um iniciador de polimerização de radical livre (peróxido de tert-butila, TBHP, 1000 ppm) e iopromida como um agente de contraste que foi administrado através do anel entre o cateter interno e externo. Esses tratamentos refletem um teste de um sistema polimerizável iniciado por redox para embolização. O tamanho de um rim de coelho é próximo ao de um tumor no fígado de humanos com tamanho típico de 1 a 5 centímetros de diâmetro, que é um tamanho típico para um tumor hipervascular. A ponta interna do cateter foi utilizada a uma distância de 5 mm distal à outra ponta do cateter. As duas composições foram distribuídas a uma proporção de 1:1 v/v. A embolização da vasculatura alvo foi bem sucedida, incluindo a embolização de vasos pequenos (menos de 15 µm de diâmetro). O termo concentração nominal usado aqui se refere a uma concentração de um componente embólico ou outro material que resulta quando é diluído na proporção em que é administrado. No caso de um teste in vitro, os componentes misturados na proporção 1:1 v/v têm uma concentração nominal que é a metade da concentração preparada. Em uma reação in vivo, os componentes embólicos preparados em uma primeira concentração e, em seguida, administrados em uma proporção de 1:1 v/v resultam em uma concentração nominal que é metade da concentração preparada.

[00050]O Exemplo 2 usou os mesmos materiais do Exemplo 1, mas as composições embólicas foram distribuídas em um local onde as composições foram intencionalmente deixadas fluir tanto para o tecido alvo (rim) quanto para tecido fora do alvo (para a artéria mesentérica craniana). O tecido alvo foi embolizado, mas o tecido fora do alvo não foi embolizado. Sem estar vinculado a uma teoria particular, acredita-se que a taxa de diluição dos componentes embólicos foi maior na artéria mesentérica, de modo que os componentes embólicos foram diluídos antes que pudessem reagir entre si. Em contraste, a diluição no rim estava aparentemente ocorrendo em uma taxa menor, de modo que a embolização foi eficaz.

[00051]Uma formulação diferente de material embólico foi usada no Exemplo 3. Além disso, a técnica de distribuição foi modificada para mudar de um bolus para uma técnica de distribuição intermitente referida como Puff nos Exemplos. A técnica de Puff tem a vantagem de permitir ao usuário administrar uma porção de uma dose desejada de componentes embólicos e avaliar os resultados em imagens em tempo real, geralmente em alguns segundos. O usuário pode continuar a administração intermitente até que o resultado final desejado seja alcançado. Em geral, muitas técnicas de embolização convencionais utilizam materiais e processos que não permitem uma avaliação rápida dos resultados, de modo que o usuário tem que esperar muitos minutos, ou até mais, para avaliar se o procedimento é eficaz e como responder se os resultados não são satisfatórios.

[00052]A formulação do Exemplo 3 usou um primeiro líquido com um diacrilato de PEG de 10 kDa (Mn) a uma concentração de 12% p/p conforme preparado (6% p/p de concentração nominal) e 0,88% p/p de gluconato ferroso. O segundo líquido continha 2830 ppm de TBHP em solução ULTRAVIST 300. ULTRAVIST 300 é um conhecido agente de contraste de raios-X não iônico, solúvel em água; cada mL fornece 623,4 mg de iopromida, com 2,42 mg de trometamina como tampão e 0,1 mg de edetato de cálcio dissódico como estabilizador. É significativo que essas químicas embólicas sejam eficazes em uma variedade de meios de agente de contraste de raios-X convencionalmente disponíveis, uma vez que isso permite que os usuários escolham um meio que seja compatível com seus processos existentes de imagem e semelhantes.

[00053]Um conjunto de formulações descrito no Exemplo 4 usou um precursor de hidrogel solúvel em água em uma variedade de concentrações e pesos moleculares, variando de 3,4 kDa a 10 kDa (Mn) e 7,5 a 15% p/p concentrações nominais. Outras variáveis foram mantidas constantes. O Exemplo 4 também descreve o teste de tempo de gel in vitro. O tempo de gel, em geral, tornou-se mais rápido em resposta ao aumento das concentrações de porções de vinil, iniciador de polimerização e redutor. Mas os tempos de gel também podem se tornar mais rápidos, pois a concentração molar do polímero solúvel em água funcional de acrilato (diacrilato de PEG) diminuiu com o aumento do peso molecular de PEG, Tabela 1. Este resultado é contra-intuitivo, uma vez que geralmente se espera que os tempos de gel sejam acelerados quando há aumento da concentração do grupo funcional (acrilato). Este resultado contra-intuitivo é útil para fazer composições embólicas sensíveis à diluição que, no entanto, gelificam rapidamente. Sem estar vinculado a uma teoria particular, este resultado é atribuído a uma capacidade crescente de formar micelas com o aumento do peso molecular (MW). A formação micelar cria áreas enriquecidas com metades de acrilato.

[00054]Um segundo conjunto de formulações, Tabela 2, usou uma concentração de um peróxido (especificamente, TBHP) variando de 1000 a 3000 ppm e uma concentração de redutor (FeG) variando de 1 a 2% p/p, com outras variáveis sendo mantidas constantes. Os tempos de gel diminuíram, em geral, à medida que as concentrações do iniciador e do redutor aumentaram. Pode-se ver que o aumento da concentração de FeG de 1,5 para 2 teve pouco efeito no tempo de gel. O número de grupos funcionais em um precursor de múltiplos braços teve pouco efeito nos tempos de gel, com sistemas tendo precursores com 2 braços versus 4 braços, ambos gelificando em menos de 1 segundo, Exemplo 7.

[00055]O Exemplo 5 demonstra a sensibilidade à diluição dos componentes embólicos. Os componentes embólicos, nas condições indicadas, foram considerados diluíveis em 300% v/v para prevenir a gelificação. A quantidade exata para evitar a gelificação pode ser estimada a partir da Tabela 3, que relata uma solução nominal de PEG de 6% falhando em gelificar em concentrações nominais de 3% ou 2% dependendo do iniciador que é usado, o que corresponde a 100% ou 200% diluição v/v, respectivamente. O Exemplo 6 demonstra ainda a sensibilidade à diluição de componentes embólicos observados como diluíveis em 300% v/v para prevenir a gelificação. Conforme relatado na Tabela 4, a solução de PEG nominal de 6% falhou em gelificar a uma concentração nominal de 2,4%, que é uma diluição de 150% v/v.

[00056]Os Exemplos 8 e 9 são outros exemplos de trabalho de embolização bem sucedida. Estes exemplos usaram um sistema precursor eletrofílico-nucleofílico funcionalizado de duas partes para embolização. Os Exemplos 10 a 11 testaram a coesividade e adesividade dos materiais embólicos. Os materiais não eram aderentes aos tecidos e tinham baixa ou nenhuma aderência a tubos de plástico e cateteres. O Exemplo 12, discutido acima, demonstrou que os componentes embólicos podem ser usados, quando desejável, para formar um material embólico apenas no local de um dispositivo médico ou uma obstrução direcionada em um lúmen.

[00057]Observou-se que os componentes da embolização podem ser utilizados para embolizar vasos grandes e pequenos, com ramos dos vasos sendo embolizados em uma área vascular que tinha múltiplos ramos. Uma quantidade e taxa de distribuição podem ser usadas para embolizar vasos sanguíneos de um diâmetro desejado, por exemplo, diâmetros de vasos sanguíneos de 4 µm a 15 mm; os técnicos reconhecerão imediatamente que todas as faixas e valores entre os limites explicitamente declarados são contemplados, por exemplo, menos de 10 ou menos de 20 µm, 4, 8, 10, 15, 20, 30, 50, 100, 200, 500, 1000, 1500,

2000 µm, de 4 a 50 µm, pelo menos 10 µm, pelo menos 15 ou pelo menos 20 µm; ou 1, 2, 3, 4, 5, 10 ou 15 mm. Os hidrogéis, uma vez formados no local alvo, evidentemente incharam para bloquear quaisquer canais remanescentes, espaços vazios ou áreas entre o material embólico e as bordas dos vasos sanguíneos.

[00058]A diluição de componentes embólicos apresenta certos desafios para a produção de um material embólico, incluindo o desafio de que os componentes embólicos não reagem para fazer um material que seja bem formado o suficiente para bloquear o fluxo sanguíneo. Surpreendentemente, no entanto, os experimentos mostraram que os componentes podem ser liberados em um vaso sanguíneo e ocluir vários ramos do vaso. Os hidrogéis foram formados com resistência mecânica adequada e em forma contínua que retardou o fluxo de sangue ou fluidos.

[00059]Uma vez que essa teoria foi avaliada, vários fatores do sistema estavam disponíveis para explorar ainda mais essa descoberta. Um fator foi o ajuste de uma distância entre os pontos de liberação dos componentes embólicos, controlando a distância entre uma saída distal de um cateter interno e uma saída distal do cateter externo coaxial. A distância entre essas saídas, que ficavam nas pontas dos cateteres usados nos exemplos, podia ser controlada para proporcionar um efeito de diluição favorável. Nesse aspecto, foi inesperado e surpreendente descobrir que certos efeitos de diluição proporcionavam vantagens imprevistas. Sem estar vinculado a uma teoria particular, acredita-se que os fluidos contendo os componentes embólicos inicialmente liberados no fluxo sanguíneo foram parcialmente diluídos e combinados para formar vários pequenos domínios e/ou hidrogéis que fluíram para ramos da vasculatura em que forneceram embolização. Por conseguinte, certas modalidades da invenção incluem um ou mais dentre a liberação de componentes de formação de materiais embólicos de um cateter de múltiplos lúmens com uma distância entre as pontas distais, usando composições embólicas sensíveis à diluição, composições embólicas que polimerizam rapidamente (aproximadamente ≤ 5 segundos), liberação de componentes em doses parciais e produtos químicos úteis para realizar, nesses contextos, embolização eficaz, incluindo embolização de tumores hipervasculares (benignos, cancerosos) e lacerações vasculares. Esses e outros recursos são descritos em detalhes a seguir.

[00060]Os desafios para formar um sistema embólico eficaz, conforme descrito neste documento, incluíram a diluição dos componentes embólicos no sangue corrente, a mistura adequada dos componentes para uma reação eficaz e o enchimento substancial dos vasos vasculares com o hidrogel para fornecer um bloqueio completo do fluxo sanguíneo através dos vasos. Além desses desafios, os sistemas embólicos foram criados com um mecanismo em que os efeitos diluidores contínuos impediram a formação de um material embólico em locais diferentes dos tecidos alvo pretendidos. Além disso, os hidrogéis embólicos podem ser formados como materiais coesivos em tecidos, tecidos vasculares, tecidos de órgãos, tubos de plástico e cateteres. Os hidrogéis eram coesos entre si e não aderiam aos tecidos. A propriedade coesiva fornece um recurso de segurança importante porque um dispositivo como um cateter usado para fornecer o hidrogel não ficará preso no hidrogel, se envolto em material hidrogel embólico. Há uma vantagem adicional que se tornou evidente após a experimentação com esses sistemas: os cateteres podem ser usados no paciente para uma série de tratamentos embólicos de modo que uma pluralidade de locais possa ser embolizada sem a remoção e substituição do cateter. E o progresso da embolização poderia ser monitorado e doses repetidas administradas conforme desejado. Divulgação adicional de materiais embólicos, precursores, grupos funcionais e hidrogéis

[00061]Idealmente, os materiais embólicos devem ser facilmente administrados de forma controlada e evitar embolizações não alvo. Esses materiais devem formar oclusões duráveis e ser compostos de materiais biocompatíveis adequados para implantação.

[00062]Os materiais embólicos compreendem uma matriz que é formada por precursores reticulados. O termo precursor se refere a componentes que reticulam para formar a matriz. Os materiais que estão presentes na matriz, mas não reagem para formar a matriz, não são precursores, por exemplo, sais ou agentes de imagem. O material embólico é de preferência um hidrogel que tem uma matriz reticulada formada por precursores que reagem covalentemente uns com os outros para formar a matriz. Os precursores são escolhidos em consideração às propriedades que são desejadas para o material embólico resultante, por exemplo, um hidrogel. Os hidrogéis têm matrizes hidratáveis para ter um teor de água de mais do que cerca de 20% p/p; os técnicos reconhecerão imediatamente que todas as faixas e valores entre os limites explicitamente declarados são contemplados, com qualquer um dos seguintes estando disponível como um limite superior ou inferior: 20%, 99%, 80%, 95%, pelo menos 50% e assim em diante, com as percentagens sendo p/p e o solvente sendo água para os hidrogéis. As matrizes podem ser formadas por reticulação de moléculas solúveis em água para formar redes de peso molecular essencialmente infinito. Os hidrogéis com alto teor de água são normalmente materiais macios e flexíveis. Os hidrogéis são descritos nas Publicações Nos. US 2009/0017097, 2011/0142936 e 2012/0071865.

[00063]Os precursores compreendem um grupo ou grupos funcionais de reação para produzir uma matriz reticulada covalentemente. Um grupo é uma porção química que fornece a reação química característica da molécula. O termo grupo é usado para indicar que a molécula que carrega o grupo é livremente derivável ou substituível com outras porções químicas. O termo grupo funcional é usado aqui para se referir a um grupo de um ou mais átomos de propriedades químicas distintas, não importa a que estejam ligados. Os átomos dos grupos funcionais estão ligados uns aos outros e ao resto da molécula por ligações covalentes. O termo grupo funcional no contexto de formação de um material embólico se refere aos grupos que realizam a ligação covalente para formar a matriz do material embólico, com um grupo funcional passando por uma reação de ligação covalente com outro grupo funcional para fazer uma matriz covalentemente reticulada. Para formar matrizes reticuladas, um precursor deve reagir com outro precursor em uma pluralidade de pontos de ligação. Em geral, uma molécula precursora em uma matriz é unida a outras moléculas precursoras em dois ou mais pontos. Precursores com pelo menos dois grupos funcionais que são centros reativos (por exemplo, na polimerização de radical livre) podem reticular uma vez que cada grupo reativo pode participar na formação de uma cadeia de polímero em crescimento diferente. No caso de grupos funcionais sem centro reativo, entre outros, a reticulação requer três ou mais desses grupos funcionais em pelo menos um dos tipos de precursores. Por exemplo, muitas reações eletrofílicas-nucleofílicas consomem os grupos funcionais eletrofílicos e nucleofílicos de modo que um terteiro grupo funcional é necessário para que o precursor forme uma reticulação. Esses precursores, portanto, podem ter três ou mais grupos funcionais e podem ser reticulados por precursores com dois ou mais grupos funcionais. Polimerizações com reações de redução e oxidação (redox)

[00064]As químicas de polimerização com reações redox são úteis para a reação de composições embólicas. A experimentação indicou que as condições de polimerização rápida formam vantajosamente domínios no fluxo de sangue sem prender o cateter de distribuição. O tipo de reagente de Fenton é uma mistura de peróxido e ferro. A polimerização com reações redox, como reagentes de Fenton ou pela química do tipo de Fenton, é um termo usado aqui para descrever o uso de um peróxido na presença de um redutor para polimerizar um grupo funcional polimerizável por radical livre para causar polimerização de um precursor para formar um material. A formação de um hidrogel é preferível como material embólico. Precursores e grupos funcionais são discutidos em outro lugar neste documento.

Grupos funcionais polimerizáveis por radical livre preferidos são acrilatos e derivados de acrilatos. Um processo de polimerização de radical livre envolvendo reações redox envolve um redutor para catalisar um peróxido para formar radicais livres. Os peróxidos para uso como iniciadores incluem peróxidos orgânicos e peróxidos inorgânicos. Os peróxidos orgânicos são compostos orgânicos que contêm um grupo funcional peróxido (ROOR′). Se o R' for hidrogênio, os compostos são chamados de hidroperóxidos orgânicos. Perésteres têm estrutura geral RC(O)OOR. Os peróxidos orgânicos podem ser divididos em classes, tais como peroxiésteres, peroxi(di)carbonatos, peróxidos de diacila, peróxidos de dialquila, peroxicetais e hidroperóxidos. A ligação O-O se quebra facilmente, produzindo radicais livres na forma RO•. O TBHP foi usado nos Exemplos como um peróxido exemplar. Exemplos de materiais formadores de peróxidos são peróxido de hidrogênio, persulfato de sódio, hidroperóxido de tert- amila, persulfato de amônio, persulfato de potássio e peróxidos sólidos que formam um peróxido, por exemplo, peróxido de hidrogênio, após mistura com meio aquoso. Os peróxidos sólidos incluem, por exemplo, peróxido de hidrogênio de ureia, percarbonato de sódio e perborato de sódio. A concentração de um iniciador é tipicamente de 10 a

10.000 partes por milhão (ppm); os técnicos reconhecerão imediatamente que todas as faixas e valores entre os limites explicitamente declarados são contemplados, por exemplo, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 ou 1000 ppm, ou de 100 a 2000 ppm ou 100 a 1000 ppm.

[00065]Em certas modalidades, um componente embólico compreende um polímero com co-iniciador e um segundo componente embólico compreende um iniciador. Um redutor pode estar presente em um componente embólico que não contém um peróxido. Um fluido que contém um dos componentes embólicos é combinado com um fluido contendo o outro componente embólico para fazer o material embólico, com um ou ambos os fluidos contendo um redutor, que pode estar presente como uma única espécie (um dos íons di- ou trivalentes) ou como espécies múltiplas (pelo menos dois redutores diferentes). Os redutores incluem um íon metálico, por exemplo, Fe2+, Cr2+, V2+, Ti3+, Co2+ e Cu+. Estes podem ser fornecidos em compostos ou como sais, por exemplo, um sal de ferro, compostos de ferro, sulfato ferroso, lactato ferroso, gluconato ferroso e um sal de cobre. Os sais podem incluir sulfatos, cloretos, potássio, succinatos e semelhantes. A concentração de um íon redutor em um fluido embólico é tipicamente de 0,2 a 200 mM; os técnicos reconhecerão imediatamente que todas as faixas e valores entre os limites explicitamente declarados são contemplados, por exemplo, 0,2, 1, 5, 10, 15, 19, 20, 21, 25, 30, 35, 40, 50, 75, 100, 150, 200 mM ou de 10 a 50 mM.

[00066]É útil usar um reagente radiopaco comercialmente disponível como diluente para um componente embólico. Por exemplo, um peróxido pode ser colocado em combinação com um agente radiopaco comercialmente disponível. Esses agentes incluem, mas não estão limitados a OMNIPAQUE (iohexol), ISOVUE (iopamidol), OPTIRAY (ioversol) e ULTRAVIST (iopromida). Um componente embólico pode compreender um desses regentes e um peróxido ou um redutor.

[00067]Um grupo polimerizável por radical livre compreende uma insaturação, tal como um grupo hidrocarboneto insaturado, por exemplo, um grupo vinila. A polimerização de radical livre é uma adição sucessiva de monômeros a uma cadeia em crescimento. Os radicais livres podem ser formados em resposta aos iniciadores. Um radical livre iniciado tem um centro ativo e se adiciona a outras unidades monoméricas para aumentar a cadeia de polímero. Os monômeros são preferencialmente um hidrocarboneto insaturado ou um grupo vinila (-CH=CH2). Grupos vinila podem ser usados como grupos funcionais em um precursor, por exemplo, um polímero pode ser derivado para transportar um grupo funcional vinílico. Os grupos funcionais vinílicos incluem grupos acrilato e acrilato de metila. O termo grupo se refere a uma porção química que pode ser substituída e os substituintes podem, por sua vez, ser substituídos. Os derivados de um grupo acrilato incluem um grupo metacrilato. Química eletrófila-nucleófila e grupos funcionais

[00068]Os materiais embólicos podem ser feitos com modalidades que envolvem uma reação covalente entre um componente embólico que compreende um grupo funcional eletrofílico e um componente embólico que compreende um grupo funcional nucleofílico. Um grupo nucleofílico é uma espécie química que doa um par de elétrons a um eletrófilo para formar uma ligação química em relação à reação. Um grupo eletrofílico é um grupo químico com tendência a reagir com um grupo funcional nucleofílico contendo um par de elétrons doável. Os componentes embólicos que compreendem os grupos eletrofílicos ou nucleofílicos podem ser precursores conforme descrito abaixo, por exemplo, polímeros, pequenas moléculas ou outras moléculas. Os componentes embólicos reagem entre si para formar o material embólico.

[00069]Conforme descrito no Exemplo 8, os precursores com grupos funcionais eletrofílicos e nucleofílicos podem ser fornecidos em um dos componentes embólicos sob condições onde eles não são reativos um com o outro, por exemplo, em um primeiro pH baixo. Outro dos componentes embólicos pode ter um fator que ajusta um pH dos componentes combinados para atingir um segundo pH que é favorável para uma reação covalente dos grupos funcionais, por exemplo, um tampão alcalino. Uma modalidade de um sistema de embolização para controlar a solidificação in vivo de composições embólicas é aquela que compreende: um primeiro fornecimento de fluido contendo um primeiro líquido em um primeiro pH que compreende um precursor compreendendo uma pluralidade de grupos funcionais eletrofílicos, um precursor que compreende uma pluralidade de grupos funcionais nucleofílicos, um segundo fornecimento de fluido contendo um segundo líquido que, quando misturado a uma razão de 1:1 v/v com o primeiro líquido, faz com que a mistura do primeiro fluido e do segundo fluido tenha um segundo pH favorável para a reação dos grupos funcionais eletrofílicos com os grupos funcionais nucleofílicos, um adaptador de cateter conectável ao primeiro fornecimento de fluido para distribuição do primeiro líquido a um primeiro lúmen do cateter e conectável ao segundo fornecimento de fluido para distribuição do segundo líquido a um segundo lúmen de cateter, em que uma mistura 1:1 v/v do primeiro líquido e do segundo líquido faz com que grupos eletrofílicos e grupos funcionais nucleofílicos reajam entre si para reticular covalentemente os precursores para formar um material de embolização. Nesta modalidade, uma diluição predeterminada da mistura do primeiro líquido e do segundo líquido pode ser escolhida para prevenir a formação do material embólico ou prevenir a formação do material embólico por um tempo predeterminado. Por exemplo, a diluição pode ser escolhida a partir de uma faixa de diluição de 100% a 400% v/v de uma mistura 1:1 v/v do primeiro líquido e do segundo líquido evita a formação do material de embolização conforme medido por uma falha na formação do material de embolização dentro de um tempo predeterminado escolhido de uma faixa de 20 a 600 segundos em um teste de tempo de gel in vitro. As modalidades do sistema de embolização podem incluir certas modalidades em que o primeiro e o segundo fluidos fornecem uma razão estequiométrica que varia de 0,9:1 a 1,1:1 de grupos eletrofílicos para grupos nucleofílicos quando o primeiro e o segundo líquidos são misturados 1:1 v/v. O primeiro pH pode ser escolhido de uma faixa de menos de 7 ou de 0,1 a 7,0; os técnicos reconhecerão imediatamente que todas as faixas e valores entre os limites explicitamente declarados são contemplados, por exemplo, um pH de 2 a 5, 3, 4, 5, 6 ou 7. O segundo pH pode ser escolhido a partir de uma faixa de pelo menos 7 ou 7 a 14; os técnicos reconhecerão imediatamente que todas as faixas e valores entre os limites explicitamente declarados estão contemplados, por exemplo, 7,0, 7,2, 7,4, 8, 9, 9,5, 10, 11, 12, 13 e 14.

[00070]As aminas e tióis são grupos funcionais nucleofílicos preferidos. Uma gama de grupos funcionais eletrofílicos está disponível para fazer reações rápidas e eficientes. Os ácidos carboxílicos normalmente não reagem com outros grupos, como aminas ou tióis, em condições fisiológicas. No entanto, tais grupos podem ser tornados reativos derivando-os com um grupo de ativação, tal como N- hidroxissuccinimida para criar um éster ativado. Vários métodos para ativar tais grupos funcionais são conhecidos na técnica. Os grupos de ativação preferidos incluem carbonildi-imidazol, cloreto de sulfonila, halogenetos de arila, ésteres de sulfosuccinimidila, éster de N- hidroxisuccinimidila, éster de succinimidila, epóxido, aldeído, maleimidas e imidoésteres. Os polímeros com grupos hidroxila e/ou carboxila são, em geral, facilmente deriváveis em um grupo funcional.

[00071]Os grupos succinimida são grupos funcionais eletrofílicos úteis e as reações com grupos funcionais tais como aminas e/ou tióis são preferidas. Os grupos de succinimida incluem ésteres de succinimidila, grupos de N- hidroxissuccinimida, grupos de éster de N- hidroxisuccinimida, grupos de sulfosuccinimida, grupos de éster de sulfosuccinimida, grupos de éster de N- hidroxissulfosuccinimida, grupos de éster de succinimida N- hidroxisuccinimida, N-hidroxisuccinimida-glutarato (SGx)), N-hidroxisuccinimidil carbonato (SC), N-hidroxisuccinimidil adipato (SAP) ou N-hidroxisuccinimidil azelato (SAZ). Alguns desses grupos têm ligações estéricas que são hidroliticamente lábeis e ligações hidrofóbicas relativamente mais lineares, como ligações de pimelato, suberato, azelato ou sebacato, também podem ser usadas, com essas ligações sendo menos degradáveis do que ligações succinato, glutarato ou adipato. Podem também ser utilizadas ligações ramificadas, cíclicas ou outras ligações hidrofóbicas. Outros grupos funcionais eletrofílicos são, por exemplo: carbodi-imidazol, cloreto de sulfonila, clorocarbonatos, maleimida. Precursores

[00072]Um exemplo de um precursor é um precursor multifuncional. O termo multifuncional se refere a ter pelo menos dois grupos funcionais, por exemplo, mais de 2 ou de 2 a 200 grupos funcionais. Os técnicos reconhecerão imediatamente que todas as faixas e valores entre os limites explicitamente declarados são contemplados, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 20, 26, 32, 50, 60, 64, 70, 80, 90, 96, 100, 110, 112, 120, 128, 140, 150, 160, 180, 190 ou 200, ou 2 a 16 ou 2 a 8.

[00073]O precursor multifuncional pode ser um polímero ou um não polímero. Um polímero é uma molécula feita de uma série de unidades repetidas denominadas unidades monoméricas ou resíduos. Os polímeros incluem blocos aleatórios, blocos alternados, blocos aleatórios e copolímeros. O termo polímero é usado para incluir oligopolímeros, que é usado aqui para se referir a polímeros tendo não mais do que 20 unidades de repetição. Um polímero tem pelo menos três unidades de repetição. Pode ser usado um não polímero. Alguns não polímeros são úteis como reticuladores, por exemplo, um precursor de não polímero com um peso molecular (Mn) de 2.000 ou menos. O precursor multifuncional (polímero ou outro precursor) pode ser solúvel em água, o que significa que é solúvel em solução aquosa à temperatura ambiente a uma concentração de pelo menos 1 g/100 ml. Um precursor solúvel em água tem a vantagem de que uma gota do precursor está sujeita a diluição, dispersão e eliminação contínuas do corpo se não reagir, em relação a um precursor hidrofóbico que pode formar uma partícula líquida hidrofóbica que pode embolizar em um local indesejado. O precursor pode ser um polímero solúvel em água ou um não polímero solúvel em água.

[00074]Um precursor multifuncional pode compreender um núcleo e uma pluralidade de ramificações. O núcleo é um termo que se refere a uma porção contígua de uma molécula unida à pluralidade de ramificações que se estendem a partir do núcleo, com algumas ou todas as ramificações tendo um grupo funcional, que muitas vezes está em uma extremidade da ramificação. O núcleo e/ou uma ou mais das ramificações podem ser hidrofílicos e escolhidos entre os vários precursores aqui estabelecidos. Várias ramificações podem ser, por exemplo, mais de 2 ou de 2 a 200 grupos funcionais. Os técnicos reconhecerão imediatamente que todas as faixas e valores entre os limites explicitamente declarados são contemplados, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 20, 26, 32, 50, 60, 64, 70, 80, 90, 96, 100, 110, 112, 120, 128, 140, 150, 160, 180, 190 ou

200. Cerca de 2 a 16 ramificações são geralmente preferidas devido a consideração estérica em pesos moleculares considerados para esta aplicação. 2 ramificações se referem a um polímero linear não ramificado. Uma ramificação hidrofílica pode ser, por exemplo, um poliéter, por exemplo, um óxido de polialquileno, tal como polietilenoglicol (PEG), óxido de polietileno (PEO), óxido de polietileno-co-óxido de polipropileno (PPO), bloco de óxido de co-polietileno ou copolímeros aleatórios. Como é habitual nestas técnicas, o termo PEG é usado para se referir a um polímero com grupos PEO repetidos, independentemente do grupo final do PEG. Uma ramificação ou núcleo hidrofílico pode compreender, por exemplo, um álcool polivinílico (PVA), poli(vinil pirrolidinona) (PVP), poli (aminoácidos), dextrano ou uma proteína. O termo precursor multifuncional compreendendo um núcleo e uma pluralidade de ramificações é limitado a um precursor de peso molecular inferior a 250.000 Daltons (Mn). Um precursor multifuncional que compreende um núcleo e uma pluralidade de ramificações pode ter, por exemplo, um núcleo que não é mais do que 10% ou 20% p/p do peso total do precursor; os técnicos reconhecerão imediatamente que todas as faixas e valores entre os limites explicitamente declarados estão contemplados: 1, 2, 5, 10, 15 ou 20%, com Mn sendo usado. O termo hidrofílico significa que a porção que é hidrofílica é solúvel em água, ou seria solúvel em água se não fosse de outro modo ligada a outros materiais, de acordo com a definição desse termo aqui apresentada.

[00075]Um precursor multifuncional pode compreender uma estrutura e uma pluralidade de grupos pendentes com o precursor tendo dois ou mais grupos funcionais. Muitos polímeros têm uma estrutura resultante da criação de um polímero denominado backbone, que é modificado pela adição de grupos pendentes que são anexados ao backbone do polímero. O backbone é o polímero que é modificado pela adição de uma pluralidade de grupos pendentes. A estrutura do polímero serve como um grupo que pode ser substituído ou derivatizado e os grupos pendentes podem ser ainda decorados com grupos pendentes ou substituídos e derivatizados.

[00076]Um precursor multifuncional pode ser, ou pode compreender, um polímero hidrofílico ou pode consistir essencialmente em um polímero hidrofílico. O termo consistindo essencialmente, no contexto de um precursor, significa que o precursor é pelo menos 80% em peso do resíduo de polímero indicado. Por exemplo, um polímero de PEG que é composto por pelo menos 80% p/p de grupos de óxido de polietileno (CH2CH2O) consiste essencialmente em PEG. Um teor de PEG de um polímero ou ramificação é calculado somando todos os grupos de óxido de polietileno no polímero ou ramificação, mesmo se eles forem interrompidos por outros grupos. Assim, uma ramificação com pelo menos 1000 MW de polietilenoglicol tem grupos CH2CH2O suficientes para totalizar pelo menos 1000 MW. Exemplos de polímeros hidrofílicos são PEG, poli(álcool vinílico), ácido hialurônico, poli(vinilpirrolidona) (PVP), poliéteres, poli(oxialquilenos) e polialquilenoiminas, bem como copolímeros e derivados dos mesmos, incluindo substituições dos mesmos. Como é habitual nestas técnicas, o termo PEG é utilizado para se referir a óxido de polietileno com ou sem grupos hidroxila terminais e independentemente dos grupos terminais particulares.

[00077]Um precursor multifuncional pode ser feito com uma porção hidrofóbica e pode ser usado para fazer um hidrogel, desde que o hidrogel resultante retenha a quantidade necessária de água de pelo menos cerca de 20%. Em alguns casos, o precursor é, no entanto, solúvel em água porque também possui uma porção hidrofílica. Da mesma forma, alguma quantidade de um precursor hidrofóbico pode ser usada em combinação com um precursor hidrofílico para fazer um hidrogel, desde que um hidrogel seja o resultado. Um precursor hidrofóbico pode fazer uma dispersão na água (uma suspensão), mas ainda assim pode ser reagido a partir de um material reticulado. Algumas porções hidrofóbicas podem incluir uma pluralidade de alquilas, polipropilenos, cadeias de alquila ou outros grupos. Alguns precursores com porções hidrofóbicas são vendidos sob os nomes comerciais PLURONIC F68, JEFFAMINE ou TETRONIC. Uma molécula hidrofóbica ou uma porção hidrofóbica de um copolímero ou semelhante é aquela que é suficientemente hidrofóbica para fazer com que a molécula (por exemplo, polímero ou copolímero) se agregue para formar micelas ou microfases envolvendo os domínios hidrofóbicos em uma fase aquosa contínua ou uma que quando testado por si mesmo, é suficientemente hidrofóbico para precipitar de, ou de outra forma mudar de fase enquanto dentro de, uma solução aquosa de água a pH de cerca de 7 a cerca de 7,5 a temperaturas de cerca de 30 a cerca de 50°C.

[00078]Um polímero precursor multifuncional pode ser um material natural ou sintético. O termo natural significa encontrado na natureza em uma planta, animal ou célula eucariótica. O termo inclui produtos naturais derivados e, também, inclui materiais naturais purificados de produtos naturais feitos sinteticamente ou por meios recombinantes. Os polímeros naturais incluem, portanto, glicosaminoglicanos, polissacarídeos e proteínas. Alguns exemplos de glicosaminoglicanos incluem sulfato de dermatana, ácido hialurônico, sulfatos de condroitina, quitina, heparina, sulfato de queratana, queratosulfato e derivados dos mesmos. Estes materiais podem ser modificados sinteticamente de um estado naturalmente solúvel para um estado parcialmente solúvel ou expansível com água ou hidrogel. Proteínas ou polissacarídeos naturais podem ser adaptados para uso com esses métodos, por exemplo, proteínas, peptídeos, polissacarídeos, colágenos, fibrin(ogênio)s, albuminas, alginatos, ácido hialurônico e heparina.

[00079]Podem ser usados precursores sintéticos. Sintético se refere a uma molécula não encontrada na natureza em uma planta, animal ou célula eucariótica. Alguns precursores sintéticos são livres de aminoácidos ou de sequências de aminoácidos que ocorrem na natureza. Alguns precursores sintéticos são peptídeos, por exemplo, di-, tri- ou tetra-lisina. Algumas moléculas sintéticas têm resíduos de aminoácidos, mas têm apenas um, dois ou três que são contíguos, com os aminoácidos ou seus agrupamentos separados por polímeros ou grupos não naturais. Os polissacarídeos ou derivados dos mesmos não são, portanto, sintéticos.

[00080]Algumas modalidades incluem um precursor que consiste essencialmente em uma sequência de oligopeptídeo de não mais do que cinco resíduos, por exemplo, aminoácidos compreendendo pelo menos uma amina, tiol, carboxila ou cadeia lateral de hidroxila. Um resíduo é um aminoácido, tal como ocorre na natureza ou derivado do mesmo. A estrutura de tal oligopeptídeo pode ser natural ou sintética. Em algumas modalidades, os peptídeos de dois ou mais aminoácidos são formados como parte de uma estrutura sintética para fazer um precursor.

[00081]Os precursores com um peso molecular de não mais do que 2.000 Daltons são úteis e podem ser vantajosamente usados em combinação com os precursores que têm um peso molecular de pelo menos 4.000 Daltons. Os técnicos reconhecerão imediatamente que todas as faixas e valores entre os limites explicitamente declarados são contemplados, com não mais do que 2000, incluindo 100 a 2000, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500 e 1990 Daltons (Mn); e também com pelo menos 2.000 incluindo

2.000 a 1.000.000 Daltons (Mn).

[00082]Os precursores multifuncionais podem ser preparados para serem livres de sequências de aminoácidos cliváveis por enzimas presentes no local de introdução, incluindo livres de sequências suscetíveis ao ataque por peptidases e/ou metaloproteinases e/ou colagenases. Além disso, os precursores podem ser feitos para serem livres de todos os aminoácidos, ou livres de sequências de aminoácidos de mais de cerca de 50, 30, 20, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ou 1 aminoácidos. Os precursores podem ser não proteínas, o que significa que eles não são uma proteína de ocorrência natural e não podem ser feitos pela clivagem de uma proteína que ocorre naturalmente e não podem ser feitos pela adição de materiais sintéticos a uma proteína. Os precursores podem ser não colágeno, não fibrina, não fibrinogênio e não albumina, o que significa que eles não são uma dessas proteínas e não são derivados químicos de uma dessas proteínas. O uso de precursores não proteicos e o uso limitado de sequências de aminoácidos podem ser úteis para evitar reações imunológicas, evitando o reconhecimento de células indesejadas e evitando os riscos associados ao uso de proteínas derivadas de fontes naturais. Os precursores também podem ser não sacarídeos (livres de sacarídeos) ou essencialmente não sacarídeos (livres de mais de cerca de 5% de sacarídeos em peso/peso do peso molecular do precursor. Assim, um precursor pode, por exemplo, excluir o ácido hialurônico, heparina, ou gelano. Os precursores também podem ser não proteínas e não sacarídeos.

[00083]Os precursores e os materiais embólicos resultantes podem ser degradáveis hidroliticamente, enzimaticamente ou não biodegradáveis. O termo biodegradável se refere a condições típicas de um implante em um corpo humano e abrange grupos degradáveis hidroliticamente e grupos degradáveis proteoliticamente. Os grupos hidroliticamente degradáveis são grupos que se degradam espontaneamente na água: os ésteres são hidroliticamente degradáveis. Grupos proteoliticamente degradáveis são grupos degradados por proteases. São conhecidas sequências de aminoácidos proteoliticamente degradáveis que são degradáveis por proteases, por exemplo, colagenases ou metaloproteinases, e podem ser incorporadas em um precursor para fornecer degradabilidade proteolítica. Cadeias de hidrocarbonetos, policarbonatos e PEGs não são biodegradáveis. As poliamidas que carecem de sequências degradáveis proteoliticamente não são biodegradáveis e, não analisadas, a hidrólise das ligações amida ou peptídica é extremamente lenta. Os implantes que não são degradados a ponto de perderem pelo menos dois terços de sua resistência mecânica após a implantação por vinte anos em humanos não são degradáveis. Certas modalidades de materiais biodegradáveis são polímeros não biodegradáveis que têm um ou mais grupos funcionais ligados ao polímero por um grupo biodegradável, por exemplo, um éster ou outros grupos hidroliticamente degradáveis ou um grupo enzimaticamente degradável.

[00084]Um precursor multifuncional compreende uma pluralidade de grupos funcionais. Uma modalidade de um precursor multifuncional é um polímero hidrofílico ou um não polímero. Um ou mais precursores multifuncionais podem ser usados para formar um material embólico. O precursor multifuncional é preferencialmente escolhido para formar um hidrogel e é hidrofílico ou é usado em combinação com outros precursores multifuncionais que são hidrofílicos para formar um hidrogel. O precursor multifuncional pode compreender um ou mais grupos biodegradáveis ou ser livre de grupos biodegradáveis. O precursor multifuncional pode ser escolhido para ter uma série de grupos funcionais e/ou ramificações ou grupos pendentes conforme descrito neste documento. Os grupos funcionais podem ser um grupo funcional polimerizável por radical livre, um grupo funcional eletrofílico ou um grupo funcional nucleofílico. Um peso molecular do precursor multifuncional pode variar de 100 a 1.000.000 Daltons (Mn). Os técnicos reconhecerão imediatamente que todas as faixas e valores entre os limites explicitamente declarados são contemplados, como 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 8.000, 9.000, 10.000, 15.000,

20.000, 25.000, 30.000, 40.000, 50.000, 60.000, 80.000,

100.000, 200.000, 250.000, 500.000, 700.000, 800.000,

900.000 Daltons (Mn). Em geral, os pesos moleculares inferiores a 100.000 ou inferiores a 60.000 são preferidos. Uma distância desejada entre reticulações do hidrogel ou outro material embólico é uma consideração na escolha de pesos moleculares de um ou mais precursores, e outras propriedades são uma consideração incluindo a solubilidade dos precursores, a viscosidade de um líquido usado para distribuir o precursor, e polimerização ou outra cinética de reação que são afetadas pelo peso molecular. Um número de grupos funcionais para um precursor multifuncional é de pelo menos 2 ou de 2 a 200. Uma série de ramificações em um precursor multifuncional pode ser de 0 a 200, por exemplo, mais de 2 ou de 2 a 200, com cada ramificação tendo um grupo funcional ou uma pluralidade de ramificações tendo um grupo funcional, por exemplo, mais de 2 ou de 2 a 200. As ramificações de um precursor multifuncional podem compreender um ou mais grupos biodegradáveis ou não ter grupos biodegradáveis.

[00085]Os precursores multifuncionais que compreendem uma pluralidade de aminas e/ou tióis são geralmente úteis para a reação com um precursor multifuncional que compreende grupos funcionais eletrofílicos. Tais precursores podem ter um peso molecular inferior a 1000 ou inferior a 2000 Daltons (Mn) podem ser escolhidos a partir de, por exemplo, ornitina, espermina, espermidina, ureia, guanidina, ácido diaminopimélico, ácido diaminobutírico, metilornitina, ácido diaminopropiônico, cistina, lantionina, cistamina, trioxatridecanodiamina, ciclohexanebis(metilamina), tetraetilenopentamina,

pentaetilenohexamina, metilenobis(metilciclohexamina), diaminociclohexano, n-(2-aminoetil)-1,3-propanodiamina, diaminometildipropilamina, iminobispropilamina, bis(hexametileno)triamina, trietilenotetramina, bis(aminopropil)etilenodiamina, bis(2-aminoetil)-1,3- propanodiamina, bis(aminopropil)propanodiamina, diamniometilpropano, 1,2-diamino-2-metilpropano, 1,3- diaminopentano, dimetilpropanodiamina, 2,2-dimetil 1,3- propanodiamina, metilpentanediamina, 2-metil-1,5 pentanodiamina, diaminoheptano, diamino-octano, diaminononano, diaminodecano e diaminododecano. Hidrogéis para materiais embólicos

[00086]O material embólico pode ser um hidrogel. A estrutura de um hidrogel pode ser descrita em termos de seus conteúdos e/ou propriedades de matriz, tais como a concentração de, e a composição do material dos precursores do hidrogel. Os componentes embólicos usados para fazer o material embólico podem incluir precursores e/ou iniciadores. As propriedades dos precursores incluem composição química, solubilidade em água, hidrofilicidade, peso molecular, comprimento da ramificação, número de ramificações, grupos funcionais, distância entre reticulações, degradabilidade e semelhantes. A escolha das condições de reação também afeta a estrutura e as propriedades do hidrogel, incluindo escolhas de químicas de reação, concentrações de reagentes e conteúdo de sólidos.

[00087]O espaçamento entre as fitas moleculares do hidrogel (a matriz) afeta várias propriedades do hidrogel. A densidade de reticulação pode ser controlada pela escolha do peso molecular total do(s) precursor(es) usado(s) como reticulador(es) e outro(s) precursor(es) e o número de grupos funcionais disponíveis por molécula precursora. Ainda outro método para controlar a densidade de reticulação é ajustar a estequiometria de grupos funcionais nucleofílicos para grupos funcionais eletrofílicos ou concentração de iniciadores/co-iniciadores redox. Os precursores com distâncias mais longas entre os locais reticuláveis formam géis que são geralmente mais macios, mais flexíveis e mais elásticos, pois a densidade da reticulação é menor, isto é, maior peso molecular médio entre as reticulações.

[00088]Os precursores podem ser escolhidos com uma geometria e estrutura para fornecer uma distância calculada entre as ligações cruzadas. A distância entre as ligações cruzadas pode ser calculada com base em considerações geométricas do número de grupos funcionais e uma distância entre eles. Uma reticulação em uma matriz polimérica reticulada é um ponto que une dois polímeros. Além disso, o emaranhamento também pode aumentar a densidade de reticulação eficaz, especialmente se o hidrogel for formado a partir de um sistema que tem um tipo de estrutura de solução micelar. Por exemplo, em uma matriz formada por uma química eletrofílica-nucleofílica, os precursores podem ser escolhidos para fornecer uma distância calculada entre as reticulações como na Figura 8, representando a matriz 200, tendo precursores multifuncionais 202, 204 com reticulações 206 e ligações covalentes 208 entre precursores 202, 204. O precursor 202 tem grupos funcionais 210 que reagiram com os grupos funcionais 212 do precursor 204. Uma distância calculada 214 é formada entre as reticulações 206. A distância calculada é uma métrica útil para o projeto e uso de materiais embólicos e hidrogéis. A distância calculada pode ser descrita de forma útil em termos de peso molecular (Mn). Esta distância calculada com base em considerações geométricas também pode ser referida como uma distância calculada geometricamente. Um processo de polimerização de radical livre com um precursor multifuncional também pode ter uma distância calculada entre reticulações com base na geometria dos precursores.

[00089]Uma distância calculada entre as ligações cruzadas diminui à medida que a densidade das ligações cruzadas aumenta. Uma distância calculada entre reticulações para um material de embolização e/ou um material de embolização de hidrogel pode ser, por exemplo, de 200 a 200.000; os técnicos reconhecerão imediatamente que todas as faixas e valores dentro desta faixa são contemplados e suportados, por exemplo, 200 a 250.000, 500 a 300.000, 500, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 8000, 10000, 12000, 15000, 20000, 25000, 30000, 35000, 40000, 50000, 60000, 70000, 80000, 90000, 100000, 150000 e 200000 Daltons (Mn). Os precursores com distâncias mais longas entre locais reticuláveis formam géis que são geralmente mais macios, mais flexíveis e mais elásticos em relação a distâncias mais curtas. Assim, um comprimento aumentado de um segmento solúvel em água, como um polietilenoglicol, tende a aumentar a elasticidade para produzir propriedades físicas desejáveis. Assim, certas modalidades são direcionadas a precursores com ramificações solúveis em água tendo pesos moleculares na faixa de 200 a 50000; os técnicos reconhecerão imediatamente que todas as faixas e valores dentro das faixas explicitamente declaradas são contempladas, por exemplo, 200, 400, 500, 600, 700, 800, 1000, 1200, 1500, 1800, 2000, 2500, 3000, 4000, 5000, 7000, 10000, 20000, 30000, 40000, 50000 Daltons (Mn).

[00090]O conteúdo de sólidos e a densidade de reticulação de um hidrogel afetam suas propriedades mecânicas e podem impactar sua biocompatibilidade; um teor de sólidos para o hidrogel pode ser, por exemplo, entre cerca de 2,5% a cerca de 40%; os técnicos reconhecerão imediatamente que todas as faixas e valores entre os limites explicitamente declarados estão contemplados. 2,5% a 25%, cerca de 5% a cerca de 15%, 2,5, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12,0, 14,0, 16,0, 18,0, 20,0, 22,0, 25,0, 30,0, 40,0% p/p.

[00091]O módulo de compressão é uma medida de rigidez. É uma razão entre a tensão mecânica e a deformação em um material elástico quando esse material está sendo comprimido e é medida em unidades de força compressiva por unidade de área/variação de volume por unidade de volume. Um material de alto módulo de compressão, como a cola de cianoacrilato, é rígido e inflexível. Esses materiais são difíceis de remover; por exemplo, uma dissecção cirúrgica de um tecido contendo uma massa de cianoacrilato é difícil. Um módulo mais baixo fornece um material mais macio. Um módulo que é comparável a um módulo de um tecido fornece ainda um material que, se inchar após a distribuição, não distorcerá indevidamente ou mesmo romperá o vaso sanguíneo ou outro tecido. Uma distância entre as reticulações que é relativamente baixa fornece um material mais rígido com um módulo mais alto e uma distância entre as reticulações que é maior fornece um módulo relativamente mais baixo, proporcionando uma temperatura de transição vítrea abaixo da temperatura de uso e/ou a presença de um plastificante, como água. Um módulo de compressão do hidrogel embólico é de preferência de 5 a 200 kPa; os técnicos reconhecerão imediatamente que todas as faixas e valores entre os limites explicitamente declarados estão contemplados, incluindo 10 a 100 kPa ou 15 a 75 kPa.

[00092]O inchaço também é útil para materiais embólicos, incluindo hidrogéis, que são medidos em condições de peso de equilíbrio (EWC). O inchaço é medido em um excesso de soluto aquoso sem restrições de volume: % de inchaço = [(Peso no EWC - Peso na formação inicial)/Peso na formação inicial] * 100. Uma faixa de inchaço de 20 a 80% é útil; os técnicos reconhecerão imediatamente que todas as faixas e valores entre os limites explicitamente declarados são contemplados, incluindo 20, 40, 50, 60, 70, 80 ou 40 a 80%.

[00093]Os técnicos que leram o aplicativo serão capazes de fazer hidrogéis com uma combinação das propriedades preferidas de intumescimento, módulo de compressão e distâncias calculadas entre reticulações e podem ajustar o conteúdo de sólidos e a escolha do precursor de forma adequada. Materiais embólicos que incluem pelo menos um ou todos os precursores escolhidos para serem polímeros solúveis em água são preferidos, por exemplo, um polímero PEG e/ou um peptídeo.

[00094]Os hidrogéis podem ser formados na presença de outros materiais. Podem ser usados agentes radiopacos que são efetivamente inertes em termos de ligação covalente com a matriz de hidrogel. O teor de sólidos de um hidrogel se refere a um peso seco da matriz e não inclui materiais sem matriz, por exemplo, sais ou agentes radiopacos que não estão covalentemente ligados à matriz. O conteúdo de sólidos pode ser calculado com base nas concentrações e composições dos precursores e seus processos de reticulação.

[00095]O tempo de gel de um macrômero ou polímero funcional compreendendo um grupo polimerizável em um sistema reticulável está geralmente relacionado a um tempo até que o iniciador seja formado, um tempo para iniciar a polimerização de grupos vinílicos e um tempo de polimerização para os grupos vinílicos reagirem com cada outro para formar um sistema reticulado. A reação é terminada principalmente por recombinação. Um tempo de gel de menos de 5 segundos é geralmente vantajoso para formar materiais embólicos no sangue corrente, por exemplo, não mais do que 0,8, 1, 2, 3, 4 ou 5 segundos. Em aplicações em que é desejável um volume relativamente grande de material embólico, por exemplo, embolização de vasos lacerados, tempos de gel mais curtos podem ser úteis.

[00096]Os componentes embólicos podem ser escolhidos para fornecer um material embólico coeso, por exemplo, um hidrogel coeso. Coesividade é uma propriedade que se refere a uma tendência do material embólico formado a se prender de preferência ao ambiente em que é formado. Um material que é formado em um tubo de silicone ou um tecido vascular não ramificado como uma massa sólida que é facilmente removível como um todo coeso é um material coeso. Os materiais embólicos formados durante o contato com o tecido vascular nos Exemplos 1 a 3 e 9 foram observados como coesos e o tecido excisado pode ser espremido manualmente para expelir o material de hidrogel embólico para fora dos vasos sanguíneos embolizados como uma massa coesiva. Observou-se que os hidrogéis eram coesivos em tubos de plástico nos Exemplos 10 a 11, em que os hidrogéis formavam uma única massa coesiva sem aderir ao plástico ou ao cateter. A coesividade contribuiu para a fácil remoção do cateter de distribuição nos Exemplos 10 a 11, uma vez que o hidrogel tendia a aderir a si próprio de preferência ao tecido circundante e/ou cateteres. Coesividade é uma propriedade que é diferente da adesividade, sendo a adesividade uma propriedade de um adesivo que adere a outros materiais que não o adesivo, por exemplo, um material embólico que adere a um tecido é um adesivo.

[00097]Os resultados do teste relatados nos Exemplos 10 a 11 estão em contraste com outros agentes embólicos, ONYX (um álcool polivinílico precipitante) e cola (n-butil cianoacrilato) podem aderir ao cateter usado para distribuí-los. Este foi relatado como sendo incorporado permanentemente no material embólico e posteriormente deixado na aorta principal. Este evento adverso pode requerer cirurgia ou tratado com uma dose mantida de agentes antiplaquetários, J Korean Neurosurg Soc. Junho de 2012; 51(6): 374 a 376; J Vasc Interv Neurol. Julho de 2015; 8(3): 37 a 41; Interv Neuroradiol. 30 de março de 1997; 3(1): 13 a 9. Epub, 15 de maio de 2001. Composições embólicas

[00098]As composições embólicas são distribuídas em uma pluralidade de líquidos que são combinados para fazer o material embólico pela reação dos componentes embólicos nos líquidos para formar um material embólico a partir de uma reação de reticulação de um precursor multifuncional, com o termo "um precursor" significando um ou mais espécies químicas de precursor. O material embólico pode ser um hidrogel ou um não hidrogel e pode ser biodegradável ou não biodegradável.

[00099]Um dos componentes embólicos compreende um precursor multifuncional. A concentração do precursor multifuncional em um líquido como preparado para distribuição ao componente embólico varia de 5 a 60% p/p. O termo como preparado se refere à concentração do precursor no líquido antes de ser distribuído. Estas concentrações são aplicáveis para os esquemas químicos aqui descritos, incluindo polimerizações iniciadas por uma reação redox e química eletrófila-nucleófila. Um ou mais precursores multifuncionais podem ser escolhidos com uma estrutura como aqui descrito, com a estrutura desejada de um hidrogel ou outro material embólico sendo como aqui descrito.

[000100]As modalidades que usam uma polimerização com reação iniciada por redox fornecem um líquido que compreende o precursor multifuncional e outro líquido que compreende um iniciador. Um redutor é fornecido em um líquido separado do peróxido. Precursores, grupos funcionais, redutores e iniciadores e suas estruturas e concentrações são escolhidos conforme descrito neste documento. Os líquidos são misturados para reagir os componentes.

[000101]As modalidades que usam uma química eletrofílica-nucleofílica fornecem um líquido que compreende um precursor multifuncional a uma concentração de 5 a 60% p/p que compreende um grupo funcional eletrofílico e um precursor multifuncional a uma concentração de 5 a 60% p/p que tem um grupo funcional nucleofílico. É fornecido um segundo líquido que proporciona uma mudança dos líquidos misturados para um pH que permite a reação dos grupos funcionais uns com os outros. Precursores, grupos funcionais e suas estruturas e concentrações são descritos em detalhes neste documento. No caso de um grupo succinimida, os líquidos fornecem um pH de 7 a 12 quando combinados; os técnicos reconhecerão imediatamente que todas as faixas e valores entre os limites explicitamente declarados são contemplados, por exemplo, 7,0, 7,2, 7,4, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5, 10,0, 11,0 ou 12,0. Um ou mais sais ou tampões podem ser usados em um ou ambos os líquidos para fornecer o pH desejado.

[000102]Os componentes embólicos podem estar presentes com um ou mais agentes de contraste, por exemplo, agentes radiopacos. Os agentes de contraste podem incluir contraste iodado ou um metal radiopaco ou derivado do mesmo. Quantidades em 10% a 70% p/p são geralmente úteis; os técnicos perceberão imediatamente que todas as faixas e valores entre os limites explicitamente declarados estão contemplados 10, 20, 30, 40, 50, 60% p/p.

[000103]O conteúdo dos líquidos contendo os componentes embólicos é fornecido para distribuição em uma forma farmaceuticamente aceitável, o que significa altamente purificado e livre de contaminantes, por exemplo, pirogênios. Sistemas e métodos de embolização

[000104]Uma modalidade de um sistema de embolização compreende um primeiro fornecimento de fluido contendo um primeiro líquido que compreende um polímero solúvel em água compreendendo uma pluralidade de grupos funcionais vinílicos e um co-iniciador, um segundo fornecimento de fluido contendo um segundo líquido que compreende um iniciador de polimerização, e um adaptador de cateter conectável ao primeiro fornecimento de fluido para distribuição do primeiro líquido a um primeiro lúmen do cateter e conectável ao segundo fornecimento de fluido para distribuição do segundo líquido a um segundo lúmen do cateter.

Os componentes embólicos podem ser escolhidos de acordo com a orientação aqui, por exemplo, precursores (um termo que inclui precursores multifuncionais), sistemas que usam polimerizações redox, sistemas que usam químicas nucleofílicas e eletrofílicas.

Por exemplo, uma modalidade é um cateter de lúmen múltiplo tendo um primeiro lúmen e um segundo lúmen para distribuição de fluido; um primeiro suprimento de fluido conectável de maneira fluida ao primeiro lúmen para distribuição de um líquido através do primeiro lúmen a um local in vivo, com o primeiro suprimento de fluido contendo um primeiro líquido que compreende um primeiro componente embólico; um segundo fornecimento de fluido conectável de maneira fluida ao segundo lúmen para distribuição de um líquido através do segundo lúmen a um local in vivo, com o segundo fornecimento de fluido contendo um segundo líquido compreendendo um segundo componente embólico.

Um adaptador de cateter coaxial pode ser usado para fornecer a conectividade desejada.

Em modalidades que usam uma polimerização iniciada por redox, um dos componentes embólicos é um precursor, por exemplo, um precursor multifuncional e um redutor e está presente no primeiro líquido ou no segundo líquido e o outro componente embólico é um peróxido. Em uma química eletrofílica-nucleofílica, um dos componentes embólicos compreende um primeiro precursor, por exemplo, precursor multifuncional, que compreende um grupo funcional eletrofílico e o outro componente embólico compreende um segundo precursor multifuncional que compreende um grupo funcional nucleofílico. Consequentemente, o primeiro líquido pode ser escolhido para fornecer um precursor multifuncional e o segundo líquido pode ser escolhido para fornecer um iniciador, ou vice-versa. Ou o primeiro líquido pode ser escolhido para fornecer um precursor multifuncional que compreende grupos funcionais eletrofílicos e o segundo líquido pode ser escolhido para fornecer um precursor multifuncional que compreende grupos funcionais nucleofílicos, ou vice-versa. O cateter de múltiplos lúmens pode ser coaxial ou conforme descrito de outra forma neste documento.

[000105]Os cateteres podem ser introduzidos em uma vasculatura ou outra área de um paciente usando técnicas conhecidas, por exemplo, Seldinger ou Seldinger modificado.

[000106]A distribuição de componentes embólicos é preferencialmente realizada com imagens em tempo real. As imagens em tempo real incluem angiografia, fluoroscopia, ressonância magnética, tomografia computadorizada, feixe cônico de tomografia computadorizada. O termo tempo real se refere a uma visualização instantânea e técnicas que envolvem um pequeno atraso na imagem, por exemplo, um atraso de até cerca de 5 minutos.

[000107]A administração pode ser por meio de bolus, administração contínua lenta ou usando a técnica de sopro. O termo bolus é usado aqui para se referir a uma administração contínua de uma taxa de cerca de 0,1 a 1,0 ml/s, enquanto a distribuição contínua lenta é distribuída a cerca de até cerca de 0,1 ml/s. O termo puff é usado aqui para se referir a um processo passo a passo de administração de componente embólico. Este processo passo a passo compreende uma pluralidade de etapas para administrar uma dose total de uma composição embólica em uma série de doses parciais, com cada etapa compreendendo a administração de uma porção de dose separada por um período de tempo para avaliação dos efeitos embólicos de cada porção de dose. Após cada dose parcial, os efeitos são observados e outra etapa que compreende a administração de uma dose parcial e um retardo é repetido até que a embolização esteja completa. Em geral, uma dose total é de 0,1 a 50 ml, um atraso de 1 a 60 segundos é adequado e 2 a 50 etapas (doses parciais) são adequadas. Os técnicos reconhecerão imediatamente que todas as faixas e valores entre os limites explicitamente declarados são contemplados: 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 ml; ou 1, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60 segundos; ou 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 40 ou 50 doses parciais. Por exemplo, em um tratamento embólico de um tumor hipervascular (benigno ou canceroso), uma dose total é geralmente de 0,1 a 2 ml, doses parciais são de 0,01 a 1 ml e um atraso de 1 a 10 segundos é adequado. E, por exemplo,

a embolização de áreas vasculares que requerem uma dose de não mais de 5 ml são geralmente tratáveis em 2 a 10 etapas com doses parciais de 0,1 a 1,0 ml com um atraso de 1 a 10 segundos. E, por exemplo, em aplicações de hemostasia, por exemplo, um vaso sanguíneo lacerado, podem exigir um volume de composição embólica variando de, por exemplo, 1 a 50 ml que é administrado em 2 a 10 doses parciais. Em todos os casos, um atraso maior geralmente pode ser usado, mas não é clinicamente útil. Os técnicos reconhecerão imediatamente que todas as faixas e valores entre os limites explicitamente declarados são contemplados para as doses parciais, por exemplo, 0,01, 0,02, 0,025, 0,05, 0,1, 0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,5, 0,7, 0,8, 1, 1,2, 1,5, 1,8, 2 ml.

[000108]Os componentes embólicos que reagem rapidamente entre si para formar o material embólico são úteis. Acredita-se que uma reação rápida em combinação com um dilutivo eficaz de fluxo de sangue ou outros efeitos diluidores promove de forma útil a formação de materiais embólicos como domínios. Por conseguinte, as modalidades incluem a distribuição de dois ou mais fluidos que coletivamente compreendem dois ou mais componentes embólicos para fornecer um tempo de reação rápido de acordo com um teste de gel como aqui descrito de não mais do que 5 segundos; os técnicos reconhecerão imediatamente que todas as faixas e valores entre os limites explicitamente declarados são contemplados: 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4 e 5 segundos ou 0,05 a 3 segundos. Tempos de reação mais longos também são úteis, por exemplo, de mais de 5 segundos a 600 segundos, conforme mensurável por um teste de tempo de gel in vitro;

os técnicos perceberão imediatamente que todas as faixas e valores entre os limites explicitamente declarados estão contemplados 5, 10, 15, 20, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270, 300, 400, 500 e 600 segundos.

[000109]Os efeitos dilutivos foram observados como significativos. Alguma diluição foi inesperadamente útil, mas um excesso de diluição evitou a embolização. O problema da diluição, no entanto, foi transformado em uma vantagem pelo seu uso como um fator de projeto para minimizar o risco de embolização em tecido fora do alvo. Os componentes embólicos e os líquidos usados para administrá-los podem ser escolhidos para administrar componentes que podem ser diluídos quando administrados in vivo e, no entanto, formam um material embólico. A embolização pode ser observada in vivo observando se a distribuição das composições embólicas bloqueia ou não o fluxo sanguíneo para uma área alvo. Também é útil definir uma capacidade de diluição dos componentes embólicos em termos do teste de tempo de gel in vitro. Os líquidos são preparados para serem administrados através dos lúmens do cateter; estes contêm os componentes embólicos e outros materiais contemplados para distribuição nas concentrações apropriadas. Esses líquidos são testados com o teste de tempo de gel in vitro na proporção de 1:1. As modalidades de componentes embólicos diluíveis incluem componentes que formam materiais embólicos em uma concentração nominal (concentração após serem misturados), mas não conseguem formar um material embólico quando diluídos em 300% v/v, ou alternativamente, em um valor de 250 a 500% v/v; os técnicos perceberão imediatamente que todas as faixas e valores entre os limites explicitamente declarados estão contemplados: 250, 300, 350, 400, 450% v/v. Uma diluição dos componentes embólicos em 100% v/v diminui a concentração dos componentes em 50%. Por exemplo, a distribuição de 100 µl de um primeiro componente e 100 µl de um segundo componente (ou seja, distribuído a uma proporção de 1:1 v/v) é diluída 100% pela adição de um volume de 200 µl e é diluída em 200% por adição de um volume de 400 µl. Além disso, em vez de usar a falha para formar um gel in vitro como um critério, um tempo de gel significativamente atrasado pode ser escolhido, por exemplo, em que uma quantidade predeterminada de diluição (por exemplo, 250 a 450% v/v) evita a formação do material embólico in vitro em 0,3 a 30 minutos; os técnicos reconhecerão imediatamente que todas as faixas e valores entre os limites explicitamente declarados são contemplados, como 20, 30, 60, 120 ou 600 segundos, 15 ou 30 minutos.

[000110]Os sistemas de embolização podem ser fornecidos como um kit. Um kit possui os componentes embólicos e pode ter um ou mais dos seguintes: um adaptador que coopera com um ou mais cateteres e suprimentos de fluido destinados ao uso com o kit; um fornecimento de fluido para um primeiro componente embólico, um segundo fornecimento de fluido para um segundo componente embólico, um ou mais recipientes de água ou outra solução aquosa para usar com um ou mais componentes embólicos, um material radiopaco, uma bomba ou uma seringa ou seringas (um ou dois canos). Uma modalidade preferida é um kit que fornece pelo menos os componentes embólicos, um cateter interno para um sistema de cateter coaxial e um adaptador de cateter coaxial. Os componentes embólicos podem ser escolhidos usando a orientação fornecida neste documento. Os kits podem incluir instruções para preparar líquidos que contêm um ou mais componentes em uma concentração predeterminada. Os componentes embólicos podem ser fornecidos, por exemplo, prontos para uso para distribuição através de um cateter, em solução aquosa, como um líquido, como um sólido, como uma solução pronta para uso ou como uma solução concentrada para preparar o conteúdo de um líquido a ser distribuído por meio de um cateter. Por exemplo, um componente fornecido como um sólido pode ser preparado por um usuário em uma concentração desejada pela adição de uma quantidade predeterminada de líquido ou pela combinação do sólido com um volume pré-preparado de solução que, após a adição, fornece a concentração desejada do componente.

[000111]Um exemplo de adaptador de cateter coaxial é um adaptador Tuohy-Borst. A escolha de conectores pode ser usada para ajudar a orientar o usuário na escolha de cateteres de tamanho adequado. E/ou os conectores do adaptador podem ser especificamente dimensionados para um determinado fornecimento de fluido, de modo que os usuários só possam conectar um fornecimento de fluido a um ponto de conexão pretendido e, assim, fornecer um componente embólico específico apenas através de um cateter e/ou lúmen do cateter desejado. Usos

[000112]Exemplos de uso de um cateter multi-lúmen, como um cateter coaxial e/ou componentes de embolização, são: para o tratamento de uma doença, condição patológica ou em uma indicação vascular, incluindo o tratamento de um tumor,

um tecido hipervascular, uma anormalidade vascular, um tumor hipervascular, uma laceração vascular, um vaso sanguíneo, um órgão, um tumor, um fibroide, uma massa celular, um aneurisma, um aneurisma aórtico, um aneurisma aórtico abdominal, um aneurisma periférico, para hemostasia, uma laceração venosa ou um tecido que requer tratamento ou outro tecido vascularizado a ser embolizado.

Este uso pode ser independente ou em combinação com outros métodos ou dispositivos, tais como espirais de embolização, dispositivos hemostáticos, agentes hemostáticos ou semelhantes.

O termo tumor é amplo e inclui miomas, cistos, lipomas e um tumor hipervascular, canceroso ou benigno.

Um cateter de múltiplos lúmens como aqui descrito é introduzido em uma vasculatura e posicionado em uma posição proximal ao tumor ou outro tecido na vasculatura.

O posicionamento pode ser feito com ou sem o uso de um fio guia conhecido por pessoas versadas na técnica.

Em uma modalidade de cateter coaxial deslizável, um cateter externo é posicionado e um cateter interno é passado através do cateter externo e a ponta é posicionada como desejado com a ponta distal do cateter interno localizada distalmente em relação a uma ponta do cateter externo, com uma distância de deslocamento sendo escolhida conforme descrito aqui.

Fluidos contendo componentes embólicos e outras substâncias conforme desejado são passados através dos lúmens e para fora dos cateteres, onde os componentes reagem entre si para formar um material embólico, por exemplo, um hidrogel.

As concentrações dos componentes, taxa e volumes de distribuição, doses ou doses parciais e químicas de reação podem ser escolhidas como aqui descrito.

A escolha dos componentes pode ser feita à luz de uma composição de hidrogel desejada, taxas de fluxo sanguíneo locais ou outras condições e o diâmetro desejado do vaso sanguíneo para embolização, por exemplo, de 4 µm a 15 mm. Um volume total para o tratamento de um tumor é escolhido à luz do tamanho do tumor e pode variar de 0,2 a 2,0 ml.

[000113]Em um cateter multi-lúmen, o primeiro lúmen e o segundo lúmen podem ser selecionados independentemente para variar de 0,005 a 0,2 polegadas de diâmetro. Quando o cateter de múltiplos lúmen compreende um tubo interno e um tubo externo coaxialmente circundando o tubo interno, com o primeiro lúmen estando no tubo interno e o segundo lúmen sendo um anel formado entre o tubo interno e o tubo externo, o tubo interno pode ser selecionado para ter um diâmetro externo variando de 0,005 a 0,1 polegadas (0,127 a 0,254 cm), e o tubo externo pode ser selecionado para ter um diâmetro interno variando de 0,01 a 0,2 polegadas (0,0254 a 0,508 cm), com o diâmetro externo do tubo interno sendo selecionado para passar através do lúmen do tubo externo. Certas modalidades de um cateter coaxial proporcionam o tubo interno com um diâmetro interno para fornecer uma área de seção transversal de 0,005 a 0,2 polegadas2 (3,22 a 129,03 mm2) e o anel tendo uma área de seção transversal de 0,00005 a 0,005 polegadas2 (0,032 a 3,22 mm2), com o diâmetro externo do tubo interno sendo selecionado para passar através do diâmetro interno do lúmen do tubo externo.

[000114]Patentes, pedidos de patentes e outras publicações aqui referidas são aqui incorporados por referência para todos os efeitos, com a presente divulgação controlando em caso de conflito. As modalidades incluem características estabelecidas neste documento conforme combinadas entre si, por exemplo, cateteres, componentes embólicos, precursores, iniciadores, redutores e estruturas de hidrogel.

EXEMPLOS Exemplo 1: Embolização Renal de Coelho, Embolização Direcionada

[000115]Um coelho branco da Nova Zelândia foi usado para testar a eficácia de um sistema de cateter para distribuição, e os componentes embólicos para formar, um material embólico in vivo. O sistema de cateter era composto de dois cateteres de lúmen único coaxialmente ancorados para formar canais duplos para distribuição independente de dois fluidos que, quando combinados, criam um material embólico de gelificação rápida que pode penetrar profundamente na anatomia vascular. O material embólico era um hidrogel formado pela introdução de duas correntes fluidas: uma contendo um diacrilato de polietilenoglicol combinado com um composto de ferro e outra consistindo em um peróxido em solução com um agente de contraste iodado.

[000116]O sistema de cateter era um cateter externo e interno acoplado por um adaptador Tuohy-Borst com porta lateral. O cateter externo era um microcateter Boston Scientific Renegade HI-FLO com um lúmen interno de 0,027 polegadas (0,686 mm). O cateter interno era uma haste de poliamida reforçada com espiral de aço inoxidável com diâmetros interno e externo de 0,014 polegadas e 0,017 polegadas (0,355 e 0,432 mm), respectivamente, e tendo um alívio de tensão e um conjunto de armação aderido à extremidade proximal. O adaptador Touhy-Borst com porta lateral foi conectado à armação do cateter externo por terminações EN/ISO luer padrão, e o cateter interno foi passado através do encaixe de compressão do adaptador Tuohy-Borst. Uma vez introduzido no acessório de compressão, o cateter interno foi avançado até que sua ponta ficasse em posição. O cateter interno foi então preso dentro do adaptador Tuohy-Borst acionando o encaixe de compressão em torno do alívio de tensão do cateter interno.

[000117]Foi preparado um primeiro líquido que continha 30% (p/p) de diacrilato de polietilenoglicol linear (3,4 kg/mol, Mn) em solução com 0,88% (p/p) de gluconato ferroso (FeG) aquoso. Um segundo líquido (solução de iniciador) incluiu 1000 ppm de hidroperóxido de tertbutila (TBHP) em solução com meio de contraste iodado (ioprometo), ULTRAVIST

300. Após uma distribuição de 1:1 v/v, o hidrogel embólico resultante formado tinha um valor nominal de 15% p/p PEG.

[000118]Após a indução da anestesia geral e preparação, o acesso à aorta dorsal no modelo de coelho por meio de um corte cirúrgico foi realizado. A aorta dorsal foi puncionada com uma agulha de calibre 21 seguida da introdução de um fio-guia de 0,018 polegadas (0,457 mm). Sob a imagem fluoroscópica, o sistema de distribuição do cateter foi colocado no lugar pelas seguintes etapas. Uma bainha de angiografia foi colocada como um conduto para a colocação subsequente do dispositivo, incluindo um cateter guia. O cateter externo foi introduzido através do cateter guia e posicionado na artéria renal direita. Foi realizado um angiograma de base da vasculatura renal alvo. O cateter interno foi inserido coaxialmente através do adaptador Tuohy-Borst conectado à armação do microcateter e rastreado até que aproximadamente 5 milímetros se projetassem da ponta externa do microcateter. Seringas de 1 mL, uma preenchida com o pré-polímero e outra com a solução iniciadora, foram conectadas às armações proximais do sistema de cateter. A seringa contendo a solução de pré- polímero foi conectada ao cateter interno e a solução de iniciador foi conectada à porta lateral de Tuohy-Borst para distribuição através da lacuna anular formada entre o diâmetro externo do cateter interno e o diâmetro interno do microcateter externo. As seringas foram presas em um suporte para injeção para permitir a administração simultânea de ambas as soluções. Por meio desse sistema de distribuição de cateter e com distribuição igual (1:1 v/v) de ambas as soluções, um total de 0,8 mL de volume embólico foi entregue em um único bolus durante alguns segundos, com formação embólica no momento da distribuição. Uma angiografia de subtração digital (DSA) de acompanhamento foi realizada e confirmou que o polímero formado criava um alvo embólico na vasculatura renal, sem distribuição ou migração do hidrogel formado para áreas não direcionadas.

[000119]O coelho foi sacrificado e o rim alvo coletado. Com o auxílio de um microscópio de dissecação, o rim direito foi seccionado e caracterizado. O gel foi corado com azul de tripano para aumentar o contraste entre o tecido nativo e o hidrogel embólico. O gel foi identificado para ocluir de forma abrangente os vasos alvo com gel presente em vasos grandes (pelo menos 15 µm de diâmetro) e pequenos (menos de 15 µm de diâmetro).

Exemplo 2: Embolização Renal de Coelho, Sensibilidade à Diluição

[000120]No mesmo estudo do Exemplo 1, o rim esquerdo foi embolizado usando os mesmos materiais e sistema de distribuição do Exemplo 1. Este experimento foi distribuído intencionalmente na proximidade de um ramo da artéria mesentérica cranial da artéria renal esquerda. Através do sistema de liberação do cateter, um total de 1,2 mL de volume embólico foi administrado em um único bolus durante alguns segundos, com a formação embólica imediatamente após o término da distribuição. Durante a injeção, observou-se que o excesso de volume de injeção fluiu para a artéria mesentérica cranial, mas não se polimerizou devido ao aumento da diluição devido ao fluxo sanguíneo, confirmado por fluoroscopia. A avaliação post-mortem do tecido alvo novamente mostrou extensa embolização com hidrogel preenchendo vasos grandes e pequenos (menos de 15 µm). Exemplo 3: Embolização Renal de Coelho, Técnica de Distribuição de Puff

[000121]No mesmo modelo dos Exemplos 1 e 2, mas em um estudo separado, os rins de um coelho foram embolizados usando duas técnicas, bolus e puff. Usando a mesma configuração de sistema de cateter conforme observado anteriormente, mas substituindo o cateter externo por um sistema de microcateter Terumo PROGREAT, os procedimentos de embolização foram realizados sob imagiologia fluoroscópica. Para este estudo, a solução de pré-polímero continha 12% (p/p) de diacrilato de polietilenoglicol linear (10 kg/mol) em solução com 0,88% (p/p) de gluconato ferroso (FeG) aquoso. A solução de iniciador incluía

2.830 ppm de TBHP em solução com meio de contraste iodado, ULTRAVIST 300. Após uma distribuição 1:1, o hidrogel embólico formado resultante consistia em um PEG nominal de 6%.

[000122]O procedimento do rim esquerdo aplicou uma distribuição em bolus de 0,7 mL durante alguns segundos, consistente com exemplos anteriores, mas com formulação embólica diferente. O rim direito foi embolizado usando uma técnica de sopro na qual uma série de injeções de aproximadamente 0,2 mL de volume embólico foi administrada em faixas de aproximadamente 1 segundo com atrasos de cerca de 1 a 2 segundos na administração. O rim direito foi embolizado com oito jatos de 0,2 mL para um total de 1,6 mL de volume embólico. O DSA confirmou a oclusão de ambos os rins. A avaliação post-mortem do tecido alvo novamente mostrou extensa embolização em ambos os rins, demonstrando a utilidade de ambas as técnicas (bolus e puff) para a distribuição do hidrogel embólico de duas partes. Exemplo 4: Teste in vitro, teste de tempo de gel

[000123]Os experimentos de gelificação foram realizadas para caracterizar o tempo necessário para formar um hidrogel após a combinação de um pré-polímero e solução de iniciador. O termo "teste de tempo de gel in vitro" se refere a um teste realizado usando os métodos deste exemplo, com dois líquidos sendo misturados e o tempo de gelificação sendo registrado conforme descrito abaixo. O sistema de teste incluiu uma configuração básica que consiste em uma placa agitadora com um espaçador de placa de vidro de 5 mm de espessura (para reduzir a força magnética), tubos de cultura de vidro de borosilicato descartáveis (12 x 75 milímetros), cada um contendo uma barra agitadora de pulgas revestida com TEFLON (7 x 2 milímetros) e suspensa em um suporte de anel, uma câmera de microscópio digital conectada a um computador para coleta de imagens e duas pipetas e ponteiras em uma faixa adequada para fornecer 100 microlitros (µl).

[000124]Usando uma pipeta de 100 µl de solução de pré- polímero, contendo 12% de PEG e 0,88% (p/p) de FeG aquoso, foi adicionado ao tubo de cultura de vidro com uma barra de agitação de pulgas girando com a placa de agitação ajustada a 1000 rpm. A câmera digital foi iniciada usando o controle do computador para registrar o evento de gelificação. A 100 µl de solução de iniciador, 1000 ppm (w/w) TBHP com agente de contraste iodado (ISOVUE 300), ou com um iniciador e agente de contraste com concentrações conforme indicado de outra forma), foi então adicionado ao ambiente de teste do tubo de vidro. A gravação da câmera foi interrompida quando a barra de agitação parou devido à formação de gel ou, se a barra de agitação não parou, quando o gel se formou visivelmente como observável por uma redução no nível de líquido livre no tubo, e um registro digital do evento de gelificação foi capturado. Os resultados médios do teste de tempo de gel para uma faixa de polímeros PEG diacrilato linear em concentrações variáveis de polímero são apresentados na Tabela 1 abaixo. Tabela 1: Tempos de gel para várias concentrações de polímero solúvel em água e MWs Peso molecular Concentração de PEG nominal final (% p/p) (kg/mol) 15 10 7,5 Tempo de gel (s) 3,4 1,7 2,5 4,2 5 1,4 2,0 2,6

8 0,9 1,6 2,2 10 0,8 1,1 1,5

[000125]Para avaliar o impacto da concentração de TBHP e FeG no tempo de gel, o polímero foi mantido constante para uma avaliação subsequente. O polímero era um diacrilato de PEG de 3,4 kg/mol (Mn) a uma concentração nominal final de 15% p/p e foi testado com concentrações variáveis de FeG e TBHP. O tempo médio de gel resultante é apresentado na Tabela 2 abaixo, demonstrando o efeito das concentrações de FeG e TBHP no tempo de gel. Tabela 2: Tempos de gel para várias concentrações de peróxido e redutor Concentração de Concentração de TBHP (ppm p/p) FeG, % p/p 1000 2000 3000 Tempo de gel (s) 0,88 1,7 0,8 0,6 1,32 1,0 0,6 0,4 1,76 1,0 0,6 0,3 Exemplo 5: Teste in vitro, sensibilidade à diluição

[000126]Este exemplo destaca a sensibilidade à diluição dos materiais embólicos, uma vez que a diluição retarda a gelificação e, em um volume alto o suficiente, a impede. Os materiais e métodos do Exemplo 4 foram usados a menos que indicado de outra forma. A solução de pré-polímero testada foi 10 kg/mol diacrilato de PEG a 12% p/p (Mn) combinado com 0,88% p/p de FeG. Dois experimentos foram conduzidos com diferentes soluções de iniciador, com concentração inicial de 500 ppm (p/p) ou 2830 ppm (p/p) de peróxido de hidrogênio (H2O2) e TBHP, respectivamente, em ULTRAVIST

300. Observando uma distribuição de 1:1 v/v, a concentração de PEG nominal da linha de base foi de 6% após a diluição com PBS. Para cada tipo de iniciador, o experimento incluiu diluição de partes iguais de soluções de pré-polímero e iniciador para atingir uma concentração final de PEG nominal de 5, 4, 3 e 2% p/p além da linha de base de 6%. Os resultados do tempo médio de gel são apresentados na tabela abaixo. Tabela 3: Sensibilidade de diluição para várias concentrações de precursor, iniciador e redutor de hidrogel. Peróxido Concentração de PEG Nominal Final (% p/p) 6 5 4 3 2 Tempo de gel (s) H2O2 0,5 0,8 11 Sem gel Não testado TBHP 0,7 1,2 2,2 formed 3,5 Sem gel Exemplo 6: Teste In vitro, Sensibilidade de Diluição

[000127]Os testes de tempo de gel de acordo com o Exemplo 4 foram usados para testar a sensibilidade à diluição. Os precursores foram preparados como segue.

[000128]Precursor de polímero, 12% PEG/1% FeG: 409 mg 10 kg/mol diacrilato de PEG (PEGDA) e 3 mL 1,13% de FeG (aq).

[000129]Precursor do iniciador, 2000 ppm TBHP: 9,45 g de ULTRAVIST 300 e 1,82g 1,24% de TBHP (aq).

[000130]Para sensibilidade à diluição, o precursor do polímero foi diluído com PBS no volume seguinte antes de ser testado quanto ao tempo de gel; Precursor do polímero: razões de PBS; 80:20; 60:40 e 40:60 correspondendo a concentrações nominais de 4,8, 3,6, 2,4% da concentração nominal de PEG em qualquer gel formado, respectivamente. As amostras não diluídas (12% PEG) correspondem a uma concentração nominal de 6% PEG. A solução contendo TBHP (2000 ppm quando não diluída) foi diluída para coincidir com a diluição do precursor contendo PEG. Tabela 4: Sensibilidade de diluição da solução contendo

PEGDA 12% misturada 1:1 v/v com solução contendo TBHP. Duas amostras individuais foram testadas. Tempo de gel, Amostra, razão segundos Desvio Média Padrão No. 1, 80:20 0,728 0,023875 No. 1, 60:40 1,512 0,08228 No. 1, 40:60 2,42 0,568727 No. 2, 80:20 0,73 0,043012 No. 2, 60:40 1,486 0,031305 No. 2, 40:60 2,29 0,149499 Exemplo 7: Comparação de tempo de gel para precursores de polímero bifuncional e tetrafuncional

[000131]Um teste de tempo de gel foi realizado de acordo com o Exemplo 4. Os seguintes precursores foram preparados usando 20 kg/mol de PEGDA (Mn) ou 20 kg/mol de tetraacrilato de PEG de 4 ramificações (Mn).

[000132]Os precursores de polímero foram preparados para ter 1% de FeG quando misturados.

[000133]O precursor do iniciador foi de 2.000 ppm de TBHP no agente de contraste ULTRAVIST 300. O precursor do polímero e os precursores do iniciador foram misturados 1:1 v/v para o teste. As concentrações antes da mistura são mostradas na tabela abaixo. Tabela 5: Tempo de gel para 20 k de PEGDA bifuncional e 20 k de tetraacrilato de PEG ramificado Tempo de gel, Composição segundos Desvio Média padrão No. 1. 12% 20k linear PEGDA, 0,422 0,034205 2,6% FeG No. 2. 12% 20k linear PEGDA, 0,55 0,057879 1% FeG No. 3. 0,77 0,055678 8% 20k linear PEGDA,

1% FeG No. 4. 12% 20k 4 ramificações tetraacrilato 0,404 0,035071 de PEG, 1% FeG No. 5. 8% 20k 4 ramificações tetraacrilato 0,45 0,029155 de PEG, 1% FeG No. 6. 6% 20k 4 ramificações tetraacrilato 0,604 0,011402 de PEG, 1% FeG Exemplo 8: Precursores eletrofílicos-nucleofílicos funcionalizados de duas partes para embolização

[000134]Um precursor de polímero de um PEG ramificado funcional de succinimidila e trilisina foi preparado em um tampão aquoso ácido e distribuído a partir de uma primeira seringa através de um cateter interno de um sistema de cateter coaxial, com o PEG presente a 19% p/p e a trilisina estaquimetricamente combinada. Uma solução de aceleração alcalina compreendendo um agente de contraste e sais alcalinos foi distribuída a partir de uma segunda seringa através da lacuna anular entre o cateter interno e um cateter externo. A distribuição foi feita a uma razão de 1:1 v/v de precursor de polímero:solução de aceleração alcalina. A solução de aceleração alcalina tinha um pH de 10,9 e agiu como um acelerador para reticular o PEG e a trilisina após a mistura. Este tempo de gel do sistema embólico foi de 0,4 s.

[000135]Esta formulação foi avaliada em um modelo porcino in vivo. As embolizações renais e hepáticas foram realizadas com sucesso. O sistema de distribuição do Exemplo 1 foi usado. Uma mistura 1:1 v/v do precursor de PEG e uma solução de trilisina fornece uma concentração nominal de PEG de 9,5%.

Tabela 6. Componentes precursores de polímero embalados em uma seringa de 10 cm3. Peso Componente Fabricante Quantidade/seringa molecular/Estrutura JenKem 4 Technology ramificações 40 kg/mol 756 mg USA, Plano de PEG SGA* TX, Bachem, Sal de H-(Lys)3-OH, sal de Torrance 30 mg trilisina ácido

CA * Succinimidil Glutaramida (c/núcleo de pentaeritritol) Tabela 7. Solução para PEG embalada em uma seringa de 10 cm3 Componente Composição Quantidade/seringa Solução de 0,1M CH3COONa, 1 mM HCl 3334 mg tampão ácida Tabela 8. Agente de contraste alcalino embalado em uma seringa de 10 cm3. Componente Composição Fabricante Quantidade/seringa Spectrum Chem., Agente de Na2HPO4 New Brunswick 426 mg contraste NJ alcalino, Sigma Aldrich, Na2CO3 318 mg 0,3 Me St. Louis MO OMNIPAQUE 300 GE Healthcare 13,5 g Exemplo 9: Embolizações com precursores eletrofílicos- nucleofílicos funcionalizados

[000136]O sistema precursor eletrofílico-nucleofílico funcionalizado de duas partes do Exemplo 8 foi usado, com outras alterações sendo descritas neste Exemplo. O rim direito foi acessado e a angiografia basal do fígado foi feita, ver Figura 9. Nenhuma anormalidade foi observada na vasculatura alvo.

[000137]O cateter foi posicionado na porção mais caudal do rim direito. 1,8 ml das soluções combinadas foi distribuído pela técnica de sopro sem qualquer embolização observada.

[000138]As soluções precursoras foram reformuladas para reduzir a sensibilidade à diluição, pelo que a concentração de polímero na solução de PEG foi aumentada dos 19% iniciais (como no Exemplo 8) para 23% (p/p). Foi administrado 1,9 ml (total, combinado) dos dois precursores e realizada a embolização, Figura 10, com a seta indicando a ponta do cateter.

[000139]O cateter foi movido para a artéria cranial no pólo caudal e o mesmo material embólico de 2 partes foi preparado (com a concentração de PEG de 19%). Inicialmente, 0,9 ml (total, combinado) de material embólico foi administrado sem atingir a estase. Outro 1,2 ml foi distribuído e a embolização foi alcançada, Figura 11.

[000140]O fígado foi acessado e o angiograma de base do fígado é mostrado na Figura 12. Nenhuma anormalidade foi observada na vasculatura alvo. O fígado foi embolizado usando o sistema precursor eletrofílico-nucleofílico funcionalizado de duas partes com solução de PEG a 19%. Para embolização foi utilizado 1,2 ml de agente embólico (técnica puff). Um angiograma confirmou a embolização alcançada da vasculatura alvo apenas como mostrado na Figura 13. Exemplo 10: Força de extração do cateter

[000141]Um procedimento de teste foi usado para medir a força necessária para puxar um cateter de um material embólico. Em resumo, um gel foi intencionalmente formado em torno do cateter e um testador de resistência à tração INSTRON foi usado para medir a força necessária para puxar o cateter do gel, com o INSTRON operado a 500 mm/min, de acordo com a ISO 10555-1:2013(E).

[000142]Um comprimento de tubo (tubo de PVC 1/4" × 1/8", Durômetro 65A) foi conectado a uma abertura distal de um adaptador Tuohy-Borst.

Um conjunto de cateter coaxial foi preparado (cateter 2.8 French, 20 cm e 1.7 cateter French, + 20 cm) com o cateter interno se estendendo 5 mm além do cateter externo e fixados um ao outro.

A extremidade distal do conjunto do microcateter foi passada através do adaptador Tuohy-Borst e no comprimento do tubo, com a extremidade distal do conjunto posicionada 4 cm além da característica de compressão do Tuohy-Borst.

O adaptador foi selado em torno dos cateteres coaxiais.

Uma seringa de cilindro duplo, carregada com um primeiro e um segundo precursor, foi presa à porta lateral do adaptador Touhy- Borst com um elemento de mistura estático entre as seringas e o Tuohy-Borst.

Um volume total de 1,4 cm foi injetado no preparado, onde formou um gel a partir da válvula do adaptador e cobriu o conjunto do cateter e se estendeu além da ponta distal do conjunto.

Nesta maneira, o comprimento do conjunto de cateter em contato com o gel foi cuidadosamente mantido ao longo dos experimentos com um comprimento de 4 cm.

Depois que o gel foi formado, a seringa de dois cilindros e o elemento de mistura estática foram removidos da porta lateral e a válvula no Touhy foi afrouxada para que a válvula não aplicasse força ao conjunto do cateter.

A extremidade proximal da montagem do cateter e o adaptador Tuohy-Borst foram firmemente fixados às garras de tração do dispositivo INSTRON, operando na velocidade da cruzeta de 500 mm/min, conforme ISO 10555-1: 2013(E). A força e a força normalizada (para comprimento de embutimento) foram coletadas com resultados médios de

1,07 N e 0,27 N/cm, respectivamente. Exemplo 11: Coesão

[000143]Os géis descritos no Exemplo 10 foram ainda avaliados quanto à coesividade. Os conjuntos do cateter foram retirados dos géis nas condições descritas e verificados a olho nu sob a luz ambiente para ver se algum gel era visível no cateter. Nenhum gel residual foi observado. Exemplo 12

[000144]Com referência à Figura 14, uma alça de tubo de polivinila (1,0 mm - 4,78 mm ID.) foi criada com uma entrada em uma fonte de água a 37,1°C e unida a um conector Tuohy-Borst para fornecer acesso a um sistema de distribuição de cateter coaxial. O cateter externo era um microcateter Terumo PROGREAT 2.8F e o cateter interno tinha um DO de 1,7 F e uma DI de 0,016 polegada (0,41 mm). Uma seringa de cilindro duplo foi conectada ao cateter coaxial. Um barril contendo 12% de PEG e 0,88% de gluconato ferroso foi conectado ao cateter interno e um barril contendo 2830 ppm de TBHP em ISOVUE 300. Uma pequena quantidade de corante verde foi adicionada à solução de PEG/FeG para visualização. A área de interesse indicada na Figura 14 foi filmada com uma câmera de vídeo.

[000145]O cateter coaxial foi posicionado na extremidade a montante da área de interesse do tubo. A bomba peristáltica foi operada para criar uma vazão de 50 ml/min na área de interesse. A seringa dupla foi operada manualmente para dispensar os componentes embólicos no tubo na área de interesse. Foram dispensadas várias baforadas (significando, neste contexto, cerca de 100 a 500 µl) dos componentes e observou-se que não houve formação de material embólico.

[000146]Uma espiral (VORTX 6 mm x 6,7 mm, Boston Scientific, Minneapolis) foi colocada no tubo na área de interesse, conforme ilustrado na Figura 15, e cinco jatos de componentes embólicos foram liberados em cerca de um minuto. Observou-se que o material embólico se formou em contato com a espiral, mas não em outros locais, Figura 16. O tubo foi embolizado e o fluxo foi interrompido pelo material embólico. O material embólico foi removido e observou-se uma massa resistente e coesiva formada ao redor da espiral, Figura 17.

DIVULGAÇÕES ADICIONAIS

1. Um sistema de embolização para controlar a solidificação in vivo de uma composição embólica, compreendendo um primeiro fornecimento de fluido contendo um primeiro líquido, um segundo fornecimento de fluido contendo um segundo líquido, um polímero solúvel em água que compreende pelo menos dois grupos funcionais que compreendem um hidrocarboneto insaturado, um iniciador, e um co-iniciador, com o iniciador sendo disposto em um de o primeiro líquido e o segundo líquido e o co-iniciador sendo disposto no outro de o primeiro líquido e o segundo líquido, com o polímero solúvel em água sendo disposto em pelo menos um de o primeiro líquido e o segundo líquido,

em que uma mistura do primeiro líquido e do segundo líquido proporciona a reação do iniciador e do co-iniciador para formar um iniciador de radical para uma polimerização de radical livre dos grupos funcionais para reticular covalentemente o polímero solúvel em água para formar um material de embolização.

2. O sistema de embolização de 1, em que uma porcentagem predeterminada de uma diluição de uma mistura do primeiro líquido e do segundo líquido evita a formação do material de embolização em menos de 120 segundos, conforme medido por um teste de tempo de gel in vitro. Por exemplo, em que a porcentagem predeterminada de uma diluição está em uma faixa de 100% a 400%.

3. O sistema de embolização de qualquer um de 1 a 2, em que uma mistura 1:1 do primeiro líquido e do segundo líquido forma o material de embolização em não mais do que 5 segundos, conforme medido pelo teste de tempo de gel in vitro.

4. O sistema de embolização de qualquer um de 1 a 3, em que os grupos funcionais compreendem um ou mais dentre um grupo funcional acrilato ou um grupo funcional metacrilato.

5. O sistema de embolização de qualquer um de 1 a 4, em que um peso molecular, Mn, entre os grupos vinílicos é de pelo menos 4000 Daltons.

6. O sistema de embolização de qualquer um de 1 a 5, em que o co-iniciador compreende ferro e está presente em uma concentração na faixa de 0,2 a 200 mM.

7. O sistema de embolização de qualquer um de 1 a 6, em que o iniciador é um peróxido, por exemplo, peróxido de tert-butila (TBHP).

8. O sistema de embolização de 7, em que a concentração do peróxido está na faixa de 10 a 10.000 partes por milhão (ppm).

9. O sistema de embolização de qualquer um de 1 a 7, em que o material de embolização é um hidrogel.

10. O sistema de embolização de 9, em que uma distância calculada entre as reticulações do hidrogel é de pelo menos 4000 Daltons, Mn.

11. O sistema de embolização de 9 ou 10, em que uma mistura 1:1 do primeiro líquido e do segundo líquido forma o material de embolização que é um hidrogel que tem um módulo de compressão de 1.500 a 100.000 Pa.

12. O sistema de embolização de qualquer um de 9 a 11, em que uma mistura 1:1 do primeiro líquido e do segundo líquido forma o material de embolização que é um hidrogel que, no momento da formação, tem uma capacidade de expansão de 20% a 300% p/p.

13. O sistema de embolização de qualquer um de 1 a 12, em que o material de embolização é coeso.

14. O sistema de embolização de qualquer um de 1 a 13, em que o primeiro líquido ou o segundo líquido compreende adicionalmente um co-iniciador, como um redutor, desde que o redutor não esteja presente no mesmo fornecimento de fluido que o iniciador.

15. O sistema de embolização de 14, em que o redutor (co-iniciador) compreende Fe2+, Cr2+, V2+, Ti3+, Co2+ ou Cu+.

16. O sistema de embolização de 14 ou 15, em que o redutor é fornecido como um sal escolhido do grupo que consiste em um sal de ferro, sulfato ferroso, lactato ferroso, gluconato ferroso e sal de cobre.

17. O sistema de embolização de qualquer um de 14 a 16, em que o redutor tem uma concentração em uma mistura 1:1 v/v do primeiro líquido e do segundo líquido de 0,2 a 200 mM.

18. O sistema de qualquer um de 1 a 17, em que o iniciador compreende um grupo peróxido, um grupo alquil peróxido de hidrogênio ou um persulfato.

19. O sistema de embolização de qualquer um de 1 a 18, em que a concentração do iniciador é de 50 a 10.000 partes por milhão (ppm).

20. O sistema de embolização de qualquer um de 1 a 19, em que o polímero solúvel em água compreende um polissacarídeo, ácido hialurônico, uma proteína, um peptídeo, um polietilenoglicol (PEG) ou um álcool polivinílico.

21. O sistema de embolização de qualquer um de 1 a 20, em que o polímero solúvel em água compreende pelo menos 80% p/p (Mn) PEG.

22. O sistema de embolização de qualquer um de 1 a 21, em que um peso molecular do polímero solúvel em água varia de 4.000 a 200.000 Daltons, Mn.

23. O sistema de embolização de qualquer um de 1 a 22, em que o polímero solúvel em água compreende uma série de grupos funcionais de 2 a 16.

24. O sistema de embolização de qualquer um de 1 a 23, em que os grupos funcionais são independentemente escolhidos para compreender um hidrocarboneto insaturado, um grupo funcional acrilato ou um grupo funcional metacrilato.

25. O sistema de embolização de qualquer um de 1 a 24,

compreendendo adicionalmente um outro polímero solúvel em água e/ou um outro precursor disposto no primeiro e/ou segundo líquido.

26. O sistema de embolização de 25, em que o outro polímero solúvel em água e/ou outro precursor compreende uma pluralidade de grupos funcionais.

27. O sistema de embolização de qualquer um de 1 a 25, em que a concentração do polímero solúvel em água no primeiro líquido é de 5 a 50% p/p.

28. O sistema de embolização de qualquer um de 1 a 27, em que o primeiro líquido e/ou o segundo líquido compreendem um meio de contraste radiopaco.

29. O sistema de embolização de 28, em que o meio de contraste radiopaco compreende um grupo iodo, iopamidol, um grupo tri-iodo, diatrizoato de sódio, tungstênio ou tântalo.

30. O sistema de embolização de qualquer um de 1 a 29, em que o primeiro líquido e o segundo líquido são selecionados independentemente para ter uma viscosidade adequada para passagem através dos lúmens do cateter.

31. O sistema de embolização de qualquer um de 1 a 30, em que o primeiro líquido e o segundo líquido são líquidos aquosos.

32. O sistema de embolização de qualquer um de 1 a 31, em que o material de embolização é formado e emboliza efetivamente um lúmen vascular quando diluído em não mais do que 100% a 250% v/v.

33. O sistema de embolização de qualquer um de 1 a 32, em que o material de embolização é formado em 5 segundos, medido por um teste de tempo de gel, quando os componentes são diluídos em 0 a 100% v/v.

34. O sistema de embolização de qualquer um de 1 a 33, compreendendo adicionalmente um primeiro controle de medição de fluxo para o primeiro líquido e um segundo controle de medição de fluxo para o segundo líquido.

35. O sistema de embolização de 34, em que o primeiro controle de medição de fluxo e o segundo controle de medição de fluxo são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em uma bomba, bomba de seringa e bomba peristáltica.

36. O sistema de embolização de qualquer um de 34 a 35, em que o primeiro controle de medição de fluxo e/ou o segundo controle de medição de fluxo são ajustáveis para alterar uma taxa de fluxo durante a distribuição do primeiro líquido e/ou do segundo líquido. Além disso, o ajuste pode ser feito de forma independente.

37. O sistema de embolização de qualquer um de 34 a 35, em que o primeiro controle de medição de fluxo e/ou o segundo controle de medição de fluxo são ajustáveis para alterar uma taxa de fluxo antes da distribuição do primeiro líquido e/ou do segundo líquido.

38. o sistema de embolização de qualquer um de 1 a 37, em que o sistema de embolização fornece o primeiro líquido e/ou o segundo líquido em uma faixa de 0,01 a 10 ml/segundo.

39. O sistema de embolização de qualquer um de 1 a 38, em que o polímero solúvel em água compreende polietilenoglicol e o iniciador compreende um peróxido, com o sistema de embolização compreendendo adicionalmente um redutor (co-iniciador) disposto no primeiro líquido ou no segundo líquido fornecido, em que o redutor não está no mesmo fornecimento de fluido que o peróxido, em que o redutor é escolhido do grupo que consiste em Fe2+, Cr2+, V2+, Ti3+, Co2+ e Cu+.

40. O sistema de embolização de 39, em que o redutor é Fe2+ e é fornecido por gluconato ferroso.

41. O sistema de embolização de qualquer um de 1 a 40, incluindo adicionalmente um cateter que compreende pelo menos o primeiro lúmen do cateter.

42. O sistema de embolização de qualquer um de 1 a 41, em que o adaptador de cateter é um adaptador de cateter coaxial conectável a um cateter interno que tem um diâmetro externo variando de 0,005 a 0,1 polegadas, um cateter externo com um diâmetro interno variando de 0,01 a 0,2 polegadas, com o diâmetro externo do cateter interno sendo selecionado para passar através do lúmen do tubo externo.

43. O sistema de embolização de qualquer um de 1 a 41, compreendendo adicionalmente um cateter em que uma ponta distal do lúmen do primeiro cateter é deslocável distalmente à ponta distal do segundo lúmen do cateter por uma distância ajustável de mais de 0 mm a não mais de 200 mm.

44. O sistema de embolização de qualquer um de 1 a 43, em que o adaptador de cateter é um adaptador de cateter coaxial, com o sistema de embolização compreendendo adicionalmente um cateter interno e um cateter externo conectável ao adaptador de cateter coaxial em que um lúmen do cateter interno e um lúmen do cateter externo são independentemente selecionados para variar de 0,005 a

0,2 polegadas de diâmetro.

45. O sistema de embolização de qualquer um de 1 a 44 sendo um kit.

46. Método de embolização compreendendo distribuir um primeiro líquido compreendendo um iniciador através de um primeiro lúmen de cateter para um lúmen alvo e distribuir um segundo líquido que compreende um co-iniciador através de um segundo lúmen de cateter para o lúmen alvo, com pelo menos um de o primeiro líquido e o segundo líquido compreendendo um polímero solúvel em água que compreende uma pluralidade de grupos funcionais, em que o iniciador e o co-iniciador reagem um com o outro para formar um iniciador de radical que inicia uma polimerização de radical livre dos grupos funcionais de polímero solúvel em água para reticular o polímero solúvel em água para formar um material de embolização no lúmen alvo quando o primeiro líquido e o segundo líquido se mistura um com o outro.

47. Método para embolizar um tumor hipervascular compreendendo distribuir um primeiro líquido compreendendo um iniciador através de um primeiro lúmen de cateter para um tumor hipervascular e distribuir um segundo líquido que compreende um co-iniciador através de um segundo lúmen de cateter para o tumor hipervascular, com pelo menos um de o primeiro líquido e o segundo líquido compreendendo um polímero solúvel em água que compreende uma pluralidade de grupos funcionais, em que o iniciador e o co-iniciador reagem um com o outro para formar um iniciador de radical que inicia uma polimerização de radical livre dos grupos funcionais de polímero solúvel em água para reticular o polímero solúvel em água para formar um material de embolização no tumor hipervascular quando o primeiro líquido e o segundo líquido se mistura um com o outro.

48. Método para embolizar uma laceração vascular compreendendo distribuir um primeiro líquido compreendendo um iniciador através de um primeiro lúmen de cateter para uma laceração vascular e distribuir um segundo líquido que compreende um co-iniciador através de um segundo lúmen de cateter para o tumor hipervascular, com pelo menos um de o primeiro líquido e o segundo líquido compreendendo um polímero solúvel em água que compreende uma pluralidade de grupos funcionais, em que o iniciador e o co-iniciador reagem um com o outro para formar um iniciador de radical que inicia uma polimerização de radical livre dos grupos funcionais de polímero solúvel em água para reticular o polímero solúvel em água para formar um material de embolização na laceração vascular quando o primeiro líquido e o segundo líquido se mistura um com o outro.

49. O método de qualquer um de 46 a 48, em que uma porcentagem predeterminada de uma diluição de uma mistura do primeiro líquido e do segundo líquido evita a formação do material de embolização ou fornece um atraso substancial na formação do gel, conforme medido por (a) uma falha para formar o material de embolização em um teste de tempo de gel in vitro ou (b) uma falha na formação do material de embolização em menos de 120 segundos, conforme medido em um teste de tempo de gel in vitro.

49. O método de qualquer um de 46 a 48, em que a porcentagem predeterminada de uma diluição está em uma faixa de 100% a 400%% v/v de diluição de uma mistura 1:1 v/v do primeiro líquido e do segundo líquido, por exemplo, 300%.

50. O método de qualquer um de 46 a 49, em que um primeiro cateter compreende o primeiro lúmen e um segundo cateter compreende o segundo lúmen, com o primeiro cateter e o segundo cateter sendo implantados coaxialmente.

51. O método de 50, em que o primeiro cateter é um cateter externo e o segundo cateter é um cateter interno ou o primeiro cateter é um cateter interno e o segundo cateter é um cateter externo.

52. O método de 51, em que o cateter interno pode ser deslocado de forma deslizante em relação ao cateter externo para fornecer uma distância de deslocamento entre uma ponta distal do cateter interno e o cateter externo.

53. O método de 52 compreende adicionalmente o deslocamento da ponta distal do cateter interno distal à ponta distal do cateter externo. 54 O método de 53, em que o primeiro líquido e o segundo líquido são administrados com a ponta distal do cateter interno distal à ponta distal do cateter externo.

55. O método de qualquer um de 46 a 54, em que uma mistura 1:1 do primeiro líquido e do segundo líquido forma o material de embolização em não mais do que 5 segundos, conforme medido pelo teste de tempo de gel in vitro.

56. O método de qualquer um de 46 a 55, em que uma mistura 1:1 do primeiro líquido e do segundo líquido forma o material de embolização em não mais do que 5 segundos in vivo, conforme medido por uma cessação de fluxo visualizada por angiografia de subtração.

57. O método de qualquer um de 46 a 56, em que os grupos funcionais compreendem um grupo acrilato e/ou um grupo metacrilato.

58. O método de qualquer um de 46 a 57, em que um peso molecular entre os grupos funcionais é de pelo menos 4000 Daltons.

59. o método de qualquer um de 46 a 58, em que o primeiro líquido compreende de 0,2 a 200 mM de concentração molar de um redutor ou ferro.

60. O método de qualquer um de 46 a 59, em que o iniciador compreende um peróxido, por exemplo, peróxido de tert-butila (TBHP).

61. O método de qualquer um de 46 a 60, em que uma concentração do peróxido no primeiro líquido é de 10 a 3000 partes por milhão (ppm).

62. O método de qualquer um de 46 a 61, em que o material de embolização compreende um hidrogel.

63. O método de 62, em que uma distância calculada entre as reticulações do hidrogel é de pelo menos 4000 Daltons.

64. O método de qualquer um de 46 a 63, em que uma mistura 1:1 do primeiro líquido e do segundo líquido forma o material de embolização que é um hidrogel que tem um módulo de compressão de 1.500 a 100.000 Pa.

65. O método de qualquer um de 46 a 64, em que uma mistura 1:1 do primeiro líquido e do segundo líquido forma o material de embolização que é um hidrogel que, no momento da formação, tem uma capacidade de expansão de 20% a 300% p/p.

66. O método de qualquer um de 46 a 65, em que o material de embolização é coeso.

67. O método de qualquer um de 46 a 66, em que o material de embolização não adere ao tecido, tal como o tecido que foi exposto ao material de embolização, por exemplo, paredes do lúmen, vaso sanguíneo.

68. O método de qualquer um de 46 a 67, em que o co- iniciador compreende um redutor.

69. O método de 68, em que o redutor compreende Fe2+, Cr2+, V2+, Ti3+, Co2+ ou Cu+.

70. O método de 68 ou 69, em que o redutor é fornecido como um sal escolhido do grupo que consiste em um sal de ferro, sulfato ferroso, lactato ferroso, gluconato ferroso e sal de cobre.

71. O método de qualquer um de 68 a 70, em que o redutor tem uma concentração em uma mistura 1:1 v/v do primeiro líquido e do segundo líquido de 0,2 a 200 mM.

72. O método de qualquer um de 68 a 71, em que o iniciador compreende um grupo peróxido, um grupo alquil peróxido de hidrogênio ou um persulfato.

73. o Método de qualquer um de 46 a 72, em que a concentração do iniciador é de 50 a 5.000 partes por milhão (ppm).

74. O método de qualquer um de 46 a 73, em que o polímero solúvel em água compreende um polissacarídeo, ácido hialurônico, uma proteína, um peptídeo, um polietilenoglicol (PEG) ou um álcool polivinílico.

75. O método de qualquer um de 46 a 74, em que o polímero solúvel em água compreende pelo menos 80% p/p (Mn) PEG.

76. O método de qualquer um de 46 a 75, em que o peso molecular do polímero solúvel em água varia de 4.000 a

200.000 Daltons, Mn.

77. O método de qualquer um de 46 a 76, em que o polímero solúvel em água compreende uma série de grupos funcionais de 2 a 16.

78. O método de qualquer um de 46 a 77, em que os grupos funcionais são independentemente escolhidos para compreender um grupo acrilato ou metacrilato.

79. O método de qualquer um de 46 a 78, compreendendo adicionalmente um outro polímero solúvel em água e/ou um outro precursor disposto no primeiro e/ou no segundo líquido.

80. O método de 79, em que o outro polímero solúvel em água e/ou outro precursor compreende uma pluralidade de grupos funcionais, por exemplo, hidrocarbonetos insaturados ou vinílicos.

81. O método de qualquer um de 46 a 80, em que a concentração do polímero solúvel em água no primeiro líquido e/ou no segundo líquido é de 5 a 50% p/p.

82. O método de qualquer um de 46 a 81, em que o primeiro líquido e/ou o segundo líquido compreende um meio de contraste radiopaco.

83. O método de 82, em que o meio de contraste radiopaco compreende iopamidol, um grupo tri-iodo, um grupo iodo, diatrizoato de sódio, tungstênio ou tântalo.

84. O método de qualquer um de 46 a 83, em que o primeiro líquido e o segundo líquido são independentemente selecionados para ter uma viscosidade adequada para passagem através dos lúmens do cateter.

85. O método de qualquer um de 46 a 84, em que o primeiro líquido e o segundo líquido são líquidos aquosos.

86. O método de qualquer um de 46 a 85, em que o material de embolização é formado e emboliza efetivamente um lúmen vascular quando diluído em não mais do que 100% a 250% v/v.

87. O método de qualquer um de 46 a 86, em que o material de embolização é formado em 5 segundos, medido por um teste de tempo de gel quando os componentes são diluídos em 0 a 100% v/v.

88. O método de qualquer um de 46 a 87 compreendendo adicionalmente um primeiro controle de medição de fluxo para o primeiro líquido e um segundo controle de medição de fluxo para o segundo líquido.

89. O método de 88, em que o primeiro controle de medição de fluxo e o segundo controle de medição de fluxo são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em uma bomba, bomba de seringa e bomba peristáltica.

90. O método de qualquer um de 88 a 89, em que o primeiro controle de medição de fluxo e/ou o segundo controle de medição de fluxo são ajustáveis para alterar uma taxa de fluxo durante a distribuição do primeiro líquido e/ou do segundo líquido. Além disso, o ajuste pode ser feito de forma independente.

91. O método de qualquer um de 88 a 90, em que o primeiro controle de medição de fluxo e/ou o segundo controle de medição de fluxo são ajustáveis para alterar uma taxa de fluxo antes da distribuição do primeiro líquido e/ou do segundo líquido.

92. O método de qualquer um de 46 a 91, em que o método fornece o primeiro líquido e/ou o segundo líquido a uma taxa que está na faixa de 0,01 a 10 ml/segundo.

93. O método de qualquer um de 46 a 92, em que o polímero solúvel em água compreende polietilenoglicol e o iniciador compreende um peróxido, e o co-iniciador é escolhido do grupo que consiste em Fe2+, Cr2+, V2+, Ti3+, Co2+ e Cu+.

94. O método de 93, em que o co-iniciador é Fe2+ e é fornecido por gluconato ferroso.

95. O método de qualquer um de 46 a 94 incluindo adicionalmente um cateter que compreende pelo menos o primeiro lúmen do cateter.

96. O método de qualquer um de 46 a 95, em que o primeiro lúmen do cateter está disposto em um primeiro cateter e o segundo lúmen do cateter está disposto em um segundo cateter, com o primeiro cateter e o segundo cateter sendo dispostos lado a lado ou coaxialmente.

97. O método de 93 com o primeiro cateter e o segundo cateter sendo coaxial com um do primeiro e do segundo cateter sendo um cateter interno e o outro do primeiro e do segundo cateter sendo um cateter externo, em que o cateter interno tem um diâmetro externo variando de 0,005 a 0,1 polegadas, e o cateter externo tem um diâmetro interno variando de 0,01 a 0,2 polegadas (0,254 a 0,508 mm), com o diâmetro externo do cateter interno sendo selecionado para passar através do lúmen do cateter externo.

98. O método de qualquer um de 46 a 97, compreendendo um cateter em que uma ponta distal do primeiro lúmen do cateter é deslocável distalmente à ponta distal do segundo lúmen do cateter por uma distância ajustável de mais de 0 mm a não mais de 200 mm.

99. O método de qualquer um de 46 a 98 compreendendo conectar um cateter interno e um cateter externo ao adaptador de cateter coaxial, em que um lúmen do cateter interno e um lúmen do cateter externo são independentemente selecionados para variar de 0,005 a 0,2 polegadas (0,127 a 0,508 mm) de diâmetro.

100. O método de qualquer um de 46 a 99, em que o lúmen alvo é um vaso sanguíneo e compreende a formação do material de embolização em uma pluralidade de ramos vasculares, incluindo a embolização de um ou mais ramos que têm um diâmetro inferior a 20 µm.

101. O método de qualquer um de 46 a 100, compreendendo a distribuição do primeiro líquido e/ou do segundo líquido em uma série de doses parciais separadas por um período de tempo.

102. O método de qualquer um de 46 a 101, em que a distribuição das doses parciais é realizada com imagem em tempo real.

103. O método de qualquer um de 46 a 102, em que a dose total varia de 0,5 a 50 ml.

104. O método de qualquer um de 46 a 103 sendo realizado para tratar uma laceração vascular ou um tumor hipervascular.

105. O método de qualquer um de 46 a 104 para o tratamento de uma doença ou condição patológica de um tecido, por exemplo, um vaso sanguíneo, órgão, tumor, fibroide, massa celular, aneurisma, câncer, tumor, tumor hipervascular (canceroso ou benigno), aneurisma, aneurisma aórtico, aneurisma aórtico abdominal, aneurisma periférico, hemostasia, laceração vascular, laceração venosa ou tecido com uma condição patológica.

106. O método de qualquer um de 46 a 105, em que o lúmen alvo é um vaso sanguíneo e compreende a introdução do primeiro fluido e do segundo fluido na presença de fluxo de sangue, com o primeiro componente embólico e o segundo componente embólico formando o material de embolização.

107. O método de qualquer um de 46 a 105, em que o lúmen alvo é uma artéria, veia ou aneurisma.

108. O método de qualquer um de 46 a 107, compreendendo adicionalmente introduzir um dispositivo médico no lúmen alvo.

109. O método de 108, onde o dispositivo médico compreende um ou mais dentre: uma espiral, tampão, espiral hemostática, tampão hemostático, grânulo, stent, filtro ou balão.

110. O método de qualquer um de 108 a 110, compreendendo liberar componentes embólicos a montante do dispositivo médico, com o material embólico sendo formado no dispositivo médico.

111. Um sistema de cateter para controlar a solidificação in vivo de composições embólicas compreendendo: um cateter interno,

um adaptador de cateter coaxial fornecendo uma vedação para vedação entre o cateter interno e um cateter externo coaxial, com o adaptador fornecendo um conector anular para comunicação fluídica com um anel entre o cateter interno e um cateter externo coaxial, um fornecimento de fluido de cateter interno conectável ao cateter interno para fornecer comunicação fluídica de um fluido com o cateter interno, um fornecimento de fluido de cateter externo conectável ao conector anular para fornecer comunicação fluídica de um fluido com o anel, um iniciador em um primeiro líquido, e um co-iniciador em um segundo líquido, e um precursor solúvel em água disposto no primeiro líquido e/ou no segundo líquido, em que o primeiro líquido é disposto no fornecimento de cateter interno e o segundo líquido é disposto no fornecimento de cateter externo, ou o primeiro líquido é disposto no fornecimento de cateter externo e o segundo líquido é disposto no fornecimento de cateter interno, em que a mistura do primeiro líquido e do segundo líquido fornece polimerização de radical livre dos grupos funcionais para reticular covalentemente o precursor para formar um material de embolização, em que o primeiro líquido e o segundo líquido são diluíveis para evitar a formação do material de embolização conforme medido por um falha em formar o material dentro de uma faixa de tempo predeterminado quando uma mistura 1:1 v/v do primeiro líquido e do segundo líquido é diluída por, por exemplo, uma diluição de 400% v/v. As modalidades incluem um tempo predeterminado em uma faixa de 20 segundos a 5 minutos.

112. Um sistema de embolização para solidificação in vivo de composições embólicas compreendendo: um primeiro fornecimento de fluido contendo um primeiro líquido em um primeiro pH que compreende um precursor que compreende uma pluralidade de grupos funcionais eletrofílicos e um precursor que compreende uma pluralidade de grupos funcionais nucleofílicos, um segundo fornecimento de fluido contendo um segundo líquido que, quando misturado a uma razão de 1:1 v/v com o primeiro líquido, faz com que a mistura do primeiro fluido e do segundo fluido tenha um segundo pH favorável para a reação dos grupos funcionais eletrofílicos com os grupos funcionais nucleofílicos, um adaptador de cateter conectável ao primeiro fornecimento de fluido para distribuição do primeiro líquido a um primeiro lúmen do cateter e conectável ao segundo fornecimento de fluido para distribuição do segundo líquido a um segundo lúmen do cateter, em que uma mistura 1:1 v/v do primeiro líquido e do segundo líquido faz com que grupos eletrofílicos e grupos funcionais nucleofílicos reajam um com o outro para reticular covalentemente os precursores para formar um material de embolização, em que uma diluição predeterminada da mistura do primeiro líquido e do segundo líquido evita a formação do material embólico ou evita a formação do material embólico por um tempo predeterminado.

113. O sistema de embolização de 112, em que uma diluição escolhida de uma faixa de 100% a 400% v/v de diluição de uma mistura 1:1 v/v do primeiro líquido e do segundo líquido evita a formação do material de embolização conforme medido por uma falha em formar o material de embolização dentro de um tempo predeterminado escolhido de uma faixa de 20 a 600 segundos em um teste de tempo de gel in vitro.

114. O sistema de embolização de 112, em que o primeiro e o segundo fluidos fornecem uma razão estequiométrica que varia de 0,8:1 a 1,2:1 de grupos eletrofílicos para grupos nucleofílicos quando o primeiro e o segundo líquidos são misturados 1:1 v/v.

115. O sistema de embolização de qualquer um de 112 a 114, em que os grupos funcionais nucleofílicos são grupos amina e/ou grupos amina primários e/ou grupos tiol e/ou grupos tiol primários.

116. O sistema de embolização de qualquer um de 112 a 115, em que os grupos funcionais eletrofílicos são independentemente escolhidos a partir de succinimida, grupos ésteres de succinimidila, grupos N- hidroxissuccimida, grupos éster de N-hidroxissuccimida, grupos sulfosuccinimida, grupos éster de sulfosuccinimida grupos éster de N-hidroxissulfosuccinimida, grupos éster de N-succinimida hidroxietoxilada, N-hidroxisuccinimidil glutarato (SG), N-hidroxisuccinimidil succinato (SS), N- hidroxissuccinimidil carbonato (SC), N-hidroxissuccinimidil adipato (SAP) e N-hidroxisuccinimidil azelato (SAZ).

117. O sistema de embolização de qualquer um de 112 a 116, em que o primeiro e o segundo precursores são independentemente selecionados para compreender um polímero, um polímero solúvel em água, um polissacarídeo, uma proteína, um peptídeo, um polietilenoglicol ou um álcool polivinílico.

118. O sistema de embolização de qualquer um de 112 a 117, em que o primeiro e/ou o segundo precursor compreendem pelo menos 80% p/p (Mn) PEG.

119. O sistema de embolização de qualquer um de 112 a 118, em que o peso molecular do primeiro e do segundo precursores varia de 200 a 500.000 Daltons, Mn.

120. O sistema de embolização de qualquer um de 112 a 119, em que um peso molecular do precursor varia de 200 a

2.000 Daltons (Mn) e um peso molecular do segundo precursor varia de 10.000 a 300.000 Daltons (Mn).

121. O sistema de embolização de qualquer um de 112 a 120, em que o primeiro e o segundo precursores são escolhidos independentemente para compreender uma série de grupos funcionais de 2 a 200.

122. Sistema ou métodos de embolização de qualquer um de 1 a 112 compreendendo adicionalmente uma solução aquosa para uso no primeiro e/ou no segundo líquido, com a solução estando em uma forma farmaceuticamente aceitável, o que significa altamente purificada e livre de contaminantes, por exemplo, pirogênios. Por exemplo, conforme fornecido em um kit.

123. Um método para formar um material embólico em um dispositivo médico em um local vascular compreendendo introduzir um cateter em um lúmen vascular em uma posição em que o sangue no lúmen vascular flui em uma direção do cateter em direção ao dispositivo médico no local vascular; liberar uma pluralidade de componentes embólicos do cateter para o lúmen vascular, em que os componentes embólicos reagem quimicamente entre si para formar um material embólico no dispositivo médico.

124. O método de 123, em que o material embólico é formado em contato com o dispositivo médico. Exemplos de dispositivo médico são: espirais, plugues, espirais hemostáticas, plugs hemostáticos, esferas, stent, filtros, balões. O método pode incluir a colocação do dispositivo médico no local vascular.

125. Um método para formar um material embólico em um local vascular compreendendo introduzir um cateter em um lúmen vascular em uma posição em que o sangue no lúmen vascular flui em uma direção do cateter em direção ao local vascular; restringir um fluxo de sangue ao redor do cateter, liberar uma pluralidade de componentes embólicos do cateter para o lúmen vascular, em que os componentes embólicos reagem quimicamente entre si para formar um material embólico no local vascular.

126. O método de 125, em que o material embólico é formado apenas quando restringe o fluxo de sangue ao redor do cateter.

127. O método de 125 ou 126, em que restringir um fluxo de sangue em torno do cateter, compreende inflar um balão, por exemplo, um balão localizado em uma porção distal do cateter.

128. O método de qualquer um de 125 a 127, em que restringir um fluxo de sangue em torno do cateter compreende parar o fluxo de sangue ou reduzir o fluxo de sangue sem parar o fluxo de sangue.

129. O método de qualquer um de 123 a 128, em que a pluralidade de componentes embólicos compreende um ou mais componentes embólicos descritos acima, por exemplo, como enumerado em qualquer um de 1 a 119.

130. O método de qualquer um de 123 a 129, em que a pluralidade de componentes embólicos compreende um primeiro componente embólico que compreende um precursor com um grupo vinílico e um segundo componente embólico que compreende um iniciador.

131. O método de qualquer um de 125 a 129, em que a pluralidade de componentes embólicos compreende um primeiro componente embólico que compreende um precursor com um grupo funcional eletrofílico e um segundo componente embólico que compreende um grupo funcional nucleofílico.

132. O método de qualquer um de 123 a 131, em que o cateter é um cateter multi-lúmen, por exemplo, um cateter coaxial.

133. Um sistema ou kit compreendendo um ou mais componentes usados nos métodos de qualquer um de 123 a 132.

134. Um uso do sistema de embolização ou métodos de qualquer um de 1 a 133 para o tratamento de uma doença ou condição patológica de um tecido, por exemplo, um vaso sanguíneo, órgão, tumor, fibroide, massa celular, câncer, tumor, tumor hipervascular (canceroso ou benigno), aneurisma, aneurisma aórtico, aneurisma aórtico abdominal, aneurisma periférico, hemostasia, laceração vascular, laceração venosa ou tecido com uma condição patológica.

135. Um método de tratamento de uma doença ou condição patológica de um tecido compreendendo administrar, a um mamífero, uma quantidade de componentes de embolização eficazes para embolizar o tecido, sendo os componentes de embolização estabelecidos em qualquer um de 1 a 132 ou conforme fornecido aqui.

136. O método de 135, em que o tecido é um ou mais dentre: um vaso sanguíneo, órgão, tumor, mioma, massa celular, câncer, tumor, tumor hipervascular (canceroso ou benigno), aneurisma, aneurisma aórtico, aneurisma aórtico abdominal, aneurisma periférico, hemostasia, laceração vascular, laceração venosa ou tecido com uma condição patológica.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método de embolização caracterizado pelo fato de compreender distribuir um primeiro líquido compreendendo um iniciador através de um primeiro lúmen de cateter para um lúmen alvo e distribuir um segundo líquido que compreende um co-iniciador através de um segundo lúmen de cateter para o lúmen alvo, com pelo menos um do primeiro líquido e do segundo líquido compreendendo um polímero solúvel em água que compreende uma pluralidade de grupos funcionais, em que o iniciador e o co-iniciador reagem um com o outro para formar um iniciador de radical que inicia uma polimerização de radical livre dos grupos funcionais de polímero solúvel em água para reticular o polímero solúvel em água para formar um material de embolização no lúmen alvo quando o primeiro líquido e o segundo líquido se misturam um com o outro, em que uma porcentagem predeterminada de uma diluição de uma mistura do primeiro líquido e do segundo líquido evita a formação do material de embolização em menos de 120 segundos, conforme medido por um teste de tempo de gel in vitro.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o iniciador compreende um peróxido, o co-iniciador compreende um redutor e os grupos funcionais são acrilatos e/ou metacrilatos.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o polímero solúvel em água compreende um óxido de polietileno.

4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o co- iniciador compreende um redutor.

5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o redutor compreende Fe2+, Cr2+, V2+, Ti3+, Co2+ ou Cu+.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a porcentagem predeterminada de uma diluição está na faixa de 100% a 400% v/v de diluição de uma mistura 1:1 v/v do primeiro líquido e do segundo líquido.

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que uma mistura 1:1 do primeiro líquido e do segundo líquido forma o material de embolização em não mais do que 5 segundos, conforme medido pelo teste de tempo de gel in vitro.

8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o iniciador compreende um peróxido.

9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o iniciador compreende peróxido de tert-butila.

10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o polímero solúvel em água compreende uma série de grupos vinílicos em uma faixa de 2 a 16.

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o polímero solúvel em água compreende um polissacarídeo, ácido hialurônico, uma proteína, um peptídeo, um polietilenoglicol (PEG) ou um álcool polivinílico.

12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o polímero solúvel em água compreende pelo menos 80% p/p (Mn) PEG.

13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o primeiro líquido e/ou o segundo líquido compreende um meio de contraste radiopaco.

14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o material de embolização é um hidrogel coeso.

15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que um primeiro cateter compreende o primeiro lúmen e um segundo cateter compreende o segundo lúmen, com o primeiro cateter e o segundo cateter sendo implantados coaxialmente, em que o primeiro cateter é um cateter externo e o segundo cateter é um cateter interno ou o primeiro cateter é um cateter interno e o segundo cateter é um cateter externo.

16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de ser realizado para embolizar um tumor hipervascular, uma laceração vascular, um vaso sanguíneo, um órgão, um tumor, um fibróide, uma massa celular, um aneurisma, um aneurisma aórtico, aneurisma da aorta abdominal, um aneurisma periférico, para hemostasia, uma laceração venosa ou um tecido com uma condição patológica.

17. Sistema de embolização para controlar a solidificação in vivo de uma composição embólica,

caracterizado pelo fato de compreender um primeiro fornecimento de fluido contendo um primeiro líquido, um segundo fornecimento de fluido contendo um segundo líquido, um polímero solúvel em água que compreende pelo menos dois grupos funcionais que compreendem um hidrocarboneto insaturado, um iniciador, e um co-iniciador, com o iniciador sendo disposto em um de o primeiro líquido e o segundo líquido e o co-iniciador sendo disposto no outro de o primeiro líquido e o segundo líquido, com o polímero solúvel em água sendo disposto em pelo menos um de o primeiro líquido e o segundo líquido, em que uma mistura do primeiro líquido e do segundo líquido fornece a reação do iniciador e do co-iniciador para formar um iniciador de radical para uma polimerização de radical livre dos grupos funcionais para reticular covalentemente o polímero solúvel em água para formar um material de embolização, em que uma porcentagem predeterminada de uma diluição de uma mistura do primeiro líquido e do segundo líquido evita a formação do material de embolização em menos de 120 segundos, conforme medido por um teste de tempo de gel in vitro.

18. Sistema, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o iniciador compreende um peróxido, o co-iniciador compreende um redutor e os grupos funcionais são acrilatos e/ou metacrilatos.

19. Sistema, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que o polímero solúvel em água compreende um óxido de polietileno.

20. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 19, caracterizado pelo fato de que o redutor compreende Fe2+, Cr2+, V2+, Ti3+, Co2+ ou Cu+.

21. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 20, caracterizado pelo fato de que a porcentagem predeterminada de uma diluição está em uma faixa de 100% a 400% v/v de diluição de uma mistura 1:1 v/v do primeiro líquido e do segundo líquido.

22. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 21, caracterizado pelo fato de que uma mistura 1:1 do primeiro líquido e do segundo líquido forma o material de embolização em não mais do que 5 segundos, conforme medido pelo teste de tempo de gel in vitro.

23. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 22, caracterizado pelo fato de que o iniciador compreende um peróxido.

24. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 23, caracterizado pelo fato de que o co-iniciador compreende um redutor.

25. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 24, caracterizado pelo fato de que o polímero solúvel em água compreende uma série de grupos vinílicos em uma faixa de 2 a 16.

26. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 25, caracterizado pelo fato de que o polímero solúvel em água compreende um polissacarídeo, ácido hialurônico, uma proteína, um peptídeo, um polietilenoglicol (PEG) ou um álcool polivinílico.

27. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 26, caracterizado pelo fato de que o polímero solúvel em água compreende pelo menos 80% p/p (Mn) PEG.

28. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 27, caracterizado pelo fato de que o primeiro líquido e/ou o segundo líquido compreende um meio de contraste radiopaco.

29. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 24, caracterizado pelo fato de que o material de embolização é um hidrogel coeso.

30. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 24, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que um primeiro cateter compreende o primeiro lúmen e um segundo cateter compreende o segundo lúmen, com o primeiro cateter e o segundo cateter sendo implantados coaxialmente, em que o primeiro cateter é um cateter externo e o segundo cateter é um cateter interno ou o primeiro cateter é um cateter interno e o segundo cateter é um cateter externo.

31. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 30, caracterizado pelo fato de compreender adicionalmente pelo menos um outro precursor que é reticulado para formar o material embólico.

32. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 31, caracterizado pelo fato de que os pelo menos dois grupos funcionais compreendem um grupo acrilato e/ou um grupo metacrilato.

33. Uso do sistema conforme definido em qualquer uma das reivindicações 17 a 32 caracterizado pelo fato de ser para um tratamento de embolização de: um tumor hipervascular, uma laceração vascular, um vaso sanguíneo, um órgão, um tumor, um mioma, uma massa celular, um aneurisma, um aneurisma de aorta, aneurisma da aorta abdominal, um aneurisma periférico, para hemostasia, uma laceração venosa ou um tecido com uma condição patológica.

34. Kit caracterizado pelo fato de compreender componentes para o sistema conforme definido em qualquer uma das reivindicações 17 a 33.

35. Kit caracterizado pelo fato de compreender um ou mais dentre: um componente embólico, iniciador, co- iniciador, cateter, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 17 a 33.

36. Kit, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o cateter é um cateter interno ou um cateter externo de um sistema de cateter coaxial, com o kit compreendendo um adaptador de cateter conectável ao cateter.

37. Uso do sistema embólico conforme definido em qualquer uma das reivindicações 17 a 33 caracterizado pelo fato de ser para formar um material embólico em um dispositivo médico localizado em uma vasculatura.

38. Método para formar um material embólico em um dispositivo médico em um local vascular, caracterizado pelo fato de compreender introduzir um cateter em um lúmen vascular em uma posição em que o sangue no lúmen vascular flui em uma direção do cateter em direção ao dispositivo médico no local vascular; liberar uma pluralidade de componentes embólicos do cateter para o lúmen vascular, em que os componentes embólicos reagem quimicamente entre si para formar um material embólico no dispositivo médico.

39. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o dispositivo médico é uma espiral hemostática, espiral, tampão hemostático, grânulo, stent, filtro ou balão médico.

40. Método, de acordo com a reivindicação 38 ou 39, caracterizado pelo fato de que os componentes embólicos compreendem um iniciador, um co-iniciador e um polímero solúvel em água que compreende uma pluralidade de grupos funcionais que reagem para reticular o polímero para formar o material embólico.

41. Método para formar um material embólico em um local vascular, caracterizado pelo fato de compreender introduzir um cateter em um lúmen vascular em uma posição em que o sangue no lúmen vascular flui em uma direção do cateter em direção ao local vascular; restringir um fluxo de sangue ao redor do cateter, liberar uma pluralidade de componentes embólicos do cateter para o lúmen vascular, em que os componentes embólicos reagem quimicamente entre si para formar um material embólico no local vascular.

42. Método, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o material embólico é formado apenas ao restringir o fluxo de sangue ao redor do cateter.

43. Método, de acordo com a reivindicação 41 ou 42,

caracterizado pelo fato de que restringir um fluxo de sangue em torno do cateter compreende inflar um balão em uma porção distal do cateter.

44. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 43, caracterizado pelo fato de que o material embólico é formado em um dispositivo médico presente no local vascular.

45. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 44, caracterizado pelo fato de que os componentes embólicos compreendem um iniciador, um co- iniciador e um polímero solúvel em água que compreende uma pluralidade de grupos funcionais que reagem para reticular o polímero para formar o material embólico.