CN103732330A

CN103732330A - 粘合剂复合物凝聚层及其制造和使用方法

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Publication number: CN103732330A
Application number: CN201280036292.3A
Authority: CN
Inventors: 拉塞尔·J·斯图尔特
Original assignee: University of Utah Research Foundation UURF
Current assignee: University of Utah Research Foundation UURF
Priority date: 2011-06-28
Filing date: 2012-06-27
Publication date: 2014-04-16
Also published as: CA2840593A1; WO2013003400A1; EP2726218A4; AU2012275516A1; EP2726218A1; US20140220082A1; JP2014523314A

Abstract

在此描述的是粘合剂复合物凝聚层的合成以及它们的用途。这些粘合剂复合物凝聚层是通过使（a）包含多个活化酯基的至少一种聚阴离子与（b）包含多个亲核基团的至少一种聚阳离子反应而产生的，其中这些亲核基团与活化酯基反应而在聚阳离子与聚阴离子之间产生新的共价键。当与常规粘合剂相比时，这些粘合剂复合物凝聚层具有若干所希望的特征。这些粘合剂复合物凝聚层在湿应用中是有效的。在此描述的粘合剂复合物凝聚层与水和可湿性基底具有低界面张力。当施用于湿的基底上时，它们遍布于界面上，而不是形成珠状。这些粘合剂复合物凝聚层作为生物粘合剂和药物递送装置具有许多生物应用。具体地说，在水下应用中以及在水存在的情况下例如像生理条件下，在此描述的粘合剂复合物凝聚层是特别有用的。

Description

粘合剂复合物凝聚层及其制造和使用方法

相关申请的交叉引用

本申请要求于2011年6月28日提交的美国临时申请序列号61/501,863的优先权。本申请通过引用以其全文结合于此。

序列表的交叉引用

在此描述的蛋白质由序列标识符号（SEQ ID NO）提及。SEQ ID NO在数字上相应于序列标识符<400>1、<400>2等等。呈书面的计算机可读格式（CFR）的序列表通过引用以其整体结合。

致谢

引导本发明的研究是部分地由国立卫生研究院（批准号：R01EB006463）以及美国海军研究局（批准号：N000141010108）资助的。美国政府拥有本发明中的某些权利。

概述

在此描述的是粘合剂复合物凝聚层的合成及其用途。通过使（a）包含多个活化酯基的至少一种聚阴离子与（b）包含多个亲核基团的至少一种聚阳离子反应产生粘合剂复合物凝聚层，其中这些亲核基团与活化酯基反应而在聚阳离子与聚阴离子之间产生新的共价键。当与常规粘合剂相比时，这些粘合剂复合物凝聚层具有若干令人希望的特征。这些粘合剂复合物凝聚层在湿应用中是有效的。在此描述的粘合剂复合物凝聚层与水和可湿性基底具有低界面张力。当施用于湿的基底上时，它们遍布于界面上，而不是形成珠状。粘合剂复合物凝聚层作为生物粘合剂和药物递送装置具有许多生物应用。具体地说，在水下应用中以及在水存在的情况下例如像生理条件下，在此描述的粘合剂复合物凝聚层是特别有用的。

本发明的优点将部分地陈述在下面的说明书中，并且根据说明书部分地将是显而易见的，或者以下所述的这些方面可以通过实践而认识到。将通过在所附权利要求书中特别指出的这些要素和组合来实现和获得以下所述的这些优点。应当理解的是，前述的一般说明以及下面的详细说明两者都是示例性的，而不是限制性的。

附图简要说明

结合在本说明书中并构成了本说明书的一部分的这些附图展示了以下所述的若干方面。

图1显示了通过调节聚阳离子和聚阴离子的溶液的pH形成复合物凝聚层。（A）带相反电荷的聚阳离子和聚阴离子在pH（约6，例如所示的）下缔合成胶体聚电解质复合物（PEC），其中PEC具有如在（E）中所表示的净正电荷。（B）通过将pH升高（至约7，例如所示），在胶体PEC上的净电荷接近净电荷中性，于是这些复合物缔合并且分离为稠密流体相，即，一种复合物凝聚层。（C）这种复合物凝聚层作为水下粘合剂的基础具有若干理想的特性：密度大于水，因此它们下沉而不是上浮；水不混溶性，防止混合于水环境中；可注射性，允许方便施用于湿性表面上或水下。（D）由于与水以及可湿性表面的低界面张力，复合物凝聚层可以容易地在湿的亲水基底上扩散。

图2显示了在此用作聚阳离子的四臂聚氨基丙烯酰胺（four-armpolyaminoacrylamide）。

图3显示了用作聚阴离子的聚磷酸酯－羧酸酯共聚物，随后可以被转化成活化酯。

图4显示了将增强组分结合在粘合剂复合物凝聚层中以改善机械特性。（左侧)在复合物凝聚层凝结之前，存在于溶液中的水溶性或水悬浮性组分、或固体颗粒将会被截留在复合物凝聚层网络(右侧）的水相中。

图5显示了用于将凝聚层中的聚阳离子和聚阴离子与乙二胺碳二亚胺（EDC）交联的反应图解。

图6显示了与存在于聚阴离子上的不同比例的EDC/羧酸基团交联的凝聚层的粘结强度测量。

图7显示了与存在于聚阴离子上的不同比例的EDC/羧酸基团交联的凝聚层的随着时间的过去的流变学测量。

详细说明

在披露和描述当前这些化合物、组合物、物品、装置和/或方法之前，应当理解的是以下所述的方面并不局限于具体的化合物、合成方法或用途，正因为如此，当然可以变化。还应当理解的是，在此使用的术语只是为了描述特定的方面，而并不旨在是限制性的。

在本说明书以及在后面的权利要求书中，将提及多个术语，这些术语应当被定义为具有以下含义：

必须的是，如在说明书以及所附的权利要求中所使用的，单数形式“一个”、“一种”以及“该”包括复数指示物，除非上下文另有明确规定。因此，例如，对“一种药物载体”的提及包括两种或更多种这类载体的混合物，等等。

“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或情况可能或可能不出现，并且表示是该说明书包括该事件或情况出现的实例以及该事件或情况不出现的实例。例如，短语“任选地取代的低级烷基”表示低级烷基基团可能或可能不被取代，并且表示该说明书包括未取代的低级烷基和有取代的低级烷基。

范围在此表示为从“大约”一个特定值和/或到“大约”另一个特定值。当表示这样的范围时，另一个方面包括从一个特定值和/或到其他特定值。类似地，当这些值以近似值表示时，通过使用先行词“大约”，应当理解的是这个特定值形成了另一个方面。应当进一步理解的是，各个范围的端点在有关其他端点和独立于其他端点两者中都是重要的。

在说明书和结论性的权利要求中提及在组合物或物品中的特定元素或组分的按重量计的份数，表示在该组合物或物品中的该元素或组分与任何其他元素或组分之间的重量关系，这些元素或组分是通过按重量计的份数来表示的。因此，在一个含有按重量计2份的组分X和按重量计5份的组分Y的化合物中，X与Y以2:5的重量比存在，并且无论在该化合物中是否含有另外的组分，X与Y都以这样的比率存在。

除非特别说明是与此相反的，组分的重量百分比是基于包含该组分的制剂或组合物的总重量的。

在此使用的术语“烷基”是具有1至25个碳原子的分支或不分支的饱和烃基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四基等等。更长链的烷基的实例包括但不限于棕榈酸酯基团。“低级烷基”基团是含有从一个至六个碳原子的烷基。

在此使用的术语“芳基”是任何碳基芳族基团，包括但不限于苯、萘等等。

术语“芳基”还包括“杂芳基”，定义为具有至少一个结合在芳族基团的环内的杂原子的芳族基团。杂原子的实例包括但不限于氮、氧、硫以及磷。芳基可以是取代的或未取代的。芳基可以用一个或多个基团取代，包括但不限于烷基、炔基、烯基、芳基、卤化物、硝基、氨基、酯、酮、醛、羟基、羧酸或烷氧基。

在此使用的术语“活化酯基”是已经被转化成易于与亲核基团反应而产生新的共价键的酯基的任何羧基基团。活化酯基的实例提供如下。

术语“亲核基团”包括能够与活化酯反应的任何基团。实例包括氨基、硫醇基、羟基及其相应的阴离子。

术语“羧基”包括羧酸及其相应的盐。

在此使用的术语“氨基”是由式“NHRR”表示的，其中R和R’可以是包括烷基、芳基、羰基等等的任何有机基团。

在此描述的是粘合剂复合物凝聚层及其应用。一般来说，复合物凝聚层是一种处于平衡比例的聚阳离子与聚阴离子的混合物，以便在所希望的pH下产生一种相分离的流体。在一个方面，粘合剂复合物凝聚层是通过以下过程产生的，包括使（a）包含多个活化酯基的至少一种聚阴离子与（b）包含多个亲核基团的至少一种聚阳离子反应，其中这些亲核基团与活化酯基反应而在聚阳离子与聚阴离子之间产生新的共价键。

粘合剂复合物凝聚层是一种具有动态结构的缔合液体，其中单独的聚合物组分能够分散遍及整个相。如上所述，粘合剂复合物凝聚层展现出与水和亲水基底的低界面张力。换言之，当涂在水下的基底或湿的基底上时，复合物凝聚层均匀扩散而不是形成串珠（beading up)。凝聚层还可以渗透裂纹和缺陷。另外，在分子间交联时(下文进行详细讨论)，粘合剂复合物凝聚层形成强的不溶性内聚材料。在此描述相反地，可以作为在此描述的粘合剂复合物凝聚层的前体的聚电解质复合物（PEC)是小的胶体颗粒。

在图1中呈现了在聚电解质复合物（PEC)与粘合剂复合物凝聚层之间的相行为差异的示例性模型。在低PH下，带相反电荷的聚电解质静电地缔合成具有使悬浮液稳定的净正表面电荷的纳米复合物（图1A)。随着pH的升高，复合物的净电荷接近净中性（图1B）。因此，在某些方面，能够通过调节多价阳离子的PH和/或浓度来“触发”PEC转化成复合物凝聚层。例如，能够在低于或等于4的pH下产生PEC，并且PEC的pH能够增加至大于或等于7.0，从7.0至9.0，或从8.0至9.0，以便将PEC转化成一种复合物凝聚层。可替代地，聚阳离子溶液能够与聚阴离子溶液混合，使得当两种溶液混合时，混合物的最终PH有益于形成复合物凝聚层。在这个实施例中，为了产生复合物凝聚层，可相应地调节聚阳离子和聚阴离子的浓度。

下文描述用来制备粘合剂复合物凝聚层的各组分和用于制作和使用它们的方法。

I.聚阳离子

聚阳离子通常由一个聚合物主链组成，该聚合物主链在特定的PH下具有多个阳离子基团。这些阳离子基团可以是聚合物主链的侧基和/或被结合到该聚合物主链之内。在某些方面(例如生物医学应用），聚阳离子是任何生物相容性聚合物，所述生物相容性聚合物拥有阳离子基团或可以通过调节PH容易地转化成阳离子基团的基团。在一个方面，聚阳离子为一种聚胺化合物。该聚胺的氨基可以是支链的或是聚合物主链的一部分。氨基可以是能够在选定的PH下被质子化而产生阳离子铵基的伯氨基、仲氨基或叔氨基。通常，聚胺是在相关pH下相对于负电荷具有大量过量的正电荷的聚合物,如在聚胺的等电点（pI)所反映，等电点是聚合物具有净中性电荷的一个pH。存在于聚阳离子上的氨基的数量最终决定了聚阳离子在特定pH下的电荷。例如，聚阳离子可以具有从10摩尔％至90摩尔％、10摩尔％至80摩尔％、10摩尔％至70摩尔％、10摩尔％至60摩尔％、10摩尔％至50摩尔％、10摩尔％至40摩尔％、10摩尔％至30摩尔％或10摩尔％至20摩尔％氨基。在一个方面，聚胺在大约为7的pH下具有过量正电荷，而pI显著大于7。如下文将要讨论的，为了提高pI值,可将另外的氨基结合到聚合物中。

在一个方面，氨基可以衍生自附接至聚阳离子的赖氨酸、组氨酸或精氨酸残基。任何阴离子抗衡离子可以用来与阳离子型聚合物缔合。抗衡离子应当与组合物的基本组分物理地和化学地相容，并且不另外不当地损害产物性能、稳定性或美观。此类抗衡离子的非限制性实例包括卤素离子(例如氯离子、氟离子、溴离子、碘离子)、硫酸根以及甲基硫酸根。

在一个方面，聚阳离子可以是由天然生物产生的带正电的蛋白质。例如，重组沙堡虫（P.californica）蛋白可被用作聚阳离子。在一个方面，Pc1、Pc2、Pc4-Pc18（SEQ ID NOS 1-17）可被用作聚阳离子。为了实现所希望的溶液特性，可以改变存在于蛋白质中的氨基酸的类型和数量。例如，Pcl富有赖氨酸（13.5摩尔％)，而Pc4和Pc5富有组氨酸(分别为12.6摩尔％和11.3摩尔％)。

在另一方面，聚阳离子是通过人工表达含有来自例如像细菌、酵母、母牛、山羊、烟草等的异源宿主中的若干基因的部分的基因或修饰的基因或复合基因而产生的重组蛋白。

在另一方面，聚阳离子可以是一种生物可降解的聚胺。这种生物可降解的聚胺可以是一种合成聚合物或天然存在的聚合物。聚胺可降解的机制会根据所用的聚胺而不同。在天然聚合物的情况下，它们是生物可降解的，这是因为存在可以水解该聚合物并使聚合物链断裂的酶。例如，蛋白酶可以水解像明胶的天然蛋白。在合成的生物可降解的聚胺的情况下，它们还拥有化学不稳定的键。例如，β-氨基酯具有可水解的酯基。除了聚胺的性质之外，可以改变如聚胺的分子量和粘合剂的交联密度的其他考虑因素以改变生物可降解性的程度。

在一个方面，生物可降解的聚胺包括一种多糖、一种蛋白质、或一种合成聚胺。在此可以使用带有一个或多个氨基的多糖。在一个方面，多糖是一种如壳聚糖的天然多糖或化学改性的壳聚糖。类似地，蛋白质可以是一种合成或天然存在的化合物。在另一方面，生物可降解的聚胺是一种合成聚胺，如聚（-氨基酯）、聚酯胺、聚（二硫胺）、混合聚（酯和酰胺胺）、以及肽交联的聚胺。

在当聚阳离子是一种合成聚合物时的情况下，可以使用多种不同的聚合物；然而，在例如像生物医学应用的某些应用中，希望聚合物是生物相容性的并且对细胞和组织无毒。在一个方面，该生物可降解的聚胺可以是一种胺改性的天然聚合物。例如，胺改性的天然聚合物可以是用一个或多个烷氨基、杂芳基、或被一个或多个氨基取代的芳香族基团改性的明胶。烷氨基的实例描绘于式IV至VI中，

-NR¹³(CH₂)_sNR¹⁴R¹⁵ IV

其中R¹³-R²²独立地是氢、烷基或含氮的取代基；

s、t、u、v、w和x是从1到10的整数；并且

A是从1到50的整数，

其中该烷氨基被共价地附接至天然聚合物上。在一个方面，如果该天然聚合物具有一个羧基(例如酸或酯)，则该羧基可以与烷基二氨基化合物反应以产生酰胺键并将烷氨基结合到该聚合物中。因此，参考式IV-VI，该氨基NR¹³共价附接至该天然聚合物的羰基上。

如在式IV-VI中所示，氨基的数目可以变化。在一个方面，烷氨基是-

NHCH₂NH₂、-NHCH₂CH₂NH₂、-NHCH₂CH₂CH₂NH₂、-

NHCH₂CH₂CH₂CH₂NH₂、-NHCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂、-

NHCH₂NHCH₂CH₂CH₂NH₂、-NHCH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂NH₂、-

NHCH₂CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂NH₂、-

NHCH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂CH₂NH₂、-

NHCH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂NH₂、或-

NHCH₂CH₂NH(CH₂CH₂NH）_dCH₂CH₂NH₂，其中d是从0到50。

在一个方面，胺改性的天然聚合物可以包含芳基，该芳基具有直接或间接附接至芳香族基团的一个或多个氨基。可替代地，该氨基可被结合到芳环中。例如，该芳香族氨基是吡咯、异吡咯、吡唑、咪唑、三唑或吲哚。在另一方面，该芳香族氨基包括存在于组氨酸中的异咪唑基团。在另一方面，这种生物可降解的聚胺可以是用乙二胺改性的明胶。

在另一方面，该聚阳离子可以是用阳离子型表面活性剂形成的一种阳离子胶束或混合胶束。这种阳离子型表面活性剂可与非离子型表面活性剂混合而产生具有可变电荷比的胶束。由于形成多价胶束的疏水性相互作用，这些胶束是聚阳离子型的。在一个方面，这些胶束具有能够与存在于聚阴离子上的活化酯基反应的多个氨基。

非离子型表面活性剂的实例包括如脂肪醇的高级脂肪族醇（呈直链或支链构型，含有大约8至大约20个碳原子）与大约3至大约100摩尔，优选大约5至大约40摩尔，最优选大约5至大约20摩尔的氧化乙烯缩合的缩合产物。这类非离子型乙氧基化脂肪醇表面活性剂的实例是来自Union Carbide的Tergitol^TM15-S系列和来自ICI的Bri j^TM表面活性剂。Tergitol^TM15-S表面活性剂包括C₁₁-C₁₅仲醇聚乙二醇醚。Brij^TM97表面活性剂是油烯基聚氧乙烯(10)醚；Brij^TM58表面活性剂是鲸蜡基聚氧乙烯(20)醚；并且Brij^TM76表面活性剂是硬脂基聚氧乙烯（10)醚。

非离子型表面活性剂的另一个有用类别包括一摩尔烷基酚与氧化乙烯的聚氧化乙烯缩合物，该烷基酚呈直链或支链构型，含有从大约6至12个碳原子。非反应性非离子型表面活性剂的实例为来自罗纳晋朗克公司(Phone-Poulenc)的Igepal^TMCO和CA系列。Igepal^TMCO表面活性剂包括壬基苯氧基聚（乙烯氧基）乙醇。Igepal^TMCA表面活性剂包括辛基苯氧基聚（乙烯氧基）乙醇。

烃非离子型表面活性剂的另一个有用类别包括氧化乙烯和氧化丙烯或氧化丁烯的嵌段共聚物。这类非离子型嵌段共聚物表面活性剂的实例是来自巴斯夫公司（BASF)的 Pluronic^TM和Tetronic^TM系列表面活性剂。Pluronic^TM表面活性剂包括氧化乙烯-氧化丙烯嵌段共聚物。Tetronic^TM表面活性剂包括氧化乙烯-氧化丙烯嵌段共聚物。

在其他方面，这些非离子型表面活性剂包括脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯以及聚氧乙烯硬脂酸酯。这类脂肪酸酯非离子型表面活性剂的实例为来自ICI的Span^TM、Tween^TM以及Myj^TM表面活性剂。Span^TM表面活性剂包括C₁₂-C₁₈脱水山梨糖醇单酯。Tween^TM表面活性剂包括聚（氧化乙烯）C₁₂-C₁₈脱水山梨糖醇单酯。Myj^TM表面活性剂包括聚（氧化乙烯）硬脂酸酯。

在一个方面，非离子型表面活性剂可以包括聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基-苯基醚、聚氧乙烯酰基酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基胺、聚氧乙烯烷基酰胺、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯硬脂基醚、聚氧乙烯油烯基醚、聚氧乙烯辛基苯基醚、聚氧乙烯壬基苯基醚、聚乙二醇月桂酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇二硬脂酸酯、聚乙二醇油酸酯、氧乙烯-氧丙烯嵌段共聚物、脱水山梨糖醇月桂酸酯、脱水山梨糖醇硬脂酸酯、脱水山梨糖醇二硬脂酸酯、脱水山梨糖醇油酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯(sorbitan sesquioleate)、脱水山梨糖醇三油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇油酸酯、聚氧乙烯月桂胺、聚氧乙烯月桂酰胺、月桂基胺乙酸盐、硬牛脂丙二胺二油酸酯、乙氧基化四甲基癸炔二醇、氟脂肪族聚合酯、聚醚-聚硅氧烷共聚物等等。

对于制作阳离子胶束有用的阳离子型表面活性剂的实例包括烷基胺盐类和季铵盐类。阳离子型表面活性剂的非限制性实例包括：可具有多达26个碳原子的季铵表面活性剂，这些季铵表面活性剂包括：如在美国专利号6,136,769中讨论的烷氧基化季铵（AQA)表面活性剂；如美国专利号6,004,922中讨论的二甲基羟乙基季铵；二甲基羟乙基月桂基氯化铵；如在WO 98/35002、 WO 98/35003、WO 98/35004、WO 98/35005 以及TO98/35006中讨论的聚胺阳离子型表面活性剂；如在美国专利号4,228,042、4,239,660、4,260,529以及美国专利号6,022,844中讨论的阳离子型酯表面活性剂；以及如在美国专利号6,221,825和WO 00/47708中讨论的氨基表面活性剂，特别是酰胺基丙基二甲胺（APA)。

在一个方面，聚阳离子包括具有一个或多个侧氨基的聚丙烯酸酯。例如，聚阳离子的主链可以衍生自丙烯酸酯单体的聚合作用，这些丙烯酸酯单体包括但不限于丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺等等。在一个方面，聚阳离子主链衍生自聚丙烯酰胺。在其他方面，聚阳离子是嵌段共聚物，其中取决于用于产生共聚物的单体的选择，该共聚物的区段或部分拥有阳离子基团或中性基团。

在其他方面，聚阳离子可以是一种树状聚合物。该树状聚合物可以是一种支化聚合物、多臂聚合物、星形聚合物等等。在一个方面，该树状聚合物是一种聚烷基亚胺树状聚合物、混合氨基/醚树状聚合物、混合氨基/酰胺树状聚合物或氨基酸树状聚合物。在另一个方面，这种树状聚合物是聚酰胺胺或PAMAM。在一个方面，这种树状聚合物具有3到20个臂，其中每个臂包含一个氨基。图2描述了一种支化聚胺的实例。在这个方面，该聚胺具有带有侧自由氨基的四个臂。

在一个方面，该聚阳离子是一种聚氨基化合物。在另一方面，该聚氨基化合物具有10摩尔％至90摩尔％的伯氨基团。在一个另外的方面，聚阳离子聚合物具有式I的至少一个片段，

其中R¹、R²和R³独立地是氢或一个烷基，X是氧或NR⁵，其中R⁵是氢或烷基，并且m是从1至10，或其药学上可接受的盐。在另一方面，R1、R2和R3是甲基，并且m是2。参考式I，聚合物主链由具有侧-C(O)X(CH₂)_mNR²R³单元的CH₂-CR¹单元组成。在一个方面，聚阳离子是阳离子型伯胺单体（甲基丙烯酸3-氨基-丙酯)与丙烯酰胺的自由基聚合产物，其中分子量为从10至200kd并且拥有从5摩尔％至90摩尔％的伯胺单体浓度。

II.聚阴离子

与聚阳离子相似，聚阴离子可以是一种合成聚合物或天然存在的。其他天然存在的聚阴离子的实例包括糖胺聚糖类，如硫酸软骨素、肝素、硫酸肝素、硫酸皮肤素以及透明质酸。在这些方面中，糖胺聚糖具有可以转化成为活化酯基的侧羧酸基团。在其他方面，该聚阴离子可以是一种多糖，该多糖可以被化学修饰以便将多个活化酯基结合在该多糖中。在此描述在其他方面，中性PH下具有净负电荷的酸性蛋白或具有低pI的蛋白可以被用作在此描述的天然存在的聚阴离子。这些阴离子基团可以是聚合物主链的侧基和/或被结合到该聚合物主链中。

当聚阴离子为一种合成聚合物时，它通常是拥有阴离子基团或通过调节pH可以容易地转化成阴离子基团的基团的任何聚合物。可以被转化成阴离子基团的基团的实例包括但不限于羧酸根、磺酸根、硼酸根（boronate)、硫酸根、硼酸根(borate)、膦酸根(phosphonate)、或磷酸根基团(phosphate)。如果满足以上所述的考虑因素，任何阳离子抗衡离子可用于与离子聚合物缔合。

聚磷酸盐在一个方面，聚阴离子是一种聚磷酸盐。聚磷酸盐在另一方面，聚阴离子为具有从5摩尔％至90摩尔％磷酸根基的聚磷酸盐化合物。聚磷酸盐例如，聚磷酸盐可以是天然存在的化合物，例如像高度磷酸化的蛋白，如卵黄高磷蛋白（卵蛋白）、牙本质(天然牙磷蛋白）、酪蛋白（磷酸化乳蛋白）、或骨蛋白（例如骨桥蛋白）。

可替代地，聚磷酸丝氨酸可以是通过使氨基酸丝氨酸聚合并且然后在化学上使该多肽磷酸化而制成的一种合成多肽。在另一方面，可以通过磷酸丝氨酸的聚合反应来产生聚磷酸丝氨酸。聚磷酸盐在一个方面，可以在化学上或酶促地使蛋白质(例如天然富有丝氨酸或苏氨酸的蛋白质)磷酸化而产生聚磷酸盐。聚磷酸盐在一个另外的方面，通过在化学上使多元醇磷酸化来制备聚磷酸盐，该多元醇包括但不限于如纤维素或葡聚糖的多糖。

聚磷酸盐在另一方面，该聚磷酸盐可以是一种合成化合物。聚磷酸盐例如，该聚磷酸盐可以是具有附接至聚合物主链上和/或存在于聚合物主链中的侧磷酸根基的聚合物。(例如,磷酸二酯主链）。

在另一方面，聚阴离子可以是用阴离子型表面活性剂形成的一种胶束或混合胶束，其中该胶束具有多个活化酯基。该阴离子型表面活性剂可以与上述的非离子型表面活性剂中的任一种混合而产生具有可变电荷比的胶束。由于形成多价胶束的疏水性相互作用，这些胶束是聚阴离子型的。

其他有用的阴离子型表面活性剂包括但不限于以下各项的碱金属和（烷基）铵盐：1)烷基硫酸盐和磺酸盐，如十二烷基硫酸钠、2-乙基己基硫酸钠以及十二烷基磺酸钾；2)直链或支链脂肪族醇和羧酸的聚乙氧基化衍生物的硫酸盐；3)烷基苯或烷基萘磺酸盐和硫酸盐，如月桂基苯-4-磺酸钠和乙氧基化和聚乙氧基化烷基和芳烷基醇羧酸盐；5)甘氨酸盐，如烷基肌氨酸盐和烷基甘氨酸盐；6)磺基丁二酸盐，包括二烷基磺基丁二酸盐；7)异硫代硫酸盐衍生物；8)N-酰基牛磺酸衍生物，如N甲基-N-油烯基牛磺酸钠；9)胺氧化物，包括烷基和烷基酰胺基烷基二烷基胺氧化物；以及10)烷基磷酸单或二酯，如乙氧基化十二烷基醇磷酸酯、钠盐。

适合的阴离子磺酸盐表面活性剂的代表性商用实例包括例如月桂基硫酸钠，可作为TEXAPON^TM L-100从汉高公司(Henkel Inc.)，特拉华州威尔明顿（Wilmington, Del.)获得或可作为POLYSTEP^TM B-3从斯泰潘化学有限公司（Stepan Chemical Co)，伊利诺伊斯州诺斯菲尔德（Northfield，Ill.)获得；25月桂基醚硫酸钠，可作为POLYSTEP^TM B-12从斯泰潘化学有限公司，伊利诺伊斯州诺斯菲尔德获得；月桂基硫酸铵，可作为STANDAP0L.TM.A从汉高公司，特拉华州威尔明顿获得；以及十二烷基苯磺酸钠，可作为SIPONATE^TM DS-10从罗纳普朗克公司（Rhone-Poulenc，Inc.)新泽西州卡百利（Cranberry)获得；二烷基磺基丁二酸盐，具有商标名AEROSOL^TM OT,可从氰特工业公司（CytecIndustries),新泽西州西帕特森（West Paterson)商购；甲基牛磺酸钠（可在商品名称NIKK0L^TM CMT30下从日本东京的日光化学公司（Nikko Chemicals Co.)获得）；仲烷烃磺酸盐,如Hostapur^TM SAS,它是 (C14-C17)仲烷磺酸（α-烯烃磺酸)钠,可从科莱恩公司（Clariant Corp),北卡罗来纳州夏洛特（Charlotte, N.C.)获得；甲基-2-磺基烷基酯，如可在商品名称ALPHASTE^TM PC48下从斯泰潘化学有限公司获得的甲基-2-磺基（C12-16)酯钠和2-磺基（C12-C16)脂肪酸二钠。烷基磺基乙酸盐和烷基磺基丁二酸盐，可作为月桂基磺基乙酸纳(在商品名称LANTHAN0L^TM LAL下)和月桂醇聚醚磺基丁二酸二钠（STEPANMILD^TM SL3)两者从斯泰潘化学有限公司获得；烷基硫酸盐如在商品名称STEPAN0L^TM AM下从斯泰潘化学有限公司可商购的月桂基硫酸铵、和或来自斯泰潘化学有限公司的在

AS-100下出售的十二烷基苯磺酸。在一个方面，表面活性剂可以是含有C₁₂至C₁₆磺酸盐的混合物的α烯烃磺酸二钠。在一个方面，在此可以使用由百乐公司（Pilot Corp.)制造的CALS0FT^TM A0S-40作为表面活性剂。在另一方面，表面活性剂是由陶氏化学公司（Dow Chemical)制造的D0WFAX2A1或2G，它们是烷基二苯基氧化物二磺酸盐。

适合的阴离子磷酸盐表面活性剂的典型商用实例包括：在商品名称H0STAPHAT^TM 340KL下从科莱恩公司可商购的通常被称为三月桂醇聚醚-4-磷酸酯的单-、二-和三-（烷基四乙二醇醚)-o-磷酸酯的混合物，连同在商品名称CR0DAPH0S^TM SG下从禾大公司（Croda Inc.),新泽西州帕西帕尼（Parsipanny）可获得的PPG-5十六烷基10磷酸盐。

适合的阴离子胺氧化物表面活性剂的代表性商用实例为在商品名称AMMONYX^TM LO、LMDO和CO下都从斯泰潘化学有限公司可商购的那些，它们是月桂基二甲基胺氧化物、月桂基酰胺基丙基二甲基胺氧化物、和十六烷基胺氧化物。

在一个方面，聚阴离子包括具有一个或多个侧磷酸根基的聚丙烯酸酯。例如，聚阴离子可以衍生自丙烯酸酯单体的聚合反应，这些丙烯酸酯单体包括但不限于丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯等等。在其他方面，聚阴离子是嵌段共聚物，其中取决于用于产生该共聚物的单体的选择，该共聚物的区段或部分拥有阴离子基团和中性基团。

在一个方面，聚阴离子包含（1）硫酸根、磺酸根、硼酸根（borate)、硼酸根（boronate )、膦酸根或磷酸根基团的两种或更多种以及（2）多个活化酯基。在另一方面，聚阴离子是一种具有多个活化酯基的聚磷酸根。

在另一方面，聚阴离子是一种具有具备至少式X的至少一个片段的聚合物

其中R⁴是氢或烷基；

n是从1到10；

Y是氧、硫或NR³⁰，其中R³⁰是氢、烷基、或芳基；

Z是活化酯基，

或其药学上可接受的盐，

以及至少一个具有式XI的片段

其中R⁴是氢或烷基；

n是从1到10；

Y是氧、硫或NR³⁰，其中R³⁰是氢、烷基、或芳基。

Z’是阴离子基团或是可以转化成阴离子基团的基团，

或其药学上可接受的盐。

在一个方面，式XI中的Z’是硫酸根、磺酸根、硼酸根（borate)、硼酸根(boronate)、取代的或未取代的磷酸根、或膦酸根。在另一方面，式XI中的Z’是是硫酸根、磺酸根、硼酸根(borate)、硼酸根(boronate)、取代的或未取代的磷酸根、或膦酸根，并且式X与式XI中的n均是2。在另一方面，该聚磷酸盐是(1)一种磷酸盐丙烯酸酯和/或磷酸盐甲基丙烯酸酯与⑵一种第二丙烯酸酯和/或第二甲基丙烯酸酯之间的共聚产物，该第二丙烯酸酯和/或第二甲基丙烯酸酯包含一个共价地键合至该第二丙烯酸酯或第二甲基丙烯酸酯的侧活化酯基。

在此还描述的是在此描述具有多个活化酯基的在此描述的聚阴离子的前体。例如，在此描述的是任何上述聚阴离子，其中在羧基被转化成活化酯基之前在聚阴离子上存在多个羧基。图3显示了在此有用的具有侧磷酸根和羧酸根基团的聚阴离子的一个实例。

III.增强成分

在此描述的凝聚层可以任选地包括一种增强组分。术语“增强组分”在此定义为与不包含该增强组分的相同凝聚层相比，增强或改善在凝聚层固化之前或之后的粘合剂复合物凝聚层的机械特性(例如内聚性、断裂韧性、弹性模量、释放生物活性剂的能力以及在固化之后的尺寸稳定性，等等)的任何组分。增强组分可以提高凝聚层的机械特性的模式可以变化，并且将取决于粘合剂的预期应用连同聚阳离子、聚阴离子以及增强组分的选择。例如，在固化凝聚层时，存在于凝聚层中的聚阳离子和/或聚阴离子可以与增强组分共价地交联。在其他方面，增强组分可在该凝聚层内占有一个空间或“相”，这最终提高了该凝聚层的机械特性。下文提供在此有用的增强组分的实例。图4显示了水溶的或水悬浮的颗粒在复合物凝聚层粘合剂复合物凝聚层中的结合。

在一个方面，增强组分是一种可聚合单体。截留在该复合物凝聚层中的可聚合单体可以是能够经历聚合反应以便产生互穿聚合物网络的任何水溶性单体。在某些方面，该互穿网络可以拥有能与存在于聚阴离子上的活化酯基反应（即，交联）的亲核基团（例如，氨基）。可根据应用改变可聚合单体的选择。可以改变如分子量的因素以便改进该可聚合单体在水中的溶解度特性连同所得凝聚层的机械特性。

可聚合单体上的官能团的选择决定了聚合反应的模式。例如，可聚合单体可以是能够通过例如像自由基聚合和迈克尔加成反应的机制而经历聚合的可聚合烯属单体。在一个方面，该可聚合单体具有两个或更多个烯属基团。在一个方面，该单体包含一个或多个可光化交联的基团。关于固化或聚合的术语“可光化交联的基团”表示在可聚合单体之间的交联是通过光化照射进行的，该光化照射例如像UV照射、可见光照射、电离照射(例如γ射线或X射线照射)、微波照射，等等。这可以在光敏引发剂的存在下进行，这将在下文详细讨论。光化固化方法是本领域技术人员所熟知的。在此有用的可光化交联的基团的实例包括但不限于一种侧丙烯酸酯基、甲基丙烯酸酯基、丙烯酰胺基、甲基丙烯酰胺基、烯丙基、乙烯基、乙烯酯基、或苯乙烯基。可替代地，可以在一种引发剂和共引发剂的存在下进行聚合，也在下文详细讨论。

水溶性可聚合单体的实例包括但不限于甲基丙烯酸羟烷基酯（HEMA)、丙烯酸羟烷基酯、N-乙烯吡咯烷酮、N-甲基-3-亚甲基-吡咯烷酮、烯丙醇、N-乙烯基烷基酰胺、N-乙烯基-N-烷基酰胺、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、(低级烷基）丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺、以及羟基取代的（低级烷基）丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺。在一个方面，该可聚合单体是一种二丙烯酸酯化合物或二甲基丙烯酸酯化合物。在另一方面，该可聚合单体是一种聚氧化烯烃乙二醇二丙烯酸酯或二甲基丙烯酸酯。例如，该聚烯烃可以是乙二醇、丙二醇的聚合物或其嵌段共聚物。在一个方面，该可聚合单体是聚乙二醇二丙烯酸酯或聚乙二醇二甲基丙烯酸酯。在一个方面，聚乙二醇二丙烯酸酯或聚乙二醇二甲基丙烯酸酯具有为200至2,000、400至1,500、500至1,000、500至750或500至600的M_n。

在某些方面，该互穿聚合物网络对于医学应用来说是生物可降解的和生物相容的。因此，可聚合单体被选择为使得在聚合时产生一种生物可降解并且生物相容的互穿聚合物网络。例如，该可聚合单体可以拥有可裂解的酯键。在一个方面，该可聚合单体是甲基丙烯酸羟丙酯（HPMA)，它会产生一种生物相容性互穿网络。在其他方面，生物可降解的交联剂可以被用于聚合生物相容性水溶性单体，例如像烷基甲基丙烯酰胺。该交联剂能够像肽一样被酶促降解，或通过具有酯或二硫键化学降解。

在另一个方面，该增强组分可以是一种纳米结构。取决于该纳米结构的选择，聚阳离子和/或聚阴离子可以与该纳米结构共价地交联。可替代地，这些纳米结构可以被物理地截留在该凝聚层中。纳米结构可以包括例如纳米管、纳米线、纳米棒、或其组合。在纳米管、纳米线、以及纳米棒的情况下，纳米结构的尺寸之一小于100 nm，

在此有用的纳米结构可以由有机和/或无机材料组成。在一个方面，这些纳米结构可以由像碳的有机材料或无机材料组成，这些无机材料包括但不限于硼、钼、钨、硅、钛、铜、铋、碳化钨、氧化铝、二氧化钛、二硫化钼、碳化硅、二硼化钛、氮化硼、氧化镝、氢氧化氧铁(III)、氧化铁、氧化锰、二氧化钛、碳化硼、氮化铝、或其任何组合。

在某些方面，这些纳米结构可以被官能化以便与聚阳离子和/或聚阴离子反应(即,交联)。例如，可以用氨基或活化酯基使碳纳米管官能化。在其他方面，所希望的是使用两种或更多种不同类型的纳米结构。例如，一种碳纳米结构可以与一种或多种无机纳米结构组合使用。

在其他方面，该增强组分可以是一种水不溶性填充剂。该填充剂可以具有范围从颗粒到纤维材料的多种不同大小和形状。在一个方面，该填充剂为一种纳米大小的颗粒。与微米大小的二氧化硅填充剂相比，纳米级填充剂具有若干所希望的特性。第一，纳米颗粒对比微米颗粒的较高比表面积使从聚合物基质到刚性填充剂的应力传递增加。第二，在更大的韧性增加方面，与较大的微米大小的颗粒相比，需要较小体积的纳米填充剂。另外，纳米颗粒的较小直径和较低填充体积的重要结果未固化的粘合剂的粘度降低，这对于加工性具有直接益处。这一点是有利的，因为凝聚层可以保留它的可注射特征，同时有可能显著提高粘结强度。第三，最大韧化需要填充剂颗粒在凝聚层中均匀分散。纳米级胶体颗粒也因为该小的直径使它们本身更易于在该凝聚层中稳定分散。

在一个方面，该填充剂包括一种金属氧化物、一种陶瓷颗粒、或一种水不溶性无机盐。在此有用的纳米颗粒或纳米粉末的实例包括以下列出的由SkySpring Nanomaterials,Inc.制造的那些。

金属和非金属元素

Ag，99.95%，100nm

Ag，99.95%，20-30nm

Ag，99.95%，20-30nm，PVP涂覆

Ag，99.9%，50-60nm

Ag，99.99%，30-50nm，油酸涂覆

Ag，99.99%，15nm，10wt%，可自分散

Ag，99.99%，15nm，25wt%，可自分散

Al，99.9%，18nm

Al，99.9%，40-60nm

Al，99.9%，60-80nm

Al，99.9%，40-60nm，低氧

Au，99.9%，100nm

Au，99.99%，15nm，10wt%，可自分散

B，99.9999%

B，99.999%

B，99.99%

B，99.9%

B，99.9%，80nm

金刚石，95%，3-4nm

金刚石，93%，3-4nm

金刚石，55-75%，4-15nm

石墨，93%，3-4nm

超级活性炭，100nm

Co，99.8%，25-30nm

Cr，99.9%，60-80nm

Cu，99.5%，300nm

Cu，99.5%，500nm

Cu，99.9%，25nm

Cu，99.9%，40-60nm

Cu，99.9%，60-80nm

Cu，5-7nm，分散，油溶性

Fe，99.9%，20nm

Fe，99.9%，40-60nm

Fe，99.9%，60-80nm

羰基-Fe，微尺寸

Mo，99.9%，60-80nm

Mo，99.9%，0.5-0.8m

Ni，99.9%，500nm（可调节）

Ni，99.9%，20nm

涂覆有碳的Ni，99.9%，20nm

Ni，99.9%，40-60nm

Ni，99.9%，60-80nm

羰基-Ni，2-3m

羰基-Ni，4-7m

羰基-Ni-Al（Ni壳，Al核心）

羰基-Ni-Fe合金

Pt，99.95%，5nm，10wt%，可自分散

Si，立方体，99%，50nm

Si，多晶，99.99995%，块状

Sn，99.9%，<100nm

Ta，99.9%，60-80nm

Ti，99.9%，40-60nm

Ti，99.9%，60-80nm

W，99.9%，40-60nm

W，99.9%，80-100nm

Zn，99.9%，40-60nm

Zn，99.9%，80-100nm

金属氧化物

AlOOH，10-20nm，99.99%

Al₂O_3α，98+%，40nm

Al₂O₃α，99.999%，0.5-10m

Al₂O₃α，99.99%，50nm

Al₂O_3α，99.99%，0.3-0.8m

Al₂O₃α，99.99%，0.8-1.5m

Al₂O₃α，99.99%，1.5-3.5m

Al₂O₃α，99.99%，3.5-15m

Al₂O₃γ，99.9%，5nm

Al₂O₃γ，99.99%，20nm

Al₂O_3γ，99.99%，0.4-1.5m

Al₂O₃γ，99.99%，3-10m

Al₂O₃γ，挤出物

Al(OH)₃，99.99%，30-100nm

Al(OH)₃，99.99%，2-10m

异丙醇铝（AIP），C₉H₂₁O₃Al，99.9%

AlN，99%，40nm

BaTiO3，99.9%，100nm

BBr₃，99.9%

B₂O₃，99.5%，80nm

BN，99.99%，3-4m

BN，99.9%，3-4m

B₄C，99%，50nm

Bi₂O₃，99.9%，<200nm

CaCO₃，97.5%，15-40nm

CaCO₃，15-40nm

Ca₃(PO4)₂，20-40nm

Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂，98.5%，40nm

CeO₂，99.9%，10-30nm

CoO,<100nm

Co₂O₃，<100nm

Co₃O₄，50nm

CuO，99+%，40nm

Er₂O₃，99.9%，40-50nm

Fe₂O₃α，99%，20-40nm

Fe₂O₃γ，99%，20-40nm

Fe₃O₄，98+%，20-30nm

Fe₃O₄，98+%，10-20nm

Gd₂O₃，99.9%<100nm

HfO₂，99.9%，100nm

In₂O₃:SnO₂=90:10，20-70nm

In₂O₃，99.99%，20-70nm

In(OH)₃，99.99%，20-70nm

LaB₆，99.0%，50-80nm

La₂O₃，99.99%，100nm

LiFePO₄，40nm

MgO，99.9%，10-30nm

MgO，99%，20nm

MgO，99.9%，10-30nm

Mg(OH)₂，99.8%，50nm

Mn₂O₃，98+%，40-60nm

MoCl₅，99.0%

Nd₂O₃，99.9%，<100nm

NiO，<100nm

Ni₂O₃，<100nm

Sb₂O₃，99.9%，150nm

SiO₂，99.9%，20-60nm

SiO₂，99%，10-30nm，用硅烷偶联剂处理

SiO₂，99%，10-30nm，用六甲基二硅氮烷处理

SiO₂，99%，10-30nm，用钛酸酯处理

SiO₂，99%，10-30nm，用硅烷处理

SiO₂，10-20nm，用氨基改性,可分散

SiO₂，10-20nm，用环氧基改性,可分散

SiO₂，10-20nm，用双键改性，可分散

SiO₂，10-20nm，用双层改性表面，可分散

SiO₂，10-20nm，表面改性，超疏水且亲油，可分散

SiO₂，99.8%，5-15nm，表面改性，疏水且亲油，可分散

SiO₂，99.8%，10-25nm，表面改性，超疏水，可分散

SiC，β，99%，40nm

SiC，β，晶须，99.9%

Si₃N₄，非晶形，99%，20nm

Si₃N₄α，97.5-99%，纤维，100nm X800nm

SnO₂，99.9%，50-70nm

ATO，SnO₂:Sb₂O₃=90:10，40nm

TiO₂锐钛矿，99.5%，5-10nm

TiO₂金红石，99.5%，10-30nm

TiO₂金红石，99%，20-40nm，用SiO₂涂覆，高度疏水

TiO₂金红石，99%，20-40nm，用SiO₂/Al₂O₃涂覆

TiO₂金红石，99%，20-40nm，用Al₂O₃涂覆，亲水

TiO₂金红石，99%，20-40nm，用SiO₂/Al₂O₃/硬脂酸涂覆

TiO₂金红石，99%，20-40nm，用硅油涂覆，疏水

TiC，99%，40nm

TiN，97+%，20nm

WO₃，99.5%，<100nm

WS₂，99.9%，0.8m

WCl₆，99.0%

Y₂O₃，99.995%，30-50nm

ZnO，99.8%，10-30nm

ZnO，99%，10-30nm，用硅烷偶联剂处理

ZnO，99%，10-30nm，用硬脂酸处理

ZnO，99%，10-30nm，用硅油处理

ZnO，99.8%，200nm

ZrO₂，99.9%，100nm

ZrO₂，99.9%，20-30nm

ZrO₂-3Y，99.9%，0.3-0.5m

ZrO₂-3Y，25nm

ZrO₂-5Y，20-30nm

ZrO₂-8Y，99.9%，0.3-0.5m

ZrO₂-8Y，20nm

ZrC，97+%，60nm

在一个方面，该填充剂是纳米二氧化硅。可从多种来源商购广泛大小范围的纳米二氧化硅。例如，可从Nyacol Nanotechnologies, Inc.获得直径为从6至85nm的含水 Nexsil胶体二氧化硅。也可从例如西格玛奥德里奇公司（Sigma Aldrich)商购氨基改性的纳米二氧化硅，但是其直径范围比未改性二氧化硅窄。纳米二氧化硅并不有助于凝聚层的不透明性，这是由此产生的粘合剂和胶的一个重要属性。

在另一方面，填充剂可由磷酸钙组成。在一个方面，填充剂可以是具有式 Ca₅(PO₄)₃OH的羟磷灰石。在另一方面，填充剂可以是取代的羟磷灰石。取代的羟磷灰石是具有一个或多个原子被另一原子取代的羟磷灰石。由式M₅X₃Y描绘取代的羟基磷灰石，其中M是Ca、Mg、Na；X是PO₄或CO₃；并且Y是OH、F、Cl、或CO₃。在该羟磷灰石结构中还可以存在来自以下离子的少量杂质：Zn、Sr、Al、Pb、Ba。在另一方面，磷酸钙包括一种正磷酸钙。正磷酸钙的实例包括但不限于无水磷酸一钙、单水合磷酸一钙、二水合磷酸二钙、无水磷酸二钙、磷酸八钙、β磷酸三钙、α磷酸三钙、超α磷酸三钙、磷酸四钙、非晶形磷酸三钙、或其任何组合。在其他方面，磷酸钙还可以包括可优先吸收骨基质蛋白的缺钙羟磷灰石。

在某些方面，可以用一个或多个氨基或活化酯基使填充剂官能化。在这个方面，填充剂被共价地附接至聚阳离子或聚阴离子。例如，胺化二氧化硅可以与带有活化酯基的聚阴离子反应而形成新的共价键。

在其他方面，可以修饰填充剂以产生带电基团，使得填充剂可以与凝聚层形成静电键。例如，可以将胺化二氧化硅添加至一种溶液，并且调节PH以便使氨基被质子化并且可用于静电键合。

在一个方面，增强组分可以是胶束或脂质体。通常，在这一方面使用的胶束和脂质体与作为聚阳离子和聚阴离子用于制备凝聚层的胶束或脂质体不同。可以由上述的非离子型、阳离子型或阴离子型表面活性剂来制备胶束和脂质体。胶束和脂质体的电荷可以根据聚阳离子或聚阴离子的选择连同凝聚层的预期用途而变化。在一个方面，胶束和脂质体可以用于溶解疏水化合物如药物化合物。在此描述因此，除了被用作粘合剂之外，在此描述的增强的粘合剂复合物凝聚层可以有效作为一个生物活性递送装置。

IV.引发剂和其他组分

在某些方面，凝聚层还包含截留在凝聚层中的一种或多种引发剂。在此有用的引发剂的实例包括热引发剂、化学引发剂、或光敏引发剂。在一个方面，当凝聚层包含可聚合单体作为增强组分时，当引发剂被激活时，截留在凝聚层中的可聚合单体发生聚合反应以产生互穿网络。另外，交联可以发生于聚阳离子与聚阴离子连同与互穿网络之间。

光敏引发剂的实例包括但不限于氧化膦、过氧化物基、叠氮基、α-羟基酮或α-氨基酮。光敏引发剂包括但不限于樟脑醌、安息香甲醚、1-羟基环己基苯基酮或

或

类型的，例如

1173或2959。在此可以使用通过引用结合的欧洲专利号0632329中披露的光敏引发剂。在其他方面，光敏引发剂是一种水溶性光敏引发剂，包括但不限于核黄素、曙红、曙红y、以及玫瑰红。

在一个方面，引发剂具有带正电的官能团。实例包括2,2'-偶氮二[2-(5-甲基-2-咪唑啉-2-基)丙烷]-二盐酸盐；2,2'-偶氮二[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐；2,2'-偶氮二[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]无水二硫酸盐；2,2'-偶氮二(2-甲基丙脒)二盐酸盐；2,2'-偶氮二[2-(3,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)丙烷]二盐酸盐；偶氮二{2-[1-(2-羟乙基)-2-咪唑啉-2-基]丙烷}二盐酸盐；2,2'-偶氮二(1-亚氨基-1-吡咯烷-2-乙基丙烷)二盐酸盐，以及其组合。

在另一方面，该引发剂是一种油溶性引发剂。在一个方面，该油溶性引发剂包含有机过氧化物或偶氮化合物。

有机过氧化物的实例包括过氧化酮、过氧化缩酮、氢过氧化物、二烷基过氧化物、二酰基过氧化物、过氧化二碳酸酯、过氧化酯，等等。可用作油溶性引发剂的有机过氧化物的一些特定非限制性实例包括：过氧化月桂酰、1,1-二(叔己基过氧化)-3,3,5-三甲基环己烷、1,1-二(叔丁基过氧化)-3,3,5-三甲基环己烷、过氧化月桂酸叔丁酯、过氧化异丙基单碳酸叔丁酯、过氧化-2-乙基己基碳酸叔丁酯、过氧化六氢对苯二甲酸二-叔丁酯、过氧化二异丙苯、2,5-二甲基-2,5-二(叔丁基过氧化）己烷、二-叔丁基过氧化物、过氧化-2-乙基己酸叔丁酯、过氧化二-碳酸二(4-叔丁基环己基)酯、过氧化-3,5,5-三甲基己酸叔戊酯、1,1-二(叔戊基过氧化)-3,3,5-三甲基环己烷、苯甲酰基-过氧化物、过氧化乙酸叔丁酯等等。

可用作油溶性引发剂的偶氮化合物的一些特定非限制性实例包括：2,2'-偶氮二-异丁腈、2,2'-偶氮二-2,4-二甲基戊腈、1,1'-偶氮二-1-环己烷-腈、二甲基-2,2'-偶氮二异丁酸酯、1,1'-偶氮二-(1-乙酰氧基-1-苯基乙烷)、4,4'-偶氮二(4-氰基戊酸）以及它的可溶盐(例如，钠盐、钾盐）等等。

在一个方面，引发剂是一种水溶性引发剂，包括但不限于过硫酸钾、过硫酸铵、过硫酸钠、以及其混合物。在另一方面，引发剂是一种氧化还原引发剂，如以上提及的过硫酸盐与如偏亚硫酸氢钠和亚硫酸氢钠的还原剂的反应产物；以及4,4'-偶氮二(4-氰基戊酸)和它的可溶盐(例如，钠盐、钾盐)。

在某些方面，可以使用多个引发剂来加宽该引发剂系统的吸收特征曲线以便提高引发速率。例如，可以采用通过不同波长的光激活的两种不同的光敏引发剂。在此描述在另一方面，共引发剂可以与在此描述的任何引发剂一起组合使用。在一个方面，共引发剂是丙烯酸2-(二乙基氨基)乙酯、丙烯酸2-(二甲基氨基)乙酯、苯甲酸2-(二甲基氨基)乙酯、甲基丙烯酸2-(二甲基氨基)乙酯、4-(二甲基氨基)苯甲酸乙酯、丙烯酸3-(二甲基氨基)丙酯、4,4′-二(二乙基氨基)二苯甲酮或4-(二乙基氨基)二苯甲酮。

在某些方面，引发剂和/或共引发剂共价地附接至聚阳离子和/或聚阴离子。例如，引发剂和/或共引发剂可以与用于制作聚阳离子和/或聚阴离子的单体共聚。在一个方面，引发剂和共引发剂拥有可聚合烯属基团如丙烯酸酯基和甲基丙烯酸酯基(例如，参见以上共引发剂的实例)，这些可聚合烯属基团可以与用于制作聚阳离子和聚阴离子的单体共聚。在另一方面，这些引发剂可以化学接枝到聚阳离子和聚阴离子的主链上。因此，在这些方面，光敏引发剂和/或共引发剂被共价地附接至聚合物上并且是聚合物主链的侧基。这一方法将简化配方并且可能增强存储和稳定性。

粘合剂复合物凝聚层可以任选地含有一种或多种多价阳离子（即，具有+2或更的电荷的阳离子)。在一个方面，该多价阳离子可以是由一种或多种碱土金属组成的二价阳离子。例如，二价阳离子可以是Ca+2与Mg+2的混合物。在其他方面，具有+2或更大的电荷的过渡金属离子可以用作多价阳离子。这些多价阳离子的浓度可以决定凝聚层形成的速率和程度。不希望受理论束缚，流体中的颗粒之间的弱内聚力可以通过用多价阳离子桥接过量的负表面电荷来调节。在此使用的多价阳离子的量可以改变。在一个方面，该量是基于存在于聚阴离子和聚阳离子中的阴离子基团和阳离子基团的数目。

V.粘合剂复合物凝聚层的制备

在此描述可以使用许多技术和程序来进行在此描述的粘合剂复合物凝聚层的合成。实例中提供了用于产生凝聚层的示例性技术。在一个方面，将聚阳离子的水溶液与聚阴离子水溶液混合，其中一种或两种溶液任选地含有一种或多种增强组分(例如，可聚合单体、填充剂、引发剂等等)。在某些方面，每种溶液的pH可以在相互混合以产生复合物凝聚层之前被调节至所希望的PH(例如，生理学pH)。可替代地，在混合聚阳离子、聚阴离子、可聚合单体以及任选的组分之后，可以调节所得溶液的PH以产生复合物凝聚层。混合后，粘合剂复合物凝聚层形成一种流体，该流体沉降至溶液的底部，此时移除上清夜并且该复合物凝聚层已准备好用于产生粘合剂。

在该粘合剂复合物凝聚层之后，该粘合剂复合物凝聚层随后被固化以诱导该凝聚层内部的交联，以产生一种固化的粘合剂复合物凝聚层。该固化的粘合剂复合物凝聚层在此也被称为“粘合剂”。根据对起始材料的选择，在固化期间在整个凝聚层中的交联程度可能发生变化。在一个方面，聚阳离子和聚阴离子可以在固化时通过共价键相互交联。

在一个方面，在粘合剂复合物凝聚层已产生并且被施用到一个基底或粘附体之后，使用本技术领域已知技术可以将该粘合剂复合物凝聚层转化成承载粘合剂粘结。在一个方面，可以通过包括以下的方法来产生该粘合剂：

（a）提供一种粘合剂复合物凝聚层，该粘合剂复合物凝聚层包含（i）包含多个羧基的至少一种聚阴离子、以及（ii）包括多个亲核基团的至少一种聚阳离子，这些亲核基团能与活化酯基反应而在聚阳离子与聚阴离子之间产生新的共价键；并且

（b）使该聚阴离子与一种试剂接触以便将至少一个羧基转化成活化酯，其中存在于聚阳离子上的亲核基团与活化酯反应而产生新的共价键。

在这个方面，步骤（b）涉及使粘合剂复合物凝聚层固化，以便使聚阳离子与聚阴离子交联。在一个方面，在复合物凝聚层已经制备并且施用到粘附体上之后，使凝聚层与一种将存在于聚阴离子上的羧基转化成活化酯基的试剂接触。在活化酯基形成时，存在于聚阳离子上的亲核基团与活化酯基反应而在聚阴离子与聚阳离子之间形成共价键并且使该凝聚层固化。

在此可以使用在用于产生活化酯的有机合成中典型地使用的任何试剂。在一个方面，这种试剂是碳二亚胺，例如像乙二胺碳二亚胺（EDC）。在其他方面，这种试剂可以是N-羟基丁二酰亚胺、硝基苯酚或氟苯酚（例如，五氟苯酚）。在图5和实例中提供了用于使聚阳离子与聚阴离子交联（即，固化）的示例性程序。在EDC的情况下，将其转化成一种无毒的尿素类，称作1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）脲（EDU）（参见图5和实例）。当在此描述的凝聚层被用在生物医学应用中时，这是令人希望的。

在以上方面，可以通过加入用于在聚阴离子上产生活化酯基的试剂来控制固化的时间及程度。在其他方面，聚阴离子可以在用聚阳离子形成凝聚层以及后续的固化之前拥有活化酯基。在一个方面，带有游离羧基的聚阴离子可以与如上所述的任何试剂反应而将羧基转化成活化酯。在替代方案中，可以使含有活化酯基的单体与其他单体共聚而产生聚阴离子。在这些方面，带有活化酯基的聚阳离子可迅速与聚阳离子迅速交联。

在其他方面，当可聚合单体（即，一种增强组分）存在于凝聚层中时，聚阳离子和/或聚阴离子可以与互穿网络交联。例如，可聚合单体可以拥有增强该凝聚层的整体机械特性的可与聚阳离子和/或聚阴离子共价交联的基团。

使可聚合单体聚合以产生互穿网络的方法可以根据可聚合单体的性质而变化。例如，如果可聚合单体具有一个或多个可聚合的烯属基团，可以使用以上所述的这些方法将一种引发剂和一种共引发剂结合到该凝聚层中，然后使该凝聚层暴露于光。这里的可聚合单体在凝聚层中聚合而产生互穿网络。在此可以使用以上所述的任何引发剂和共引发剂。

在某些方面，可以使聚阳离子和/或聚阴离子共价地附接至互穿网络。例如，聚阳离子和聚阴离子可以拥有能够与互穿网络上的基团（例如，烯属基团）反应的亲核基团（例如，硫醇或胺）。

在其他方面，当增强组分是一种填充剂时，该填充剂可以被官能化，使得它可以与聚阳离子、聚阴离子以及（在某些方面）互穿网络形成共价键或非共价键。例如，如果该填充剂是用烯属基团（如丙烯酸酯基）官能化的，它可以与可聚合单体聚合，使得该填充剂共价地键合至所得的互穿网络。可替代地，可以用能够与聚阳离子和/或聚阴离子上的亲电子基团反应的亲核基团将该填充剂改性。在其他方面，该填充剂可以拥有允许在聚阳离子和/或聚阴离子之间的静电相互作用的基团。

在其他方面，当增强组分不具有能够与凝聚层形成共价键的基团时，该增强组分可以通过占据或填充凝聚层中的空隙来增强该凝聚层的机械特性。在这个方面，该增强组分被物理地截留在该凝聚层中。增强组分形成一种刚性内骨架，这增强了该凝聚层的机械特性。

当与常规粘合剂相比时，在此描述的粘合剂复合物凝聚层具有若干所希望的特征。在此描述的粘合剂复合物凝聚层可以被递送到水下而不是分散到水中，因为它们是从水分离的相，虽然它们是水性的，它们与水和可湿性基底具有低的界面张力；当被施用于湿的基底上时，它们在界面上扩散而不是形成串珠。粘合剂复合物凝聚层有效于将两个粘附体粘结在一起，尤其是当这些粘附体是湿的并且暴露于水性环境时。在聚阳离子与聚阴离子之间的交联增强了凝聚层的机械特性，包括但不限于内聚性（即，内力）、断裂韧性、可扩展性、抗疲劳性、弹性模量、释放生物活性剂的能力、在固化之后的尺寸稳定性，等等。

VI.试剂盒

在此描述在此描述的聚阳离子和聚阴离子可以作为干粉被长期储存。这个特征对于制备凝聚层和最终制备粘合剂（当希望时）是非常有用的。因此，在此描述在此描述的是用于制作在此描述的复合物凝聚层和粘合剂的试剂盒。在一个方面，该试剂盒包含（1）包含至少一个羧基的至少一种聚阴离子；（2）包含多个亲核基团的至少一种聚阳离子，这些亲核基团可以与活化酯基反应而在聚阳离子与聚阴离子之间产生新的共价键；以及（3）一种将聚阴离子上的至少一个羧基转化成活化酯的试剂。在另一方面，该试剂盒包含（1）包含至少一个羧基的至少一种聚阴离子；（2）包含多个亲核基团的至少一种聚阳离子，这些亲核基团可以与活化酯基反应而在聚阳离子与聚阴离子之间产生新的共价键；（3）一种将聚阴离子上的至少一个羧基转化成活化酯的试剂；以及（4）一种增强组分。在一个另外的方面，该试剂盒包含（1）包含至少一个羧基的至少一种聚阴离子；（2）包含多个亲核基团的至少一种聚阳离子，这些亲核基团可以与活化酯基反应而在聚阳离子与聚阴离子之间产生新的共价键；（3）一种将聚阴离子上的至少一个羧基转化成活化酯的试剂；（4）一种增强组分；以及（5）一种引发剂和任选的共引发剂。

在另一方面，该试剂盒包含（1）包含多个活化酯基的至少一种聚阴离子；（2）包含多个亲核基团的至少一种聚阳离子，这些亲核基团可以与活化酯基反应而在聚阳离子与聚阴离子之间产生新的共价键。

当作为干粉储存时，可以将水加入到聚阳离子和/或聚阴离子而产生凝聚层。在一个方面，在冻干该聚阳离子和聚阴离子以便产生一种干粉之前，可以调节聚阳离子和聚阴离子的pH，使得当它们在水中混合时，产生希望的pH，而无需添加酸或碱。例如，过量的碱可存在于聚阳离子粉末中，从而在添加水时调节pH。

VII.粘合剂复合物凝聚层的应用

在此描述在此描述的粘合剂复合物凝聚层和粘合剂在关于它们作为生物胶和递送装置的用途方面具有许多益处。例如，凝聚层具有低初始粘度、大于一的比重，并且含有按重量计很大部分的水，在水性环境中具有低界面张力，所有这些都促成了它们粘附至湿性表面的能力。它们是水性的，消除了对潜在有毒溶剂的需要。尽管是水性的，它们是与水分离的相。这允许粘合剂复合物凝聚层在水下被递送而不分散。在交联之后，粘合剂复合物凝聚层是尺寸稳定的，使得当在湿性（例如，生理学）环境中施用时，它们不会溶胀。缺乏溶胀性（即，水吸收）是由于共聚物网络的相分离性质所致。这对于医学粘合剂是至关重要的；在施用之后的溶胀可以引起对周围组织的损伤和疼痛。尺寸稳定性是优于基于交联的PEG水凝胶的组织粘合剂/密封剂的主要优点。关于粘合剂复合物凝聚层的粘结机制（即,交联）的另外的优点包括在凝固期间的低热量产生，这防止了对活组织的损伤。

用于将该粘合剂复合物凝聚层施用至基底的一种方法包括使用多室注射器。在一个方面，可以使用双室或双筒注射器。因此，在这一方面，该粘合剂复合物凝聚层可以被施用在基底的不同的和特定的区域。在一个方面，注射器的一个针筒可以含有由带有多个游离羧基的聚阴离子和聚阳离子组成的凝聚层，并且第二个针筒含有用于将游离羧基转化成活化酯的试剂。

在此描述的粘合剂复合物凝聚层的特性使它们对于水下应用（如给予受试者）而言是理想的。例如，这些粘合剂复合物凝聚层和由其产生的粘合剂可以用于修复许多不同的骨折和骨裂。这些凝聚层通过若干种机制粘附至骨(和其他材料)。骨的羟磷灰石矿物相)Ca₅(PO₄)₃(OH))的表面是正电荷与负电荷两者的陈列。存在于聚阴离子上的负性基团(例如，磷酸根基团)可以与正表面电荷直接相互作用或它能够通过聚阳离子上的阳离子基团和/或多价阳离子桥接至负表面电荷。同样地，聚阳离子与负表面电荷的直接相互作用将有助于粘附。可替代地，氧化交联剂可以结合到骨基质蛋白的亲核侧链上。

这类骨裂的实例包括完全骨折、不完全骨折、线性骨折、横骨折、斜骨折、压缩骨折、螺旋骨折、粉碎性骨折、嵌插骨折（compacted fracture)、或开放性骨折。在一个方面，骨折是关节内骨折或颅面骨折。如关节内骨折的骨折是延伸至软骨表面并且使软骨表面破裂的骨损伤。这些粘合剂复合物凝聚层和粘合剂可以有助于维持这类骨折的复位、允许较少的侵入性手术、减少手术室时间、降低成本，并且通过降低创伤后关节炎的风险而提供更好的结果。

在其他方面，粘合剂复合物凝聚层和由其产生的粘合剂可以用于接合高度粉碎性骨折的小碎片。在这一方面，可以将断裂骨的小碎片粘附至现有的骨。通过用机械固定器将小碎片钻孔来维持它们的复位是尤其有挑战性的。碎片越小且数量越多，则这个问题就越大。在一个方面，粘合剂复合物凝聚层可以按小体积注入，以产生如上所述的点焊以便固定骨折而不是填充整个裂纹，然后固化该粘合剂复合物凝聚层。小的生物相容性点焊将对周围组织的愈合的干扰最小化，并且不一定必须是生物可降解的。在这一方面，点焊类似于永久植入的金属制品。

在其他方面，粘合剂复合物凝聚层和由其产生的粘合剂可以用于将补片固定至骨骼和其他组织，例如像软骨、韧带、肌腱、软组织、器官和这些材料的合成衍生物。在一个方面，该补片可以是典型地用于创伤愈合应用中的一种组织支架或其他合成的材料或基底。使用在此描述的复合物和点焊技术，这些粘合剂复合物凝聚层和由其产生的粘合剂可以用于将生物支架定位在受试者体内。由在此描述的粘合剂复合物凝聚层组成的小的粘合剂钉不会干扰细胞迁移或小分子运输入或出该支架。在某些方面，该支架可以含有一种或多种有利于骨骼和组织生长或修复的药物。在其他方面，该支架可以包含防止感染的药物，例如像抗生素。例如，可用药物涂覆该支架，或作为替代方案，可使药物结合在支架中，使得药物随着时间推移从支架中洗脱。

这些粘合剂复合物凝聚层和由其产生的粘合剂具有许多牙科应用。例如，这些粘合剂复合物凝聚层可用于密封牙齿中的裂缝或裂纹，以便固定牙冠或同种异体移植物或使植入物和假牙固定就位。该粘合剂复合物凝聚层可以应用于口中的特定点(例如，颌、齿的部分)，然后将植入物附接至基底，并且随后固化。

在其他方面，粘合剂复合物凝聚层和由其产生的粘合剂可以将一个基底粘附至骨。例如，由氧化钛、不锈钢或其他金属制成的植入物常常用于修复断裂骨。在将基底粘附至骨之前，可以将粘合剂复合物凝聚层施用于金属基板、骨或这两者上。在其他方面，该基底可以是织物(例如内部绷带)、组织移植物、或创伤愈合材料。因此，除了粘结骨碎片之处，在此描述的粘合剂复合物凝聚层可以促进将基底粘结至骨骼上，这可促进骨修复和恢复。

还考虑到的是，这些粘合剂复合物凝聚层和由其产生的粘合剂可以封装一种或多种生物活性剂。这些生物活性剂可以是任何药物，包括但不限于抗生素类、镇痛药类、免疫调节剂类、生长因子类、酶抑制剂类、激素类、介质类、信使分子类、细胞信号分子类、受体激动剂类、或受体拮抗剂类。

在另一方面，该生物活性剂可以是一种核酸。该核酸可以是一种寡核苷酸、脱氧核糖核酸（DNA）、核糖核酸（RNA）或肽核酸（PNA）。感兴趣的核酸可以是来自任何来源的核酸，如从天然存在核酸的细胞中获得的一种核酸、重组产生的核酸、或化学合成的核酸。例如，核酸可以是cDNA或基因组DNA或被合成以具有与天然存在的DNA相应的核苷酸序列的DNA。核酸还可以是核酸的突变或改变形式(例如，通过改变、缺失、置换或添加至少一个核酸残基而与天然存在的DNA不同的DNA)或天然不存在的核酸。

在其他方面，该生物活性剂被用于骨治疗应用中。例如，该生物活性剂可以是骨形态发生蛋白（BMP)和前列腺素。当该生物活性剂被用于治疗骨质疏松症时，可以通过在此描述的粘合剂复合物凝聚层和粘合剂将本领域已知的生物活性剂（例如像二膦酸盐）局部地递送至受试者。

在某些方面，用于产生凝聚层的填充剂还可以拥有生物活性特性。例如，当填充剂是一种银颗粒时，该颗粒还可以充当一种抗菌剂。如果该活性剂是一种盐，可以通过选择用于制备复合物的材料连同生物活性剂的电荷来控制释放速率。因此，在这一方面，不溶性固体可以用作局部控制的药物释放储库。有可能同时固定组织和骨骼连同递送生物活性剂，从而提供更大的患者舒适度、加速骨愈合和/或防止感染。

粘合剂复合物凝聚层和由其产生的粘合剂可用于多种其他手术程序中。例如，粘合剂复合物凝聚层和由其产生的粘合剂可用于治疗由外伤或由手术程序引起的眼部创伤。在一个方面，粘合剂复合物凝聚层和由其产生的粘合剂可用于修复受试者的角膜或巩膜裂伤。在其他方面，粘合剂复合物凝聚层可用于促进由于手术程序(例如，青光眼手术或角膜移植)而损伤的眼部组织的愈合。披露在美国公开申请号2007/0196454(通过引用结合)中的方法可以用来将在此所述的凝聚层施用至眼睛的不同区域。

在其他方面，粘合剂复合物凝聚层和由其产生的粘合剂可以用于抑制受试者的血管中的血液流动（即，栓塞应用）。一般来说，将粘合剂复合物凝聚层注入血管中，然后聚合如上所述的可聚合单体以便部分地或完全地阻塞该血管。这种方法具有许多应用，包括止血或产生人工栓塞以阻止血液流动至肿瘤或动脉瘤或其他血管缺陷。

在此描述的粘合剂复合物凝聚层用于密封皮肤与插入的医学装置之间的接合处，该插入的医学装置如导管、电极导联、针、套管、骨整合假肢，等等。在这个方面，当将装置插入受试者时，凝聚层防止进入部位处的感染。在其他方面，这些凝聚层可以在移除装置之后被施用至皮肤的进入部位，以便加快创伤愈合并且防止进一步的感染。

在另一方面，在此描述的粘合剂复合物凝聚层可用于闭合或密封内部组织或膜的穿孔。在某些医学应用中，内部组织或膜被穿孔，穿孔随后必须被密封以便避免其他并发症。可替代地，在此描述的粘合剂复合物凝聚层可以用于将一个支架或补片粘附至组织或膜，以便防止进一步的损伤并且促进创伤愈合。

实例

提出以下实例以便为本领域的普通技术人员提供如何制备并且评价在此所述并且要求的化合物、组合物和方法的完整披露内容和说明，并且旨在仅为示例性的，而并非旨在限制发明人视为其发明的范围。已经做出努力来确保关于数字(例如,量、温度等）的精确性，但一些误差和偏差也应考虑。除非另外指出，份数为按重量计的份数，温度是以℃计或处于环境温度，并且压力是大气压或接近大气压。°存在可用于优化由所述方法获得的产物纯度和产率的以下反应条件的许多变化形式和组合，例如组分浓度、所希望的溶剂、溶剂混合物、温度、压力和其他反应范围和条件。仅要求合理的常规实验来优化这些工艺条件。

凝聚层形成

用于产生凝聚层的聚阳离子描绘在图2中。聚阳离子是通过RAFT合成的四臂聚氨基丙烯酰胺。RAFT提供控制的M_n和共聚物结构。支化RAFT在中心具有一簇促进聚合物和粘合剂的降解的可水解的酯键。聚阴离子是一种聚磷酸酯-羧酸酯共聚物（25.5%摩尔的甲基丙烯酸、55.9%的MOEP、17.5%的HEMA）。

通过将四聚胺丙烯酰胺（17.7摩尔%的胺）与聚磷酸酯－羧酸酯共聚物混合来制备凝聚层。胺与磷酸盐的比率固定在0.8，并且钙被用作二价阳离子，与磷酸盐的比率是0.6。所有凝聚层都是在150mM的NaCl溶液中形成的，并且将pH值调节至7.4。EDC比率是基于EDC与羧酸根离子的摩尔比，并且在交联之前即刻以浓度1mg/1μL加入。胺与羧酸盐的摩尔比是1.7:1。

凝聚层的表征

使用采用拉伸搭接剪切结构（0.0200毫米/秒）的Instron3342完成了粘结强度测量。根据美国ASTM标准制备铝带和铝上的猪皮组织。允许所有样品在被测试之前在37℃在150mM的NaCl溶液中交联。结果显示在图6中。

使用具有锥板几何形状（直径20mm，角度是4°）的TA仪器流变仪AR2000EX进行了流变时间扫描测量。使用珀尔帖板（Peltier plate）将温度保持在37℃。对于每个样品，将频率设定在1Hz，并且应变是1.0%，两者均呈线性状态。图7显示了对于具有不同的EDC/羧酸盐比率的不同凝聚层的时间扫描测量。

在整个本申请中，提及多个出版物。这些出版物的披露内容以其全文通过引用结合在本申请中，以便更加全面地描述在此所述的化合物、组合物和方法。

可以对在此描述的化合物、组合物和方法做出各种修改和变化。鉴于本说明书以及在此披露的化合物、组合物和方法的实施，在此所述的化合物、组合物和方法的其他方面将是显而易见的。本说明书和实例旨在视为是示例性的。

Claims

1.一种固化的粘合剂复合物凝聚层，该粘合剂复合物凝聚层是通过以下方法产生的，该方法包括使（a）包含多个活化酯基的至少一种聚阴离子与（b）包含多个亲核基团的至少一种聚阳离子反应，其中这些亲核基团与这些活化酯基反应而在该聚阳离子与该聚阴离子之间产生新的共价键。

2.如权利要求1所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该聚阳离子包括一种聚胺化合物。

3.如权利要求1所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该聚阳离子包括一种可生物降解的聚胺。

4.如权利要求3所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该可生物降解的聚胺包括多糖、蛋白质、重组蛋白、或合成聚胺。

5.如权利要求3所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该可生物降解的聚胺包括一种胺改性的天然聚合物。

6.如权利要求3所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该可生物降解的聚胺包括一种重组蛋白。

7.如权利要求3所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该可生物降解的聚胺包括用烷基二氨基化合物改性的明胶。

8.如权利要求1所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该聚阳离子包括一种包含两个或更多个侧氨基的聚丙烯酸酯。

9.如权利要求8所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该氨基包括（1）烷氨基、或（2）杂芳基、胍基、或用一个或多个氨基取代的芳族基团。

10.如权利要求1所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该聚阳离子包括一种包含至少一个包含式I的片段的聚合物

其中R¹、R²和R³独立地是氢或烷基，X是氧或NR⁵，其中R⁵是氢或烷基，并且m是从1至10，或其药学上可接受的盐。

11.如权利要求10所述的粘合剂复合物凝聚层，其中R¹、R²、和R³是甲基，X是O，并且m是3。

12.如权利要求1所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该聚胺化合物包含从10摩尔%到90摩尔%的伯胺基、亚胺基、或叔胺基。

13.如权利要求1所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该聚阳离子包括一种聚阳离子胶束或脂质体。

14.如权利要求1所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该聚阳离子包括一种包含侧氨基的树状聚合物。

15.如权利要求14所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该树状聚合物具有3到20个臂，其中每个臂包含一个氨基。

16.如权利要求1所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该聚阴离子包含（1）硫酸根、磺酸根、硼酸根（borate)、硼酸根（boronate)、膦酸根或磷酸根基团的两种或更多种以及（2）多个活化酯基。

17.如权利要求1所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该聚阴离子包含一种聚磷酸盐和多个活化酯基。

18.如权利要求17所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该聚磷酸盐包括一种天然聚合物或一种合成聚合物。

19.如权利要求17所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该聚磷酸盐包括一种聚磷酸丝氨酸。

20.如权利要求17所述的复合物凝聚层聚磷酸盐粘合剂复合物凝聚层，其中该聚磷酸盐包括一个包括一个或多个侧磷酸基的聚丙烯酸酯。

21.如权利要求17所述的粘合剂复合物凝聚层，该聚磷酸盐是(1)一种磷酸盐丙烯酸酯和/或磷酸盐甲基丙烯酸酯与⑵一种第二丙烯酸酯和/或第二甲基丙烯酸酯之间的共聚产物，该第二丙烯酸酯和/或第二甲基丙烯酸酯包含共价地键合至该第二丙烯酸酯和/或第二甲基丙烯酸酯的侧活化酯基。

22.如权利要求17所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该聚磷酸盐包含从5摩尔％至90摩尔％的磷酸根基团。

23.如权利要求1所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该聚阴离子包括一种聚合物，该聚合物包含具有式X的至少一个片段

其中R⁴是氢或烷基；

n是从1到10；

Y是氧、硫或NR³⁰，其中R³⁰是氢、烷基、或芳基。

Z是活化酯，

或其药学上可接受的盐。

24.如权利要求23所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该聚阴离子进一步包含具有式II的至少一个片段

其中R⁴是氢或烷基，并且n是从1至10，或其药学上可接受的盐。

25.如权利要求23或24所述的粘合剂复合物凝聚层，其中R⁴是氢，并且n是2。

26.如权利要求1所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该聚阴离子包括一种多糖。

27.如权利要求26所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该多糖包括一种糖胺聚糖。

28.如权利要求27所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该糖胺聚糖包括透明质酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、肝素、或硫酸肝素。

29.如权利要求1所述的粘合剂复合物凝聚层，其中凝聚层进一步包括一种增强组分。

30.如权利要求29所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该增强组分包括一种可聚合单体、水不溶性填充剂、一种纳米结构、一种胶束、或一种脂质体。

31.如权利要求29所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该增强组分包括一种可聚合单体，并且该单体包括一种可聚合烯属单体，该可聚合烯属单体包含能与该活化酯基反应而产生新的共价键的至少一个亲核基团。

32.如权利要求31所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该单体在聚合时产生一种可生物降解的第二内部聚合物网络。

33.如权利要求29所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该增强组分包括一种填充剂，并且该填充剂包括一种金属氧化物、一种陶瓷颗粒、或一种水不溶性无机盐。

34.如权利要求33所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该填充剂包括纳米二氧化硅或微硅粉。

35.如权利要求33所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该填充剂包括磷酸钙纳米颗粒或微粒。

36.如权利要求33所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该填充剂包括羟磷灰石或取代的羟磷灰石、α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、非晶形磷酸三钙或其任何组合。

37.如权利要求33所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该填充剂包括能够与存在于聚阴离子上的活化酯基反应的一个或多个亲核基团。

38.如权利要求33所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该填充剂包括能够与存在于聚阳离子上的氨基反应的一个或多个活化酯基。

39.如权利要求29所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该增强组分包括一种纳米结构。

40.如权利要求29所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该增强组分包括一种胶束或脂质体。

41.如权利要求1所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该凝聚层进一步包括至少一种多价阳离子。

42.如权利要求41所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该多价阳离子包括一种或多种过渡金属离子或稀土金属。

43.如权利要求41所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该多价阳离子包括一种或多种二价阳离子。

44.如权利要求41所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该多价阳离子包括Ca⁺²和Mg⁺²。

45.如权利要求1所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该凝聚层进一步包括封装在该凝聚层中的一种或多种生物活性剂。

46.如权利要求45所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该生物活性剂包括一种抗生素、一种镇痛药、一种免疫调节剂、一种生长因子、或其任何组合。

47.一种固化的粘合剂复合物凝聚层，该粘合剂复合物凝聚层是通过以下方法产生的，该方法包括

48.如权利要求47所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该试剂包括碳二亚胺、N-羟基丁二酰亚胺、硝基苯酚、或氟苯酚。

49.一种试剂盒，该该试剂盒包含（1）包含多个活化酯基的至少一种聚阴离子；（2）包含多个亲核基团的至少一种聚阳离子，这些亲核基团可以与活化酯基反应而在聚阳离子与聚阴离子之间产生新的共价键。

50.一种试剂盒，该试剂盒包含（1）包含至少一个羧基的至少一种聚阴离子；（2）包含多个亲核基团的至少一种聚阳离子，这些亲核基团可以与活化酯基反应而在聚阳离子与聚阴离子之间产生新的共价键；以及（3）一种将聚阴离子上的至少一个羧基转化成活化酯的试剂。

51.如权利要求49或50所述的试剂盒，其中该聚阳离子和聚阴离子是干粉。

52.如权利要求49或50所述的试剂盒，其中该试剂盒进一步包括一种增强组分。

53.一种粘合剂复合物凝聚层，该粘合剂复合物凝聚层包括（a）包含多个羧基的至少一种聚阴离子、以及（b）包含多个亲核基团的至少一种聚阳离子，这些亲核基团可以与活化酯基反应而在聚阳离子与聚阴离子之间产生新的共价键。

54.一种用于修复受试者中的骨折的方法，该方法包括（1)使断裂的骨与如权利要求53所述的粘合剂复合物凝聚层接触并且（2)使该粘合剂复合物凝聚层固化。

55.一种用于将基底粘附至受试者的骨上的方法，包括（1)使该骨与如权利要求53所述的粘合剂复合物凝聚层接触；(2)将该基底施用至该经涂覆的骨上；并且（3)使该粘合剂复合物凝聚层固化。

56.一种用于将骨组织支架粘附至受试者的骨上的方法，包括（1)使该骨和组织与如权利要求53所述的粘合剂复合物凝聚层接触；（2)将该骨组织支架施用至该骨和组织上；并且（3)使该粘合剂复合物凝聚层固化。

57.一种用于使软组织支架粘结至软组织或粘结两个软组织支架或两种软组织的方法，包括（1)将如权利要求53所述的粘合剂复合物凝聚层施用至该组织支架和/或软组织上；并且（2)使该粘合剂复合物凝聚层固化。

58.一种用于治疗眼部创伤的方法，包括（1)向该创伤施用如权利要求53所述的粘合剂复合物凝聚层；并且（2)使该粘合剂复合物凝聚层固化。

59.如权利要求58所述的方法，其中该创伤包括角膜裂伤、巩膜裂伤、外科切口、由青光眼手术或角膜移植引起的创伤。

60.如权利要求53所述的粘合剂复合物凝聚层用于密封在皮肤与插入的医疗装置之间的接合处的用途。

61.一种闭合或密封内部组织或膜中的穿孔的方法，包括（1)用如权利要求53所述的粘合剂复合物凝聚层将一个补片粘附至该穿孔；并且（2)使该粘合剂复合物凝聚层固化。

62.一种用于将一种或多种生物活性剂递送至受试者的方法，包括向该受试者给予如以上权利要求的任一项所述的粘合剂复合物凝聚层或固化的粘合剂复合物凝聚层，其中该生物活性剂被封装在该粘合剂复合物凝聚层或固化的粘合剂复合物凝聚层中。

63.如权利要求62所述的方法，其中该生物活性剂包括抗生素类、镇痛药类、免疫调节剂类、生长因子类、酶抑制剂类、激素类、介质类、信使分子类、细胞信号分子类、受体激动剂类、受体拮抗剂类、核酸类、骨形态发生蛋白（BMP)类、前列腺素类、或其任何组合。

64.一种用于抑制受试者的血管中的血液流动的方法，包括（1)将如权利要求53所述的粘合剂复合物凝聚层引入到该血管中；并且（2)任选地使该粘合剂复合物凝聚层固化。