JP2021511934A - 血管閉塞のためにその場凝固複合コアセルベートを使用する装置及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年1月26日に出願された米国仮特許出願第62/622,195号に対する優先権を主張するものである。この仮特許出願は、全体が参照により本明細書に援用される。
本明細書に記載されるタンパク質は、配列識別子番号(配列番号)によって参照される。配列番号は、配列識別子<400>1、<400>2などに数値的に対応する。書面によるコンピュータ可読フォーマット(CFR)の配列表は、全体が参照により援用される。
水溶液中で反対の正味電荷を有する高分子電解質は、溶液の条件及び電荷比に応じて、いくつかのより高次のモルフォロジーに結合し得る。それらは、正味の表面電荷を有する高分子電解質複合体の安定したコロイド懸濁液を形成し得る。同様の表面電荷の間の反発は、懸濁液をさらなる結合から安定化させる。高分子電解質の電荷比が、平衡しているか、又はほぼ平衡している場合、最初の複合体は、さらに凝集し、高密度の流体相中に沈降することができ、ここで、反対のマクロイオンは、ほぼ等しい。このプロセスは、複合コアセルベーションと呼ばれ、高密度の流体モルフォロジーは、複合コアセルベートと呼ばれる。さらに記述的には、このプロセスは、2つの反対に帯電した高分子電解質の水溶液から、2つの液相、高分子電解質枯渇相と平衡にある高密度の濃縮高分子電解質相への結合マクロ相分離である。水性コアセルベート相は、水性枯渇相中に分散され得るが、水中の油滴のように、急速に再び沈降する。高分子電解質対の間の引力が反発力より強い場合、対になった高分子電解質から複合コアセルベート中への自然な脱混合が起こる。熱力学的には、複合コアセルベーションを駆動する自由エネルギーの正味の負電荷は、主に、完全に溶媒和された高分子電解質の配位エントロピーの損失を上回る、マクロイオンが結合するときに放出される小さい対イオンのエントロピーの利得に由来する。
上記で説明されるように、その場凝固複合コアセルベートは、低い粘度を有する流体であり、容易に注入可能である。その場凝固複合コアセルベートは、水性であり、例えば、DMSOなどの潜在的に毒性の溶媒の必要がない。
ポリカチオンは、一般に、特定のpHにおいて複数のカチオン性基を有するポリマー主鎖から構成される。カチオン性基は、ポリマー主鎖のペンダントであり得、及び/又はポリマー主鎖内に組み込まれ得る。特定の態様において、(例えば、生物医学的用途)、ポリカチオンは、カチオン性基又はpHを調整することによってカチオン性基に容易に変換され得る基を有する任意の生体適合性ポリマーである。一態様において、ポリカチオンは、ポリアミン化合物である。ポリアミンのアミノ基は、分枝鎖状又はポリマー主鎖の一部であり得る。アミノ基は、選択されたpHでプロトン化されて、カチオン性アンモニウム基を生成することができる、第一級、第二級、又は第三級アミノ基であり得る。一般に、ポリアミンは、その等電点(pI)(ポリマーが正味の中性電荷を有するpHである)に反映されるように、関連するpHにおいて負電荷に対して非常に過剰な正電荷を有するポリマーである。ポリカチオン上に存在するアミノ基の数は、最終的に、特定のpHにおけるポリカチオンの電荷密度を決定する。例えば、ポリカチオンは、10〜90モル%、10〜80モル%、10〜70モル%、10〜60モル%、10〜50モル%、10〜40モル%、10〜30モル%、又は10〜20モル%のアミノ基を有し得る。一態様において、ポリアミンは、約7のpHで過剰な正電荷を有し、pIは、7より大幅に高い。以下に説明されるように、さらなるアミノ基が、pI値を増大するために、ポリマーに組み込まれ得る。
式中、R13〜R22が、独立して、水素、アルキル基、又は窒素含有置換基であり;
s、t、u、v、w、及びxが、1〜10の整数であり;
Aが、1〜50の整数であり、
ここで、アルキルアミノ基は、天然ポリマーに共有結合される。一態様において、天然ポリマーが、カルボキシル基(例えば、酸又はエステル)を有する場合、カルボキシル基は、アルキルジアミノ化合物と反応されて、アミド結合を生成し、アルキルアミノ基をポリマーに組み込むことができる。したがって、式IV〜VIを参照すると、アミノ基NR13は、天然ポリマーのカルボニル基に共有結合される。
(式中、R1、R2、及びR3が、独立して、水素又はアルキル基であり、Xが、酸素又はNR5であり、ここで、R5が、水素又はアルキル基であり、mが、1〜10である)の少なくとも1つの断片、又はその薬学的に許容される塩を有する。別の態様において、R1、R2、及びR3がメチルであり、mが2である。式Iを参照すると、ポリマー主鎖は、ペンダント−C(O)X(CH2)mNR2R3単位を有するCH2−CR1単位から構成される。一態様において、ポリカチオンは、カチオン性第一級アミンモノマー(3−アミノ−プロピルメタクリレート)及びアクリルアミドのラジカル重合生成物であり、ここで、分子量は、10〜200kdであり、5〜90mol%の第一級モノマー濃度を有する。
(式中、R1が、水素又はアルキル基であり、Xが、酸素又はNR5であり、ここで、R5が、水素又はアルキル基であり、mが、1〜10である)の少なくとも1つの断片、又はその薬学的に許容できる塩を有する。一態様において、式Iの化合物において、R1がメチルであり、XがNHであり、mが3である。別の態様において、モノマーは、メタクリルアミドである。
ポリカチオンと同様に、ポリアニオンは、合成ポリマーであるか又は天然に存在し得る。天然ポリアニオンの例としては、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、ヘパリン硫酸、デルマタン硫酸、ケラチン硫酸、及びヒアルロン酸などのグリコサミノグリカンが挙げられる。他の態様において、中性pHにおいて正味の負電荷を有する酸性タンパク質又は低いpIを有するタンパク質が、本明細書に記載される天然ポリアニオンとして使用され得る。アニオン性基は、ポリマー主鎖のペンダントであり得、及び/又はポリマー主鎖内に組み込まれ得る。
nが、1〜10であり;
Yが、酸素、硫黄、又はNR30であり、ここで、R30が、水素、アルキル基、又はアリール基であり;
Z’が、アニオン性基又はアニオン性基に変換され得る基である)で表される少なくとも1つの断片、又はその薬学的に許容される塩を有するポリマーである。
水中でイオンを生成する任意の塩が、本明細書に記載される複合コアセルベートにおいて使用され得る。塩の濃度及び属性(identity)は、その場液体複合コアセルベートが使用される用途及び条件(例えば、塩のpH、価数など)に応じて異なり得る。
本明細書に記載されるその場凝固複合コアセルベートは、1つ以上の生物活性剤を含み得る。生物活性剤は、限定はされないが、抗生物質、鎮痛剤、免疫調節剤、成長因子、酵素阻害剤、ホルモン、メディエーター、メッセンジャー分子、細胞シグナル伝達分子、受容体アゴニスト、腫瘍溶解剤、化学療法剤、受容体アンタゴニスト、診断媒体、放射性同位体、他の流体(ガスないし液体)を含む任意の薬物であり得る。薬剤はまた、自己又は同種(同種異系)細胞、多血小板血漿(PRP)、又は他の同様の組織であり得る。
一態様において、本明細書に開示されるその場凝固液体複合コアセルベートは、造影剤とともに配合される。さらなる態様において、造影剤は、X線造影剤である。さらにこの態様において、X線造影剤は、タンタル金属粒子(Ta)、金粒子、又はヨウ化物塩(例えば、ヨウ化ナトリウム)であり得る。一態様において、30%(w/w)までのTaが、配合物に含まれ得る。一態様において、Taを含むことは、手術室中の介入放射線医にとって有益であり得る。別の態様において、造影剤は、蛍光透視造影剤であり得る。さらにこの態様において、蛍光透視造影剤は、酸化タンタル(TaO2、Ta2O5)粒子であり得る。一態様において、造影剤は、0.5μm〜50μm、1μm〜25μm、1μm〜10μm、又は1μm〜5μmの粒度を有するタンタル粒子であり得る。別の態様において、造影剤は、10%〜60%、20%〜50%、又は20%〜40%の量のタンタル粒子である。
特定の態様において、ポリカチオン及びポリアニオンは、硬化の際に2つのポリマー間の架橋が新たな共有結合を生じるのを可能にする基を含有し得る。架橋の機構は、架橋基の選択に応じて異なり得る。一態様において、架橋基は、求電子基及び求核基であり得る。例えば、ポリアニオンは、1つ以上の求電子基を有することができ、ポリカチオンは、求電子基と反応して、新たな共有結合を生じることが可能な1つ以上の求核基を有し得る。求電子基の例としては、限定はされないが、無水物基、エステル、ケトン、ラクタム(例えば、マレイミド及びスクシンイミド)、ラクトン、エポキシド基、イソシアネート基、及びアルデヒドが挙げられる。求核基の例は、以下に示される。一態様において、ポリカチオン及びポリアニオンは、マイケル付加によって互いに架橋することができる。例えば、ポリカチオンは、例えば、ポリアニオン上に存在するオレフィン基と反応し得るヒドロキシル又はチオール基などの1つ以上の求核基を有し得る。
本明細書に記載されるその場凝固複合コアセルベートは、任意に、強化成分を含み得る。「強化成分」という用語は、本明細書において、強化成分を含まない同じコアセルベートと比較したときに、コアセルベートの硬化前又は硬化後のその場凝固複合コアセルベートの、本明細書に記載される流体複合コアセルベートの1つ以上の特性(例えば、凝集性、破壊靱性、弾性率、硬化後の寸法安定性、粘度など)を強化又は調節する任意の成分として定義される。強化成分がコアセルベートの機械的特性を強化し得るモードは、様々であり得、コアセルベートの意図される用途並びにポリカチオン、ポリアニオン、及び強化成分の選択に依存するであろう。例えば、コアセルベートを硬化すると、コアセルベート中に存在するポリカチオン及び/又はポリアニオンは、強化成分と共有結合により架橋することができる。他の態様において、強化成分は、コアセルベート内の空間又は「相」を占有することができ、これは、最終的に、コアセルベートの機械的特性を増大させる。本明細書において有用な強化成分の例が、以下に示される。
Ag、99.95%、100nm
Ag、99.95%、20〜30nm
Ag、99.95%、20〜30nm、PVP被覆
Ag、99.9%、50〜60nm
Ag、99.99%、30〜50nm、オレイン酸被覆
Ag、99.99%、15nm、10重量%、自己分散性
Ag、99.99%、15nm、25重量%、自己分散性
Al、99.9%、18nm
Al、99.9%、40〜60nm
Al、99.9%、60〜80nm
Al、99.9%、40〜60nm、低酸素
Au、99.9%、100nm
Au、99.99%、15nm、10重量%、自己分散性
B、99.9999%
B、99.999%
B、99.99%
B、99.9%
B、99.9%、80nm
ダイヤモンド、95%、3〜4nm
ダイヤモンド、93%、3〜4nm
ダイヤモンド、55〜75%、4〜15nm
黒鉛、93%、3〜4nm
スーパー活性炭、100nm
Co、99.8%、25〜30nm
Cr、99.9%、60〜80nm
Cu、99.5%、300nm
Cu、99.5%、500nm
Cu、99.9%、25nm
Cu、99.9%、40〜60nm
Cu、99.9%、60〜80nm
Cu、5〜7nm、分散体、油溶性
Fe、99.9%、20nm
Fe、99.9%、40〜60nm
Fe、99.9%、60〜80nm
カルボニル−Fe、マイクロサイズ
Mo、99.9%、60〜80nm
Mo、99.9%、0.5〜0.8μm
Ni、99.9%、500nm(調整可能)
Ni、99.9%、20nm
炭素で被覆されたNi、99.9%、20nm
Ni、99.9%、40〜60nm
Ni、99.9%、60〜80nm
カルボニル−Ni、2〜3μm
カルボニル−Ni、4〜7μm
カルボニル−Ni−Al(Niシェル、Alコア)
カルボニル−Ni−Fe合金
Pt、99.95%、5nm、10重量%、自己分散性
Si、立方晶、99%、50nm
Si、多結晶、99.99995%、塊
Sn、99.9%、<100nm
Ta、99.9%、60〜80nm
Ti、99.9%、40〜60nm
Ti、99.9%、60〜80nm
W、99.9%、40〜60nm
W、99.9%、80〜100nm
Zn、99.9%、40〜60nm
Zn、99.9%、80〜100nm
AlOOH、10〜20nm、99.99%
Al2O3α、98+%、40nm
Al2O3α、99.999%、0.5〜10μm
Al2O3α、99.99%、50nm
Al2O3α、99.99%、0.3〜0.8μm
Al2O3α、99.99%、0.8〜1.5μm
Al2O3α、99.99%、1.5〜3.5μm
Al2O3α、99.99%、3.5〜15μm
Al2O3γ、99.9%、5nm
Al2O3γ、99.99%、20nm
Al2O3γ、99.99%、0.4〜1.5μm
Al2O3γ、99.99%、3〜10μm
Al2O3γ、押出物
Al2O3γ、押出物
Al(OH)3、99.99%、30〜100nm
Al(OH)3、99.99%、2〜10μm
アルミニウムイソプロポキシド(AIP)、C9H21O3Al、99.9%
AlN、99%、40nm
BaTiO3、99.9%、100nm
BBr3、99.9%
B2O3、99.5%、80nm
BN、99.99%、3〜4μm
BN、99.9%、3〜4μm
B4C、99%、50nm
Bi2O3、99.9%、<200nm
CaCO3、97.5%、15〜40nm
CaCO3、15〜40nm
Ca3(PO4)2、20〜40nm
Ca10(PO4)6(OH)2、98.5%、40nm
CeO2、99.9%、10〜30nm
CoO、<100nm
Co2O3、<100nm
Co3O4、50nm
CuO、99+%、40nm
Er2O3、99.9%、40〜50nm
Fe2O3α、99%、20〜40nm
Fe2O3γ、99%、20〜40nm
Fe3O4、98+%、20〜30nm
Fe3O4、98+%、10〜20nm
Gd2O3、99.9%<100nm
HfO2、99.9%、100nm
In2O3:SnO2=90:10、20〜70nm
In2O3、99.99%、20〜70nm
In(OH)3、99.99%、20〜70nm
LaB6、99.0%、50〜80nm
La2O3、99.99%、100nm
LiFePO4、40nm
MgO、99.9%、10〜30nm
MgO、99%、20nm
MgO、99.9%、10〜30nm
Mg(OH)2、99.8%、50nm
Mn2O3、98+%、40〜60nm
MoCl5、99.0%
Nd2O3、99.9%、<100nm
NiO、<100nm
Ni2O3、<100nm
Sb2O3、99.9%、150nm
SiO2、99.9%、20〜60nm
SiO2、99%、10〜30nm、シランカップリング剤で処理される
SiO2、99%、10〜30nm、ヘキサメチルジシラザンで処理される
SiO2、99%、10〜30nm、チタンエステルで処理される
SiO2、99%、10〜30nm、シランで処理される
SiO2、10〜20nm、アミノ基で修飾される、分散性
SiO2、10〜20nm、エポキシ基で修飾される、分散性
SiO2、10〜20nm、二重結合で修飾される、分散性
SiO2、10〜20nm、二重層で表面修飾される、分散性
SiO2、10〜20nm、表面修飾される、超疎水性及び親油性、分散性
SiO2、99.8%、5〜15nm、表面修飾される、疎水性及び親油性、分散性
SiO2、99.8%、10〜25nm、表面修飾される、超疎水性、分散性
SiC、β、99%、40nm
SiC、β、ウイスカー、99.9%
Si3N4、非晶質、99%、20nm
Si3N4α、97.5〜99%、繊維、100nm×800nm
SnO2、99.9%、50〜70nm
ATO、SnO2:Sb2O3=90:10、40nm
TiO2アナターゼ、99.5%、5〜10nm
TiO2ルチル、99.5%、10〜30nm
TiO2ルチル、99%、20〜40nm、SiO2で被覆される、高疎水性
TiO2ルチル、99%、20〜40nm、SiO2/Al2O3で被覆される
TiO2ルチル、99%、20〜40nm、Al2O3で被覆される、親水性
TiO2ルチル、99%、20〜40nm、SiO2/Al2O3/ステアリン酸で被覆される
TiO2ルチル、99%、20〜40nm、シリコーン油で被覆される、疎水性
TiC、99%、40nm
TiN、97+%、20nm
WO3、99.5%、<100nm
WS2、99.9%、0.8μm
WCl6、99.0%
Y2O3、99.995%、30〜50nm
ZnO、99.8%、10〜30nm
ZnO、99%、10〜30nm、シランカップリング剤で処理される
ZnO、99%、10〜30nm、ステアリン酸で処理される
ZnO、99%、10〜30nm、シリコーン油で処理される
ZnO、99.8%、200nm
ZrO2、99.9%、100nm
ZrO2、99.9%、20〜30nm
ZrO2−3Y、99.9%、0.3〜0.5um
ZrO2−3Y、25nm
ZrO2−5Y、20〜30nm
ZrO2−8Y、99.9%、0.3〜0.5μm
ZrO2−8Y、20nm
ZrC、97+%、60nm
特定の態様において、その場凝固複合コアセルベートは、コアセルベート内に捕捉された1つ以上の開始剤も含む。本明細書において有用な開始剤の例としては、複合コアセルベート組成物中の異なる成分間の架橋を促進するための、熱開始剤、化学開始剤、又は光開始剤が挙げられる。
その場凝固複合コアセルベートは、任意に、1つ以上の多価カチオン(すなわち、+2以上の電荷を有するカチオン)を含有し得る。一態様において、多価カチオンは、1つ以上のアルカリ土類金属から構成される二価カチオンであり得る。例えば、二価カチオンは、Ca+2及びMg+2の混合物であり得る。他の態様において、+2以上の電荷を有する遷移金属イオンが、多価カチオンとして使用され得る。多価カチオンの濃度により、コアセルベート形成の速度及び程度が決定され得る。理論に制約されるのを望むものではないが、流体中の粒子間の弱い凝集力が、過剰な表面負電荷を架橋する多価カチオンによって媒介され得る。本明細書において使用される多価カチオンの量は、変化し得る。一態様において、この量は、ポリアニオン及びポリカチオン中に存在するアニオン性基及びカチオン性基の数に基づく。
上述されるように、流体複合コアセルベートは、合成塞栓剤として使用され得る。しかしながら、他の態様において、本明細書に記載される流体複合コアセルベートは、1つ以上のさらなる塞栓剤を含み得る。市販の塞栓剤は、血管の塞栓のために使用される微粒子である。微粒子のサイズ及び形状は、変化し得る。一態様において、微粒子は、ポリマー材料から構成され得る。この一例は、Merit Medical Systems,Inc.によって製造されるBearin(商標)nsPVA粒子であり、これは、45μm〜1,180μmのサイズ範囲のポリビニルアルコールから構成される。別の態様において、塞栓剤は、ポリマー材料から構成されるミクロスフェアであり得る。このような塞栓剤の例としては、40μm〜1,200μmのサイズ範囲のゼラチンと架橋されたトリスアクリルから作製されたEmbosphere(登録商標)Microspheres;30μm〜200μmのサイズ範囲のHepaSphere(商標)Microspheres(酢酸ビニル及びメチルアクリレートから作製された、球状の親水性ミクロスフェア);及び30μm〜200μmのサイズ範囲のQuadraSphere(登録商標)Microspheres(酢酸ビニル及びメチルアクリレートから作製された、球状の親水性ミクロスフェア)(これらは全て、Merit Medical Systems,Inc.によって製造される)が挙げられる。別の態様において、ミクロスフェアには、造影剤として使用され得る1つ以上の金属が含浸され得る。この一例は、Merit Medical Systems,Inc.によって製造されるEmboGold(登録商標)Microspheresであり、これは、40μm〜1,200μmのサイズ範囲の、2%の金元素が含侵されたゼラチンと架橋されたトリスアクリルから作製される。
本明細書に記載されるその場凝固複合コアセルベートの合成は、いくつかの技術及び手順を用いて行われ得る。コアセルベートを製造するための例示的な技術が、全体が参照により援用される国際公開出願番号国際公開第2016/011028号パンフレットにおいて提供される。一態様において、ポリカチオン及びポリアニオンは、希釈溶液として混合される。混合されると、ポリカチオン及びポリアニオンが結合するときに、混合チャンバ(例えば、チューブ)の底で凝集して流体/液相になり、凝縮相を生じる。凝縮相(すなわち、流体複合コアセルベート)は分離され、その場凝固複合コアセルベートとして使用される。
本明細書に記載されるポリカチオン及びポリアニオンは、長期間にわたって乾燥粉末として貯蔵され得る。この特徴は、コアセルベートの調製、及び最終的には接着剤の調製(必要に応じて)に非常に有用である。
(a)第1のカテーテル及び第2のカテーテル;
(b)少なくとも1つのポリカチオン及び少なくとも1つのポリアニオン(ここで、ポリカチオン対ポリアニオンの正/負電荷比が0.5〜1.5である);及び
(c)0.5M〜2.0Mの濃度の、水中でイオンを生成する塩
を含む。
(a)第1の内腔及び第2の内腔を含むカテーテルであって、第1の内腔からの外側の第1の開口部を含むカテーテル;
(b)少なくとも1つのポリカチオン及び少なくとも1つのポリアニオン(ここで、ポリカチオン対ポリアニオンの正/負電荷比が0.5〜1.5である);及び
(c)0.5M〜2.0Mの濃度の、水中でイオンを生成する塩
を含む。
態様(1)は、対象の血管内にカテーテルを固定するための方法であって、
(a)対象の血管中に、第1のカテーテル及び第2のカテーテルを挿入する工程であって、第2のカテーテルが、第1のカテーテルより血管中にさらに伸長される工程と;
(b)第1のカテーテル中に、その場凝固複合コアセルベートを注入して、第2のカテーテルを血管の内壁に付着させる接着剤を血管内に生成する工程とを含み、その場凝固複合コアセルベートが、少なくとも1つのポリカチオン、少なくとも1つのポリアニオン、及び水中でイオンを生成する塩を含み、複合コアセルベート中のイオンの濃度が、血管中のイオンの濃度より高い、方法を含む。
(a)対象の血管中に、カテーテルを挿入する工程であって、カテーテルが、第1の内腔及び第2の内腔を含み、カテーテルが、第1の内腔からの外側の第1の開口部を含む、工程と;
(b)カテーテルの第1の内腔中に、その場凝固複合コアセルベートを注入して、カテーテルを血管の内壁に付着させる接着剤を血管内に生成する工程とを含み、その場凝固複合コアセルベートが、少なくとも1つのポリカチオン、少なくとも1つのポリアニオン、及び水中でイオンを生成する塩を含み、複合コアセルベート中のイオンの濃度が、血管中のイオンの濃度より高い、方法に関する。
モノマーに対する式Iの化合物のモル比が、1:1〜10:1であり、
ポリグアニジニルコポリマーが、5kg/mol〜80kg/molのモル質量を有し、
ポリグアニジニルコポリマー対ポリホスフェートの電荷比が、0.5:1〜1.5:1である、態様(1)又は(11)に記載の方法に関する。
(a)第1のカテーテル及び第2のカテーテル;
(b)少なくとも1つのポリカチオン及び少なくとも1つのポリアニオン(ここで、ポリカチオン対ポリアニオンの正/負電荷比が0.5〜1.5である);及び
(c)0.5M〜2.0Mの濃度の、水中でイオンを生成する塩
を含むキットに関する。
(a)第1の内腔及び第2の内腔を含むカテーテルであって、第1の内腔からの外側の第1の開口部を含むカテーテル;
(b)少なくとも1つのポリカチオン及び少なくとも1つのポリアニオン(ここで、ポリカチオン対ポリアニオンの正/負電荷比が0.5〜1.5である);及び
(c)0.5M〜2.0Mの濃度の、水中でイオンを生成する塩
を含むキットに関する。
モノマーに対する式Iの化合物のモル比が、1:1〜10:1であり、
ポリグアニジニルコポリマーが、5kg/mol〜80kg/molのモル質量を有し、
ポリグアニジニルコポリマー対ポリホスフェートの電荷比が、0.5:1〜1.5:1である、態様(99)又は(104)に記載のキットに関する。
N−(3−アミノプロピル)メタクリルアミド塩酸塩(APMA)を、Polysciences,Inc.(カタログ番号21200)から入手した。1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン塩酸塩を、Chem−Ipex International(カタログ番号21678)から購入した。メタクリルアミド(MA;L15013)及び氷酢酸(カタログ番号36289)を、Alfa Aesarから入手した。4−メトキシフェノールを、TCI chemicals(カタログ番号M0123)から購入した。4,4’−アゾビス(4−シアノ吉草酸)(V501;カタログ番号11590)及びアゾビスイソブチロニトリル(AIBN;カタログ番号441090)を、Sigma−Aldrichから入手した。4−シアノ−4−(チオベンゾイルチオ)ペンタン酸を、Strem Chemicals(カタログ番号16−0422)から購入した。酢酸ナトリウムを、VWR(カタログ番号0602)から入手した。USPグレード塩化ナトリウム(NaCl;カタログ番号102892)を、MP Biosciencesから購入した。トリエチルアミン(TEA)を、Fischer Scientific(カタログ番号BP616−500)から入手した。タンタル金属粉末(1〜5μmの粒度)を、Atlantic Equipment Engineers,Inc.(カタログ番号TA−101)から購入した。溶液を、超高純度ダブル脱イオン水中で作製した。
フラスコに、N−(3−アミノプロピル)メタクリルアミド塩酸塩(APMA)(20g;112mmol)及び阻害剤4−メトキシフェノール(0.2g;1.6mmol)を充填した。DMF(112mL)を加えて、1Mの濃度でAPMAを溶解させた。TEA(18.7mL;134mmol)をフラスコに加え、混合物を、N2下で5分間撹拌した。次に、1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン塩酸塩(16.4g;112mmol)を加えた。混合物を、N2下で、20℃で反応させた。16時間後、TEA・HCl塩を、ブフナー漏斗を用いて、真空ろ過によって反応混合物から分離した。モノマーを、ジエチルエーテルで3回抽出したところ、高密度の油が形成された。最後に、モノマーを収集し、減圧下で乾燥させた。生成物をプロトン及び炭素NMRによって確認した。1H NMR(400MHz、D2O):δ(ppm)1.68(q,CH2−CH2−CH2)、1.77(s,CH3)、3.08(m,CH2−N)、3.18(m,CH2−N)、5.30(s,=CH2)、5.55(s,=CH2)。13C NMR:(400MHz、D2O)δ(ppm)17.74(CH3)、27.62(CH2)、36.62(CH2−N)、38.71(CH2−N)、121.13(C=CH2)、138.83(CH2=C)、156.6 2(C)、171.55(C=O).GPMAの形成も、ESI質量分析(185.1Da)によって確認した。
連鎖移動剤(CTA)として4−シアノ−4−(チオベンゾイルチオ)ペンタン酸及び開始剤としてV−501を5:1モル比で使用して、RAFT重合を用いた。80:20(GPMA:MA)の一定のモル比及び20kDの分子量を目標とした。GPMA(9.12g、41mmol)、MA(0.88g、10mmol)、4−シアノ−4−(チオベンゾイルチオ)ペンタン酸(112mg、0.400mmol)、及びV−501(22.4mg;0.080mmol)を、1M(pH5.3)の酢酸緩衝液(52mL)に溶解させた。得られた溶液を、N2で2時間にわたってバブリングすることによって脱気してから、隔壁を密閉した。反応を、16時間にわたって70℃で進行させながら、N2下に保った。得られたポリマーを冷却し、空気に曝し、アセトン中で沈殿させた。末端基の修飾のために、ポリマーを、メタノール(約100mL)に再溶解させ、AIBN(1.3g、8mmol)を加えた。溶液を脱気し、60℃で4時間にわたってN2下で反応させた。生成物をアセトン中で沈殿させ、ろ過によって収集し、減圧下で乾燥させた。Pellicon 2 Minicassette(Biomax(登録商標)5kDa)を備えたMillipore限外ろ過システムを用いて、最終生成物を精製した。ポリマーを塩酸塩に変換するために、それを脱イオン水に溶解させ、pH3(HClで調整される)で20×体積の150mMのNaClで洗浄した。次に、さらなる20×体積交換を、脱イオン水を用いて行った。最後に、精製された保持液(retentate)を凍結乾燥させた。
特に断りのない限り、p(GPMA−co−MA)(PG)及びヘキサメタリン酸ナトリウム(MP)のコアセルベートを、X線造影剤として1〜5μmのTa粉末(最終コアセルベートの30重量%)を加えて調製した。PG及びMPのストック水溶液はそれぞれ、100mg/mL及び200mg/mLであった。両方の溶液のpHを、7.2に調整した。脱イオン水、5MのNaCl、MP溶液、Ta粉末、及びPG溶液を、オーバーヘッドミキサーで混合しながら、連続して添加することによって、コアセルベーションを行った。この最終混合物において、PG濃度は、50mg/mLで一定であり;MP濃度は、計算された電荷密度及び1:2の電荷比に基づいて42mg/mLであった。脱イオン水及び5Mの塩の量を、800mMのNaCl濃度を形成するように調整した。PGの添加の直後に相分離が起こり、コアセルベートを、12時間にわたって沈降させた。その後、上清を取り出し、5MのNaClを、研和を用いて凝縮相へと混合して、コアセルベート中の全体的なNaCl濃度をその最終濃度(特に断りのない限り、1400mM)にした。
カテーテル捕捉(entrapment)は、多くの臨床用塞栓剤で起こる深刻な問題である。上記で生成されたその場凝固複合コアセルベートを、カテーテル捕捉のリスクを決定するために評価した。2分及び24時間後にコアセルベートに埋め込まれたカテーテルを取り外すのに必要な力を、Instron 3342材料試験装置(Instron,Inc)を用いて測定した。カテーテルは、最小の力で、破砕又はコアセルベートの付着を伴わずに、2分及び24時間の時点でコアセルベートからきれいに取り外された。
マイクロカテーテルの周りにその場凝固コアセルベートを配備するための「バディカテーテル(buddy−cath)」技術であるデュアルカテーテルを、(1)栓の遠位へのアクセスを保ちながら、コアセルベートにより血管を閉塞し、(2)カテーテルの取り外し時のコアセルベートの付着を観察するために調べた。
Claims (175)
- 対象の血管内にカテーテルを固定するための方法であって、
(a)対象の血管中に、第1のカテーテル及び第2のカテーテルを挿入する工程であって、前記第2のカテーテルが、前記第1のカテーテルより前記血管中にさらに伸長される工程と;
(b)前記第1のカテーテル中に、その場凝固複合コアセルベートを注入して、前記第2のカテーテルを前記血管の内壁に付着させる接着剤を前記血管内に生成する工程とを含み、
前記その場凝固複合コアセルベートが、少なくとも1つのポリカチオン、少なくとも1つのポリアニオン、及び水中でイオンを生成する塩を含み、
前記複合コアセルベート中のイオンの濃度が、前記血管中のイオンの濃度より高い、
方法。 - 前記第1のカテーテル及び第2のカテーテルが、同軸カテーテルである、請求項1に記載の方法。
- 前記第2のカテーテルが、オクルージョンバルーンカテーテルを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記第1のカテーテル及び第2のカテーテルが、互いに姉妹である、請求項1に記載の方法。
- 前記第1のカテーテルの直径が、前記第2のカテーテルの直径より大きい、請求項4に記載の方法。
- 前記第2のカテーテルの先端が、前記第1のカテーテルの先端を越えて伸長する、請求項5に記載の方法。
- 前記接着剤が、前記血管を完全にシールする、請求項1に記載の方法。
- 前記第1のカテーテルが、前記血管から取り外される、請求項1に記載の方法。
- 前記第2のカテーテルが、取り外され、生じた孔には、さらなるその場凝固複合コアセルベートが充填されて、塞栓を生じさせる、請求項1に記載の方法。
- 前記第2のカテーテル中に生物活性剤を注入することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 対象の血管内にカテーテルを固定するための方法であって、
(a)対象の血管中に、カテーテルを挿入する工程であって、前記カテーテルが、第1の内腔及び第2の内腔を含み、前記カテーテルが、前記第1の内腔からの外側の第1の開口部を含む、工程と;
(b)前記カテーテルの前記第1の内腔中に、その場凝固複合コアセルベートを注入して、前記カテーテルを前記血管の内壁に付着させる接着剤を前記血管内に生成する工程とを含み、
前記その場凝固複合コアセルベートが、少なくとも1つのポリカチオン、少なくとも1つのポリアニオン、及び水中でイオンを生成する塩を含み、
前記複合コアセルベート中のイオンの濃度が、前記血管中のイオンの濃度より高い、
方法。 - 前記接着剤が、前記血管を完全にシールする、請求項11に記載の方法。
- 前記カテーテルが、取り外され、生じた孔には、さらなるその場凝固複合コアセルベートが充填されて、塞栓を生じさせる、請求項11に記載の方法。
- 前記カテーテルの前記第2の内腔中に生物活性剤を注入することをさらに含む、請求項11に記載の方法。
- 前記複合コアセルベート中のイオンの濃度が、前記血管内の血液中に存在するイオンの濃度より1.5〜10倍高い、請求項1又は11に記載の方法。
- イオンを生成する前記塩が、一価塩を含む、請求項1、11、又は15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記一価塩が、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、又はそれらの任意の組合せを含む、請求項16に記載の方法。
- 前記一価塩が、塩化ナトリウムである、請求項16に記載の方法。
- 前記塩が、両性イオンを生成する、請求項1、11、又は15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩が、アミノ酸又はその塩を含む、請求項19に記載の方法。
- イオンを生成する前記塩が、多価塩を含む、請求項1、11、又は15のいずれか一項に記載の方法。
- ポリカチオン溶液対前記ポリアニオンの総正/負電荷比が、4〜0.25であり、前記複合コアセルベート中のイオンの濃度が、0.5M〜2.0Mである、請求項1又は11に記載の方法。
- 前記複合コアセルベートが、7〜7.5のpHを有する、請求項1又は11に記載の方法。
- 前記ポリカチオンが、2つ以上のアミン基を有する化合物を含む、請求項1又は11に記載の方法。
- 前記ポリカチオンが、生分解性ポリアミンを含む、請求項1又は11に記載の方法。
- 前記生分解性ポリアミンが、多糖、タンパク質、組み換えタンパク質、又は合成ポリアミンを含む、請求項25に記載の方法。
- 前記生分解性ポリアミンが、アミン修飾天然ポリマーを含む、請求項25に記載の方法。
- 前記ポリカチオンが、2つ以上のペンダントアミノ基を含むポリアクリレートを含む、請求項1又は11に記載の方法。
- 前記アミノ基が、アルキルアミノ基、(2)ヘテロアリール基、グアニジニル基、イミダゾール、又は1つ以上のアミノ基、第一級アミノ基、第二級アミノ基、第三級アミノ基、若しくは第四級アミンで置換される芳香族基を含む、請求項28に記載の方法。
- 前記ポリカチオンが、プロタミンである、請求項1又は11に記載の方法。
- 前記ポリカチオンが、サルミン又はクルペインである、請求項1又は11に記載の方法。
- 前記ポリカチオンが、2つ以上のグアニジニル側鎖を含有する天然ポリマー又は合成ポリマーである、請求項1又は11に記載の方法。
- 前記ポリカチオンが、アクリレート又はメタクリレート骨格及び2つ以上のグアニジニル側鎖を含む合成ポリグアニジニルポリマーである、請求項1又は11に記載の方法。
- 前記ポリアニオンが、2つ以上のカルボキシレート、サルフェート、スルホネート、ボレート、ボロネート、ホスホネート、又はホスフェート基を含む、請求項1又は11に記載の方法。
- 前記ポリアニオンが、ポリホスフェートを含む、請求項1又は11に記載の方法。
- 前記ポリホスフェートが、天然ポリマー又は合成ポリマーを含む、請求項35に記載の方法。
- 前記ポリホスフェートが、ポリホスホセリンを含む、請求項35に記載の方法。
- 前記ポリホスフェートが、2つ以上のペンダントホスフェート基を含むポリアクリレートを含む、請求項35に記載の方法。
- 前記ポリホスフェートが、ホスフェートアクリレート及び/又はホスフェートメタクリレートと、1つ以上のさらなる重合性モノマーとの間の共重合生成物である、請求項35に記載の方法。
- 前記ポリホスフェートが、3〜10個のホスフェート基を有する、請求項35に記載の方法。
- 前記ポリホスフェートが、無機ポリホスフェート又はリン酸化糖である、請求項35に記載の方法。
- 前記ポリホスフェートが、イノシトール6リン酸である、請求項35に記載の方法。
- 前記ポリホスフェートが、ヘキサメタリン酸塩である、請求項35に記載の方法。
- 前記ポリホスフェートが、ヘキサメタリン酸ナトリウムである、請求項35に記載の方法。
- 前記ポリカチオン及び/又はポリアニオンが、少なくとも1つの架橋性基を含む、請求項1又は11に記載の方法。
- 前記複合コアセルベートが、造影剤又は可視化剤をさらに含む、請求項1又は11に記載の方法。
- 前記造影剤が、タンタル粒子、金粒子、又はヨウ素を含む、請求項46に記載の方法。
- 前記複合コアセルベートが、強化成分をさらに含む、請求項1又は11に記載の方法。
- 前記強化成分が、天然若しくは合成繊維、重合性モノマー、不水溶性充填剤、ナノ構造、ミセル、又はリポソームを含む、請求項48に記載の方法。
- 前記強化成分が、充填剤を含み、前記充填剤が、金属酸化物、セラミック粒子、又は不水溶性無機塩を含む、請求項49に記載の方法。
- 前記コアセルベートが、前記コアセルベート内に封入された1つ以上の生物活性剤をさらに含む、請求項1又は11に記載の方法。
- 前記生物活性剤が、核酸、抗生物質、鎮痛剤、抗炎症剤、免疫調節剤、成長因子、酵素阻害剤、ホルモン、メディエーター、メッセンジャー分子、細胞シグナル伝達分子、受容体アゴニスト、腫瘍溶解剤、化学療法剤、受容体アンタゴニスト、MAB断片、モノクローナル抗体、血管新生阻害剤、又はそれらの任意の組合せを含む、請求項51に記載の方法。
- 前記生物活性剤が、血管新生阻害剤である、請求項51に記載の方法。
- 前記血管新生阻害剤が、チロシンキナーゼ阻害剤を含む、請求項53に記載の方法。
- 前記チロシンキナーゼ阻害剤が、スニチニブリンゴ酸塩、パゾパニブ塩酸塩、ソラフェニブトシル酸塩、バンデタニブ、カボザンチニブ、又はそれらの任意の組合せを含む、請求項54に記載の方法。
- 前記血管新生阻害剤が、抗VEGF抗体を含む、請求項53に記載の方法。
- 前記抗VEGF抗体が、ベバシズマブである、請求項56に記載の方法。
- 血管新生阻害剤の量が、前記その場凝固液体複合コアセルベートの1mg/mL〜100mg/mLである、請求項53に記載の方法。
- 前記生物活性剤が、水溶性化学療法剤を含む、請求項51に記載の方法。
- 前記生物活性剤が、ドキソルビシンである、請求項59に記載の方法。
- 前記生物活性剤が、抗炎症剤を含む、請求項59に記載の方法。
- 前記抗炎症剤が、NSAID、COX−2阻害剤、コルチコステロイド、又はそれらの任意の組合せを含む、請求項61に記載の方法。
- 前記ポリカチオンが、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、又はそれらの任意の組合せからなる群から選択されるモノマーと、式XX
前記モノマーに対する式Iの化合物のモル比が、1:1〜10:1であり、
前記ポリグアニジニルコポリマーが、5kg/mol〜80kg/molのモル質量を有し、
ポリグアニジニルコポリマー対ポリホスフェートの電荷比が、0.5:1〜1.5:1である、請求項1又は11に記載の方法。 - R1がメチルであり、XがNHであり、mが3である、請求項63に記載の方法。
- 前記モノマーが、メタクリルアミドである、請求項63に記載の方法。
- 前記モノマーに対する前記式Iの化合物のモル比が、3:1〜5:1である、請求項63に記載の方法。
- 前記ポリグアニジニルコポリマーの分子量分布が、5kDa〜100kDaの平均分子量前後で分布している、請求項63に記載の方法。
- 前記ポリグアニジニルコポリマーが、5〜100kDaのモードで、ポリグアニジニルコポリマー分子量の多峰性分布を含む、請求項63に記載の方法。
- 前記ポリアニオンが、ヘキサメタリン酸塩を含む、請求項63に記載の方法。
- 前記ポリアニオンが、ヘキサメタリン酸ナトリウムである、請求項63に記載の方法。
- 前記ポリアニオンが、イノシトール6リン酸である、請求項63に記載の方法。
- 前記複合コアセルベート中の前記塩が、前記対象中の一価イオンの濃度より1.5〜10倍高い濃度でNaClである、請求項63に記載の方法。
- ポリグアニジニルコポリマー対ポリアニオンの電荷比が、0.95:1〜1.05:1である、請求項63に記載の方法。
- 前記コアセルベートが、前記コアセルベート内に封入された1つ以上の生物活性剤をさらに含む、請求項63に記載の方法。
- 前記生物活性剤が、核酸、抗生物質、鎮痛剤、免疫調節剤、成長因子、酵素阻害剤、ホルモン、メディエーター、メッセンジャー分子、細胞シグナル伝達分子、受容体アゴニスト、腫瘍溶解剤、化学療法剤、受容体アンタゴニスト、MAB断片、モノクローナル抗体、血管新生阻害剤、又はそれらの任意の組合せを含む、請求項74に記載の方法。
- 前記生物活性剤が、血管新生阻害剤である、請求項74に記載の方法。
- 前記血管新生阻害剤が、チロシンキナーゼ阻害剤を含む、請求項76に記載の方法。
- 前記チロシンキナーゼ阻害剤が、スニチニブリンゴ酸塩、パゾパニブ塩酸塩、ソラフェニブトシル酸塩、バンデタニブ、カボザンチニブ、又はそれらの任意の組合せを含む、請求項77に記載の方法。
- 前記血管新生阻害剤が、抗VEGF抗体を含む、請求項76に記載の方法。
- 前記抗VEGF抗体が、ベバシズマブである、請求項79に記載の方法。
- 血管新生阻害剤の量が、前記その場凝固液体複合コアセルベートの1mg/mL〜100mg/mLである、請求項76に記載の方法。
- 前記生物活性剤が、水溶性化学療法剤を含む、請求項74に記載の方法。
- 前記生物活性剤が、ドキソルビシンである、請求項82に記載の方法。
- 前記生物活性剤が、抗炎症剤を含む、請求項74に記載の方法。
- 前記抗炎症剤が、NSAID、COX−2阻害剤、コルチコステロイド、又はそれらの任意の組合せを含む、請求項84に記載の方法。
- 前記その場凝固液体複合コアセルベートが、7〜7.5のpHを有する、請求項63に記載の方法。
- 前記その場凝固液体複合コアセルベートが、造影剤又は可視化剤をさらに含む、請求項63に記載の方法。
- 前記造影剤が、タンタル粒子、金粒子、又はヨウ素を含む、請求項87に記載の方法。
- 前記その場凝固液体複合コアセルベートが、強化成分をさらに含む、請求項63に記載の方法。
- 前記強化成分が、コイル又は繊維を含む、請求項89に記載の方法。
- 前記強化成分が、天然若しくは合成繊維、重合性モノマー、不水溶性充填剤、ナノ構造、ミセル、又はリポソームを含む、請求項89に記載の方法。
- 前記強化成分が、充填剤を含み、前記充填剤が、金属酸化物、セラミック粒子、又は不水溶性無機塩を含む、請求項89に記載の方法。
- イオンを生成する前記塩が、一価塩を含む、請求項63に記載の方法。
- 前記一価塩が、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、又はそれらの任意の組合せを含む、請求項93に記載の方法。
- 前記一価塩が、塩化ナトリウムである、請求項93に記載の方法。
- 前記固定されたカテーテルが、動脈瘤、静脈瘤、又は動静脈奇形への血流を低減又は阻害する、請求項1又は11に記載の方法。
- 前記対象が哺乳動物である、請求項1又は11に記載の方法。
- 前記対象が腫瘍を有する、請求項1又は11に記載の方法。
- (a)第1のカテーテル及び第2のカテーテル;
(b)少なくとも1つのポリカチオン及び少なくとも1つのポリアニオン(ここで、前記ポリカチオン対前記ポリアニオンの正/負電荷比が0.5〜1.5である);及び
(c)0.5M〜2.0Mの濃度の、水中でイオンを生成する塩
を含むキット。 - 前記第1のカテーテル及び第2のカテーテルが、同軸カテーテルである、請求項99に記載のキット。
- 前記第2のカテーテルが、オクルージョンバルーンカテーテルを含む、請求項99に記載のキット。
- 前記第1のカテーテル及び第2のカテーテルが、互いに姉妹である、請求項99に記載のキット。
- 前記第1のカテーテルの直径が、前記第2のカテーテルの直径より大きい、請求項102に記載のキット。
- (a)第1の内腔及び第2の内腔を含むカテーテルであって、前記第1の内腔からの外側の第1の開口部を含むカテーテル;
(b)少なくとも1つのポリカチオン及び少なくとも1つのポリアニオン(ここで、前記ポリカチオン対前記ポリアニオンの正/負電荷比が0.5〜1.5である);及び
(c)0.5M〜2.0Mの濃度の、水中でイオンを生成する塩
を含むキット。 - イオンを生成する前記塩が、一価塩を含む、請求項99又は104に記載のキット。
- 前記一価塩が、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、又はそれらの任意の組合せを含む、請求項105に記載のキット。
- 前記一価塩が、塩化ナトリウムである、請求項105に記載のキット。
- 前記塩が、両性イオンを生成する、請求項99又は104に記載のキット。
- 前記塩が、アミノ酸又はその塩を含む、請求項108に記載のキット。
- イオンを生成する前記塩が、多価塩を含む、請求項99又は104に記載のキット。
- 前記ポリカチオンが、2つ以上のアミン基を有する化合物を含む、請求項99又は104に記載のキット。
- 前記ポリカチオンが、生分解性ポリアミンを含む、請求項99又は104に記載のキット。
- 前記生分解性ポリアミンが、多糖、タンパク質、組み換えタンパク質、又は合成ポリアミンを含む、請求項112に記載のキット。
- 前記生分解性ポリアミンが、アミン修飾天然ポリマーを含む、請求項112に記載の方法。
- 前記ポリカチオンが、2つ以上のペンダントアミノ基を含むポリアクリレートを含む、請求項99又は104に記載のキット。
- 前記アミノ基が、アルキルアミノ基、(2)ヘテロアリール基、グアニジニル基、イミダゾール、又は1つ以上のアミノ基、第一級アミノ基、第二級アミノ基、第三級アミノ基、若しくは第四級アミンで置換される芳香族基を含む、請求項115に記載のキット。
- 前記ポリカチオンが、プロタミンである、請求項99又は104に記載のキット。
- 前記ポリカチオンが、サルミン又はクルペインである、請求項99又は104に記載のキット。
- 前記ポリカチオンが、2つ以上のグアニジニル側鎖を含有する天然ポリマー又は合成ポリマーである、請求項99又は104に記載のキット。
- 前記ポリカチオンが、アクリレート又はメタクリレート骨格及び2つ以上のグアニジニル側鎖を含む合成ポリグアニジニルポリマーである、請求項99又は104に記載のキット。
- 前記ポリアニオンが、2つ以上のカルボキシレート、サルフェート、スルホネート、ボレート、ボロネート、ホスホネート、又はホスフェート基を含む、請求項99又は104に記載のキット。
- 前記ポリアニオンが、ポリホスフェートを含む、請求項99又は104に記載のキット。
- 前記ポリホスフェートが、天然ポリマー又は合成ポリマーを含む、請求項122に記載のキット。
- 前記ポリホスフェートが、ポリホスホセリンを含む、請求項122に記載のキット。
- 前記ポリホスフェートが、2つ以上のペンダントホスフェート基を含むポリアクリレートを含む、請求項122に記載のキット。
- 前記ポリホスフェートが、ホスフェートアクリレート及び/又はホスフェートメタクリレートと、1つ以上のさらなる重合性モノマーとの間の共重合生成物である、請求項122に記載のキット。
- 前記ポリホスフェートが、3〜10個のホスフェート基を有する、請求項122に記載のキット。
- 前記ポリホスフェートが、無機ポリホスフェート又はリン酸化糖である、請求項122に記載のキット。
- 前記ポリホスフェートが、イノシトール6リン酸である、請求項122に記載のキット。
- 前記ポリホスフェートが、ヘキサメタリン酸塩である、請求項122に記載のキット。
- 前記ポリホスフェートが、ヘキサメタリン酸ナトリウムである、請求項122に記載のキット。
- 前記ポリカチオン及び/又はポリアニオンが、少なくとも1つの架橋性基を含む、請求項99又は104に記載のキット。
- 前記キットが、造影剤又は可視化剤をさらに含む、請求項99又は104に記載のキット。
- 前記造影剤が、タンタル粒子、金粒子、又はヨウ素を含む、請求項133に記載のキット。
- 前記キットが、強化成分をさらに含む、請求項99又は104に記載のキット。
- 前記強化成分が、天然若しくは合成繊維、重合性モノマー、不水溶性充填剤、ナノ構造、ミセル、又はリポソームを含む、請求項135に記載のキット。
- 前記強化成分が、充填剤を含み、前記充填剤が、金属酸化物、セラミック粒子、又は不水溶性無機塩を含む、請求項135に記載のキット。
- 前記キットが、1つ以上の生物活性剤をさらに含む、請求項99又は104に記載のキット。
- 前記生物活性剤が、核酸、抗生物質、鎮痛剤、抗炎症剤、免疫調節剤、成長因子、酵素阻害剤、ホルモン、メディエーター、メッセンジャー分子、細胞シグナル伝達分子、受容体アゴニスト、腫瘍溶解剤、化学療法剤、受容体アンタゴニスト、MAB断片、モノクローナル抗体、血管新生阻害剤、又はそれらの任意の組合せを含む、請求項138に記載のキット。
- 前記生物活性剤が、血管新生阻害剤である、請求項138に記載のキット。
- 前記血管新生阻害剤が、チロシンキナーゼ阻害剤を含む、請求項140に記載のキット。
- 前記チロシンキナーゼ阻害剤が、スニチニブリンゴ酸塩、パゾパニブ塩酸塩、ソラフェニブトシル酸塩、バンデタニブ、カボザンチニブ、又はそれらの任意の組合せを含む、請求項141に記載のキット。
- 前記血管新生阻害剤が、抗VEGF抗体を含む、請求項140に記載のキット。
- 前記抗VEGF抗体が、ベバシズマブである、請求項143に記載のキット。
- 前記生物活性剤が、水溶性化学療法剤を含む、請求項138に記載のキット。
- 前記生物活性剤が、ドキソルビシンである、請求項145に記載のキット。
- 前記生物活性剤が、抗炎症剤を含む、請求項138に記載のキット。
- 前記抗炎症剤が、NSAID、COX−2阻害剤、コルチコステロイド、又はそれらの任意の組合せを含む、請求項147に記載のキット。
- 前記ポリカチオンが、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、又はそれらの任意の組合せからなる群から選択されるモノマーと、式XX
前記モノマーに対する式Iの化合物のモル比が、1:1〜10:1であり、
前記ポリグアニジニルコポリマーが、5kg/mol〜80kg/molのモル質量を有し、
ポリグアニジニルコポリマー対ポリホスフェートの電荷比が、0.5:1〜1.5:1である、請求項99又は104に記載のキット。 - R1がメチルであり、XがNHであり、mが3である、請求項149に記載のキット。
- 前記モノマーが、メタクリルアミドである、請求項149に記載のキット。
- 前記モノマーに対する前記式Iの化合物のモル比が、3:1〜5:1である、請求項149に記載のキット。
- 前記ポリグアニジニルコポリマーの分子量分布が、5kDa〜100kDaの平均分子量前後で分布している、請求項149に記載のキット。
- 前記ポリグアニジニルコポリマーが、5〜100kDaのモードで、ポリグアニジニルコポリマー分子量の多峰性分布を含む、請求項149に記載のキット。
- 前記ポリアニオンが、ヘキサメタリン酸塩を含む、請求項149に記載のキット。
- 前記ポリアニオンが、ヘキサメタリン酸ナトリウムである、請求項149に記載のキット。
- 前記ポリアニオンが、イノシトール6リン酸である、請求項149に記載のキット。
- ポリグアニジニルコポリマー対ポリアニオンの電荷比が、0.95:1〜1.05:1である、請求項149に記載のキット。
- 前記キットが、1つ以上の生物活性剤をさらに含む、請求項149に記載のキット。
- 前記生物活性剤が、核酸、抗生物質、鎮痛剤、免疫調節剤、成長因子、酵素阻害剤、ホルモン、メディエーター、メッセンジャー分子、細胞シグナル伝達分子、受容体アゴニスト、腫瘍溶解剤、化学療法剤、受容体アンタゴニスト、MAB断片、モノクローナル抗体、血管新生阻害剤、又はそれらの任意の組合せを含む、請求項159に記載のキット。
- 前記生物活性剤が、血管新生阻害剤である、請求項159に記載のキット。
- 前記血管新生阻害剤が、チロシンキナーゼ阻害剤を含む、請求項161に記載のキット。
- 前記チロシンキナーゼ阻害剤が、スニチニブリンゴ酸塩、パゾパニブ塩酸塩、ソラフェニブトシル酸塩、バンデタニブ、カボザンチニブ、又はそれらの任意の組合せを含む、請求項162に記載のキット。
- 前記血管新生阻害剤が、抗VEGF抗体を含む、請求項161に記載のキット。
- 前記抗VEGF抗体が、ベバシズマブである、請求項164に記載のキット。
- 前記生物活性剤が、水溶性化学療法剤を含む、請求項159に記載のキット。
- 前記生物活性剤が、ドキソルビシンである、請求項166に記載のキット。
- 前記生物活性剤が、抗炎症剤を含む、請求項159に記載のキット。
- 前記抗炎症剤が、NSAID、COX−2阻害剤、コルチコステロイド、又はそれらの任意の組合せを含む、請求項168に記載のキット。
- 前記キットが、造影剤又は可視化剤をさらに含む、請求項149に記載のキット。
- 前記造影剤が、タンタル粒子、金粒子、又はヨウ素を含む、請求項170に記載のキット。
- 前記キットが、強化成分をさらに含む、請求項149に記載のキット。
- 前記強化成分が、コイル又は繊維を含む、請求項172に記載のキット。
- 前記強化成分が、天然若しくは合成繊維、重合性モノマー、不水溶性充填剤、ナノ構造、ミセル、又はリポソームを含む、請求項172に記載のキット。
- 前記強化成分が、充填剤を含み、前記充填剤が、金属酸化物、セラミック粒子、又は不水溶性無機塩を含む、請求項172に記載のキット。
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