KR20210009364A - 색전 조성물 및 방법 - Google Patents

색전 조성물 및 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20210009364A
KR20210009364A KR1020207036156A KR20207036156A KR20210009364A KR 20210009364 A KR20210009364 A KR 20210009364A KR 1020207036156 A KR1020207036156 A KR 1020207036156A KR 20207036156 A KR20207036156 A KR 20207036156A KR 20210009364 A KR20210009364 A KR 20210009364A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
catheter
liquid
embolic
initiator
embolization
Prior art date
Application number
KR1020207036156A
Other languages
English (en)
Inventor
아마프리트 에스. 소니
한스 클래스온
레이먼드 라루
더글라스 빌링스
Original Assignee
인셉트, 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 인셉트, 엘엘씨 filed Critical 인셉트, 엘엘씨
Publication of KR20210009364A publication Critical patent/KR20210009364A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/0047—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A61L24/0073—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material with a macromolecular matrix
    • A61L24/0094—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material with a macromolecular matrix containing macromolecular fillers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/048—Macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/12—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for ligaturing or otherwise compressing tubular parts of the body, e.g. blood vessels, umbilical cord
    • A61B17/12022—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires
    • A61B17/12099—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the location of the occluder
    • A61B17/12109—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the location of the occluder in a blood vessel
    • A61B17/12113—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the location of the occluder in a blood vessel within an aneurysm
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/12—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for ligaturing or otherwise compressing tubular parts of the body, e.g. blood vessels, umbilical cord
    • A61B17/12022—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires
    • A61B17/12131—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the type of occluding device
    • A61B17/12181—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the type of occluding device formed by fluidized, gelatinous or cellular remodelable materials, e.g. embolic liquids, foams or extracellular matrices
    • A61B17/12186—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the type of occluding device formed by fluidized, gelatinous or cellular remodelable materials, e.g. embolic liquids, foams or extracellular matrices liquid materials adapted to be injected
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/12—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for ligaturing or otherwise compressing tubular parts of the body, e.g. blood vessels, umbilical cord
    • A61B17/12022—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires
    • A61B17/12131—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the type of occluding device
    • A61B17/12181—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the type of occluding device formed by fluidized, gelatinous or cellular remodelable materials, e.g. embolic liquids, foams or extracellular matrices
    • A61B17/12195—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the type of occluding device formed by fluidized, gelatinous or cellular remodelable materials, e.g. embolic liquids, foams or extracellular matrices comprising a curable material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0031—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/02—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing inorganic materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/06—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/145—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M25/00—Catheters; Hollow probes
    • A61M25/0021—Catheters; Hollow probes characterised by the form of the tubing
    • A61M25/0023—Catheters; Hollow probes characterised by the form of the tubing by the form of the lumen, e.g. cross-section, variable diameter
    • A61M25/0026—Multi-lumen catheters with stationary elements
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F120/00—Homopolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride, ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F120/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F120/10—Esters
    • C08F120/26—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen
    • C08F120/28—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen containing no aromatic rings in the alcohol moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/04—Acids; Metal salts or ammonium salts thereof
    • C08F220/06—Acrylic acid; Methacrylic acid; Metal salts or ammonium salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/10—Esters
    • C08F220/12—Esters of monohydric alcohols or phenols
    • C08F220/14—Methyl esters, e.g. methyl (meth)acrylate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F283/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers provided for in subclass C08G
    • C08F283/06—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers provided for in subclass C08G on to polyethers, polyoxymethylenes or polyacetals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L33/00—Compositions of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical, or of salts, anhydrides, esters, amides, imides or nitriles thereof; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L33/04—Homopolymers or copolymers of esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L33/00—Compositions of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical, or of salts, anhydrides, esters, amides, imides or nitriles thereof; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L33/04—Homopolymers or copolymers of esters
    • C08L33/06—Homopolymers or copolymers of esters of esters containing only carbon, hydrogen and oxygen, which oxygen atoms are present only as part of the carboxyl radical
    • C08L33/10—Homopolymers or copolymers of methacrylic acid esters
    • C08L33/12—Homopolymers or copolymers of methyl methacrylate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L71/00—Compositions of polyethers obtained by reactions forming an ether link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L71/02—Polyalkylene oxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B2017/00831—Material properties
    • A61B2017/00902—Material properties transparent or translucent
    • A61B2017/00915—Material properties transparent or translucent for radioactive radiation
    • A61B2017/0092—Material properties transparent or translucent for radioactive radiation for X-rays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/44—Radioisotopes, radionuclides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/80—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special chemical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/36—Materials or treatment for tissue regeneration for embolization or occlusion, e.g. vaso-occlusive compositions or devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M25/00—Catheters; Hollow probes
    • A61M25/0021—Catheters; Hollow probes characterised by the form of the tubing
    • A61M25/0023—Catheters; Hollow probes characterised by the form of the tubing by the form of the lumen, e.g. cross-section, variable diameter
    • A61M25/0026—Multi-lumen catheters with stationary elements
    • A61M2025/0039—Multi-lumen catheters with stationary elements characterized by lumina being arranged coaxially
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F4/00—Polymerisation catalysts
    • C08F4/28—Oxygen or compounds releasing free oxygen
    • C08F4/32—Organic compounds
    • C08F4/38—Mixtures of peroxy-compounds

Abstract

색전 물질을 형성하기 위해 표적 부위에서 생체내에서 서로 반응하는 제1 및 제2 색전 성분을 포함하는 색전 조성물의 응고를 제어하기 위한 색전술 시스템 및 방법이며, 여기서 색전 성분은 생리적 유체에서 희석 가능하여 원하지 않는 부위에 색전 조성물을 형성하지 않도록 한다.

Description

색전 조성물 및 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
이 특허 출원은 2018년 5월 15일에 출원된 미국 가출원 번호 62/671,836을 우선권 주장하며, 이는 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
기술 분야는 혈관계에서 색전 성분(embolic component)을 전달하여 계내에서 반응하여 색전술 물질(embolization material)을 형성하는 동축 카테터(coaxial catheter) 시스템을 포함한, 표적 조직을 색전화시키는 방법, 및 이를 위한 장치 및 조성물에 관한 것이다.
색전술은 색전 성분의 도입에 의해 혈액 순환 또는 다른 유체를 차단하는 것을 수반한다. 색전술 사용은 동맥류 치료, 출혈을 위한 지혈 치료, 또는 특정 종류의 종양의 혈관을 의도적으로 차단하는 것을 포함한다. 일반적으로, 의료 서비스 제공자는 영상화 지침을 사용하여 카테터를 동맥과 같은 1차 루멘에 삽입하고, 표적 부위, 예컨대 동맥류, 종양 또는 열상 혈관(lacerated vessel)과 같은 다른 표적 영역으로 이어지는 혈관으로 전진시킨다. 이어서 막힘을 형성하는 기계 장치 또는 물질을 주입한다.
본 발명의 일 실시양태는 공-개시제를 포함하는 제1 액체를 제1 카테터 루멘을 통해 표적 루멘으로 전달하고 개시제를 포함하는 제2 액체를 제2 카테터 루멘을 통해 표적 루멘으로 전달하는 것을 포함하는 색전술 방법이며, 여기서 제1 액체 및 제2 액체 중 적어도 하나는 각각 불포화 탄화수소를 포함하는 복수개의 관능기를 포함하는 적어도 하나의 수용성 중합체를 추가로 포함한다. 공-개시제와 개시제가 반응하여 라디칼 개시제를 형성하고 상기 라디칼 개시제가 적어도 하나의 수용성 중합체의 불포화 모이어티를 중합하여 혼합 직후 표적 루멘에서 색전술 물질을 형성한다. 색전술 물질은 혈액 또는 다른 유체에 의해 미리 결정된 양 이상 희석되는 경우 생체내에서 형성되지 않도록 설계된다. 그러나, 동시에, 색전술 물질은 의도된 사용 부위에서 효과적으로 형성된다. 한 실시양태에서, 성분은 제1 액체와 제2 액체의 혼합물의 미리 결정된 희석 백분율이 색전술 물질의 형성을 방지하거나 시험관내 겔 시간 시험에서 색전술 물질 형성 실패에 의해 측정된 바와 같이 겔 형성에서 실질적인 지연, 예를 들어 120초 초과를 제공하도록 선택된다. 미리 결정된 희석량의 예는 100% v/v 내지 400% v/v 범위의 값이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는, 제1 액체를 함유하는 제1 유체 공급부(fluid supply), 제2 액체를 함유하는 제2 유체 공급부, 불포화 탄화수소를 포함하는 적어도 2개의 관능기를 포함하는 수용성 중합체, 개시제, 및 공-개시제 중 하나 이상을 포함하는 색전 조성물의 생체내 응고를 제어하기 위한 색전술 시스템이며, 여기서 개시제는 제1 액체 및 제2 액체 중 하나에 배치되고, 공-개시제는 제1 액체 및 제2 액체 중 다른 하나에 배치되고, 여기서 수용성 중합체는 제1 액체 및 제2 액체 중 적어도 하나에 배치된다. 제1 액체와 제2 액체의 혼합물은 개시제와 공-개시제의 반응을 제공하여 관능기의 자유 라디칼 중합을 위한 라디칼 개시제를 형성하여 수용성 중합체를 공유 가교결합시켜 색전술 물질을 형성한다. 성분은 미리 결정된 희석이 색전 물질(embolic material)의 형성을 방지하거나 상당히 지연시키도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 제1 액체와 제2 액체의 1:1 v/v 혼합물의 300% v/v 또는 400% v/v 희석은 시험관내 겔 시간 시험으로 측정된 바와 같이 120초 이내에 색전술 물질 형성 실패에 의해 측정된 바와 같이 색전술 물질의 형성을 방지한다. 시스템은 하나 이상의 카테터 및/또는 카테터 어댑터를 포함할 수 있다.
도 1은 동축 카테터 시스템에서 사용하기 위한 내부 카테터의 실시양태를 도시한다.
도 2는 도 1의 내부 카테터를 포함하는 동축 카테터 시스템의 분해도이다.
도 3은 이중 시린지 어셈블리가 단면도로 도시되어 있는, 도 2의 동축 카테터 시스템의 평면도이다.
도 4a는 동축 카테터가 전개된 위치에 있는, 도 3의 카테터 시스템의 사용의 실시양태를 도시한다.
도 4b는 색전 성분을 방출하는 도 4a의 카테터 시스템을 도시한다.
도 4c는 색전 성분의 방출 후 도 4b의 카테터 시스템을 도시한다.
도 4d는 도 4c의 카테터 시스템으로부터 색전 성분의 방출 후 제자리에 있는 색전 물질을 도시한다.
도 4e는 동축 카테터가 전개된 위치에 있고 색전 성분을 방출하는, 도 3의 카테터 시스템의 사용의 대안적인 실시양태를 도시한다.
도 5는 동축 카테터가 전개된 위치에 있고 색전 성분을 방출하는, 도 3의 카테터 시스템의 사용의 대안적인 실시양태를 도시한다.
도 6a는 제1 및 제2 색전 성분이 전달 장치의 제1 및 제2 루멘으로부터 방출되는, 지혈 코일과 조합된 색전술 시스템의 실시양태의 사용을 도시한다.
도 6b는 제1 및 제2 색전 성분이 코일을 향해 흐르는, 도 6a의 사용을 도시한다.
도 6c는 제1 및 제2 색전 성분이 코일에서 색전술 물질을 형성하는, 도 6b의 사용을 도시한다.
도 6d는 제1 및 제2 색전 성분의 제2 용량이 코일을 향해 흐르는, 도 6c의 사용을 도시한다.
도 6e는 혈관계가 코일에서 색전술 물질로 색전화된, 도 6d의 사용을 도시한다.
도 7a는 벌룬과 조합된 혈관계에서 색전술 시스템의 실시양태의 사용을 도시한다.
도 7b는 색전 성분이 전달 장치로부터 방출되는, 도 7a의 사용을 도시한다.
도 7c는 색전술 물질이 혈관계를 색전화시키는 도 7b의 사용을 도시한다.
도 8은 가교결합된 중합체 매트릭스의 일부를 도시하며, 가교결합 사이의 계산된 거리를 예시한다.
도 9는 실시예 9에 기재된 바와 같은 우측 신장의 기준선 혈관조영상이다.
도 10은 카테터 팁이 화살표로 표시된, 실시예 9에 기재된 바와 같은 우측 신장의 가장 꼬리쪽 부분의 감산 혈관조영상이다.
도 11은 완전한 색전술을 나타내는 비-표적 두개골 부분 및 카테터 겔이 감싸고 있는 꼬리 극의 색전화된 두개골 동맥을 나타내는 영상이다.
도 12는 간 기준선 혈관조영상 및 실시예 9에 기재된 바와 같이 우측 신장의 우측 측엽으로 색전을 전달하기 위한 카테터 배치이며, 여기서 카테터 팁은 좌측 화살표에 의해 표시되며 한편 우측 화살표는 카테터 팁이 전달될 때 배치된 위치를표시한다.
도 13은 카테터 팁이 화살표에 의해 표시된, 색전화된 간 표적 혈관계이다.
도 14는 특정 색전술 연구에 사용되는 유동 루프(flow loop)의 개략도이다.
도 15는 카테터가 의료용 코일을 통과하는 유동 유체 내로 색전 성분 및 염료를 방출하는, 도 14의 유동 루프에서 관심 영역의 영상이다.
도 16은 선에 의해 표시된 색전성 히드로겔(embolic hydrogel)의 형성에 의한 튜빙(tubing)의 색전술 후 도 15의 의료용 코일의 영상이다.
도 17은 도 16의 의료용 코일이 튜빙으로부터 제거된 후의 사진이다.
본 발명의 특정 실시양태는 흐르는 혈액 또는 다른 인자에 기인하는 희석 효과에도 불구하고 화학적으로 반응하여 색전 물질을 형성할 수 있는 색전 성분의 전달에 관한 것이다. 히드로겔은 바람직한 색전 물질이다. 색전 성분은 동축 카테터 시스템을 통해 전달 가능하다. 카테터 원위 말단부는 혈관계에 배치되고 혈관계의 표적 부위에서 카테터에 대해 원위에 색전 물질을 형성하는 색전 성분을 방출한다. 색전 성분은 별도의 카테터 루멘으로부터 방출되고 혼합되어 서로 화학적으로 반응하여 히드로겔 또는 기타 색전 물질을 형성한다. 흐르는 혈액의 희석 효과와 혈액 및 조직 단백질 및 생체분자로부터의 간섭에도 불구하고 색전 성분이 효과적인 색전 물질을 형성하도록 선택될 수 있다는 것이 결정되었다. 다른 한편으로는, 색전 물질은 표적 부위에만 형성되는 것이 추가로 바람직하였다. 색전 성분 및 조성물은 표적 부위에 있지 않은 위치에서 색전 물질을 형성할 위험을 최소화하도록 생성되었다. 색전 물질이 형성되지 못하도록 개발된 한 가지 해결책은 백분율 부피 희석과 같은 미리 결정된 희석 정도에 의해 희석되었을 때 색전 물질을 형성하지 못하는 성분을 제공하는 것이었다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식될 수 있는 바와 같이, 흐르는 혈액과 같은 동적 희석 조건 하에 효과적인 색전 물질을 형성하는 히드로겔과 같은 색전 물질을 제조하는 목표는 오프-타겟(off-target) 위치에서 희석 직후 색전 물질 형성에 실패하는 히드로겔을 제조하는 목표와 반대된다.
하나의 유용한 시스템은 개시제 및 공-개시제와 혼합된 복수개의 자유 라디칼 중합성 기를 갖는 히드로겔 전구체를 기반으로 한다. 히드로겔 전구체의 일 실시양태는 복수개의 비닐계 관능기를 가진 수용성 중합체이다. 공-개시제와 조합된 수용성 중합체는, 반응 직후, 히드로겔을 형성하고 히드로겔 매트릭스의 일부이기 때문에 히드로겔 전구체로 지칭된다. 히드로겔은 자유 라디칼 중합 반응을 통해 비닐 기의 가교결합의 개시 직후 형성된다. 자유 라디칼 개시제는 과산화물 및 환원제로 이루어진 시약을 조합하여 생성된다. 과산화물은 개시제로 지칭될 수 있고/있거나 환원제는 공-개시제로 지칭될 수 있다: 개시제 및 공-개시제는 협력하여 자유 라디칼 개시제로 지칭될 수 있는 추가 개시제를 형성한다. 또 다른 시스템은 복수개의 히드로겔 전구체를 기반으로 하며, 여기서 전구체 중 하나는 복수개의 친전자성 기를 갖고 전구체 중 또 다른 것은 이들이 반응하지 않는 제한 조건 하에, 예를 들어 낮은 pH에서 함께 혼합되는 복수개의 친핵성 기를 갖는다. 이들 전구체는 반응이 일어날 수 있도록 pH 또는 기타 제한 조건을 변화시키는 시약과 조합함으로써 색전을 형성하는 데 사용된다. 일 실시양태에서 히드로겔 전구체는 복수개의 관능기를 가진 수용성 중합체이다.
색전 조성물의 생체내 응고를 제어하기 위한 색전술 시스템의 일 실시양태는 복수개의 비닐계 관능기 및 환원제 (공-개시제)를 포함하는 수용성 중합체를 포함하는 제1 액체를 함유하는 제1 유체 공급부, 과산화물 형태의 개시제)를 포함하는 제2 액체를 함유하는 제2 유체 공급부, 제1 액체를 제1 카테터 루멘으로 전달하기 위해 제1 유체 공급부에 연결 가능하고, 제2 액체를 제2 카테터 루멘으로 전달하기 위해 제2 유체 공급부에 연결 가능한 카테터 어댑터를 갖고, 여기서 제1 액체와 제2 액체의 1:1 v/v 혼합물은 비닐 기의 중합을 위한 자유 라디칼 공급원을 제공하여 수용성 중합체를 공유 가교결합시켜 색전술 물질을 형성하며, 여기서 미리 결정된 희석 정도는 생체내 색전 물질의 형성을 방지한다. 시험관내 겔 시간 시험은 색전 전구체의 희석 민감도를 평가하는 데 유용하다. 한 실시양태에서, 제1 액체와 제2 액체의 1:1 v/v 혼합물의 400% v/v 희석은, 예를 들어, 시험관내 겔 시간 시험에 따라 0.3 내지 30분의, 시간 제한 내에 색전 물질 형성 실패에 의해 측정된 바와 같이 색전술 물질의 형성을 방지한다. 대안적으로, 하기에 기재된 바와 같이, 상이한 부피 희석 백분율이 선택될 수 있다.
용어 색전술은 생리적 루멘, 혈관, 기관, 또는 기타 표적 조직이 색전 또는 색전 물질로 지칭될 수 있는, 물질 덩어리(material mass)의 침적(lodgment)에 의해 폐색되는 과정 또는 상태를 의미한다. 용어 표적 조직은 광범위하며, 예를 들어, 혈관, 기관, 종양, 유섬유(fibroid), 세포 덩어리, 동맥류, 암, 종양, 과혈관성 종양(hypervascular tumor) (암성 또는 양성), 동맥류, 대동맥류(aortic aneurysm), 복부 대동맥류, 말초 동맥류(peripheral aneurysm), 지혈, 혈관 열상(vascular laceration), 정맥 열상, 또는 병리학적 상태를 갖는 조직일 수 있다. 표적 조직이 혈관에 의해 제공되는 경우에, 표적 조직을 제공하는 혈관의 색전술로 인해 표적 조직이 색전화되며, 예를 들어, 종양을 제공하는 혈관의 색전술은 종양의 색전술이라고 한다. 색전술은 표적 루멘, 예를 들어 혈관, 동맥, 정맥, 또는 기타 생리적 루멘에서 발생할 수 있다.
카테터 시스템, 동축 및 멀티루멘(multilumen) 카테터로 색전 성분의 전달
복수개의 루멘, 바람직하게는 서로에 대해 슬라이딩 가능하게 변위 가능한 루멘을 가진 카테터 시스템, 예를 들어 동축 카테터는 색전 성분의 전달에 유용하다. 다른 카테터, 예를 들어 복수개의 루멘을 가진 단일 카테터가 사용될 수 있다. 실시양태는 오프셋 거리만큼 서로에 대해 변위 가능한 루멘을 가진 유용한 카테터 또는 카테터 시스템을 포함할 수 있다.
도 1 내지 도 3은 카테터가 서로에 대해 변위 가능한 동축 카테터 시스템의 실시양태를 도시한다. 도 1은 허브 어셈블리(hub assembly) (12) 및 샤프트(shaft) (14)를 갖는 작은 직경의 카테터 (10)를 도시한다. 허브 어셈블리 (12)는 중간 부분 (16), 변형 완화 부재(strain relief member) (18), 및 허브 날개(hub wing) (22) 및 근위 허브 커넥터(proximal hub connecter) (24)를 가진 허브 (20)를 가졌다. 하기에 기재된 특정 실시양태에서 내부 카테터를 제공하기 위해 사용될 수 있는, 샤프트 카테터 (14)는, 원위 출구 팁(distal outlet tip) (26)을 갖는다. 통상의 기술자는 이들 성분에 친숙하며, 이는 맞춤 제작되거나 상업적 공급원으로부터 수득할 수 있다. 변형 완화 부재 (18)는 가요성 샤프트 카테터 (14)로부터 허브 (20)로의 전이를 제공한다. 중간 부분 (16)은 임의적이며 샤프트 카테터 (14) 위에 추가 변형 완화 부재로서 및/또는 큰 내부 직경 (ID) 및/또는 외경 (OD)을 갖는 샤프트 카테터의 일부로서 제공될 수 있다. 도 2는 내부 카테터 (10), 외부 카테터 (30), 동축 카테터 어댑터(adaptor) (투오히-보르스트(Tuohy-Borst)) (32), 및 이중 시린지 (34)를 가진 동축 카테터 시스템 (28)의 분해도이다. 외부 카테터 (30)는 외부 카테터 샤프트 (36), 외부 카테터 변형 완화 부재 (38), 원위 허브 커넥터 (40), 허브 (42), 허브 날개 (44), 및 근위 허브 커넥터 (46)를 갖는다. 동축 카테터 어댑터 (32)는 원위 커넥터 (48), 본체 (50), 근위 커넥터 (52), 및 측면 아암(side arm) (54)을 갖는다. 투오히-보르스트 어댑터와 같은 동축 카테터 어댑터는 관통하는 카테터 주위에 시일(seal)을 제공하는 밀봉 부재(sealing member) (도시되지 않음)를 갖고 측면 아암 (54)은 내부 카테터 샤프트 (14)와 외부 카테터 샤프트 (36) 사이에 형성된 고리와 측면 아암 사이에 유체 소통(fluid communication)을 제공한다. 이중 시린지 (34)는 유체 공급부 (본체) (58), 플런저 (60), 플런저 핸들 (62), 및 시일 (64)을 갖는 시린지 (56); 유체 공급부 (본체) (68), 플런저 (70), 플런저 핸들 (72), 및 시일 (74)을 갖는 시린지 (66)를 갖고; 홀더 (76)는 시린지 (56, 66)를 보유하고; 및 단부 피스(end piece) (78)은 플런저 (60, 70)에 연결된다. 가요성 튜브로서 도시된 커넥터 (80)는, 시린지 (56)를 측면 아암 (54)에 연결한다.
외부 카테터 (30)는 근위 허브 커넥터 (46) 및 원위 커넥터 (48)를 통해 동축 카테터 어댑터 (32)에 연결된다. 내부 카테터 (10)는 내부 카테터 샤프트 (14)가 외부 카테터 샤프트 (36) 내부에 배치된 동축 카테터 어댑터 (32)를 통과한다. 측면 아암 (54)은 커넥터 (80)를 통해 시린지 (56)에 연결된다. 내부 카테터 (10)는 근위 허브 커넥터 (24)를 통해 시린지 (66)에 연결된다. 도 3에서와 같이 어셈블리될 때, 유체 공급부 (68)는 내부 카테터 샤프트 (14)의 루멘과 유체 소통하고 유체 공급부 (58)는 내부 카테터 샤프트 (14)와 외부 카테터 샤프트 (36) 사이에 형성된 고리와 유체 소통한다. 유체 공급부 (58 및 68)는 색전 성분을 포함하는 액체를 함유한다. 내부 카테터 원위 팁 (82)은 외부 카테터 원위 팁 (84)에 대해 슬라이딩 가능하고, 도시된 바와 같이 팁 (26)은 팁 (84)에 대해 원위로(distally) 연장될 수 있다. 사용시, 외부 카테터 샤프트 (36)는 공지된 기술을 사용하여 혈관계로 도입될 수 있고 팁 (84)은 원하는 위치에 배치될 수 있다. 동축 카테터 어댑터 (32)는 외부 카테터 (30)에 연결되고 내부 카테터 샤프트 (14)는 이를 통해 통과되고 원하는 대로 팁 (82)과 함께 배치된다. 이중 시린지 (28)는 측면 포트(side port) (54) 및 허브 커넥터 (24)에 연결된다. 이들 실시양태는 단지 예시일 뿐이며 다른 구성, 예를 들어 본드 조인트 위에 변형 완화를 가진 카테터 연결에 허브를 가진 외부 카테터가 사용될 수 있다.
도 4a 내지 도 4e는 동축 카테터의 사용을 도시한다. 용어 동축은 또 다른 카테터의 루멘 내부에 배치된 하나의 카테터를 가진 시스템을 포함하기 위해 광범위하게 사용되며, 여기서 내부 카테터의 중심 축 및 루멘은 루멘에서 내부 카테터의 배치 또는 이동에 의해 제한되는 바와 같이 실질적으로 평행하다. 동축 내부 카테터는 중심에서 벗어난 루멘 또는 중앙 루멘에 전개될 수 있다. 접근 및 캐뉼러삽입을 가능하게 하는 표준 중재 기술을 사용하여 동맥 또는 정맥에 대한 외과적 또는 최소 침습적 접근을 수득한다. 가이드 카테터 및 적합한 영상화 기술은 외부 카테터 (30)의 원위 팁 (84)을 위치시키는 데 도움이 되므로 사용될 수 있다. 도 4a에서, 혈관상(vascular bed)의 일부는 과혈관성 종양 (130)과 같은 조직에서 다수개의 분지를 갖는 혈관상 (128)으로서 도시된다. 혈관 (132)은 혈관상 (128)과 소통하는 정맥 또는 동맥이다. 원위 팁 (84)은 혈관 분지(vascular branch) (134)에 위치되고 내부 카테터의 원위 팁 (26)은 외부 카테터를 통과하고 카테터 팁 (84)의 원위에 위치한다. 화살표는 혈류의 방향을 나타낸다. 도 4b는 전구체 (136)를 함유하는 색전 조성물을 포함하는 팁 (26)으로부터 방출된 제1 액체를 도시한다. 그리고 팁 (84)은 작은 점으로 표시된 개시제 (138)를 포함하는 색전 조성물을 포함하는 액체를 방출한다. 환원제와 같은 공-개시제는 산화환원 시약이 불포화 관능기와 함께 사용되는 경우에서와 같이, 시스템에 추가로 포함될 수 있다.
특정한 이론에 얽매이지 않고, 흐르는 혈액 또는 다른 흐르는 유체로 방출되는 경우, 색전 조성물은 도면에 개념적으로 도시된 도메인 (140)의 형성을 촉진하기 위해 제공될 수 있다. 색전 도메인(embolic domain) (140) (도 4c)은 혈관상 (128)에서 하류로 이동하고 이들이 반응하여 도메인 (140)을 통과하기에는 너무 작은 혈관에 도달할 때까지 다수의 분지 지점을 통해 흐른다. 색전 도메인은 혈류를 축적 및 차단하고 혈관상 (128)을 색전화시키기 위해 서로에 대해 그리고 내부에서 반응한다. 실시예에 기재된 방법을 사용하여 기관 및 조직으로부터 히드로겔의 해부는 일반적으로 도메인이 형성 연속 구조를 제공함을 밝혀냈다. 또한 색전 조성물은, 이들이 루멘을 완전히 채우지 않을 경우, 배치 후에 팽창하여 본질적으로 완전한 채움을 제공하는 것으로 여겨진다. 색전 물질을 통한 채널링(Channeling)은 관찰되지 않았다: 혈류가 완전히 차단되었다. 색전 조성물은 배치 후, 혈관 또는 다른 위치에 기계적 침착(apposition)으로, 안전하게 위치하는 것으로 관찰되었다: 형상, 방향, 및 치수의 국부적인 변화는 그의 배치 후 색전 물질의 이동을 방지하였다.
색전술의 대안적인 방법이 도 4e에 도시되어 있으며, 여기서 전구체 (136) 및 개시제 (138)는 색전 물질 (144)을 형성하기 위해 반응하기 전에 혈관상 (128)의 다양한 분지로 침투하도록 더 긴 반응 시간을 제공한다.
색전술의 대안적인 방법이 도 5에 도시되어 있는데, 여기서 제1 색전 성분 (146)은 팁 (84)에서 고리로부터 방출되고 제2 색전 성분 (148)은 팁 (26)에서 방출되고, 제1 및 제2 색전 성분은, 예를 들어, 친전자성-친핵성 화학을 사용하여, 색전 물질을 형성하기 위해 반응한다. 색전 도메인 (150)이 형성되고 하류로 가서 혈관상 (128)을 색전화시킨다.
색전술 물질을 사용하여 혈관 열상을 치료할 수 있다.
생체내에 위치한 의료 기기와 함께 색전 성분을 사용하는 방법이 도 6a 내지 도 6e에 도시되어 있다. 카테터 (160, 162)는, 예를 들어, 카테터 (160)를 통해 의료 기기, 예를 들어, 코일 (166)이 배치된 표적 부위에 근접한 혈관계 (164)에 도입된다. 색전 성분 (168, 170)이 방출되고 코일 (166)로 하류로 흐르는 것을 가능하게 한다. 성분 (168, 170)이 서로 반응하여 색전술 물질 (172)을 형성한다. 색전술 물질이 혈관 (164)의 색전화를 완료할 때까지 다수회 용량의 성분 (168, 170)이 전달될 수 있다. 이 과정은 혈관의 흐름 조건을 모델링하는 다양한 유량 및 튜빙 크기를 가진, 실시예 12에 기재된 바와 같은 것을 포함하여, 모델 흐름 챔버를 사용하는 실험에서 관찰되었다. 색전 성분, 그의 농도, 및 그의 전달 속도는 튜빙에 배치된 코일과 같은 장애물이 없는 한, 혈관에서 색전술 물질을 형성하지 않도록 선택되었다. 색전 물질 (172)은 코일에서 그리고 그 주위에서 형성되는 것으로 관찰되었다. 특정한 이론에 얽매이지 않고, 색전 성분은 코일에 도달하기 전에 반응하여 미약한(tenuous) 히드로겔을 형성하기 시작했으며, 코일은 이들 미약한 구조를 고정하여 이들 히드로겔이 빌드업될 수 있도록 한 것으로 보인다. 대안적인 이론은 코일이 혈액과 색전 성분이 코일을 가로질러 흐르기 때문에 불규칙한 레올로지를 촉진하여, 코일에서 색전 물질의 혼합 및 형성을 촉진하였다는 것이다. 두 이론이 모두 정확하고 특정한 상황이 이들 효과 중 어느 것이 더 큰 지를 지시할 수 있다. 혈관계 및/또는 혈관 이상에 배치하기 위해 많은 의료 기기, 예를 들어, 지혈 코일, 지혈 플러그 등, 예를 들어, 비드, 스텐트, 필터, 벌룬이 이용 가능하며, 여기서 전술한 것의 모든 것이 금속, 중합체 기반, 생분해성, 및 영구 형태로 이용 가능하다.
색전 성분을 사용하는 대안적인 방법이 도 7a 내지 도 7c에 도시되어 있다. 카테터 (180, 182)는 표적 조직 근처에 배치되고 벌룬 (184)은 완전히 전개되거나 (도시된 바와 같이) 부분적으로 전개된다. 색전 성분 (184, 186)은 카테터 (180, 182)의 루멘으로부터 방출된다. 외부 카테터 루멘 및 전달 영역의 카테터 루멘 중 하나는 내부 및 외부 카테터 사이의 고리형 공간이라는 점에 주목한다. 성분 (184, 186)은 반응하여 색전 물질 (188)을 형성한다. 이 과정은 혈관의 흐름 조건을 모델링하는 유량 및 튜빙 크기를 가진 모델 흐름 챔버를 사용하는 실험에서 관찰되었다. 색전 성분 및 그의 농도는 혈관에 흐름 제한의 부재 하에 혈관에서 색전술 물질을 형성하지 않도록 선택되었다. 색전 물질 (172)은 벌룬 (184)이 완전히 또는 부분적으로 전개될 때만 형성되는 것으로 관찰되었다. 이미 기재된 바와 같이, 감소된 혈류 속도는 색전 성분이 제한되지 않은 흐름 조건에 비해 농축되어 색전술 물질 (184)이 형성될 수 있는 조건을 분명히 생성하였다. 색전 성분이 제1 세트의 희석 조건 (흐름 제한이 없었을 때) 하에 색전화 물질(embolizing material)이 형성되는 것을 피하기 위해 선택될 수 있다는 사실은 물질을 사용하는 신규 방법을 생성하는데 성공적으로 활용되어 색전 물질이 제한된 흐름 조건 하에만 형성되도록 하였다. 추가로, 정체 하에 코일과 함께 색전성 겔을 형성하는 것은 혈류가 제한되지 않은 코일에 겔을 형성하는 것에 비해 더 농축된 겔을 생성시킬 수 있다.
관련 기술분야에서 관례적인 바와 같이, 용어의 맥락으로부터 명백한 바와 같이, 용어 카테터는 일부 맥락에서 사용되어 어셈블리된 바와 같은 전체 카테터 또는 카테터 샤프트를 지칭한다. 카테터 루멘의 원위 출구는 유체를 전달하거나 도구를 위해 환자에게 접근을 제공하며 카테터의 근위 부분은 사용 중에 환자의 외부에 있다. 일-방향 밸브는, 예를 들어, 역류를 차단하기 위해 루멘과 직렬로 제공될 수 있다. 전달은 수동으로 또는 기계 힘에 의해 적용될 수 있다. 수동 유체 공급부의 예는 수동 힘으로 작동할 수 있는 시린지이다. 시린지는 독립적으로 작동 가능하거나 단일 힘이 적용될 때 함께 작동하도록 연결될 수 있다. 예를 들어 이중 또는 다중-배럴 시린지는 수동으로 또는 시린지 펌프로 작동될 수 있다. 저장소의 또 다른 예는 가압 컨테이너 또는 펌프, 예를 들어, 연동 펌프에 연결된 컨테이너이다. 유체 공급부로부터의 유량은 일정하거나, 상이한 유량에 대해 조정 가능하거나, 카테터가 사용되는 동안 유량을 변경하도록 조정될 수 있다. 유량, 부피, 흐름의 시기, 및 펄스 사이의 시기 중 하나 이상을 조절하기 위해 박동 흐름에 대한 제어가 제공될 수 있다. 제어는 기계적, 예를 들어 캠(cam) 또는 래칫(ratchet), 또는 예를 들어, 기계적으로 작동 가능한 펌프의 전자 제어에 의해 전자적일 수 있다. 펄스는 본원에 기재된 부분 용량 또는 고정 용량에 상응하도록 설정될 수 있다. 유체 공급부는 색전 성분 및 색전 과정에 유용한 다른 성분을 포함하는 액체를 공급하는 데 사용될 수 있다. 카테터 및 유용한 색전 성분에 대한 바람직한 크기는 하기에 기재되어 있다.
실험은 동축 카테터 시스템과 같은 슬라이딩 가능한 카테터 시스템이 유리하게 사용될 수 있으며, 여기서 하나의 카테터가 상이한 색전 성분을 방출하는 또 다른 카테터에 비해 원위로 색전 성분을 방출하도록 배치될 수 있음을 나타냈다. 도 1 내지 도 3에 예시된 바와 같은 동축 카테터는 슬라이딩 가능한 카테터이며 서로에 대해 이동 가능한 2개의 카테터 샤프트를 갖는다. 사용시, 도 3에서 d로 표시된 거리는 0 초과 내지 100 mm 범위일 수 있으며; 통상의 기술자는 명시적으로 서술된 경계 사이의 모든 범위와 값이 고려된다는 것을 즉시 인식할 것이다: 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 또는 100 mm, 예를 들어, 2-10 mm 또는 3-7 mm. 과혈관성 종양의 색전화를 위한 이 오프셋 거리의 유용한 범위는 전형적으로 3-10 mm 또는 3-7 mm이다. 혈관 열상의 치료의 경우에, 오프셋 거리는, 예를 들어 0-15 mm이고, 통상의 기술자는 이미 열거된 바와 같이 그 사이의 모든 범위와 값이 고려된다는 것을 인식할 것이다.
작업 실시예
실시예 1은 신장이 모델 혈관상으로 색전화되는 토끼 동물 모델을 사용한 생체내 시험을 기재한다. 하나의 색전 전구체(embolic precursor)는 내부 카테터를 통해 전달된 1% w/w 글루콘산제일철 (수성) (FeG)에 용해된 30% w/w 농도의 중합성 수용성 중합체 선형 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 디아크릴레이트 3.4 kDa (Mn)을 함유하는 제1 액체였다. 다른 하나의 색전 전구체는 내부 카테터와 외부 카테터 사이의 고리를 통해 전달되는 조영제로서 자유 라디칼 중합 개시제 (tert-부틸 퍼옥시드, TBHP, 1000 ppm) 및 이오프로미드 (iopromide)를 함유하는 제2 액체였다. 이들 처리는 색전술을 위한 산화환원 개시된 중합성 시스템의 시험을 반영한다. 토끼 신장의 크기는 인간의 간 종양의 크기와 비슷하며, 전형적인 크기가 직경 1-5 센티미터로, 이는 과혈관성 종양의 전형적인 크기이다. 내부 카테터 팁은 다른 하나의 카테터 팁에서 5 mm 떨어진 거리에서 사용되었다. 두 조성물은 1:1 v/v 비로 전달되었다. 작은 (직경 15 μm 미만) 혈관의 색전술을 포함한, 표적 혈관계의 색전술이 성공적이었다. 본원에서 사용된 용어 공칭 농도는 색전 성분 또는 그것이 전달되는 비율로 희석되는 경우 결과되는 다른 물질의 농도를 지칭한다. 시험관내 시험의 경우에, 1:1 v/v 비로 혼합된 성분은 준비된(as-prepared) 농도의 절반인 공칭 농도를 갖는다. 생체내 반응에서, 제1 농도로 준비된 다음에 1:1 v/v 비로 전달된 색전 성분은 준비된 농도의 절반인 공칭 농도를 결과한다.
실시예 2는 실시예 1과 동일한 물질을 사용하였으나 색전 조성물은 조성물이 의도적으로 표적 조직 (신장) 및 오프-타겟 조직 (두개 장간막 동맥 내로) 둘 다 내로 흐르도록 허용된 위치에 전달되었다. 표적 조직은 색전화되었으나 오프-타겟 조직은 색전화되지 않았다. 특정한 이론에 얽매이지 않고, 색전 성분의 희석 속도는 장간막 동맥에서 더 높았기 때문에 색전 성분이 서로 반응하기 전에 희석된 것으로 여겨진다. 대조적으로, 신장에서의 희석은 색전술이 효과적이도록 더 낮은 속도로 명백하게 발생하였다.
색전 물질의 상이한 제제가 실시예 3에서 사용되었다. 추가로, 전달 기술은 실시예에서 볼루스(bolus)로부터 퍼프(Puff)로 지칭되는 간헐적 전달 기술로 변화되도록 수정되었다. 퍼프 기술은 사용자가 원하는 용량의 색전 성분의 일부를 투여하고, 대개 몇초 이내에, 실시간 영상화로 결과를 평가할 수 있는 이점이 있다. 사용자는 원하는 최종 결과가 달성될 때까지 간헐적인 관리를 계속할 수 있다. 일반적으로, 많은 통상적인 색전술 기술은 결과를 신속하게 평가할 수 없는 물질 및 과정을 사용하므로 사용자는 절차가 효과적인지 평가하고 결과가 만족스럽지 않은 경우 응답하는 방법을 평가하기 위해 몇분, 또는 심지어 그 이상을 기다려야 한다.
실시예 3의 제제는 준비된 12% w/w 농도 (6% w/w 공칭 농도)의 10 kDa (Mn) PEG 디아크릴레이트 및 0.88% w/w 글루콘산제일철을 가진 제1 액체를 사용하였다. 제2 액체는 울트라비스트(ULTRAVIST) 300 용액에 2830 ppm TBHP를 함유하였다. 울트라비스트 300은 널리 공지된 비이온성, 수용성 x-선 조영제이며; 각각의 mL는 623.4 mg의 이오프로미드에, 2.42 mg의 트로메타민 (tromethamine)을 완충제로서, 그리고 0.1 mg의 에데테이트 칼슘 디소듐 (edetate calcium disodium)을 안정제로서 제공한다. 이들 색전 화학이 통상적으로 이용 가능한 x-선 조영제 매질에서 효과적이라는 것은 유의미한데, 그 이유는 이로 인해 사용자가 영상화 등을 위한 기존 공정과 상용성인 매질을 선택 가능하게 하기 때문이다.
실시예 4에 기재된 제제의 세트는 3.4 kDa 내지 10 kDa (Mn) 및 7.5 내지 15% w/w 공칭 농도 범위의, 여러 가지의 농도 및 분자량에서 수용성 히드로겔 전구체를 사용하였다. 다른 변수는 일정하게 유지되었다. 실시예 4는 또한 시험관내 겔 시간 시험을 기재한다. 일반적으로, 겔 시간은 비닐 모이어티, 중합 개시제 및 환원제의 농도가 증가함에 따라 더 빨라졌다. 그러나 표 1에서 PEG 분자량을 증가시킴으로써 아크릴레이트 관능성 수용성 중합체 (PEG 디아크릴레이트)의 몰 농도가 감소함에 따라 겔 시간이 또한 빨라질 수 있다. 이 결과는 관능기 (아크릴레이트) 농도가 증가하는 경우 일반적으로 겔 시간이 가속화될 것으로 예상되기 때문에 반-직관적이다. 이 반-직관적인 결과는 그럼에도 불구하고 빠르게 겔화되는 희석-민감성 색전 조성물을 제조하는 데 유용하다. 특정한 이론에 얽매이지 않고, 이 결과는 분자량 (MW)이 증가함에 따라 미셀 (micelles)을 형성하는 능력의 증가에 기인한다. 미셀 형성은 아크릴레이트 모이어티가 풍부한 영역을 생성한다.
제제의 제2 세트인 표 2는 1000-3000 ppm 범위의 과산화물 (구체적으로, TBHP)의 농도와 1-2% w/w 범위의 환원제 (FeG)의 농도를 사용하였으며, 여기서 다른 변수는 일정하게 유지되었다. 일반적으로, 겔 시간은 개시제 및 환원제의 농도가 증가됨에 따라 감소하였다. FeG 농도를 1.5 내지 2로 증가시키는 것은 겔 시간에 거의 영향을 미치지 않았음을 알 수 있다. 다중 아암 전구체(multiple armed precursor)에서 관능기의 수는 겔 시간에 거의 영향을 미치지 않았으며, 여기서 4개 아암에 비해 2개 아암을 가진 전구체를 시스템은 둘 다 1초 미만 내에 겔화되었다 (실시예 7).
실시예 5는 색전 성분의 희석 민감도를 나타낸다. 표시된 조건에서 색전 성분은 겔화를 방지하기 위해 300% v/v로 희석될 수 있는 것으로 관찰되었다. 겔화를 방지하기 위한 정확한 양은 표 3으로부터 추산할 수 있으며, 상기 표는 사용되는 개시제에 따라 3% 또는 2% 공칭 농도에서 겔화되지 못한 공칭 6% PEG 용액을 보고하며, 상기 농도는 각각 100% 또는 200% 희석에 상응한다. 실시예 6은 겔화를 방지하기 위해 300% v/v로 희석될 수 있는 것으로 관찰된 색전 성분의 희석 민감도를 추가로 나타낸다. 표 4에 보고된 바와 같이, 6% 공칭 PEG 용액은 2.4%의 공칭 농도에서 겔화되지 못하였으며, 상기 농도는 150% v/v 희석이다..
실시예 8 및 9는 성공적인 색전술의 추가 작업 실시예이다. 이들 실시예는 색전술을 위해 2-파트 친전자성-친핵성 관능화된 전구체 시스템을 사용하였다. 실시예 10 내지 11은 색전 물질의 응집력(cohesivity) 및 부착력(adhesivity)을 시험하였다. 물질은 조직에 부착되지 않았으며, 플라스틱 튜빙, 및 카테터에 대한 부착력이 낮거나 전혀 없었다. 상기에서 논의된 실시예 12는, 색전 성분이 바람직할 때, 의료 기기의 부위에서만 색전 물질을 형성하거나 루멘에서 표적화된 폐색을 형성하기 위해 사용될 수 있음을 나타냈다.
색전술 성분은 크고 작은 혈관을 색전화시키기 위해 전달될 수 있으며, 여기서 혈관의 분지가 여러 분지를 갖는 혈관 영역에서 색전화되는 것으로 관찰되었다. 원하는 직경, 예를 들어 4 μm 내지 15 mm의 혈관 직경의 혈관을 색전화시키기 위해 전달의 일정 양 및 속도가 사용될 수 있으며; 통상의 기술자는 명시적으로 서술된 경계 사이의 모든 범위와 값, 예를 들어, 10 μm 미만 또는 20 μm 미만, 4, 8, 10, 15, 20, 30, 50, 100, 200, 500, 1000, 1500, 2000 μm, 4-50 μm, 적어도 10 μm, 적어도 15, 또는 적어도 20 μm; 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 또는 15 mm이 고려된다는 것을 즉시 인식할 것이다. 일단 표적 위치에서 형성된 히드로겔은, 분명히 팽창하여 색전 물질과 혈관의 가장자리 사이의 임의의 나머지 채널, 공극, 또는 영역을 차단하였다.
색전 성분의 희석은 색전 성분이 혈류를 차단할 만큼 충분히 잘 형성된 물질을 만들기 위해 반응하지 않는 문제를 포함하여, 색전 물질을 제조하는 데 특정 도전과제를 제시한다. 그러나, 놀랍게도, 실험은 성분이 혈관에서 방출되어 혈관의 다중 분지를 폐색할 수 있음을 나타냈다. 히드로겔은 적당한 기계적 강도와 혈액 또는 유체의 흐름을 지체시키는 연속적인 형태로 형성되었다.
일단 이 이론이 이식되면, 이 발견을 추가로 활용하기 위해 시스템의 다양한 인자가 이용 가능하였다. 한 가지 인자는 내부 카테터의 원위 출구와 동축 외부 카테터 원위 출구 사이의 거리를 제어함으로써 색전 성분의 방출 지점 사이의 거리를 조정하는 것이다. 실시예에서 사용된 카테터의 팁에 있는 이들 출구 사이의 거리는, 유리한 희석 효과를 제공하도록 제어될 수 있을 것이다. 이 측면에서, 특정 희석 효과가 예상치 못한 이점을 제공한다는 사실을 발견하는 것은 예상치 못한 놀라운 일이었다. 특정한 이론에 얽매이지 않고, 초기에 흐르는 혈액으로 방출된 색전 성분을 함유하는 유체는 부분적으로 희석되고 합해져 여러 개의 작은 도메인 및/또는 히드로겔을 형성하고 이것이 혈관계의 분지로 흘러 들어가고 여기서 이들이 색전술을 제공한 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명의 특정 실시양태는 과혈관성 종양 (양성, 암성) 및 혈관 열상의 색전술을 포함한, 효과적인 색전술을 위해 이들 맥락에서 수행하는 데 유용한 화학성분, 및 부분 용량의 색전 성분의 방출, 희석 민감성 색전 조성물, 빠르게 (대략 ≤ 5초) 중합하는 색전 조성물을 사용하여, 원위 팁 사이의 거리를 가진 다중 루멘 카테터로부터 색전 형성 성분을 방출하는 것 중 하나 이상을 포함한다. 이들 기능 및 기타 인자는 하기에 상세히 기재되어 있다.
본원에 기재된 바와 같이 효과적인 색전 시스템을 형성하는 데 있어서의 도전과제는 흐르는 혈액에서 색전 성분의 희석, 효과적인 반응을 위한 성분의 적당한 혼합, 및 혈관을 통한 혈류의 완전한 막힘을 제공하기 위해 혈관을 히드로겔로 실질적으로 채우는 것을 포함하였다. 이들 도전과제 외에도, 지속적인 희석 효과가 의도된 표적 조직 이외의 부위에서 색전 물질의 형성을 방지하는 메커니즘으로 색전 시스템이 추가로 생성되었다. 더욱이, 색전성 히드로겔은 조직, 혈관 조직, 기관 조직, 플라스틱 튜빙 및 카테터에서 응집성 물질로서 형성될 수 있을 것이다. 히드로겔은 자체에 응집성이 있고 조직에 부착되지 않았다. 응집 특성은 히드로겔을 전달하는 데 사용되는 카테터와 같은 장치가 색전성 히드로겔 물질에 감싸여 있는 경우, 히드로겔에 갇히게 되지 않기 때문에 중요한 안전 기능을 제공한다. 이들 시스템을 사용한 실험에서 분명해진 추가 이점이 있다: 일련의 색전 치료를 위해 환자에서 카테터를 사용하여 카테터를 제거 및 교체하지 않고도 복수개의 위치를 색전화시킬 수 있을 것이다. 그리고 색전술의 진행을 모니터링하고 반복된 용량이 원하는 바와 같이 투여될 수 있을 것이다.
색전 물질, 전구체, 관능기, 및 히드로겔에 대한 추가 개시내용
색전 물질은 이상적으로는 제어된 방식으로 쉽게 전달되어야 하며 비-표적 색전술을 피하여야 한다. 이러한 물질은 내구성 있는 폐색을 형성하여야 하며 이식에 적합한 생체적합성 물질로 구성되어야 한다.
색전 물질은 가교결합된 전구체로 형성된 매트릭스를 포함한다. 용어 전구체는 가교결합하여 매트릭스를 형성하는 성분을 의미한다. 매트릭스에 존재하나 매트릭스를 형성하기 위해 반응하지 않는 물질은, 예를 들어, 염 또는 조영제와 같은 전구체가 아니다. 색전 물질은 바람직하게는 매트릭스를 형성하기 위해 서로 공유 반응하는 전구체로 형성된 가교결합된 매트릭스를 갖는 히드로겔이다. 전구체는 생성된 색전 물질, 예를 들어, 히드로겔에 대해 원하는 특성을 고려하여 선택된다. 히드로겔은 약 20% w/w 초과의 수분 함량을 갖도록 수화 가능한 매트릭스를 갖는다. 통상의 기술자는 명시적으로 서술된 경계 사이의 모든 범위와 값이 고려되며, 여기서 다음 중 임의의 것이 상한치 또는 하한치로서 이용 가능하다는 것을 즉시 인식할 것이다: 20%, 99%, 80%, 95%, 적어도 50% 등이며, 여기서 백분율은 w/w이고 용매는 히드로겔의 경우 물이다. 매트릭스는 수용성 분자를 가교결합하여 본질적으로 무한한 분자량의 네트워크를 형성함으로써 형성될 수 있다. 높은 수분 함량을 가진 히드로겔은 전형적으로 연질의, 유연한(pliable) 물질이다. 히드로겔은 미국 공개 번호 2009/0017097, 2011/0142936 및 2012/0071865에 기재되어 있다.
전구체는 공유 가교결합된 매트릭스를 생성하는 반응을 위한 관능기 또는 관능기들을 포함한다. 기는 분자의 특징적인 화학 반응을 제공하는 화학적 모이어티이다. 용어 기는 기를 함유하는 분자가 자유롭게 유도체화가 가능하거나 다른 화학적 모이어티로 치환될 수 있음을 나타내는 데 사용된다. 용어 관능기는 본원에서 그들이 부착된 것에 상관없이 독특한 화학적 특성의 하나 이상의 원자의 기를 지칭하기 위해 사용된다. 관능기의 원자는 공유 결합에 의해 서로 그리고 분자의 나머지 부분에 연결된다. 색전 물질 형성의 맥락에서 용어 관능기는 색전 물질의 매트릭스를 형성하기 위해 공유 결합을 착수하는 기를 지칭하며, 여기서 관능기는 공유 가교결합된 매트릭스를 제조하기 위해 또 다른 관능기와 공유 결합 반응을 겪는다. 가교결합된 매트릭스를 형성하기 위해, 전구체는 복수개의 타이 포인트에서 또 다른 전구체와 반응하여야 한다. 일반적으로, 매트릭스의 전구체 분자는 2개 이상의 지점에서 다른 전구체 분자에 연결된다. 반응성 중심 (예를 들어, 자유 라디칼 중합에서)인 적어도 2개의 관능기를 가진 전구체는 각각의 반응성 기가 상이한 성장 중합체 쇄의 형성에 참여할 수 있기 때문에 가교결합될 수 있다. 반응성 중심이 없는 관능기의 경우에, 무엇보다도, 가교결합은 적어도 하나의 전구체 유형에서 3개 이상의 이러한 관능기를 필요로 한다. 예를 들어, 많은 친전자성-친핵성 반응은 친전자성 및 친핵성 관능기를 소비하므로 전구체가 가교결합을 형성하기 위해 제3의 관능기가 필요하다. 따라서 이러한 전구체는 3개 이상의 관능기를 가질 수 있고 2개 이상의 관능기를 가진 전구체에 의해 가교결합될 수 있다.
산화-환원 (산화환원) 반응을 사용한 중합
산화환원 반응을 사용한 중합 화학은 색전 조성물의 반응에 유용하다. 실험은 빠른-중합 조건이 유리하게는 전달 카테터를 포획하지 않고 흐르는 혈액에서 도메인을 형성함을 나타냈다. 펜톤형(Fenton's type) 시약은 과산화물과 철의 혼합물이다. 펜톤 시약과 같은 산화환원 반응 또는 펜톤형 화학에 의한 중합은 환원제의 존재 하에 과산화물을 사용하여 자유-라디칼 중합성 관능기를 중합하여 전구체의 중합을 유발하여 색전을 형성하는 것을 기재하기 위해 본원에서 사용된 용어이다. 색전 물질로서 히드로겔의 형성이 바람직하다. 전구체 및 관능기는 본원의 다른 곳에서 논의된다. 바람직한 자유 라디칼 중합성 관능기는 아크릴레이트 및 아크릴레이트의 유도체이다. 산화환원 반응을 수반하는 자유 라디칼 중합 공정은 과산화물을 촉매하여 자유 라디칼을 형성하는 환원제를 수반한다. 개시제로서 사용되는 과산화물은 유기 과산화물 및 무기 과산화물을 포함한다. 유기 과산화물은 과산화물 관능기 (ROOR')를 함유하는 유기 화합물이다. R'가 수소인 경우, 화합물은 유기 히드로퍼옥시드로 칭해진다. 퍼에스테르는 일반 구조식 RC(O)OOR를 갖는다. 유기 과산화물은 퍼옥시에스테르, 퍼옥시(디)카르보네이트, 디아실 퍼옥시드, 디알킬 퍼옥시드, 퍼옥시케탈 및 히드로퍼옥시드와 같은 부류로 나눌 수 있다. O-O 결합은 쉽게 파단되어, RO· 형태의 자유 라디칼을 생성한다. TBHP는 예시적인 과산화물로서 실시예에서 사용되었다. 과산화물들 과산화물 형성 물질의 예는 과산화수소, 과황산나트륨, tert-아밀 히드로퍼옥시드, 과황산암모늄, 과황산칼륨, 및 수성 매질과의 혼합물에서 과산화물, 예를 들어 과산화수소를 형성하는 고체 과산화물이다. 고체 과산화물은, 예를 들어, 우레아 과산화수소, 과탄산나트륨 및 과붕산나트륨을 포함한다. 개시제의 농도는 전형적으로 10 내지 10,000 백만분율 (ppm)이고; 통상의 기술자는 명시적으로 서술된 경계 사이의 모든 범위와 값, 예를 들어, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 또는 1000 ppm, 또는 100 내지 2000 ppm 또는 100-1000 ppm이 고려된다는 것을 즉시 인식할 것이다.
특정 실시양태에서, 하나의 색전 성분은 공-개시제를 가진 중합체를 포함하고 제2 색전 성분은 개시제를 포함한다. 환원제는 과산화물을 함유하지 않는 색전 성분에 존재할 수 있다. 색전 성분 중 하나를 함유하는 유체를 다른 하나의 색전 성분을 함유하는 유체와 조합하여 색전 물질을 제조하고, 여기서 하나 또는 둘 다의 유체가 환원제를 함유하며, 이는 단일 종 (2가 또는 3가 이온 중 하나)으로서 또는 다수의 종 (적어도 2개의 상이한 환원제)으로서 존재할 수 있다. 환원제는 금속 이온, 예를 들어, Fe2+, Cr2+, V2+, Ti3+, Co2+, 및 Cu+를 포함한다. 이들은 화합물로 또는 염, 예를 들어, 철 염, 철 화합물, 황산제일철, 락트산제일철, 글루콘산제일철, 및 구리 염으로서 제공될 수 있다. 염은 황산염, 염화물, 칼륨, 숙시네이트 등을 포함할 수 있다. 색전 유체 중 환원제 이온의 농도는 전형적으로 0.2 내지 200 mM이며; 통상의 기술자는 명시적으로 서술된 경계 사이의 모든 범위와 값, 예를 들어, 0.2. 1, 5, 10, 15, 19, 20, 21, 25, 30, 35, 40, 50, 75, 100, 150, 200 mM, 또는 10 내지 50 mM이 고려된다는 것을 즉시 인식할 것이다.
색전 성분에 대한 희석제로 시판되는 방사선불투과성 시약을 사용하는 것이 유용하다. 예를 들어, 과산화물은 시판되는 방사선불투과성 작용제와 조합하여 배치될 수 있다. 이러한 작용제는 옴니파크(OMNIPAQUE) (이오헥솔, iohexol), 이소부에(ISOVUE) (이오파미돌, iopamidol), 옵티레이(OPTIRAY) (이오버솔, ioversol) 및 울트라비스트 (이오프로미드, iopromide)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 색전 성분은 이들 시약 중 하나와 과산화물 또는 환원제를 포함할 수 있다.
자유-라디칼 중합성 기는 불포화 예컨대 불포화 탄화수소 기, 예를 들어 비닐 기를 포함한다. 자유-라디칼 중합은 성장하는 쇄에 단량체의 연속적인 첨가이다. 개시제에 반응하여 자유 라디칼이 형성될 수 있다. 개시된 자유 라디칼은 활성 중심을 갖고 중합체 쇄를 성장시키기 위해 다른 모노머 단위에 그 자체를 첨가한다. 단량체는 바람직하게는 불포화 탄화수소 또는 비닐 기 (-CH=CH2)이다. 비닐 기는 전구체 상의 관능기로서 사용될 수 있으며, 예를 들어, 중합체는 비닐 관능기를 운반하기 위해 유도체화될 수 있다. 비닐계 관능기는 아크릴레이트 기 및 메틸 아크릴레이트를 포함한다. 용어 기는 치환될 수 있는 화학적 모이어티를 지칭하고, 치환기는, 차례로, 치환될 수 있다. 아크릴레이트 기의 유도체는 메타크릴레이트 기를 포함한다.
친전자체-친핵체 화학 및 관능기
색전 물질은 친전자성 관능기를 포함하는 색전 성분과 친핵성 관능기를 포함하는 색전 성분 사이의 공유 반응을 수반하는 실시양태로 제조될 수 있다. 친핵성 기는 전자 쌍을 친전자체에 공여하여 반응과 관련하여 화학 결합을 형성하는 화학 종이다. 친전자성 기는 공여 가능한 전자 쌍을 함유하는 친핵성 관능기와 반응하는 경향을 가진 화학 기이다. 친전자성 또는 친핵성 기를 포함하는 색전 성분은 하기 기재된 바와 같은 전구체, 예를 들어, 중합체, 소분자, 또는 다른 분자일 수 있다. 색전 성분은 서로 반응하여 색전 물질을 형성한다.
실시예 8에 기재된 바와 같이, 친전자성 및 친핵성 관능기를 가진 전구체는, 예를 들어, 제1의, 낮은 pH에서, 서로 반응성이 없는 조건 하에 색전 성분 중 하나에 제공될 수 있다. 색전 성분 중 또 다른 하나는 관능기의 공유 반응에 유리한 제2 pH를 달성하기 위해 조합된 성분의 pH를 조정하는 인자, 예를 들어, 알칼리성 완충제를 가질 수 있다. 색전 조성물의 생체내 응고를 제어하기 위한 색전술 시스템의 실시양태는, 복수개의 친전자성 관능기를 포함하는 전구체 복수개의 친핵성 관능기를 포함하는 전구체를 포함하는 제1 pH에서 제1 액체를 함유하는 제1 유체 공급부, 제1 액체와 1:1 v/v 비로 혼합되는 경우, 제1 유체와 제2 유체의 혼합물이 친전자성 관능기와 친핵성 관능기의 반응에 유리한 제2 pH를 갖도록 하는 제2 액체를 함유하는 제2 유체 공급부, 제1 액체를 제1 카테터 루멘으로 전달하기 위해 제1 유체 공급부에 연결 가능하고, 제2 액체를 제2 카테터 루멘으로 전달하기 위해 제2 유체 공급부에 연결 가능한 카테터 어댑터를 포함하는 것이며, 여기서 제1 액체와 제2 액체의 1:1 v/v 혼합물은 친전자성 기 및 친핵성 기를 제공하여 서로 반응시켜 전구체를 공유 가교결합시켜 색전술 물질을 형성한다. 이 실시양태에서, 색전 물질의 형성을 방지하거나 미리 결정된 시간 동안 색전 물질의 형성을 방지하는 제1 액체와 제2 액체의 혼합물의 미리 결정된 희석이 선택될 수 있다. 예를 들어 희석은 제1 액체와 제2 액체의 1:1 v/v 혼합물의 100% 내지 400% v/v 희석의 범위로부터 선택될 수 있으며 시험관내 겔 시간 시험에 따라 20 내지 600초의 범위로부터 선택된 미리 결정된 시간 내에 색전술 물질 형성 실패에 의해 측정된 바와 같이 색전술 물질의 형성을 방지한다. 색전술 시스템의 실시양태는 제1 및 제2 액체가 1:1 v/v로 혼합되는 경우 제1 및 제2 유체가 친전자성 기 대 친핵성 기에 대해 0.9:1 내지 1.1:1 범위의 화학량론적 비를 제공하는 특정 실시양태를 포함할 수 있다. 제1 pH는 7 미만 또는 0.1 내지 7.0의 범위로부터 선택될 수 있으며; 통상의 기술자는 명시적으로 서술된 경계 사이의 모든 범위 및 값, 예를 들어 2-5, 3, 4, 5, 6, 또는 7의 pH가 고려된다는 것을 즉시 인식할 것이다. 제2 pH는 적어도 7 또는 7-14의 범위로부터 선택될 수 있으며; 통상의 기술자는 명시적으로 서술된 경계 사이의 모든 범위와 값, 예를 들어, 7.0, 7.2, 7.4, 8, 9, 9.5, 10, 11, 12, 13, 및 14가 고려된다는 것을 즉시 인식할 것이다.
아민 및 티올이 바람직한 친핵성 관능기이다. 빠르고 효율적인 반응을 위해 다양한 친전자성 관능기가 이용 가능하다. 카르복실산은, 정상적으로, 생리적 조건 하에, 아민 또는 티올과 같은 다른 기와 반응하지 않는다. 그러나, 이러한 기는 활성화된 에스테르를 생성하기 위해 N-히드록시숙신이미드와 같은 활성화 기로 이들을 유도체화함으로써 반응성이 될 수 있다. 이러한 관능기를 활성화하기 위한 몇몇 방법이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 바람직한 활성화 기는 카르보닐디이미다졸, 술포닐 클로라이드, 아릴 할라이드, 술포숙신이미딜 에스테르, N-히드록시숙신이미딜 에스테르, 숙신이미딜 에스테르, 에폭시드, 알데히드, 말레이미드, 및 이미도 에스테르를 포함한다. 히드록실 및/또는 카르복실기를 가진 중합체는 일반적으로 관능기로 쉽게 유도체화될 수 있다.
숙신이미드 기는 유용한 친전자성 관능기이고 아민 및/또는 티올과 같은 관능기와의 반응이 바람직하다. 숙신이미드 기는 숙신이미딜 에스테르, N-히드록시숙신이미드 기, N-히드록시숙신이미드 에스테르 기, 술포숙신이미드 기, 술포숙신이미드 에스테르 기, N-히드록시술포숙신이미드 에스테르 기, N-히드록시에톡실화 숙신이미드 에스테르 기, N-히드록시숙신이미딜 글루타레이트 (SG), N-히드록시숙신이미딜 숙시네이트 (SS), N-히드록시숙신이미딜 카르보네이트 (SC), N-히드록시숙신이미딜 아디페이트 (SAP), 또는 N-히드록시숙신이미딜 아젤레이트 (SAZ)를 포함한다. 이들 기 중 일부는 가수분해적으로 불안정한 에스테르 연결을 갖고, 피멜레이트(pimelate), 수베레이트(suberate), 아젤레이트(azelate) 또는 세바케이트(sebacate) 연결과 같은 상대적으로 더 선형 소수성 연결이 또한 사용될 수 있으며, 여기서 이들 연결은 숙시네이트(succinate), 글루타레이트(glutarate) 또는 아디페이트(adipate) 연결보다 분해성이 덜하다. 분지형, 시클릭 또는 기타 소수성 연결이 또한 사용될 수 있다. 추가의 친전자성 관능기는 예를 들어: 카르보디이미다졸, 술포닐 클로라이드, 클로로카르보네이트, 말레이미드이다.
전구체
전구체의 예는 다관능성 전구체이다. 용어 다관능성은 적어도 2개의 관능기, 예를 들어 2개 초과 또는 2 내지 200개의 관능기를 갖는 것을 지칭한다. 통상의 기술자는 명시적으로 서술된 경계 사이의 모든 범위와 값, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 20, 26, 32, 50, 60, 64, 70, 80, 90, 96, 100, 110, 112, 120, 128, 140, 150, 160, 180, 190, 또는 200, 또는 2-16 또는 2-8이 고려된다는 것을 즉시 인식할 것이다.
다관능성 전구체는 중합체 또는 비-중합체일 수 있다. 중합체는 단량체 단위 또는 잔기로서 지칭되는 일련의 반복 단위로 구성된 분자이다. 중합체는 랜덤, 블록, 교대 블록, 랜덤 블록, 및 공중합체를 포함한다. 용어 중합체는 올리고중합체를 포함하는 데 사용되며, 이는 본원에서 사용되어 20개 이하의 반복 단위를 갖는 중합체를 지칭한다. 중합체는 적어도 3개의 반복 단위를 갖는다. 비-중합체가 사용될 수 있다. 일부 비-중합체, 예를 들어 2000 이하의 분자량 (Mn)을 갖는 비-중 합체 전구체가 가교결합제로서 유용하다. 다관능성 전구체 (중합체 또는 기타 전구체)는 수용성일 수 있으며, 이는 실온에서 적어도 1 g/100 ml의 농도로 수용액에 가용성임을 의미한다. 수용성 전구체는 원치 않는 위치에서 색전화될 수 있는 소수성 액체 입자를 형성할 수 있는 소수성 전구체에 비해, 전구체의 액적이 반응하지 않으면 신체로부터 지속적으로 희석, 분산 및 청소되는 이점이 있다. 전구체는 수용성 중합체 또는 수용성 비-중합체일 수 있다.
다관능성 전구체는 코어 및 복수개의 아암을 포함할 수 있다. 코어는 코어로부터 연장되는 복수개의 아암에 연결된 분자의 인접한 부분을 지칭하는 용어이며, 여기서 아암의 일부 또는 전부가 종종 아암의 말단에 있는 관능기를 갖는다. 코어 및/또는 하나 이상의 아암은 친수성일 수 있고 본원에 제시된 다양한 전구체로부터 선택될 수 있다. 다수의 아암은, 예를 들어, 2개 초과 또는 2 내지 200개의 관능기일 수 있다. 통상의 기술자는 명시적으로 서술된 경계 사이의 모든 범위와 값, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 20, 26, 32, 50, 60, 64, 70, 80, 90, 96, 100, 110, 112, 120, 128, 140, 150, 160, 180, 190, 또는 200이 고려된다는 것을 즉시 인식할 것이다. 일반적으로 약 2-16개의 암이 이 적용에 고려되는 분자량의 입체적 고려로 인해 바람직하다. 2개의 아암은 선형 비분지형 중합체를 지칭한다. 친수성 아암은, 예를 들어, 폴리에테르, 예를 들어, 폴리알킬렌 옥시드 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리에틸렌 옥시드 (PEO), 폴리에틸렌옥시드-코-폴리프로필렌 옥시드 (PPO), 코-폴리에틸렌 옥시드 블록 또는 랜덤 공중합체일 수 있다. 관련 기술분야에서 관례적인 바와 같이, 용어 PEG는 PEG의 말단 기에 관계없이 반복되는 PEO 기를 가진 중합체를 지칭하기 위해 사용된다. 친수성 아암 또는 코어는, 예를 들어, 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리 (비닐 피롤리디논) (PVP), 폴리 (아미노산), 덱스트란, 또는 단백질을 포함할 수 있다. 코어 및 복수개의 아암을 포함하는 용어 다관능성 전구체는 250,000 달톤 (Mn) 미만의 분자량의 전구체로 제한된다. 코어 및 복수개의 아암을 포함하는 다관능성 전구체는, 예를 들어, 전구체의 총 중량의 10% 또는 20% w/w 이하인 코어를 가질 수 있으며; 통상의 기술자는 Mn이 사용되는, 명시적으로 서술된 경계 사이의 모든 범위와 값: 1, 2, 5, 10, 15 또는 20%이 고려된다는 것을 즉시 인식할 것이다. 용어 친수성은 친수성 부분이 수용성이거나, 본원에 제시된 그 용어의 정의에 따라, 다른 물질에 달리 부착되지 않은 경우 수용성일 것임을 의미한다.
다관능성 전구체는 백본 및 2개 이상의 관능기를 갖는 전구체와 함께 복수개의 펜던트 기를 포함할 수 있다. 많은 중합체는 중합체 백본에 부착된 펜던트 기를 첨가하여 변형되는 백분으로 지칭되는 중합체의 생성으로 생긴 구조를 갖는다. 백본은 복수개의 펜던트 기의 첨가에 의해 변형되는 중합체이다. 중합체 백본은 치환되거나 유도체화될 수 있는 기로서 작용하고 펜던트 기는 펜던트 기로 추가로 장식되거나 치환 및 유도체화될 수 있다.
다관능성 전구체는 친수성 중합체이거나, 이를 포함할 수 있거나, 친수성 중합체로 본질적으로 이루어질 수 있다. 전구체의 맥락에서, 용어 본질적으로 이루어진은 전구체가 표시된 중합체 잔기의 적어도 80 중량%임을 의미한다. 예를 들어, 적어도 80% w/w 폴리에틸렌 옥시드 기 (CH2CH2O)로 구성된 PEG 중합체는 본질적으로 PEG로 이루어진다. 중합체 또는 아암의 PEG 함량은 다른 기에 의해 중단되더라도, 중합체 또는 아암 상에 있는 모든 폴리에틸렌 옥시드 기를 더하여 계산된다. 따라서, 적어도 1000 MW의 폴리에틸렌 글리콜을 가진 아암은 적어도 총 1000 MW에 충분한 CH2CH2O 기를 갖는다. 친수성 중합체의 예는 PEG, 폴리(비닐 알콜), 히알루론산, 폴리(비닐피롤리돈) (PVP), 폴리에테르, 폴리(옥시알킬렌), 및 폴리알킬렌이민, 뿐만 아니라 그의 치환을 포함한, 그의 공중합체 및 유도체이다. 이들 관련 분야에서 관례적인 바와 같이, 용어 PEG는 히드록실 말단 기가 있거나 없는 폴리에틸렌 옥시드를 지칭하고 특정한 말단 기에 관계없이 사용된다.
다관능성 전구체는 소수성 부분으로 제조될 수 있고 생성된 히드로겔이 적어도 약 20%의 필요한 양의 물을 보유한다면 히드로겔을 제조하는 데 사용될 수 있다. 일부 경우에, 그럼에도 불구하고 전구체는 그것이 친수성 부분을 또한 가지고 있기 때문에 물에 가용성이다. 유사하게, 히드로겔이 그 결과라면 히드로겔을 제조하기 위해 친수성 전구체와 조합하여 일정량의 소수성 전구체를 사용할 수 있다.소수성 전구체는 물에 분산액 (현탁액)을 제조할 수 있으나 그럼에도 불구하고 가교결합된 물질로부터 반응할 수 있다. 일부 소수성 부분은 복수개의 알킬, 폴리프로필렌, 알킬 쇄 또는 기타 기를 포함할 수 있다. 소수성 부분을 가진 일부 전구체는 상품명 플루로닉(PLURONIC) F68, 제파민(JEFFAMINE) 또는 테트로닉(TETRONIC) 하에 판매된다. 소수성 분자 또는 공중합체 등의 소수성 부분은 분자 (예를 들어, 중합체 또는 공중합체)가 응집하여 수성 연속상에서 소수성 도메인을 수반하는 미셀 또는 마이크로상을 형성하도록 충분히 소수성인 것, 또는 그 자체로 시험되는 경우, 약 30 내지 약 50℃의 온도에서 약 7 내지 약 7.5의 pH에서 물의 수용액 내에 있는 동안 그로부터 침전되거나 또는 달리 상을 변화시키기에 충분히 소수성인 것이다.
다관능성 전구체 중합체는 천연 또는 합성 물질일 수 있다. 용어 천연은 식물, 동물, 또는 진핵 세포에서 자연에서 발견되는 것을 의미한다. 상기 용어는 유도체화된 천연물을 포함하며, 합성 또는 재조합 수단에 의해 만들어진 천연물에서 정제된 천연물을 또한 포함한다. 따라서 천연 중합체는 글리코사미노글리칸, 폴리사카라이드, 및 단백질을 포함한다. 글리코사미노글리칸의 일부 예는 더마탄 술페이트, 히알루론산, 콘드로이틴 술페이트, 키틴, 헤파린, 케라탄 술페이트, 케라토술페이트, 및 그의 유도체를 포함한다. 이들 물질은 천연 가용성 상태로부터 부분 가용성 또는 수 팽윤성 또는 히드로겔 상태로 합성적으로 변형될 수 있다. 천연 단백질 또는 폴리사카라이드, 예를 들어, 단백질, 펩티드, 폴리사카라이드, 콜라겐, 피브린(피브리로겐), 알부민, 알기네이트, 히알루론산, 및 헤파린은 이들 방법에 사용하기 위해 적합화될 수 있다.
합성 전구체를 사용할 수 있다. 합성은 식물, 동물, 또는 진핵 세포에서 자연에서는 발견되지 않는 분자를 말한다. 일부 합성 전구체에는 아미노산이 없거나 자연에서 발생하는 아미노산 서열이 없다. 일부 합성 전구체는 펩티드, 예를 들어 디-, 트리-, 또는 테트라-리신이다. 일부 합성 분자는 아미노산 잔기를 가지나 인접한, 1개, 2개 또는 3개만 갖고, 여기서 아미노산 또는 그의 클러스터는 비천연 중합체 또는 기에 의해 분리된다. 따라서 폴리사카라이드 또는 그 유도체는 합성이 아니다.
일부 실시양태는 5개 이하의 잔기, 예를 들어 적어도 하나의 아민, 티올, 카르복실, 또는 히드록실 측쇄를 포함하는 아미노산의 올리고펩티드 서열로 본질적으로 이루어진 전구체를 포함한다. 잔기는 자연에서 발생하거나 그의 유도체화된 아미노산이다. 이러한 올리고펩티드의 백본은 천연 또는 합성일 수 있다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 아미노산의 펩티드는 전구체를 제조하기 위해 합성 백본의 일부로서 형성된다.
2000 달톤 이하의 분자량을 가진 전구체가 유용하며, 적어도 4000 달톤의 분자량을 갖는 전구체와 함께 유리하게 사용될 수 있다. 통상의 기술자는 명시적으로 서술된 경계 사이의 모든 범위와 값이 고려된다는 것을 즉시 인식할 것이며, 여기서 2000 이하는 100 내지 2000, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500 및 1990 달톤 (Mn)을 포함하며; 또한 적어도 2000은 2000-1,000,000 달톤 (Mn)을 포함한다.
다관능성 전구체는 펩티다제 및/또는 메탈로프로테이나제 및/또는 콜라게나 제에 의해 공격하기 쉬운 서열이 없는 것을 포함하여, 도입 부위에 존재하는 효소에 의해 절단될 수 있는 아미노산 서열이 없도록 제조될 수 있다. 추가로, 전구체는 모든 아미노산이 없거나, 약 50, 30, 20, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1 초과의 아미노산 서열이 없도록 제조될 수 있다. 전구체는 비-단백질일 수 있으며, 이는 이들이 자연적으로 발생하는 단백질이 아니며 자연적으로 발생하는 단백질을 절단하여 제조할 수 없으며 단백질에 합성 물질을 첨가함으로써 제조할 수 있음을 의미한다. 전구체는 비-콜라겐, 비-피브린, 비-피브리노겐 및 비-알부민일 수 있으며, 이는 이들이 이들 단백질 중 하나가 아니며 이들 단백질 중 하나의 화학적 유도체가 아님을 의미한다. 비-단백질 전구체를 사용하고 아미노산 서열을 제한적으로 사용하면 면역 반응을 피하고, 원치 않는 세포 인식을 피하고, 천연 공급원으로부터 유래된 단백질을 사용하는 것과 연관된 위험을 피하는 데 도움이 될 수 있다. 전구체는 또한 비-사카라이드 (사카라이드가 없음) 또는 본질적으로 비-사카라이드 (전구체 분자량의 w/w 기준으로 약 5% 초과의 사카라이드가 없음)일 수 있다. 따라서 전구체는, 예를 들어, 히알루론산, 헤파린, 또는 겔란을 배제할 수 있다. 전구체는 또한 비-단백질 및 비-사카라이드 둘 다일 수 있다.
전구체 및 생성된 색전 물질은 가수분해로, 효소적으로, 또는 비-생분해성으로 분해될 수 있다. 용어 생분해성은 인체에서의 임플란트에 전형적인 조건을 지칭하며 가수분해적 분해성 기 및 단백질가수분해적 분해성 기를 둘 다 포함한다. 가수분해적 분해성 기는 물에서 자발적으로 분해되는 기이다: 에스테르는 가수분해적으로 분해가능하다. 단백질가수분해적 분해성 기는 프로테아제에 의해 분해되는 기이다. 프로테아제, 예를 들어 콜라게나제 또는 메탈로프로테이나제에 의해 분해될 수 있는 단백질가수분해적 분해성 아미노산 서열이 공지되어 있으며, 단백질가수분해적 분해성을 제공하기 위해 전구체에 혼입될 수 있다. 탄화수소 쇄, 폴리카르보네이트, 및 PEG는 생분해성이 아니다. 단백질가수분해적 분해성 서열이 없는 폴리아미드는 생분해성이 아니며, 아미드 또는 펩티드 결합의, 분석되지 않은, 가수분해가 극히 느리다. 인간에서 20년 동안 이식 후 그의 기계적 강도의 적어도 2/3을 상실하는 시점으로 분해되지 않는 임플란트는 분해되지 않는다. 생분해성 물질의 특정 실시양태는 생분해성 기, 예를 들어 에스테르 또는 기타 가수분해적 분해성 기 또는 효소 분해성 기에 의해 중합체에 연결된 하나 이상의 관능기를 갖는 비-생분해성 중합체이다.
다관능성 전구체는 복수개의 관능기를 포함한다. 다관능성 전구체의 일 실시양태는 친수성 중합체 또는 비-중합체이다. 색전 물질을 형성하기 위해 하나 이상의 다관능성 전구체가 사용될 수 있다. 다관능성 전구체는 바람직하게는 히드로겔을 형성하기 위해 선택되고 친수성이거나 친수성인 다른 다관능성 전구체와 조합하여 사용되어 히드로겔을 형성한다. 다관능성 전구체는 하나 이상의 생분해성 기를 포함하거나 생분해성 기가 없을 수 있다. 다관능성 전구체는 본원에 기재된 바와 같은 다수의 관능기 및/또는 아암 또는 펜던트기를 갖도록 선택될 수 있다. 관능기는 자유-라디칼 중합성 관능기, 친전자성 관능기, 또는 친핵성 관능기일 수 있다. 다관능성 전구체의 분자량은 100-1,000,000 달톤 (Mn) 범위일 수 있다. 통상의 기술자는 명시적으로 서술된 경계 사이의 모든 범위와 값, 예컨대 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 8000, 9000, 10,000, 15,000, 20,000, 25,000, 30,000, 40,000, 50,000, 60,000, 80,000, 100,000, 200,000, 250,000, 500,000, 700,000, 800,000, 900,000 달톤 (Mn)이 고려된다는 것을 즉시 인식할 것이다. 일반적으로 100,000 미만 또는 60,000 미만의 분자량이 바람직하다. 히드로겔 또는 다른 색전 물질의 가교결합 사이의 원하는 거리는 하나 이상의 전구체의 분자량 선택시 고려사항이며, 다른 특성은 전구체의 용해도, 전구체를 전달하는 데 사용되는 액체의 점도, 및 분자량에 의해 영향을 받는 중합 또는 기타 반응 동역학을 포함한 고려사항이다. 다관능성 전구체에 대한 다수의 관능기는 적어도 2개 또는 2 내지 200개이다. 다관능성 전구체 상의 다수의 아암은 0 내지 200개, 예를 들어 2개 초과 또는 2 내지 200개일 수 있으며, 여기서 각각의 아암은 관능기를 갖거나, 복수개의 아암은 관능기를, 예를 들어 2개 초과 또는 2 내지 200개의 관능기를 갖는다. 다관능성 전구체의 아암은 하나 이상의 생분해성 기를 포함하거나 생분해성 기가 없을 수 있다.
복수개의 아민 및/또는 티올을 포함하는 다관능성 전구체는 일반적으로 친전자성 관능기를 포함하는 다관능성 전구체와의 반응에 유용하다. 이러한 전구체는 1000 미만 또는 2000 미만 달톤 (Mn)의 분자량을 가질 수 있으며, 예를 들어, 오르니틴, 스페르민, 스페르미딘, 우레아, 구아니딘, 디아미노 피멜산, 디아미노부티르산, 메틸오르니틴, 디아미노프로피온산, 시스틴, 란티오닌, 시스타민, 트리옥사트리데칸디아민, 시클로헥산비스(메틸아민), 테트라에틸렌펜타민, 펜타에틸렌헥사민, 메틸렌비스(메틸시클로헥사민), 디아미노시클로헥산, n-(2-아미노에틸)-1,3-프로판디아민, 디아미노메틸디프로필아민, 이미노비스프로필아민, 비스(헥사메틸렌)트리아민, 트리에틸렌테트라민, 비스(아미노프로필)에틸렌디아민, 비스(2-아미노에틸)-1,3-프로판디아민, 비스(아미노프로필)프로판디아민, 디암니오메틸프로판, 1,2-디아미노-2-메틸프로판, 1,3-디아미노펜탄, 디메틸프로판디아민, 2,2-디메틸 1,3-프로판디아민, 메틸펜탄디아민아, 2-메틸-1,5 펜탄디아민, 디아미노헵탄, 디아미노옥탄, 디아미노노난, 디아미노데칸, 및 디아미노도데칸으로부터 선택될 수 있다.
색전 물질용 히드로겔
색전 물질은 히드로겔일 수 있다. 히드로겔의 구조는 매트릭스 함량 및/또는 특성, 예컨대 히드로겔 전구체의 농도 및 물질 조성과 관련하여 기재될 수 있다. 색전 물질을 제조하기 위해 사용되는 색전 성분은 전구체 및/또는 개시제를 포함할 수 있다. 전구체 특성은 화학적 조성, 수용해도, 친수성, 분자량, 아암 길이, 아암 수, 관능기, 가교결합 사이의 거리, 분해성 등을 포함한다. 반응 조건의 선택은 또한 반응 화학, 반응물 농도, 및 고형분 함량의 선택을 포함한, 히드로겔의 구조 및 특성에 영향을 미친다.
히드로겔 (매트릭스)의 분자 가닥 사이의 간격은 몇몇 히드로겔 특성에 영향을 미친다. 가교결합 밀도는 가교결합제(들) 및 다른 전구체(들)로서 사용되는 전구체(들)의 전체 분자량 및 전구체 분자당 이용 가능한 관능기의 수의 선택에 의해 제어될 수 있다. 가교결합 밀도를 제어하는 또 다른 방법은 친핵성 관능기의 화학 양론을 친전자성 관능기 또는 산화환원 개시제/공-개시제의 농도로 조정하는 것에 의해서이다. 가교결합 가능한 부위 사이의 거리가 더 긴 전구체는 일반적으로 가교결합 밀도가 낮기 때문에, 즉 가교결합 사이의 평균 분자량이 더 높기 때문에 일반적으로 더 연질의, 더 순응성(compliant)이며, 더 탄성인 겔을 형성한다.
가교결합 사이의 계산된 거리를 제공하기 위해 기하학적 구조 및 구조를 가진 전구체를 선택할 수 있다. 가교결합 사이의 거리는 관능기의 수와 그들 사이의 거리에 대한 기하학적 고려사항을 기반으로 계산할 수 있다. 가교결합 중합체 매트릭스의 가교결합은 두 중합체를 연결하는 지점이다. 게다가, 얽힘(entanglement)은, 특별히 미셀 유형의 용액 구조를 갖는 시스템으로부터 히드로겔이 형성되는 경우, 효과적인 가교결합 밀도를 또한 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 친전자성-친핵성 화학에 의해 형성된 매트릭스에서, 전구체는 전구체 (202, 204) 사이에 가교결합 (206) 및 공유 결합 (208)을 갖는 다관능성 전구체 (202, 204)를 갖는 매트릭스 (200)를 도시하는, 도 8에서와 같이 가교결합 사이의 계산된 거리를 제공하도록 선택될 수 있다. 전구체 (202)는 전구체 (204)의 관능기 (212)와 반응한 관능기 (210)를 갖는다. 계산된 거리 (214)는 가교결합 (206) 사이에 형성된다. 계산된 거리는 색전 물질 및 히드로겔의 설계 및 사용에 유용한 메트릭스이다. 계산된 거리는 분자량 (Mn)의 면에서 유용하게 기재될 수 있다. 기하학적 고려사항을 기반으로 계산된 이 거리는 기하학적으로 계산된 거리로도 지칭될 수 있다. 다관능성 전구체를 사용한 자유 라디칼 중합 공정은 또한 전구체의 기하학적 구조를 기반으로 계산된 가교결합 사이의 거리를 가질 수 있다.
가교결합의 밀도가 증가함에 따라 가교결합 사이의 계산된 거리가 감소한다. 색전화 물질 및/또는 히드로겔 색전화 물질에 대한 가교결합 사이의 계산된 거리는, 예를 들어 200 내지 200,000일 수 있으며; 통상의 기술자는 이 범위 내의 모든 범위와 값, 예를 들어, 200 내지 250,000, 500 내지 300,000, 500, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 8000, 10000, 12000, 15000, 20000, 25000, 30000, 35000, 40000, 50000, 60000, 70000, 80000, 90000, 100000, 150000, 및 200000 달톤 (Mn)이 고려되고 뒷받침된다는 것을 즉시 인식할 것이다. 가교결합 가능한 부위 사이의 거리가 더 긴 전구체는 일반적으로 더 짧은 거리에 비해 더 연질의, 더 순응성이며, 더 탄성인 겔을 형성한다. 따라서 폴리에틸렌 글리콜과 같은 수용성 세그먼트의 증가된 길이는 바람직한 물리적 특성을 생성하기 위해 탄성을 향상시키는 경향이 있다. 따라서 특정 실시양태는 200 내지 50000 범위의 분자량을 갖는 수용성 아암을 가진 전구체에 관한 것이며; 통상의 기술자는 명시적으로 서술된 범위 내의 모든 범위와 값, 예를 들어, 200, 400, 500, 600, 700, 800, 1000, 1200, 1500, 1800, 2000, 2500, 3000, 4000, 5000, 7000, 10000, 20000, 30000, 40000, 50000 달톤 (Mn)이 고려된다는 것을 즉시 인식할 것이다.
히드로겔의 고형분 함량과 가교결합 밀도는 그의 기계적 특성에 영향을 미치고 그의 생체적합성에 영향을 미칠 수 있고; 히드로겔에 대한 고체 함량은 예를 들어, 약 2.5% 내지 약 40%일 수 있으며; 통상의 기술자는 명시적으로 서술된 경계 사이의 모든 범위와 값. 2.5% 내지 25%, 약 5% 내지 약 15%, 2.5, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 8.0, 10.0, 12.0, 14.0, 16.0, 18.0, 20.0, 22.0, 25.0, 30.0, 40.0% w/w이 고려된다는 것을 즉시 인식할 것이다.
압축 모듈러스(Compression modulus)는 강성(stiffness)의 척도이다. 탄성 물질이 압축될 때 탄성 물질의 변형에 대한 기계적 응력의 비이며 단위 면적당 압축력/단위 부피당 부피 변화의 단위로 측정된다. 시아노 아크릴레이트 접착제(glue)와 같은 높은 압축 모듈러스 물질은, 강성이고 유연성이 없다(unyielding). 이러한 물질은 제거하기가 어렵고; 예를 들어, 시아노 아크릴레이트의 덩어리를 함유하는 조직의 외과적 절개가 어렵다. 더 낮은 모듈러스는 더 연질의 물질을 제공한다. 조직의 모듈러스에 필적하는 모듈러스는 전달 후 부푼 경우, 혈관이나 다른 조직을 과도하게 왜곡하거나 심지어 파단하지 않는 물질을 추가로 제공한다. 상대적으로 낮은 가교결합 사이의 거리는 더 높은 모듈러스를 가진 더 강성의 물질을 제공하고 더 높은 가교결합 사이의 거리는 사용 온도보다 낮은 유리 전이 온도를 제공하는 상대적으로 더 낮은 모듈러스 및/또는 가소제 예컨대 물의 존재를 제공한다. 색전성 히드로겔의 압축 모듈러스는 바람직하게는 5-200 kPa이고; 통상의 기술자는 10-100 kPa 또는 15-75 kPa를 포함하여, 명시적으로 서술된 경계 사이의 모든 범위와 값이 고려된다는 것을 즉시 인식할 것이다.
팽윤(swelling)은 평형 중량 조건 (EWC)에서 측정되는, 히드로겔을 포함한 색전 물질에 또한 유용하다. 팽윤은 부피 제한 없이 과량의 수용성 용질에서 측정된다. % 팽윤 = [(EWC에서의 중량 - 초기 형성에서의 중량)/초기 형성에서의 중량] * 100. 20-80%의 팽윤 범위가 유용하고; 통상의 기술자는 20, 40, 50, 60, 70, 80 또는 40-80%를 포함하여, 명시적으로 서술된 경계 사이의 모든 범위와 값이 고려된다는 것을 즉시 인식할 것이다.
본 출원을 읽는 통상의 기술자는 팽윤, 압축 모듈러스, 및 가교결합 사이의 계산된 거리의 바람직한 특성을 조합하여 히드로겔을 제조하는 것이 가능할 것이며, 고형분 함량 및 전구체 선택을 적절하게 조정할 수 있다. 수용성 중합체로 선택된 전구체 중 적어도 하나 또는 모두를 포함하는 색전 물질, 예를 들어 PEG 중합체 및/또는 펩티드가 바람직하다.
히드로겔은 추가 물질의 존재 하에 형성될 수 있다. 히드로겔 매트릭스와의 공유 결합의 면에서 효과적으로 불활성인 방사선불투과성 작용제가 사용될 수 있다. 히드로겔의 고형분 함량은 매트릭스의 건조 중량을 지칭하며 매트릭스에 공유 결합되지 않은 비-매트릭스 물질, 예를 들어, 염 또는 방사선불투과성 작용제를 포함하지 않는다. 고형분 함량은 전구체의 농도와 조성 및 가교결합의 그의 과정을 기반으로 하여 계산할 수 있다.
가교결합성 시스템에서 중합성 기를 포함하는 거대단량체 또는 관능성 중합체의 겔 시간은 일반적으로 개시제가 형성될 때까지의 시간, 비닐 기의 중합을 개시하는 시간, 및 비닐 기가 서로 반응하여 가교결합 시스템을 형성하는 중합 시간과 관련이 있다. 반응은 주로 재-조합을 통해 종료된다. 5초 미만의 겔 시간은 일반적으로 흐르는 혈액에서 색전 물질을 형성하는 데 유리하며, 예를 들어 0.8, 1, 2, 3, 4 또는 5초 이하이다. 예를 들어, 열상 혈관을 색전화시키는 것과 같이 상대적으로 많은 부피의 색전 물질이 바람직한 적용에서, 더 짧은 겔 시간이 유용할 수 있다.
색전 성분은 응집성 색전 물질, 예를 들어, 응집성 히드로겔을 제공하도록 선택될 수 있다. 응집력(Cohesiveness)은 형성된 색전이 그것이 형성되는 환경보다 우선적으로 그 자체에 달라 붙는 경향을 지칭하는 특성이다. 응집성 전체로서 쉽게 제거할 수 있는 고체 덩어리로서 실리콘 튜브 또는 비분지형 혈관 조직에 형성된 물질은 응집성 물질이다. 실시예 1 내지 3 및 9에서 혈관 조직과 접촉하면서 형성된 색전 물질은 응집성인 것으로 관찰되었으며, 절제된 조직을 수동으로 압착하여 색전성 히드로겔 물질을 응집성 덩어리로서 색전화된 혈관 밖으로 압출할 수 있었다. 히드로겔은 실시예 10 내지 11에서 플라스틱 튜빙에서 응집성인 것으로 관찰되었으며, 여기서 히드로겔은 플라스틱 또는 카테터에 달라 붙지 않고 단일 응집성 덩어리를 형성하는 것으로 관찰되었다. 히드로겔이 주위 조직 및/또는 카테터보다 우선적으로 그 자체에 달라 붙는 경향이 있기 때문에 응집력은 실시예 10 내지 11에서 전달 카테터의 용이한 제거에 기여하였다. 응집력은 부착력과는 상이한 특성이며, 여기서 부착력은 접착제 이외의 물질에 부착하는 접착제의 특성이다. 예를 들어, 조직에 부착하는 색전 물질은 접착제이다.
실시예 10 내지 11에서 보고된 시험 결과는 다른 색전 작용제(embolic agent)와 대조적으로 ONYX (침전 폴리비닐 알콜) 및 접착제 (n-부틸 시아노아크릴레이트)가 이를 전달하는 데 사용되는 카테터에 부착될 수 있다. 이것은 색전 물질에 영구적으로 포매되고 후속적으로 주요 대동맥에 남겨진 것으로 보고되었다. 이 유해 사건은 수술을 필요로 하거나 유지 용량의 항혈소판제로 치료할 수 있다 [J Korean Neurosurg Soc. 2012 Jun; 51(6): 374-376; J Vasc Interv Neurol. 2015 Jul; 8(3): 37-41.; Interv Neuroradiol. 1997 Mar 30; 3(1):13-9. Epub 2001 May 15].
색전 조성물
색전 조성물은 다관능성 전구체의 가교결합 반응으로부터 색전 물질을 형성하기 위해 액체 내의 색전 성분의 반응에 의해 색전 물질을 제조하기 위해 조합되는 복수개의 액체로 전달되며, 여기서 용어 '전구체"는 하나 이상의 화학 종의 전구체를 의미한다. 색전 물질은 히드로겔 또는 비-히드로겔일 수 있으며 생분해성 또는 비-생분해성일 수 있다.
색전 성분 중 하나는 다관능성 전구체를 포함한다. 색전 성분에 전달하기 위해 준비된 액체 중의 다관능성 전구체의 농도는 5-60% w/w 범위이다. 용어 준비된은 전달되기 전에 액체의 전구체 농도를 지칭한다. 이들 농도는 산화환원 반응 및 친전자체-친핵체 화학에 의해 개시되는 중합을 포함하여 본원에 기재된 화학 반응식에 적용 가능하다. 하나 이상의 다관능성 전구체는 본원에 기재된 바와 같은 구조로 선택될 수 있으며, 히드로겔 또는 다른 색전 물질의 원하는 구조는 본원에 기재된 바와 같다.
산화환원 개시 반응과 함께 중합을 사용하는 실시양태는 다관능성 전구체를 포함하는 액체 및 개시제를 포함하는 또 다른 액체를 제공한다. 환원제는 과산화물로부터 분리된 액체로 제공된다. 전구체, 관능기, 환원제, 및 개시제 및 그의 구조 및 농도는 본원에 기재된 바와 같이 선택된다. 액체는 혼합되어 성분과 반응한다.
친전자성-친핵성 화학을 사용하는 실시양태는 친전자성 관능기를 포함하는 5-60% w/w 농도의 다관능성 전구체 및 친핵성 관능기를 갖는 5-60% w/w 농도의 다관능성 전구체를 포함하는 하나의 액체를 제공한다. 혼합된 액체를 서로 관능기의 반응을 허용하는 pH로 이동시키는 제2 액체가 제공된다. 전구체, 관능기, 및 그의의 구조 및 농도는 여기에 상세히 기재되어 있다. 숙신이미드 기의 경우에, 액체는 합해질 경우 7-12의 pH를 제공하며; 통상의 기술자는 명시적으로 서술된 경계 사이의 모든 범위와 값, 예를 들어, 7.0, 7.2, 7.4, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 11.0 또는 12.0이 고려된다는 것을 즉시 인식할 것이다. 원하는 pH를 제공하기 위해 하나 이상의 염 또는 완충제가 하나 또는 두 액체 모두에 사용될 수 있다.
색전 성분은 하나 이상의 조영제, 예를 들어 방사선불투과성 작용제와 함께 존재할 수 있다. 조영제는 아이오딘화된 조영제 또는 방사선불투과성 금속 또는 그의 유도체를 포함할 수 있다. 일반적으로 10% 내지 70% w/w의 양이 유용하며; 통상의 기술자는 명시적으로 서술된 경계 사이의 모든 범위와 값. 10, 20, 30, 40, 50, 60% w/w이 고려된다는 것을 즉시 인식할 것이다.
색전 성분을 함유하는 액체의 내용물은 제약상 허용되는 형태로 전달을 위해 제공되며, 이는 고도로 정제되고 오염물질, 예를 들어, 발열원이 없음을 의미한다.
색전술 시스템 및 방법
색전술 시스템의 실시양태는 복수개의 비닐 관능기 및 공-개시제를 포함하는 수용성 중합체를 포함하는 제1 액체를 함유하는 제1 유체 공급부, 중합 개시제를 포함하는 제2 액체를 함유하는 제2 유체 공급부, 및 제1 액체를 제1 카테터 루멘으로 전달하기 위해 제1 유체 공급부에 연결 가능하고, 제2 액체를 제2 카테터 루멘으로 전달하기 위해 제2 유체 공급부에 연결 가능한 카테터 어댑터를 포함한다. 본원의 지침에 따라 색전 성분, 예를 들어, 전구체 (다관능성 전구체를 포함하는 용어), 산화환원 중합을 사용하는 시스템, 친전자성-친핵성 화학을 사용하는 시스템이 선택될 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태는 유체 전달을 위한 제1 루멘 및 제2 루멘을 갖는 다중 루멘 카테터; 제1 루멘을 통해 생체내 부위로 액체를 전달하기 위해 제1 루멘에 유체 연결 가능한 제1 유체 공급부 (여기서 제1 유체 공급부는 제1 색전 성분을 포함하는 제1 액체를 함유한다); 제2 루멘을 통해 생체내 부위로 액체를 전달하기 위해 제2 루멘에 유체 연결 가능한 제2 유체 공급부 (여기서 제2 유체 공급부는 제2 색전 성분을 포함하는 제2 액체를 함유한다)이다. 동축 카테터 어댑터를 사용하여 원하는 연결성을 제공할 수 있다. 산화환원에 의해 개시되는 중합을 사용하는 실시양태에서, 색전 성분 중 하나는 전구체, 예를 들어 다관능성 전구체, 및 환원제이고 제1 액체 또는 제2 액체에 존재하고 다른 하나의 색전 성분은 과산화물이다. 친전자성-친핵성 화학에서 색전 성분 중 하나는 친전자성 관능기를 포함하는 제1 전구체, 예를 들어, 다관능성 전구체를 포함하고, 다른 하나의 색전 성분은 친핵성 관능기를 포함하는 제2 다관능성 전구체를 포함한다. 따라서, 제1 액체는 다관능성 전구체를 제공하도록 선택될 수 있고 제2 액체는 개시제를 제공하도록 선택될 수 있으며, 그 반대도 마찬가지이다. 또는 제1 액체는 친전자성 관능기를 포함하는 다관능성 전구체를 제공하도록 선택될 수 있고 제2 액체는 친핵성 관능기를 포함하는 다관능성 전구체를 제공하도록 선택될 수 있으며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 다중 루멘 카테터는 동축일 수 있거나 본원에서 달리 기재된 바와 같을 수 있다.
카테터는 공지된 기술, 예를 들어, 셀딩거(Seldinger) 또는 변형 셀딩거를 사용하여 환자의 혈관계 또는 다른 영역에 도입될 수 있다.
색전 성분의 전달은 바람직하게는 실시간 영상화로 수행된다. 실시간 영상화는 혈관조영술, 형광투시법, MRI, 컴퓨터 단층 촬영, 컴퓨터 단층 촬영 콘 빔을 포함한다. 용어 실시간은 영상화에서 짧은 지연 (예를 들어 최대 약 5분의 지연)을 수반하는 즉각적인 시각화 및 기술을 지칭한다.
전달은 볼루스(bolus), 느린 연속 전달에 의해 또는 퍼프 기술을 사용하여 이루어질 수 있다. 용어 볼루스는 본원에서 약 0.1-1.0 ml/s의 속도의 연속 투여를 지칭하기 위해 사용되며 한편 느린 연속 전달은 약 최대 약 0.1 ml/s로 전달된다. 용어 퍼프는 본원에서 색전 성분 투여의 단계적 과정을 지칭하기 위해 사용된다. 이 단계적 과정은 색전 조성물의 총 용량을 일련의 부분 용량으로 투여하기 위한 복수개의 단계를 포함하며, 여기서 각각의 단계는 각각 용량 부분의 색전 효과를 평가하기 위해 일정 기간에 의해 분리된 용량 부분을 투여하는 것을 포함한다. 각각의 부분 투여 후 효과가 관찰되고 색전술이 완료될 때까지 부분 용량의 투여 및 지연을 포함하는 또 다른 단계가 반복된다. 일반적으로, 총 용량은 0.1-50 ml이고 1 내지 60초 지연이 적합하며, 2-50 단계 (부분 용량)가 적합하다. 통상의 기술자는 명시적으로 서술된 경계 사이의 모든 범위와 값이 고려된다는 것을 즉시 인식할 것이다: 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 ,45, 50 ml; 또는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60초; 또는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 또는 50 부분 용량. 예를 들어, 과혈관성 종양 (양성 또는 암성)의 색전 치료는 총 용량이 일반적으로 0.1-2 ml이고, 부분 용량은 0.01-1 ml이며, 1-10초 지연이 적합하다. 그리고, 예를 들어, 5 ml 이하의 용량을 필요로 하는 혈관 영역의 색전술은 일반적으로 0.1-1.0 ml의 부분 용량으로 1-10초의 지연으로 2-10 단계로 치료 가능하다. 그리고 예를 들어, 지혈 적용, 열상 혈관은, 예를 들어, 2-10회 부분 용량으로 투여되는 1-50 ml 범위의 색전 조성물 부피를 필요로 할 수 있다. 모든 경우에 더 긴 지연이 일반적으로 사용될 수 있지만 임상적으로 도움이 되지는 않는다. 통상의 기술자는 명시적으로 서술된 경계 사이의 모든 범위와 값이 부분 용량, 예를 들어, 0.01, 0.02, 0.025, 0.05, 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.5, 0.7, 0.8, 1, 1.2, 1.5, 1.8, 2 ml에 대해 고려된다는 것을 즉시 인식할 것이다.
색전 물질을 제조하기 위해 서로 빠르게 반응하는 색전 성분이 유용하다. 혈액을 흐르게 하는 희석 효과 또는 다른 희석 효과와 함께 빠른 반응은 도메인으로서 색전 물질의 형성을 유용하게 촉진하는 것으로 여겨진다. 따라서, 실시양태는 본원에 기재된 바와 같은 겔 시험에 따라 5초 이하의 빠른 반응 시간을 제공하기 위해 2개 이상의 색전 성분을 집합적으로 포함하는 2개 이상의 유체를 전달하는 것을 포함하며; 통상의 기술자는 명시적으로 서술된 경계 사이의 모든 범위와 값이 고려된다는 것을 즉시 인식할 것이다: 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4 및 5초 또는 0.05 내지 3초. 더 긴 반응 시간, 예를 들어, 시험관내 겔 시간 시험에 의해 측정 가능한 바와 같이, 5초 초과 내지 600초가 또한 유용하며; 통상의 기술자는 명시적으로 서술된 경계 사이의 모든 범위와 값. 5, 10, 15, 20, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270, 300, 400, 500 및 600초가 고려된다는 것을 즉시 인식할 것이다.
희석 효과는 유의미한 것으로 관찰되었다. 일부 희석은 예기치 않게 유용하였으나 과도한 희석은 색전술을 방지하였다. 그러나, 희석 문제는 오프-타겟 조직에서 색전술의 위험을 최소화하기 위한 설계 인자로서의 그의 사용에 의해 이점으로 전환되었다. 색전 성분 및 이들을 전달하는 데 사용되는 액체는 생체내에서 전달되는 경우 희석될 수 있고 그럼에도 불구하고 색전 물질을 형성하는 성분을 전달하도록 선택될 수 있다. 색전술은 색전 조성물의 전달이 표적 부위로의 혈류를 차단하는지 여부를 관찰함으로써 생체내에서 관찰될 수 있다. 시험관내 겔 시간의 면에서 색전 성분의 희석 능력을 정의하는 것이 또한 유용하다. 카테터 루멘을 통해 전달하기 위한 액체가 준비되며; 이들은 적절한 농도에서의 전달을 위해 고려되는 색전 성분 및 기타 물질을 함유한다. 이들 액체는 1:1 비의 시험관내 겔 시간 시험으로 시험된다. 희석 가능한 색전 성분의 실시양태는 공칭 농도 (혼합 후 농도)에서 색전 물질을 형성하나 300% v/v, 또는 대안적으로 250-500% v/v의 값으로 희석되는 경우 색전 물질을 형성하지 못하는 성분을 포함하며; 통상의 기술자는 명시적으로 서술된 경계 사이의 모든 범위와 값: 250, 300, 350, 400, 450% v/v이 고려된다는 것을 즉시 인식할 것이다. 색전 성분을 100% v/v 희석하면 성분 농도가 50% 감소한다. 예를 들어, 100 μl의 제1 성분과 100 μl의 제2 성분 (즉, 1:1 v/v의 비로 전달됨)의 전달을 200 μl 부피를 첨가하여 100% 희석하고 400 μl 부피를 첨가하여 200% 희석한다. 추가로, 시험관내에서 겔 형성 실패를 기준으로서 사용하는 대신에, 상당히 지연된 겔 시간을 선택할 수 있으며, 예를 들어, 여기서 미리 결정된 양의 희석 (예를 들어 250-450% v/v)은 0.3 내지 30분 이내 시험관내에서 색전 물질의 형성을 방지하며; 통상의 기술자는 명시적으로 서술된 경계 사이의 모든 범위와 값, 예컨대 20, 30, 60, 120, 또는 600초, 15, 또는 30분이 고려된다는 것을 즉시 인식할 것이다.
색전술 시스템은 키트로서 제공될 수 있다. 키트는 색전 성분을 갖고 다음 중 하나 이상을 가질 수 있다: 키트와 함께 사용하기 위한 하나 이상의 카테터 및 유체 공급부와 협력하는 어댑터; 제1 색전 성분을 위한 유체 공급부, 제2 색전 성분을 위한 제2 유체 공급부, 하나 이상의 색전 성분, 방사선불투과성 물질, 펌프 또는 시린지 또는 시린지들과 함께 사용하기 위한 물 또는 기타 수용액의 하나 이상의 용기 (1 또는 2개-배럴형(barreled)). 바람직한 실시양태는 적어도 색전 성분, 동축 카테터 시스템을 위한 내부 카테터, 및 동축 카테터 어댑터를 제공하는 키트이다. 색전 성분은 여기에 제공된 지침을 사용하여 선택할 수 있다. 키트는 미리 결정된 농도로 하나 이상의 성분을 함유하는 액체를 준비하는 지침을 포함할 수 있다. 색전 성분은 카테터를 통해 전달되는 액체의 내용물을 준비하기 위해 제공될 수 있으며, 예를 들어, 카테터를 통한 전달을 위해, 수용액 중, 액체로서, 고체로서, 즉시 사용 가능한 용액으로서, 또는 농축 용액으로서 즉시 사용할 수 있다. 예를 들어, 고체로서 제공되는 성분은 미리 결정된 양의 액체를 첨가함으로써, 또는 첨가시 원하는 농도의 성분을 제공하는 미리 준비된 부피의 용액과 고체를 조합함으로써 원하는 농도로 사용자에 의해 제조될 수 있다.
동축 카테터 어댑터의 예는 투오히-보르스트 어댑터(Tuohy-Borst adaptor)이다. 커넥터의 선택은 적합한 크기의 카테터의 선택에 있어서 사용자를 안내하는 데 도움이 되도록 사용될 수 있다. 그리고/또는 어댑터의 커넥터는 사용자가 의도된 연결 지점에만 유체 공급부를 연결하고 따라서 원하는 카테터 및/또는 카테터 루멘을 통해서만 특정한 색전 성분을 전달할 수 있도록 특정한 유체 공급부에 대해 구체적으로 크기가 지정될 수 있다.
용도
다중-루멘(다중-루멘) 카테터 예컨대 동축 카테터 및/또는 색전술 성분의 사용의 예는 다음과 같다: 질환, 병리학적 상태의 치료를 위해, 또는 종양, 과혈관성 조직, 혈관 이상, 과혈관성 종양, 혈관 열상, 혈관, 기관, 종양, 유섬유, 세포 덩어리, 동맥류, 대동맥류, 복부 대동맥류, 말초 동맥류, 지혈을 위해, 정맥 열상, 또는 치료를 필요로 하는 조직, 또는 색전화될 다른 혈관 조직의 치료를 포함한 혈관 적응증에서. 이러한 사용은 색전술 코일, 지혈 장치, 지혈제 등과 같은 추가 방법 또는 장치와 독립적으로 또는 그와 조합될 수 있다. 용어 종양은 광범위하며 유섬유, 낭종, 지방종. 및 과혈관성 종양, 암성 또는 양성을 포함한다. 본원에 기재된 바와 같은 다중-루멘 카테터는 혈관계에 도입되고 혈관계의 종양 또는 다른 조직에 근접한 위치에 배치된다. 위치 설정은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 가이드와이어를 사용하거나 사용하지 않고 이루어질 수 있다. 슬라이딩 가능한 동축 카테터 실시양태에서 외부 카테터가 배치되고 내부 카테터가 외부 카테터를 통과하고, 팁은 외부 카테터의 팁에 대해 원위로 위치한 내부 카테터 원위 팁으로 원하는 바와 같이 배치되며, 여기서 오프셋 거리는 본원에 기재된 바와 같이 선택된다. 색전 성분 및 원하는 바와 같이 기타 물질을 함유하는 유체는 루멘을 통과하고 카테터를 빠져 나가며 여기서 성분이 서로 반응하여 색전 물질, 예를 들어 히드로겔을 형성한다. 성분의 농도, 전달 속도 및 부피, 용량 또는 부분 용량, 및 반응 화학은 본원에 기재된 바와 같이 선택될 수 있다. 성분의 선택은 원하는 히드로겔 조성, 국소 혈류 속도 또는 기타 조건, 및 색전술을 위한 원하는 혈관 직경 (예를 들어 4 μm 내지 15 mm)에 비추어 이루어질 수 있다. 종양 치료를 위한 총 부피는 종양의 크기에 비추어 선택되며 0.2-2.0 ml 범위일 수 있다.
다중-루멘 카테터에서, 제1 루멘 및 제2 루멘은 직경 0.005 내지 0.2 인치 범위로 독립적으로 선택될 수 있다. 다중 루멘 카테터가 내부 튜브 및 내부 튜브를 동축으로 둘러싸는 외부 튜브를 포함하고, 여기서 제1 루멘이 내부 튜브에 있고 제2 루멘이 내부 튜브와 외부 튜브 사이에 형성된 고리인 경우, 내부 튜브는 0.005 내지 0.1 인치 범위의 외부 직경을 갖도록 선택될 수 있고, 외부 튜브는 0.01 내지 0.2 인치 범위의 내부 직경을 갖도록 선택될 수 있으며, 여기서 내부 튜브 외부 직경은 외부 튜브 루멘을 통과하도록 선택된다. 동축 카테터의 특정 실시양태는 0.005 내지 0.2 in2의 단면적을 제공하는 내부 직경을 갖는 내부 튜브 및 0.00005 내지 0.005 in2의 단면적을 갖는 고리를 제공하며, 여기서 내부 튜브 외부 직경은 외부 튜브 루멘의 내부 직경을 통과한다.
본원에 언급된 특허, 특허 출원, 및 기타 간행물은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함되며, 여기서 본 개시내용이 상충의 경우에 지배한다. 실시양태는 서로 조합된 바와 같이 본원에 제시된 특색, 예를 들어, 카테터, 색전 성분, 전구체, 개시제, 환원제, 및 히드로겔 구조를 포함한다.
실시예
실시예 1: 토끼 신장 색전술, 표적 색전술
뉴질랜드 흰 토끼를 사용하여 카테터 시스템이 생체내에서 색전 성분을 전달하여, 색전 물질을 형성하는 유효성을 시험하였다. 카테터 시스템은 2개의 유체를 독립적으로 전달하기 위해 이중 채널을 형성하기 위해 동축으로 고정된 2개의 단일 루멘 카테터로 구성되었으며, 합해질 경우, 혈관 해부학 깊숙이 침투할 수 있는 빠른 겔화 색전을 생성한다. 색전 물질은 두 가지 유체 스트림을 도입하여 형성된 히드로겔이었다: 하나는 철 화합물과 조합된 디아크릴레이트 폴리에틸렌 글리콜을 함유하고 또 다른 하나는 아이오딘화 조영제를 가진 용액 중 과산화물로 이루어진다.
카테터 시스템은 측면 포트를 가진 투오히-보르스트 어댑터에 의해 함께 커플링된 외부 및 내부 카테터였다. 외부 카테터는 0.027 인치의 내부 루멘을 갖는 보스턴 사이언티픽(Boston Scientific) 레네게이드(Renegade) HI-FLO 마이크로카테터였다. 내부 카테터는 각각 0.014 인치 및 0.017 인치의 내부 및 외부 직경을 갖고 근위 단부에 부착된 허브 어셈블리 및 변형 완화를 갖는 스테인리스-스틸 코일-강화 폴리아미드 샤프트였다. 측면 포트를 가진 투오히 보르스트 어댑터는 표준 EN/ISO 루어(luer) 종료에 따라 외부 카테터의 허브에 연결되었고, 내부 카테터는 투오히-보르스트 어댑터의 압축 피팅을 통과하였다. 일단 압축 피팅에 도입되면, 내부 카테터는 그의 팁이 제자리에 있을 때까지 전진되었다. 이어서 내부 카테터는 내부 카테터의 변형 완화 주위에 압축 피팅을 작동시킴으로써 투오히-보르스트 어댑터 내에 고정되었다.
0.88% (w/w)의 글루콘산제일철 (FeG) 수용액에 30% (w/w)의 선형 디아크릴레이트 폴리에틸렌 글리콜 (3.4 kg/mol, Mn)을 함유한 제1 액체를 제조하였다. 제2 액체 (개시제 용액)는 아이오딘화 (이오프로미드) 조영제인 울트라비스트 300을 가진 용액 중에 1000 ppm의 tert부틸 히드로퍼옥시드 (TBHP)를 포함하였다. 1:1 v/v 전달 직후, 생성된 형성된 히드로겔 색전은 공칭 15% w/w PEG를 가졌다.
전신 마취 및 준비의 유도 후, 외과적 절단을 통해 토끼 모델의 등쪽 대동맥에 대한 접근을 수행하였다. 등쪽 대동맥은 21 게이지 바늘을 사용하여 천공한 후 0.018 인치 가이드와이어를 도입하였다. 형광투시 영상화 하에 카테터 전달 시스템은 하기 단계에 따라 배치하였다. 가이드 카테터를 포함한 후속 장치 배치를 위한 도관으로서 혈관조영술 시스(angiography sheath)을 배치하였다. 외부 카테터는 가이드 카테터를 통해 도입되어 우측 신장 동맥에 배치되었다. 표적 신장 혈관계의 기준선 혈관조영상을 수행하였다. 내부 카테터는 마이크로카테터 허브에 부착된 투오히-보르스트 어댑터를 통해 동축으로 삽입되었고 외부 마이크로카테터 팁으로부터 대략 5 밀리미터 돌출될 때까지 추적되었다. 하나는 예비중합체로, 하나는 개시제 용액으로 채워진 1 mL 시린지를 카테터 시스템의 근위 허브에 연결하였다. 예비중합체 용액을 함유하는 시린지를 내부 카테터에 연결하고, 개시제 용액을 투오히-보르스트 측면 포트에 연결하여 내부 카테터 외부 직경과 외부 마이크로카테터 내부 직경 사이에 형성된 고리형 갭을 통해 전달하였다. 시린지는 두 용액 모두에 직렬식 전달(tandem delivery)을 가능하게 하도록 주입 크래들에 고정되었다. 이 카테터 전달 시스템을 통해 그리고 두 용액의 동등한 전달 (1:1 v/v)로, 총 0.8 mL의 색전 부피가 몇초에 걸쳐 단일 볼루스로 전달되었으며, 전달 직후 색전이 형성되었다. 추적 디지털 감산 혈관조영술 (DSA)을 수행하고 형성된 중합체가 비-표적 영역으로 형성된 히드로겔의 전달 또는 이동 없이, 신장 혈관계에서 표적 색전을 생성하였음을 확인하였다.
토끼를 안락사시키고 표적 신장을 수확하였다. 해부 현미경의 도움으로, 우측 신장을 절개하고 특성화하였다. 겔은 천연 조직과 히드로겔 색전 사이의 대비를 향상시키기 위해 트리판 블루를 사용하여 염색되었다. 겔은 큰 혈관 (적어도 15 μm 직경) 및 작은 혈관 (직경 15 μm 미만)에 존재하는 겔로 표적 혈관을 포괄적으로 폐색하는 것으로 확인되었다.
실시예 2: 토끼 신장 색전술, 희석 민감도
실시예 1과 동일한 연구에서, 좌측 신장은 실시예 1과 동일한 물질 및 전달 시스템을 사용하여 색전화되었다. 이 실험은 의도적으로 좌측 신장 동맥의 두개골 장간막 동맥 분지에 근접하게 전달되었다. 카테터 전달 시스템을 통해 총 1.2 mL의 색전 부피가 몇초에 걸쳐 단일 볼루스로 전달되었으며, 전달 완료 즉시 색전이 형성되었다. 주입 동안에, 형광투시로 확인된 바와 같이, 과잉 주입 부피가 두개골 장간막 동맥으로 흘러 들어갔지만 흐르는 혈액에 의한 희석 증가로 인해 중합되지 않는 것으로 관찰되었다. 표적 조직의 사후 평가는 히드로겔이 크고 작은 혈관 (15 μm 미만)을 채우는 광범위한 색전술을 다시 나타냈다.
실시예 3: 토끼 신장 색전술, 퍼프 전달 기술
실시예 1 및 2와 동일한 모델에서 그러나 별도의 연구에서, 토끼의 신장은 볼루스 및 퍼프의 두 가지 기술을 사용하여 색전화시켰다. 앞서 언급한 것과 동일한 카테터 시스템 설정을 사용하면서 그러나 외부 카테터를 테루모(Terumo) 프로그레이트(PROGREAT) 마이크로카테터 시스템으로 대체하면, 형광투시 영상화 하에 색전술 절차를 수행하였다. 이 연구를 위해, 예비중합체 용액은 0.88% (w/w)의 글루콘산제일철 (FeG) 수성 용액 중 12% (w/w)의 선형 디아크릴레이트 폴리에틸렌 글리콜 (10 kg/mol)을 함유하였다. 개시제 용액은 아이오딘화 조영제인 울트라비스트 300을 가진 용액 중 2830 ppm의 TBHP를 포함하였다. 1:1 전달 즉시, 생성된 형성된 히드로겔 색전은 공칭 6% PEG로 이루어졌다.
좌측 신장 절차는 몇초에 걸쳐 0.7 mL의 볼루스 전달을 적용하였는데, 이는 이전 예와 일치하나 상이한 색전 제제를 사용하였다. 우측 신장은 퍼프 기술을 사용하여 색전화시켰으며, 여기서 색전 부피의 일련의 대략 0.2 mL 주입이 대략 1초 간격으로 약 1-2 초의 전달 지연으로 전달되었다. 우측 신장은 총 1.6 mL의 색전 부피를 위해 0.2 mL의 8회 퍼프로 색전화되었다. DSA는 두 신장 모두의 폐색을 확인하였다. 표적 조직의 사후 평가는 두 신장 모두에서 광범위한 색전술을 다시 나타냈으며, 2-파트 히드로겔 색전의 전달을 위한 기술 둘 다 (볼루스 및 퍼프)의 유용성을 나타냈다.
실시예 4: 시험관내 시험, 겔 시간 시험
겔화 실험은 예비중합체 및 개시제 용액의 조합 직후 히드로겔을 형성하는 데 필요한 시간을 특성화하기 위해 수행되었다. 용어 "시험관내 겔 시간 시험"은이 실시양태의 방법을 사용하여 수행된 시험을 지칭하며, 여기서 두 액체가 혼합되고 겔화 시간이 하기에 기재된 바와 같이 기록된다. 시험 시스템은 5 mm 두께의 유리판 스페이서 (자기력을 감소시키기 위해)를 가진 교반기 플레이트, 각각 테플론(TEFLON)-코팅 플리(flea) 교반기 막대 (7 x 2 밀리미터)를 함유하는 일회용 붕규산염 유리 배양 튜브 (12 x 75 밀리미터)로 이루어진 기본 설정을 포함하였고 고리 스탠드(ring stand), 영상 수집을 위해 컴퓨터에 연결된 디지털 현미경 카메라, 및 100 마이크로리터 (μl)를 전달하기에 적합한 범위의 2개의 피펫 및 팁이 매달려 있었다.
12% PEG 및 0.88% (w/w) FeG 수용액을 함유하는, 100 μl의 예비중합체 용액을 피펫을 사용하여, 1000 rpm으로 설정된 교반기 플레이트와 함께 회전하는 플리 교반 막대와 함께 유리 배양 튜브에 첨가하였다. 디지털 카메라는 겔화 사건을 기록하기 위해 컴퓨터 제어를 사용하여 시작되었다. 이어서 100 μl의 개시제 용액, 1000 ppm (w/w) TBHP를 아이오딘화 조영제 (이소부 300)와, 또는 달리 지시된 바와 같은) 농도를 가진 개시제 및 조영제와 함께, 유리관 시험 환경에 첨가하였다. 겔 형성으로 인해 교반 막대가 중단되는 경우 또는, 교반 막대가 중지되지 않은 경우, 튜브의 유리 액체 수준의 감소에 의해 관찰 가능한 바와 같이 겔이 가시적으로 형성되었을 때 카메라 녹화가 중지되고, 겔화 사건의 디지털 기록이 포착되었다. 다양한 중합체 농도에서 다양한 선형 디아크릴레이트 PEG 중합체에 대한 겔 시간 시험의 평균 결과가 하기 표 1에 제시되어 있다.
Figure pct00001
TBHP 및 FeG 농도가 겔 시간에 미치는 영향을 평가하기 위해, 중합체는 후속 평가를 위해 일정하게 유지되었다. 중합체는 15% w/w 최종 공칭 농도에서 3.4 kg/mol (Mn) 디아크릴레이트 PEG였으며 다양한 농도의 FeG 및 TBHP로 시험되었다. 평균 결과 겔 시간은 하기 표 2에 제시되어 있으며, 이는 겔 시간에 대한 FeG 및 TBHP 농도의 효과를 나타낸다.
Figure pct00002
실시예 5: 시험관내 시험, 희석 민감도
이 실시예는 희석이 겔화를 지체시키고, 높은 충분한 부피에서, 이를 방지하므로, 색전의 희석 민감도를 강조한다. 달리 지시되지 않는 한, 실시예 4의 물질 및 방법을 사용하였다. 시험된 예비중합체 용액은 0.88% w/w FeG와 조합된 12% w/w의 10 kg/mol 디아크릴레이트 (Mn) PEG였다. 울트라비스트 300에서, 각각 500 ppm (w/w) 또는 2830 ppm (w/w)의 과산화수소 (H2O2) 및 TBHP의 시작 농도를 사용하여, 상이한 개시제 용액으로 두 실험을 수행하였다. 1:1 v/v 전달에 유의하면서, 기준선 공칭 PEG 농도는 PBS로 희석한 후 6%였다. 각각의 개시제 유형에 대해, 실험은 기준선 6%에 더하여 5, 4, 3 및 2% w/w의 최종 공칭 PEG 농도를 달성하기 위해 예비중합체 및 개시제 용액의 동등한 부분 희석을 포함하였다. 평균 겔 시간 결과는 하기 표에 제시되어 있다.
Figure pct00003
실시예 6: 시험관내 시험, 희석 민감도
실시예 4에 따른 겔 시간 시험을 사용하여 희석 민감도를 시험하였다. 전구체는 다음과 같이 준비하였다.
중합체 전구체, 12% PEG/1% FeG: 409 mg 10 kg/mol PEG 디아크릴레이트 (PEGDA) 및 3 ml 1.13% FeG (수성).
개시제 전구체, 2000 ppm TBHP: 9.45 g 울트라비스트 300 및 1.82 g 1.24% TBHP (수성).
희석 민감도를 위해 중합체 전구체를 겔 시간에 대해 시험하기 전에 하기 부피의 PBS로 희석하였다; 중합체 전구체 : PBS 비; 80:20; 60:40 및 40:60은, 각각, 임의의 형성된 겔의 4.8, 3.6, 2.4% 공칭 PEG 농도의 공칭 농도에 상응한다. 희석되지 않은 샘플 (12% PEG)은 공칭 6% PEG 농도에 상응한다. TBHP 함유 용액 (희석되지 않은 경우 2000 ppm)은 PEG 함유 전구체의 희석과 일치하도록 희석되었다.
Figure pct00004
실시예 7: 이관능성 및 사관능성 중합체 전구체에 대한 겔 시간 비교
실시예 4에 따라 겔 시간 시험을 수행하였다. 20 kg/mol PEGDA (Mn) 또는 20 kg/mol 4arm PEG 테트라아크릴레이트 (Mn)를 사용하여 하기 전구체를 준비하였다.
중합체 전구체는 혼합시 1% FeG를 갖도록 준비하였다.
개시제 전구체는 울트라비스트 300 조영제에서 TBHP 2000 ppm이었다. 중합체 전구체와 개시제 전구체는 시험을 위해 1:1 v/v로 혼합하였다. 혼합 전 농도는 하기 표에 나타냈다.
Figure pct00005
실시예 8: 색전술을 위한 2-파트 친전자성-친핵성 관능화된 전구체
숙신이미딜 관능성 분지형 PEG 및 트리리신(trilysine)의 중합체 전구체를 산성 수성 완충제에서 제조하고 동축 카테터 시스템의 내부 카테터를 통해 제1 시린지로부터 전달하였으며, 여기서 PEG는 19% w/w로 존재하고 트리리신은 화학량론적으로 일치하였다. 조영제 및 알칼리성 염을 포함하는 알칼리성 가속 용액이 내부 카테터와 외부 카테터 사이의 고리형 갭을 통해 제2 시린지로부터 전달되었다. 전달은 중합체 전구체:알칼리성 가속 용액의 1:1 v/v 비로 이루어졌다. 알칼리성 가속 용액은 pH는 10.9를 가졌고 혼합 직후 PEG와 트리리신을 가교결합시키는 가속화제로서 작용하였다. 이 색전 시스템 겔 시간은 0.4초였다.
이 제제는 생체내 돼지 모델로 평가하였다. 신장 및 간 색전술이 성공적으로 수행되었다. 실시예 1의 전달 시스템이 사용되었다. PEG 전구체와 트리리신 용액의 1:1 v/v 혼합물은 9.5%의 공칭 PEG 농도를 제공한다.
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
실시예 9: 친전자성-친핵성 관능화된 전구체를 사용한 색전술
실시예 8의 2-파트 친전자성-친핵성 관능화된 전구체 시스템을 사용하였으며, 여기서 추가 변화는 이 실시양태에 기재되어 있다. 우측 신장에 접근하고 간의 기준선 혈관조영상을 취하였다 (도 9 참조). 표적 혈관계에서 어떤 이상도 관찰되지 않았다.
카테터는 우측 신장의 가장 꼬리쪽 부분에 배치하였다. 1.8 ml의 합해진 용액은 어떠한 관찰된 색전술 없이 퍼프 기술에 의해 전달되었다.
전구체 용액을 다시 제제화하여 희석 민감도를 감소시켰으며, 이에 의해 PEG 용액의 중합체 농도가 초기 19% (실시예 8에서와 같이)에서 23% (w/w)로 증가되었다. 1.9 ml (총, 합산)의 두 전구체가 전달되었고 색전술이 달성되었으며 (도 10), 여기서 화살표는 카테터의 팁을 나타낸다.
카테터는 꼬리 극의 두개골 동맥으로 이동되었고 동일한 2-파트 색전을 준비하였다 (19% PEG 농도로). 처음에는 0.9 ml (총, 합산)의 색전이 정체를 달성하지 않고 전달되었다. 또 다른 1.2 ml가 전달되었고 색전술이 달성되었다 (도 11).
간에 접근하여 간의 기본 혈관조영상을 도 12에 나타냈다. 표적 혈관계에는 어떤 이상도 관찰되지 않았다. 간은 19% PEG 용액과 함께 2-파트 친전자성-친핵성 관능화된 전구체 시스템을 사용하여 색전화되었다. 1.2 ml의 색전 작용제 (퍼프 기술)를 사용하여 색전술을 달성하였다. 혈관조영상은 색전술이 도 13에 나타낸 바 같이 단지 표적 혈관계에만 달성하였다는 것을 확인해 주었다.
실시예 10: 카테터 인발력
색전 물질로부터 카테터를 당기는 데 필요한 힘을 측정하기 위한 시험 절차를 사용하였다. 간단히 말해서, 겔을 카테터 주위에 의도적으로 형성시켰고 인스트론(INSTRON) 인장 강도 시험기를 사용하여 겔로부터 카테터를 당기는 데 필요한 힘을 측정하였고, 여기서 인스트론은 ISO 10555-1:2013(E)에 따라, 500 mm/min으로 작동하였다.
투오히 보르스트 어댑터의 원위 개구부에 튜빙의 길이 (PVC 튜빙 1/4 "×1/8", 듀로미터(Durometer) 65A)를 연결하였다. 동축 카테터 어셈블리를 준비하였으며 (2.8 프렌치 카테터, 20 cm 및 1.7 프렌치 카테터, +20 cm) 여기서 내부 카테터가 외부 카테터 너머 5 mm 확장되고 서로 고정된다. 마이크로카테터 어셈블리의 원위 단부는 투오히 보르스트 어댑터를 통해 그리고 튜빙의 길이 내로 통과되었으며, 여기서 어셈블리의 원위 단부는 투오히 보르스트의 압축 외관 너머 4 cm에 배치하였다. 어댑터는 동축 카테터 주위에 밀봉되었다. 제1 및 제2 전구체가 로드된 이중 배럴형 시린지를, 시린지와 투오히 사이에 정적 혼합 부재를 사용하여 ad 투오히의 측면 포트에 고정되었다. 1.4 cm의 총 부피가 상기 설정에 주입되어, 여기서 그것이 어댑터의 밸브로부터 겔을 형성시키고 카테터 어셈블리를 덮고 어셈블리의 원위 팁을 너머 확장되었다. 이러한 방식으로, 겔과 접촉하는 카테터 어셈블리의 길이는 실험 내내 4 cm의 길이로 조심스럽게 유지되었다. 겔이 형성된 후 2개의 배럴형 시린지와 정적 혼합 부재를 측면 포트로부터 제거하고 투오히 상의 밸브를 풀어 밸브가 카테터 어셈블리에 힘을 가하지 않도록 하였다. 카테터 어셈블리의 근위 단부와 투오히 보르스트 어댑터는 ISO 10555-1:2013(E)에 따라, 500 mm/min의 크로스헤드 속도로 작동하는, 인스트론 장치의 인장 그립에 단단히 고정하였다. 힘 및 정규화된 힘 (포매된 길이에 대해)은 각각 1.07N 및 0.27N/cm의 평균 결과로 수집되었다.
실시예 11: 응집력
실시예 10에 기재된 겔을 응집력에 대해 추가로 평가하였다. 기재된 조건 하에 카테터 어셈블리를 겔로부터 꺼내고 주위 광 하에 육안으로 점검하여 겔이 카테터 상에서 보이는지 점검하였다. 어떤 잔류 겔도 관찰되지 않았다.
실시예 12
도 14를 참조하면, 폴리비닐 튜빙 (1.0 mm - 4.78 mm ID.) 루프가 37.1℃ 물의 공급원 중 입구와 함께 생성되고 동축 카테터 전달 시스템에 대한 접근을 제공하기 위해 투오히 보르스트 커넥터와 연결되었다. 외부 카테터는 테루모 프로그레이트 2.8F 마이크로카테터였고 내부 카테터는 1.7F의 OD, 및 0.016in의 ID를 가졌다. 이중 배럴형 시린지를 동축 카테터에 연결하였다. 12% PEG 및 0.88% 글루콘산제일철을 함유하는 배럴을 내부 카테터 및 이소부 300에서 2830 ppm TBHP를 함유하는 배럴에 연결하였다. 시각화를 위해 소량의 녹색 염료를 PEG/FeG 용액에 첨가하였다. 도 14에 표시된 관심 영역은 비디오 카메라로 촬영되었다.
동축 카테터는 튜빙에서 관심 영역의 상류 단부에 배치하였다. 연동 펌프는 관심 영역에서 50 ml/min의 유량을 생성하도록 작동되었다. 이중 시린지를 수동으로 작동하여 색전 성분을 관심 영역의 튜빙에 분배하였다. 몇몇 퍼프 (이 맥락에서, 약 100-500 μl를 의미함)의 성분이 분배되었고 색전 물질의 어떤 형성도 없는 것으로 관찰되었다.
코일 (VORTX 6 mm x 6.7 mm, 보스턴 사이언티픽, 미니애폴리스)을 도 15에 도시된 바와 같이 관심 영역에 있는 튜브에 배치하고, 약 1분에 걸쳐 5 퍼프의 색전 성분을 방출하였다. 색전 물질은 코일과 접촉하여 형성되나 다른 위치에서는 형성되지 않는 것으로 관찰되었다 (도 16). 튜빙을 색전화시키고 색전 물질에 의해 흐름을 중지시켰다. 색전 물질은 제거되었고 코일 주위에 형성된 단단한(tough), 응집성 덩어리로 관찰되었다 (도 17).
추가 개시내용
1. 제1 액체를 함유하는 제1 유체 공급부,
제2 액체를 함유하는 제2 유체 공급부,
불포화 탄화수소를 포함하는 적어도 2개의 관능기를 포함하는 수용성 중합체,
개시제, 및
공-개시제를 포함하는, 색전 조성물의 생체내 응고를 제어하기 위한 색전술 시스템이며,
여기서 개시제가 제1 액체 및 제2 액체 중 하나에 배치되고, 공-개시제가 제1 액체 및 제2 액체 중 다른 하나에 배치되고,
여기서 수용성 중합체가 제1 액체 및 제2 액체 중 적어도 하나에 배치되고,
여기서 제1 액체와 제2 액체의 혼합물이 개시제와 공-개시제의 반응을 제공하여 관능기의 자유 라디칼 중합을 위한 라디칼 개시제를 형성하여 수용성 중합체를 공유 가교결합시켜 색전술 물질을 형성하는 것인, 색전술 시스템.
2. 1에 있어서, 제1 액체와 제2 액체의 혼합물의 미리 결정된 희석 백분율이 시험관내 겔 시간 시험에 위해 측정된 바와 같이 120초 미만 내에 색전술 물질의 형성을 방지하는 것인 색전술 시스템. 예를 들어, 여기서 미리 결정된 희석 백분율은 100% v/v 내지 400% v/v 범위의 값이다.
3. 1 또는 2에 있어서, 제1 액체와 제2 액체의 1:1 혼합물이 시험관내 겔 시간 시험에 의해 측정된 바와 같이 5초 이하 내에 색전술 물질을 형성하는 것인, 색전술 시스템.
4. 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 관능기가 아크릴레이트 관능기 또는 메타크릴레이트 관능기 중 하나 이상을 포함하는 것인, 색전술 시스템.
5. 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 비닐 기 사이의 분자량 Mn이 적어도 4000 달톤인 색전술 시스템.
6. 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 공-개시제가 철을 포함하고 0.2 내지 200 mM 범위의 농도로 존재하는 것인 색전술 시스템.
7. 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 개시제가 과산화물, 예를 들어 tert- 부틸 퍼옥시드 (TBHP)인 색전술 시스템.
8. 7에 있어서, 과산화물의 농도가 10 내지 10, 000 백만분율 (ppm)의 범위인 색전술 시스템.
9. 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 색전술 물질이 히드로겔인 색전술 시스템.
10. 9에 있어서, 히드로겔의 가교결합 사이의 계산된 거리가 적어도 4000 달톤, Mn인 색전술 시스템.
11. 9 또는 10에 있어서, 제1 액체와 제2 액체의 1:1 혼합물이 1500-100,000 Pa의 압축 모듈러스를 갖는 히드로겔인 색전술 물질을 형성하는 것인 색전술 시스템.
12. 9 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 제1 액체와 제2 액체의 1:1 혼합물이 형성시에 20% 내지 300%의 팽윤성을 갖는 히드로겔인 색전술 물질을 형성하는 것인 색전술 시스템.
13. 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 색전술 물질이 응집성인 색전술 시스템.
14. 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 제1 액체 또는 상기 제2 액체가 환원제와 같은 공-개시제를 추가로 포함하되, 단, 환원제가 상기 개시제와 동일한 유체 공급부에 존재하지 않는 것인 색전술 시스템.
15. 14에 있어서, 환원제 (공-개시제)가 Fe2+, Cr2+, V2+, Ti3+, Co2+, 또는 Cu+를 포함하는 것인 색전술 시스템.
16. 14 또는 15에 있어서, 환원제가 철염, 황산제일철, 락트산제일철, 글루콘산제일철, 및 구리 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 염으로서 제공되는 것인 색전술 시스템.
17. 14 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 환원제가 0.2 내지 200 mM의 제1 액체와 제2 액체의 1:1 v/v 혼합물의 농도를 갖는 것인 색전술 시스템.
18. 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 개시제가 과산화물 기, 알킬 과산화수소 기, 또는 과황산염을 포함하는 것인 시스템.
19. 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 개시제의 농도가 50 내지 10,000 백만분율 (ppm)인 색전술 시스템.
20. 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 수용성 중합체가 폴리사카라이드, 히알루론산, 단백질, 펩티드, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 또는 폴리비닐 알콜을 포함하는 것인 색전술 시스템.
21. 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 수용성 중합체가 적어도 80% w/w (Mn) PEG를 포함하는 것인 색전술 시스템.
22. 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 수용성 중합체의 분자량이 4000 내지 200,000 달톤, Mn 범위인 색전술 시스템.
23. 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 수용성 중합체가 2 내지 16의 다수의 관능기를 포함하는 것인 색전술 시스템.
24. 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 관능기가 불포화 탄화수소, 아크릴레이트 관능기 또는 메타크릴레이트 관능기를 포함하도록 독립적으로 선택된 것인 색전술 시스템.
25. 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 제1 및/또는 제2 액체에 배치된 추가의 수용성 중합체 및/또는 추가의 전구체를 추가로 포함하는 색전술 시스템.
26. 25에 있어서, 추가의 수용성 중합체 및/또는 추가의 전구체가 복수개의 관능기를 포함하는 것인 색전술 시스템.
27. 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 제1 액체 중 수용성 중합체의 농도가 5 내지 50% w/w인 색전술 시스템.
28. 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 제1 액체 및/또는 제2 액체가 방사선불투과성 조영제를 포함하는 것인 색전술 시스템.
29. 28에 있어서, 방사선불투과성 조영제가 아이오도 기, 이오파미돌, 트리아이오도 기, 소듐 디아트리조에이트, 텅스텐, 또는 탄탈럼을 포함하는 것인 색전술 시스템.
30. 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 제1 액체 및 제2 액체가 카테터 루멘을 통과하기에 적합한 점도를 갖도록 독립적으로 선택된 것인 색전술 시스템.
31. 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 제1 액체 및 제2 액체가 수성 액체 인 색전술 시스템.
32. 1 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 색전술 물질이 형성되고 100% 내지 250% v/v 이하로 희석되는 경우 혈관 루멘을 효과적으로 색전화시키는 것인 색전술 시스템.
33. 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 성분이 0-100% v/v로 희석되는 경우 겔 시간 시험에 의해 측정된 바와 같이 색전술 물질이 5초 이내에 형성되는 것인 색전술 시스템.
34. 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 제1 액체에 대한 제1 유량 측정 제어기 및 제2 액체에 대한 제2 유량 측정 제어기를 추가로 포함하는 색전술 시스템.
35. 34에 있어서, 제1 유량 측정 제어기 및 제2 유량 측정 제어기가 펌프, 시린지 펌프, 및 연동 펌프로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인 색전술 시스템.
36. 34 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 제1 유량 측정 제어기 및/또는 제2 유량 측정 제어기가 제1 액체 및/또는 제2 액체를 전달하는 동안 유량을 변화시키도록 조정 가능한 것인 색전술 시스템. 추가로, 조정은 독립적으로 이루어질 수 있다.
37. 34 및 35 중 어느 하나에 있어서, 제1 유량 측정 제어기 및/또는 제2 유량 측정 제어기가 제1 액체 및/또는 제2 액체의 전달 전에 유량을 변화시키도록 조정 가능한 것인 색전술 시스템.
38. 1 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 0.01 내지 10 ml/초의 범위로 제1 액체 및/또는 제2 액체를 제공하는 색전술 시스템.
39. 1 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 수용성 중합체가 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 개시제가 과산화물을 포함하고, 여기서 색전술 시스템이 제1 액체 또는 제2 액체에 배치된 환원제 (공-개시제)를 추가로 포함하되, 단, 환원제가 과산화물과 동일한 유체 공급부에 있지 않으며, 여기서 환원제는 Fe2+, Cr2+, V2+, Ti3+, Co2+, 및 Cu+로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 색전술 시스템.
40. 39에 있어서, 환원제가 Fe2+이고 글루콘산제일철에 의해 제공되는 것인 색전술 시스템.
41. 1 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 적어도 제1 카테터 루멘을 포함하는 카테터를 추가로 포함하는 색전술 시스템.
42. 1 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 카테터 어댑터가
0.005 내지 0.1 인치 범위의 외부 직경을 갖는 내부 카테터,
0.01 내지 0.2 인치 범위의 내부 직경을 갖는 외부 카테터
에 연결 가능한 동축 카테터 어댑터이며,
여기서 내부 카테터 외부 직경이 외부 튜브 루멘을 통과하도록 선택된 것인 색전술 시스템.
43. 1 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 제1 카테터 루멘의 원위 팁이 0 mm 초과 내지 200 mm 이하까지 조정 가능한 거리만큼 제2 카테터 루멘의 원위 팁으로 원위로 변위 가능한 카테터를 추가로 포함하는 색전술 시스템.
44. 1 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 카테터 어댑터가 동축 카테터 어댑터이고, 여기서 색전술 시스템이 동축 카테터 어댑터에 연결 가능한 내부 카테터 및 외부 카테터를 추가로 포함하고, 여기서 내부 카테터의 루멘 및 외부 카테터의 루멘이 0.005 내지 0.2 인치 직경 범위로 독립적으로 선택된 것인 색전술 시스템.
45. 1 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 키트인 색전술 시스템.
46. 개시제를 포함하는 제1 액체를 제1 카테터 루멘을 통해 표적 루멘으로 전달하고 공-개시제를 포함하는 제2 액체를 제2 카테터 루멘을 통해 표적 루멘으로 전달하는 것을 포함하는 색전술 방법이며, 여기서 제1 액체 및 제2 액체 중 적어도 하나가 복수개의 관능기를 포함하는 수용성 중합체를 포함하며,
여기서 제1 액체와 제2 액체가 서로 혼합하는 경우, 개시제 및 공-개시제가 서로 반응하여 라디칼 개시제를 형성하고 상기 라디칼 개시제가 수용성 중합체 관능기의 자유 라디칼 중합을 개시하여 수용성 중합체를 가교결합시켜 표적 루멘에서 색전술 물질을 형성하는 것인, 색전술 방법.
47. 개시제를 포함하는 제1 액체를 제1 카테터 루멘을 통해 과혈관성 종양으로 전달하고 공-개시제를 포함하는 제2 액체를 제2 카테터 루멘을 통해 과혈관성 종양으로 전달하는 것을 포함하는 과혈관성 종양을 색전화시키는 방법이며, 여기서 제1 액체 및 제2 액체 중 적어도 하나가 복수개의 관능기를 포함하는 수용성 중합체를 포함하며,
여기서 제1 액체와 제2 액체가 서로 혼합하는 경우, 개시제 및 공-개시제가 서로 반응하여 수용성 중합체 관능기의 자유 라디칼 중합을 개시하여 수용성 중합체를 가교결합시켜 과혈관성 종양에서 색전술 물질을 형성하는 라디칼 개시제를 형성하는 것인, 과혈관성 종양을 색전화시키는 방법.
48. 개시제를 포함하는 제1 액체를 제1 카테터 루멘을 통해 혈관 열상으로 전달하고 공-개시제를 포함하는 제2 액체를 제2 카테터 루멘을 통해 과혈관성 종양으로 전달하는 것을 포함하는 혈관 열상을 색전화시키는 방법이며, 여기서 제1 액체 및 제2 액체 중 적어도 하나가 복수개의 관능기를 포함하는 수용성 중합체를 포함하며,
여기서 제1 액체와 제2 액체가 서로 혼합하는 경우, 개시제 및 공-개시제가 서로 반응하여 수용성 중합체 관능기의 자유 라디칼 중합을 개시하여 수용성 중합체를 가교결합시켜 혈관 열상에서 색전술 물질을 형성하는 라디칼 개시제를 형성하는 것인, 혈관 열상을 색전화시키는 방법.
49. 46 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 제1 액체와 제2 액체의 혼합물의 미리 결정된 희석 백분율이 (a) 시험관내 겔 시간 시험에서 색전술 물질 형성 실패 또는 (b) 시험관내 겔 시간 시험에 의해 측정된 바와 같이 120초 미만 내에 색전술 물질 형성 실패에 의해 측정된 바와 같이 색전술 물질의 형성을 방지하거나 겔 형성에서 실질적인 지연을 제공하는 것인 방법.
49. 46 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 미리 결정된 희석 백분율이 제1 액체와 제2 액체의 1:1 v/v 혼합물의 100% 내지 400% v/v 희석 범위, 예를 들어 300%인 방법.
50. 46 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 제1 카테터가 제1 루멘을 포함하고 제2 카테터가 제2 루멘을 포함하며, 여기서 제1 카테터 및 제2 카테터가 동축으로 배치되는 것인 방법.
51. 50에 있어서,
제1 카테터가 외부 카테터이고 제2 카테터가 내부 카테터이거나
제1 카테터가 내부 카테터이고 제2 카테터가 외부 카테터인 방법.
52. 51의 방법에 있어서, 내부 카테터가 내부 카테터의 원위 팁과 외부 카테터 사이의 오프셋 거리를 제공하기 위해 외부 카테터에 대해 슬라이딩 가능하게 변위 가능한 것인 방법.
53. 52에 있어서, 외부 카테터의 원위 팁에 대해 원위에 있는 내부 카테터의 원위 팁을 변위시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
54. 53에 있어서, 제1 액체 및 제2 액체가 외부 카테터의 원위 팁에서 원위에 있는 내부 카테터의 원위 팁으로 전달되는 것인 방법.
55. 46 내지 54 중 어느 하나에 있어서, 제1 액체와 제2 액체의 1:1 혼합물이 시험관내 겔 시간 시험에 의해 측정된 바와 같이 5초 이하 내에 색전술 물질을 형성하는 것인 방법.
56. 46 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 제1 액체와 제2 액체의 1:1 혼합물이 감산 혈관조영술에 의해 시각화된 흐름의 중단에 의해 측정된 바와 같이 생체내에서 5초 이하 내에 색전술 물질을 형성하는 것인 방법.
57. 46 내지 56 중 어느 하나에 있어서, 관능기가 아크릴레이트 기 및/또는 메타크릴레이트 기를 포함하는 방법.
58. 46 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 관능기 사이의 분자량이 적어도 4000 달톤인 방법.
59. 46 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 제1 액체가 0.2 내지 200 mM 몰 농도의 환원제 또는 철을 포함하는 것인 방법.
60. 46 내지 59 중 어느 하나에 있어서, 개시제가 과산화물, 예를 들어, tert-부틸 퍼옥시드 (TBHP)을 포함하는 것인 방법.
61. 46-60 중 어느 하나에 있어서, 제1 액체 중의 과산화물의 농도가 10 내지 3000 백만분율 (ppm)인 방법.
62. 46 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 색전술 물질이 히드로겔을 포함하는 것인 방법.
63. 62에 있어서, 히드로겔의 가교결합 사이의 계산된 거리가 적어도 4000 달톤인 방법.
64. 46 내지 63 중 어느 하나에 있어서, 제1 액체와 제2 액체의 1:1 혼합물이 1500-100,000 Pa의 압축 모듈러스를 갖는 히드로겔인 색전술 물질을 형성하는 것인 방법.
65. 46 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 제1 액체와 제2 액체의 1:1 혼합물이 형성시에 20% 내지 300%의 팽윤성을 갖는 히드로겔인 색전술 물질을 형성하는 것인 방법.
66. 46 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 색전술 물질이 응집성인 방법.
67. 46 내지 66 중 어느 하나에 있어서, 색전술 물질이 조직, 예컨대 색전술 물질에 노출된 조직, 예를 들어 루멘 벽, 혈관에 부착되지 않는 것인 방법.
68. 46 내지 67 중 어느 하나에 있어서, 공-개시제가 환원제를 포함하는 것인 방법.
69. 68에 있어서, 환원제가 Fe2+, Cr2+, V2+, Ti3+, Co2+, 또는 Cu+를 포함하는 것인 방법.
70. 68 또는 69에 있어서, 환원제가 철염, 황산제일철, 락트산제일철, 글루콘산제일철 및 구리 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 염으로서 제공되는 것인 방법.
71. 68 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 환원제가 0.2 내지 200 mM의 제1 액체와 제2 액체의 1:1 v/v 혼합물의 농도를 갖는 것인 방법.
72. 68 내지 71 중 어느 하나에 있어서, 개시제가 과산화물 기, 알킬 과산화수소 기, 또는 과황산염을 포함하는 것인 방법.
73. 46 내지 72 중 어느 하나에 있어서, 개시제의 농도가 50 내지 5,000 백만분율 (ppm)인 방법.
74. 46 내지 73 중 어느 하나에 있어서, 수용성 중합체가 폴리사카라이드, 히알루론산, 단백질, 펩티드, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 또는 폴리비닐 알콜을 포함하는 방법.
75. 46 내지 74 중 어느 하나에 있어서, 수용성 중합체가 적어도 80% w/w (Mn) PEG를 포함하는 것인 방법.
76. 46 내지 75 중 어느 하나에 있어서, 수용성 중합체의 분자량이 4000 내지 200,000 달톤, Mn 범위인 방법.
77. 46 내지 76 중 어느 하나에 있어서, 수용성 중합체가 2 내지 16의 다수의 관능기를 포함하는 것인 방법.
78. 46 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 관능기가 독립적으로 아크릴레이트 기 또는 메타크릴레이트 기를 포함하도록 선택된 것인 방법.
79. 46 내지 78 중 어느 하나에 있어서, 제1 및/또는 제2 액체에 배치된 추가의 수용성 중합체 및/또는 추가의 전구체를 추가로 포함하는 방법.
80. 79에 있어서, 추가의 수용성 중합체 및/또는 추가의 전구체가 복수개의 관능기, 예를 들어 불포화 탄화수소 또는 비닐 기를 포함하는 것인 방법.
81. 46 내지 80 중 어느 하나에 있어서, 제1 액체 및/또는 제2 액체 중 수용성 중합체의 농도가 5 내지 50% w/w인 방법.
82. 46 내지 81 중 어느 하나에 있어서, 제1 액체 및/또는 제2 액체가 방사선불투과성 조영제를 포함하는 것인 방법.
83. 82에 있어서, 방사선불투과성 조영제가 이오파미돌, 트리아이오도 기, 아이오도 기, 소듐 디아트리조에이트, 텅스텐, 또는 탄탈럼을 포함하는 것인 방법.
84. 46 내지 83 중 어느 하나에 있어서, 제1 액체 및 제2 액체가 카테터 루멘을 통과하기에 적합한 점도를 갖도록 독립적으로 선택된 것인 방법.
85. 46 내지 84 중 어느 하나에 있어서, 제1 액체 및 제2 액체가 수성 액체 인 방법.
86. 46 내지 85 중 어느 하나에 있어서, 색전술 물질이 형성되고 100% 내지 250% v/v 이하로 희석되는 경우 혈관 루멘을 효과적으로 색전화시키는 것인 방법.
87. 46 내지 86 중 어느 하나에 있어서, 성분이 0-100% v/v로 희석되는 경우 겔 시간 시험에 의해 측정된 바와 같이 색전술 물질이 5초 이내에 형성되는 것인 방법.
88. 46 내지 87 중 어느 하나에 있어서, 제1 액체에 대한 제1 유량 측정 제어기 및 제2 액체에 대한 제2 유량 측정 제어기를 추가로 포함하는 방법.
89. 88에 있어서, 제1 유량 측정 제어기 및 제2 유량 측정 제어기가 펌프, 시린지 펌프, 및 연동 펌프로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인 방법.
90. 88 내지 89 중 어느 하나에 있어서, 제1 유량 측정 제어기 및/또는 제2 유량 측정 제어기가 제1 액체 및/또는 제2 액체를 전달하는 동안 유량을 변화시키도록 조정 가능한 것인 방법. 추가로, 조정은 독립적으로 이루어질 수 있다.
91. 88 내지 90 중 어느 하나에 있어서, 제1 유량 측정 제어기 및/또는 제2 유량 측정 제어기가 제1 액체 및/또는 제2 액체의 전달 전에 유량을 변화시키도록 조정 가능한 것인 방법.
92. 46 내지 91 중 어느 하나에 있어서, 0.01 내지 10 ml/초의 범위로 제1 액체 및/또는 제2 액체를 제공하는 방법.
93. 46 내지 92 중 어느 하나에 있어서, 수용성 중합체가 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 개시제가 과산화물을 포함하고, 공-개시제가 Fe2+, Cr2+, V2+, Ti3+, Co2+, 및 Cu+로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
94. 93에 있어서, 공-개시제가 Fe2+이고 글루콘산제일철에 의해 제공되는 것인 방법.
95. 46 내지 94 중 어느 하나에 있어서, 적어도 제1 카테터 루멘을 포함하는 카테터를 추가로 포함하는 방법.
96. 46 내지 95 중 어느 하나에 있어서, 제1 카테터 루멘이 제1 카테터에 배치되고 제2 카테터 루멘이 제2 카테터에 배치되고, 여기서 제1 카테터 및 제2 카테터가 나란히 또는 동축으로 배치되는 것인 방법.
97. 93에 있어서, 제1 카테터 및 제2 카테터가 동축이며 여기서 제1 및 제2 카테터 중 하나가 내부 카테터이고, 제1 및 제2 카테터 중 다른 하나가 외부 카테터이며, 여기서 내부 카테터는 0.005 내지 0.1 인치 범위의 외부 직경을 갖고,
외부 카테터는 0.01 내지 0.2 인치 범위의 내부 직경을 갖고,
여기서 내부 카테터 외부 직경이 외부 카테터 루멘을 통과하도록 선택된 것인 방법.
98. 46 내지 97 중 어느 하나에 있어서, 제1 카테터 루멘의 원위 팁이 0 mm 초과에서 200 mm 이하로 조정 가능한 거리만큼 제2 카테터 루멘의 원위 팁으로 원위로 변위 가능한 카테터를 포함하는 것인 방법.
99. 46 내지 98 중 어느 하나에 있어서, 내부 카테터 및 외부 카테터를 동축 카테터 어댑터에 연결하는 것을 포함하며, 여기서 내부 카테터의 루멘 및 외부 카테터의 루멘이 0.005 내지 0.2 인치 직경 범위로 독립적으로 선택된 것인 방법.
100. 46 내지 99 중 어느 하나에 있어서, 표적 루멘이 혈관이고 20 μm 미만의 직경을 갖는 하나 이상의 분지의 색전술을 포함하는 복수개의 혈관 분지에서 색전술 물질을 형성하는 것을 포함하는 방법.
101. 46 내지 100 중 어느 하나에 있어서, 일정 기간에 의해 분리된 일련의 부분 용량으로 제1 액체 및/또는 제2 액체의 전달을 포함하는 방법.
102. 46 내지 101 중 어느 하나에 있어서, 부분 용량의 전달이 실시간 영상화로 수행되는 것인 방법.
103. 46-102 중 어느 하나에 있어서, 총 용량이 0.5-50 ml 범위인 방법.
104. 46-103 중 어느 하나에 있어서, 혈관 열상 또는 과혈관성 종양을 치료하기 위해 수행되는 방법.
105. 46-104 중 어느 하나에 있어서, 조직, 예를 들어, 혈관, 기관, 종양, 유섬유, 세포 덩어리, 동맥류, 암, 종양, 과혈관성 종양 (암성 또는 양성), 동맥류, 대동맥류, 복부 대동맥류, 말초 동맥류, 지혈, 혈관 열상, 정맥 열상, 또는 병리학적 상태를 갖는 조직의 질환 또는 병리학적 상태의 치료를 위한 방법.
106. 46 내지 105 중 어느 하나에 있어서, 표적 루멘이 혈관이고, 흐르는 혈액의 존재 하에 제1 유체 및 제2 유체를 도입하는 것을 포함하고, 여기서 제1 색전 성분 및 제2 색전 성분이 색전술 물질을 형성하는 것인 방법.
107. 46-105 중 어느 하나에 있어서, 표적 루멘이 동맥, 정맥, 또는 동맥류 인 방법.
108. 46 내지 107 중 어느 하나에 있어서, 표적 루멘에 의료 기기를 도입하는 것을 추가로 포함하는 방법.
109. 108에 있어서, 의료 기기가 코일, 플러그, 지혈 코일, 지혈 플러그, 비드, 스텐트, 필터, 또는 벌룬 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
110. 108 내지 110 중 어느 하나에 있어서, 의료 기기의 상류에서 색전 성분을 방출하는 것을 포함하고, 여기서 색전 물질이 의료 기기에서 형성되는 것인 방법.
111. 내부 카테터,
내부 카테터와 동축 외부 카테터 사이의 밀봉을 위한 시일(seal)을 제공하는 동축 카테터 어댑터 (여기서 어댑터는 내부 카테터와 동축 외부 카테터 사이의 고리와 유체 소통을 위한 고리형 커넥터를 제공한다),
내부 카테터와 유체의 유체 소통을 제공하기 위해 내부 카테터에 연결 가능한 내부 카테터 유체 공급부,
고리와 유체의 유체 소통을 제공하기 위해 고리형 커넥터에 연결 가능한 외부 카테터 유체 공급부,
제1 액체의 개시제, 및
제2 액체의 공-개시제,
및 제1 액체 및/또는 제2 액체에 배치된 수용성 전구체
를 포함하는, 색전 조성물의 생체내 응고를 제어하기 위한 카테터 시스템이며, 여기서
제1 액체가 내부 카테터 공급부에 배치되고 제2 액체는 외부 카테터 공급부에 배치되거나,
제1 액체가 외부 카테터 공급부에 배치되고 제2 액체는 내부 카테터 공급부에 배치되고,
여기서 제1 액체 및 제2 액체의 혼합이 관능기의 자유 라디칼 중합을 제공하여 전구체를 공유 가교결합시켜 색전술 물질을 형성하고, 여기서 제1 액체 및 제2 액체가 제1 액체와 제2 액체의 1:1 v/v 혼합물이 예를 들어 400% v/v 희석에 의해 희석되는 경우 미리 결정된 시간 범위 내에 물질 형성 실패에 의해 측정된 바와 같이 색전술 물질의 형성을 방지하기 위해 희석가능한 것인 카테터 시스템. 실시양태는 20초 내지 5분의 미리 결정된 시간을 포함한다.
112. 복수개의 친전자성 관능기를 포함하는 전구체 및 복수개의 친핵성 관능기를 포함하는 전구체를 포함하는 제1 pH의 제1 액체를 함유하는 제1 유체 공급부,
제1 액체와 1:1 v/v 비로 혼합하는 경우, 제1 유체와 제2 유체의 혼합물이 친핵성 관능기와 친전자성 관능기의 반응에 유리한 제2 pH를 갖도록 하는, 제2 액체를 함유하는 제2 유체 공급부,
제1 액체를 제1 카테터 루멘으로 전달하기 위해 제1 유체 공급부에 연결 가능하고, 제2 액체를 제2 카테터 루멘으로 전달하기 위해 제2 유체 공급부에 연결 가능한 카테터 어댑터
를 포함하는 색전 조성물의 생체내 고형화를 위한 색전술 시스템이며,
여기서 제1 액체와 제2 액체의 1:1 v/v 혼합물은 친전자성 기 및 친핵성 기를 제공하여 서로 반응시켜 전구체를 공유 가교결합시켜 색전술 물질을 형성하고,
여기서 제1 액체와 제2 액체의 혼합물의 미리 결정된 희석은 미리 결정된 시간 동안 색전 물질의 형성을 방지하거나 색전 물질의 형성을 방지하는 것인, 색전 조성물의 생체내 고형화를 위한 색전술 시스템.
113. 112에 있어서, 제1 액체와 제2 액체의 1:1 v/v 혼합물의 100% 내지 400% v/v 희석의 범위로부터 선택된 희석이 시험관내 겔 시간 시험에 따라 20 내지 600초의 범위로부터 선택된 미리 결정된 시간 내에 색전술 물질 형성 실패에 의해 측정된 바와 같이 색전술 물질의 형성을 방지하는 것인 색전술 시스템
114. 112에 있어서, 제1 및 제2 유체는 제1 및 제2 액체가 1:1 v/v로 혼합되는 경우 친핵성 기에 대한 친전자성 기에 대해 0.8:1 내지 1.2:1 범위의 화학양론적 비를 제공하는 것인 색전술 시스템.
115. 112 내지 114 중 어느 하나에 있어서, 친핵성 관능기가 아민 기 및/또는 1급 아민 기 및/또는 티올 기 및/또는 1차 티올 기인 색전술 시스템.
116. 112 내지 115 중 어느 하나에 있어서, 친전자성 관능기가 숙신이미드, 숙신이미딜 에스테르, N-히드록시숙신이미드 기, N-히드록시숙신이미드 에스테르 기, 술포숙신이미드 기, 술포숙신이미드 에스테르 기 N-히드록시술포숙신이미드 에스테르 기, N-히드록시에톡실화 숙신이미드 에스테르 기, N-히드록시숙신이미딜 글루타레이트 (SG), N-히드록시숙신이미딜 숙시네이트 (SS), N-히드록시숙신이미딜 카르보네이트 (SC), N-히드록시숙신이미딜 아디페이트 (SAP), 및 N-히드록시숙신이미딜 아젤레이트 (SAZ)로부터 독립적으로 선택된 것인 색전술 시스템.
117. 112 내지 116 중 어느 하나에 있어서, 제1 및 제2 전구체가 중합체, 수용성 중합체, 폴리사카라이드, 단백질, 펩티드, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 폴리비닐 알콜을 포함하도록 독립적으로 선택된 것인 색전술 시스템.
118. 112 내지 117 중 어느 하나에 있어서, 제1 및/또는 제2 전구체가 적어도 80% w/w (Mn) PEG를 포함하는 것인 색전술 시스템.
119. 112 내지 118 중 어느 하나에 있어서, 제1 및 제2 전구체의 분자량이 200 내지 500,000 달톤, Mn 범위인 색전술 시스템.
120. 112 내지 119 중 어느 하나에 있어서, 전구체의 분자량이 200 내지 2000 달톤 (Mn) 범위이고 제2 전구체의 분자량이 10,000 내지 300,000 달톤 (Mn) 범위인 색전술 시스템.
121. 112 내지 120 중 어느 하나에 있어서, 제1 및 제2 전구체가 2 내지 200개의 다수의 관능기를 포함하도록 독립적으로 선택된 것인 색전술 시스템.
122. 1 내지 112 중 어느 하나에 있어서, 제1 및/또는 제2 액체에서 사용하기 위한 수용액을 추가로 포함하는 색전술 시스템 또는 방법이며, 여기서 용액이 고도로 정제되고 오염물, 예를 들어, 발열원이 없음을 의미하는, 제약상 허용되는 형태인 것인 색전술 시스템 또는 방법. 예를 들어, 키트로 제공된다.
123. 카테터를, 혈관 루멘에서의 혈액이 혈관 위치에서 카테터로부터 의료 기기로 향하는 방향으로 흐르는 위치에서 혈관 루멘에 도입하는 것;
복수개의 색전 성분을 카테터로부터 혈관 루멘으로 방출하는 것이며, 여기서 색전 성분이 서로 화학적으로 반응하여 의료 기기에서 색전 물질을 형성하는 것
을 포함하는, 혈관 위치에서 의료 기기에서 색전 물질을 형성하는 방법.
124. 123에 있어서, 색전 물질이 의료 기기와 접촉하여 형성되는 방법. 의료 기기의 예는, 코일, 플러그, 지혈 코일, 지혈 플러그, 비드, 스텐트, 필터, 벌룬이다. 방법은 혈관 위치에 의료 기기를 배치하는 것을 포함할 수 있다.
125. 카테터를, 혈관 루멘에서의 혈액이 카테터로부터 혈관 위치로 향하는 방향으로 흐르는 위치에서 혈관 루멘에 도입하는 것;
카테터 주위의 혈액 흐름을 제한하는 것,
복수개의 색전 성분을 카테터로부터 혈관 루멘으로 방출하는 것이며, 여기서 색전 성분이 서로 화학적으로 반응하여 혈관 위치에서 색전 물질을 형성하는 것
을 포함하는, 혈관 위치에서 색전 물질을 형성하는 방법.
126. 125에 있어서, 색전 물질이 카테터 주위의 혈액 흐름을 제한하는 경우에만 형성되는 것인 방법.
127. 125 또는 126에 있어서, 카테터 주위의 혈액 흐름을 제한하는 것이 벌룬, 예를 들어 카테터의 원위 부분에 위치한 벌룬을 팽창시키는 것을 포함하는 것인 방법.
128. 125 내지 127 중 어느 하나에 있어서, 카테터 주위의 혈액 흐름을 제한하는 것이 혈류를 중지하지 않고 혈류를 감소시키거나 중지하는 것을 포함하는 것인 방법.
129. 123 내지 128 중 어느 하나에 있어서, 복수개의 색전 성분이, 예를 들어, 1 내지 119 중 어느 하나에 열거된 바와 같이, 상기에 기재된 하나 이상의 색전 성분을 포함하는 것인 방법.
130. 123 내지 129 중 어느 하나에 있어서, 복수개의 색전 성분이 비닐 기를 갖는 전구체를 포함하는 제1 색전 성분 및 개시제를 포함하는 제2 색전 성분을 포함하는 것인 방법.
131. 125 내지 129 중 어느 하나에 있어서, 복수개의 색전 성분이 친전자성 관능기를 갖는 전구체를 포함하는 제1 색전 성분 및 친핵성 관능기를 포함하는 제2 색전 성분을 포함하는 것인 방법.
132. 123 내지 131 중 어느 하나에 있어서, 카테터가 다중루멘 카테터, 예를 들어 동축 카테터인 방법.
133. 123 내지 132 중 어느 하나의 방법에서 사용되는 하나 이상의 성분을 포함하는 시스템 또는 키트.
134. 조직, 예를 들어, 혈관, 기관, 종양, 유섬유, 세포 덩어리, 암, 종양, 과혈관성 종양 (암성 또는 양성), 동맥류, 대동맥류, 복부 대동맥류, 말초 동맥류, 지혈, 혈관 열상, 정맥 열상, 또는 병리학적 상태를 갖는 조직의 질환 또는 병리학적 상태의 치료를 위한 1 내지 133 중 어느 하나의 색전술 시스템 또는 방법의 용도.
135. 포유동물에게, 조직을 색전화시키는 데 효과적인 양의 색전술 성분을 투여하는 것을 포함하는, 조직의 질환 또는 병리학적 상태를 치료하는 방법이며, 여기서 색전술 성분이 1-132 중 어느 하나에서 제시된 바와 같거나 본원에 추가로 제공된 바와 같은 것인, 조직의 질환 또는 병리학적 상태를 치료하는 방법.
136. 135에 있어서, 조직이 혈관, 기관, 종양, 유섬유, 세포 덩어리, 암, 종양, 과혈관성 종양 (암성 또는 양성), 동맥류, 대동맥류, 복부 대동맥류, 말초 동맥류, 지혈, 혈관 열상, 정맥 열상, 또는 병리학적 상태를 갖는 조직 중 하나 이상인 방법.

Claims (45)

  1. 개시제를 포함하는 제1 액체를 제1 카테터 루멘을 통해 표적 루멘으로 전달하고 공-개시제를 포함하는 제2 액체를 제2 카테터 루멘을 통해 표적 루멘으로 전달하는 것을 포함하는 색전술 방법이며, 여기서 제1 액체 및 제2 액체 중 적어도 하나가 복수개의 관능기를 포함하는 수용성 중합체를 포함하며,
    여기서 제1 액체와 제2 액체가 서로 혼합하는 경우, 개시제 및 공-개시제가 서로 반응하여 라디칼 개시제를 형성하고 상기 라디칼 개시제가 수용성 중합체 관능기의 자유 라디칼 중합을 개시하여 수용성 중합체를 가교결합시켜 표적 루멘에서 색전술 물질을 형성하며,
    여기서 제1 액체와 제2 액체의 혼합물의 미리 결정된 희석 백분율이 시험관내 겔 시간 시험에 의해 측정된 바와 같이 120초 미만 내에 색전술 물질의 형성을 방지하는 것인, 색전술 방법.
  2. 제1항에 있어서, 개시제가 과산화물을 포함하고, 공-개시제가 환원제를 포함하고, 관능기가 아크릴레이트 및/또는 메타크릴레이트인 것인, 색전술 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 수용성 중합체가 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 것인, 색전술 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 공-개시제가 환원제를 포함하는 것인, 색전술 방법.
  5. 제4항에 있어서, 환원제가 Fe2+, Cr2+, V2+, Ti3+, Co2+, 또는 Cu+를 포함하는 것인, 색전술 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 미리 결정된 희석 백분율이 제1 액체와 제2 액체의 1:1 v/v 혼합물의 100% 내지 400% v/v 희석 범위인 것인, 색전술 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 액체와 제2 액체의 1:1 혼합물이 시험관내 겔 시간 시험에 의해 측정된 바와 같이 5초 이하 내에 색전술 물질을 형성하는 것인, 색전술 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 개시제가 과산화물을 포함하는 것인, 색전술 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 개시제가 tert-부틸 퍼옥시드를 포함하는 것인, 색전술 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 중합체가 2 내지 16 범위의 다수의 비닐 기를 포함하는 것인, 색전술 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 중합체가 폴리사카라이드, 히알루론산, 단백질, 펩티드, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 또는 폴리비닐 알콜을 포함하는 것인, 색전술 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 중합체가 적어도 80% w/w (Mn) PEG를 포함하는 것인, 색전술 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 액체 및/또는 제2 액체가 방사선불투과성 조영제를 포함하는 것인, 색전술 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 색전술 물질이 응집성 히드로겔인 것인, 색전술 방법.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 카테터가 제1 루멘을 포함하고 제2 카테터가 제2 루멘을 포함하며, 여기서 제1 카테터 및 제2 카테터가 동축으로 배치되고, 여기서
    제1 카테터가 외부 카테터이고 제2 카테터가 내부 카테터이거나
    제1 카테터가 내부 카테터이고 제2 카테터가 외부 카테터인 것인, 색전술 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 과혈관성 종양, 혈관 열상, 혈관, 기관, 종양, 유섬유, 세포 덩어리, 동맥류, 대동맥류, 복부 대동맥류, 말초 동맥류, 지혈용으로, 정맥 열상, 또는 병리학적 상태를 갖는 조직을 색전화시키기 위해 수행하는 것인, 색전술 방법.
  17. 제1 액체를 함유하는 제1 유체 공급부,
    제2 액체를 함유하는 제2 유체 공급부,
    불포화 탄화수소를 포함하는 적어도 2개의 관능기를 포함하는 수용성 중합체,
    개시제, 및
    공-개시제를 포함하는, 색전 조성물의 생체내 응고를 제어하기 위한 색전술 시스템이며,
    여기서 개시제가 제1 액체 및 제2 액체 중 하나에 배치되고, 공-개시제가 제1 액체 및 제2 액체 중 다른 하나에 배치되고,
    여기서 수용성 중합체가 제1 액체 및 제2 액체 중 적어도 하나에 배치되고,
    여기서 제1 액체와 제2 액체의 혼합물이 개시제와 공-개시제의 반응을 제공하여 관능기의 자유 라디칼 중합을 위한 라디칼 개시제를 형성하여 수용성 중합체를 공유 가교결합시켜 색전술 물질을 형성하며,
    여기서 제1 액체와 제2 액체의 혼합물의 미리 결정된 희석 백분율이 시험관내 겔 시간 시험에 의해 측정된 바와 같이 120초 미만 내에 색전술 물질의 형성을 방지하는 것인, 색전술 시스템.
  18. 제17항에 있어서, 개시제가 과산화물을 포함하고, 공-개시제가 환원제를 포함하고, 관능기가 아크릴레이트 및/또는 메타크릴레이트인 것인, 색전술 시스템.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 수용성 중합체가 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 것인, 색전술 시스템.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 환원제가 Fe2+, Cr2+, V2+, Ti3+, Co2+, 또는 Cu+를 포함하는 것인, 색전술 시스템.
  21. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 미리 결정된 희석 백분율이 제1 액체와 제2 액체의 1:1 v/v 혼합물의 100% 내지 400% v/v 희석 범위인 것인, 색전술 시스템.
  22. 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 액체와 제2 액체의 1:1 혼합물이 시험관내 겔 시간 시험에 의해 측정된 바와 같이 5초 이하 내에 색전술 물질을 형성하는 것인, 색전술 시스템.
  23. 제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 개시제가 과산화물을 포함하는 것인, 색전술 시스템.
  24. 제17항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 공-개시제가 환원제를 포함하는 것인, 색전술 시스템.
  25. 제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 중합체가 2 내지 16 범위의 다수의 비닐 기를 포함하는 것인, 색전술 시스템.
  26. 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 중합체가 폴리사카라이드, 히알루론산, 단백질, 펩티드, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 또는 폴리비닐 알콜을 포함하는 것인, 색전술 시스템.
  27. 제17항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 중합체가 적어도 80% w/w (Mn) PEG를 포함하는 것인, 색전술 시스템.
  28. 제17항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 액체 및/또는 제2 액체가 방사선불투과성 조영제를 포함하는 것인, 색전술 시스템.
  29. 제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 색전술 물질이 응집성 히드로겔인 것인, 색전술 시스템.
  30. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 카테터가 제1 루멘을 포함하고 제2 카테터가 제2 루멘을 포함하며, 여기서 제1 카테터 및 제2 카테터가 동축으로 배치되고, 여기서
    제1 카테터가 외부 카테터이고 제2 카테터가 내부 카테터이거나
    제1 카테터가 내부 카테터이고 제2 카테터가 외부 카테터인 시스템.
  31. 제17항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 색전 물질을 형성하기 위해 가교결합된 적어도 하나의 추가 전구체를 추가로 포함하는 것인, 시스템.
  32. 제17항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 2개의 관능기가 아크릴레이트 기 및/또는 메타크릴레이트 기를 포함하는 것인, 시스템.
  33. 과혈관성 종양, 혈관 열상, 혈관, 기관, 종양, 유섬유, 세포 덩어리, 동맥류, 대동맥류, 복부 대동맥류, 말초 동맥류, 지혈용으로, 정맥 열상, 또는 병리학적 상태를 갖는 조직의 색전술 치료를 위한 제17항 내지 제32항 중 어느 한 항의 시스템의 용도.
  34. 제17항 내지 제33항 중 어느 한 항의 시스템을 위한 성분을 포함하는 키트.
  35. 제17항 내지 제33항 중 어느 한 항의, 색전 성분, 개시제, 공-개시제, 카테터 중 하나 이상을 포함하는 키트.
  36. 제35항에 있어서, 카테터가 동축 카테터 시스템의 내부 카테터 또는 외부 카테터이고, 여기서 키트가 카테터에 연결 가능한 카테터 어댑터를 포함하는 것인, 키트.
  37. 혈관계에 위치한 의료 기기에서 색전을 형성하기 위한 제17항 내지 제33항 중 어느 한 항의 색전 시스템의 용도.
  38. 카테터를, 혈관 루멘에서의 혈액이 혈관 위치에서 카테터로부터 의료 기기로 향하는 방향으로 흐르는 위치에서 혈관 루멘에 도입하는 것;
    복수개의 색전 성분을 카테터로부터 혈관 루멘으로 방출하는 것이며, 여기서 색전 성분이 서로 화학적으로 반응하여 의료 기기에서 색전 물질을 형성하는 것
    을 포함하는, 혈관 위치에서 의료 기기에서 색전 물질을 형성하는 방법.
  39. 제37항에 있어서, 의료 기기가 지혈 코일, 코일, 지혈 플러그, 비드, 스텐트, 필터, 또는 의료용 벌룬인 것인 방법.
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서, 색전 성분이 개시제, 공-개시제, 및 중합체를 가교결합시키기 위해 반응하는 복수개의 관능기를 포함하는 수용성 중합체를 포함하여 색전 물질을 형성하는 것인 방법.
  41. 카테터를, 혈관 루멘에서의 혈액이 카테터로부터 혈관 위치로 향하는 방향으로 흐르는 위치에서 혈관 루멘에 도입하는 것;
    카테터 주위의 혈액 흐름을 제한하는 것,
    복수개의 색전 성분을 카테터로부터 혈관 루멘으로 방출하는 것이며, 여기서 색전 성분이 서로 화학적으로 반응하여 혈관 위치에서 색전 물질을 형성하는 것
    을 포함하는, 혈관 위치에서 색전 물질을 형성하는 방법.
  42. 제41항에 있어서, 색전 물질이 카테터 주위의 혈액 흐름을 제한하는 경우에만 형성되는 것인, 혈관 위치에서 색전 물질을 형성하는 방법.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서, 카테터 주위의 혈액 흐름을 제한하는 것이 카테터의 원위 부분에 벌룬을 팽창시키는 것을 포함하는 것인, 혈관 위치에서 색전 물질을 형성하는 방법.
  44. 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 색전 물질이 혈관 위치에 존재하는 의료 기기에서 형성되는 것인, 혈관 위치에서 색전 물질을 형성하는 방법.
  45. 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 색전 성분이 개시제, 공-개시제, 및 중합체를 가교결합시키기 위해 반응하는 복수개의 관능기를 포함하는 수용성 중합체를 포함하여 색전 물질을 형성하는 것인, 혈관 위치에서 색전 물질을 형성하는 방법.
KR1020207036156A 2018-05-15 2019-05-10 색전 조성물 및 방법 KR20210009364A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862671836P 2018-05-15 2018-05-15
US62/671,836 2018-05-15
PCT/US2019/031869 WO2019222064A1 (en) 2018-05-15 2019-05-10 Embolic compositions and methods

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210009364A true KR20210009364A (ko) 2021-01-26

Family

ID=66669099

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207036156A KR20210009364A (ko) 2018-05-15 2019-05-10 색전 조성물 및 방법

Country Status (9)

Country Link
US (2) US11730865B2 (ko)
EP (1) EP3793622A1 (ko)
JP (2) JP2021523794A (ko)
KR (1) KR20210009364A (ko)
CN (1) CN112384256A (ko)
AU (1) AU2019270949A1 (ko)
BR (1) BR112020023399A2 (ko)
CA (1) CA3098875A1 (ko)
WO (1) WO2019222064A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11498165B2 (en) 2019-11-04 2022-11-15 Covidien Lp Systems and methods for treating aneurysms
US11813411B2 (en) * 2020-06-30 2023-11-14 Cardiacassist, Inc. Dual lumen cannula with adjustable length infusion tube
CN114533938A (zh) * 2022-02-25 2022-05-27 上海益思妙医疗器械有限公司 一种液体栓塞剂及其在制备栓塞剂中的应用
CN115089758A (zh) * 2022-06-09 2022-09-23 苏州茵络医疗器械有限公司 一种经皮穿刺道封堵材料的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6152943A (en) 1998-08-14 2000-11-28 Incept Llc Methods and apparatus for intraluminal deposition of hydrogels
US6899889B1 (en) * 1998-11-06 2005-05-31 Neomend, Inc. Biocompatible material composition adaptable to diverse therapeutic indications
US6676971B2 (en) 2000-03-13 2004-01-13 Biocure, Inc. Embolic compositions
US20050133046A1 (en) 2003-12-17 2005-06-23 Becker Timothy A. Compositions and methods for improved occlusion of vascular defects
WO2005120462A2 (en) * 2004-06-07 2005-12-22 Callisyn Pharmaceuticals, Inc. Biodegradable and biocompatible crosslinked polymer hydrogel prepared from pva and/or peg macromer mixtures
US7872068B2 (en) 2006-05-30 2011-01-18 Incept Llc Materials formable in situ within a medical device
US9125807B2 (en) 2007-07-09 2015-09-08 Incept Llc Adhesive hydrogels for ophthalmic drug delivery
US20120114589A1 (en) 2008-10-22 2012-05-10 Rolfes-Meyering Emily R Swellable biodegradable polymeric matrices and methods
CA3149284A1 (en) 2009-12-15 2011-07-14 Incept, Llc Implants and biodegradable fiducial markers
US8961501B2 (en) 2010-09-17 2015-02-24 Incept, Llc Method for applying flowable hydrogels to a cornea

Also Published As

Publication number Publication date
BR112020023399A2 (pt) 2021-02-09
US20190351107A1 (en) 2019-11-21
WO2019222064A8 (en) 2020-02-06
US11730865B2 (en) 2023-08-22
CA3098875A1 (en) 2019-11-21
WO2019222064A1 (en) 2019-11-21
CN112384256A (zh) 2021-02-19
EP3793622A1 (en) 2021-03-24
JP2021523794A (ja) 2021-09-09
AU2019270949A1 (en) 2020-12-03
US20230338624A1 (en) 2023-10-26
JP2024050728A (ja) 2024-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11730865B2 (en) Embolic compositions and methods
US20220273700A1 (en) Polymeric treatment compositions
US11298444B2 (en) Non-degradable, low swelling, water soluble radiopaque hydrogel polymer
USRE47873E1 (en) Embolic compositions
JP5559068B2 (ja) 身体内腔の閉塞のためのキットおよび送達機器
JP6742297B2 (ja) その場凝固複合コアセルベートならびにその製造および使用方法
US7666339B2 (en) Hydrogel string medical device
US7459142B2 (en) High viscosity embolizing compositions comprising prepolymers
JP2003500114A (ja) 新規の高粘度塞栓形成組成物
WO2005046438A2 (en) Internal clamp for surgical procedures
JP2021511934A (ja) 血管閉塞のためにその場凝固複合コアセルベートを使用する装置及び方法
JP2024509661A (ja) 一過性造影剤入りの、その場で固化する注入可能な組成物、並びにそれらの製造及び使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal