CN107261197B - 一种乳化碘油血管栓塞材料及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种乳化碘油血管栓塞材料及其制备方法和应用，属于医疗器械介入用血管栓塞材料技术领域。本发明提供的乳化碘油血管栓塞材料包括以下质量百分含量的组分：乳化碘油20～80％，温敏性纳米水凝胶15～75％，凝胶因子0.04～3.0％；以乳化碘油的质量为基准，所述乳化碘油包括质量百分含量为50～90％的碘油，0.1～0.6％的助表面活性剂和余量的水。本发明提供的栓塞材料粘度低，其抗血流冲刷的能力高，栓塞牢固且持久，自身可长期显影，更方便患者随时复查诊疗，疗效更好，且安全可控。

Description

一种乳化碘油血管栓塞材料及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及医疗器械介入用血管栓塞材料技术领域，具体涉及一种乳化碘油血管栓塞材料及其制备方法和应用。

背景技术

碘油经肝动脉注射能沉积并滞留于肝肿瘤组织中，因此，在临床上常常被介入科医生作为一种治疗手段应用于介入放射学领域，主要用于肝脏肿瘤的栓塞治疗，这已成为亚洲国家肝癌介入栓塞治疗的经典方法。碘油用于栓塞时，一般需要明胶海绵在血管近端栓塞，碘油在血管远端(未梢血管)沉积，碘油作为栓塞剂的优点是：可同时作为造影剂、栓塞剂；可载药；可选择性集聚于肝癌组织内；生物相容性好。

目前，碘油有两种产品，一种是普通碘油(碘化油注射液)，一种是超液化碘油，作为栓塞材料，超液化碘油的应用要比普通碘油更为广泛。临床上，在栓塞肝脏肿瘤时，为了避免栓塞损害正常肝组织，医生多采用3F的微导管作超选择插管后，再将栓塞剂注入瘤体内。因普通碘油是一种粘稠的油性液体，在其内加入化疗药物后粘稠度增强，3F导管管腔小，推注时使用lml玻璃注射器也十分困难，沉积不完全、栓塞不彻底；栓塞强度低、血管易复通；临床上需要反复多次手术。而应用超液化碘油时，粘稠度虽明显降低，但在血管内的沉积滞留的效果也明显要差些；沉积不完全，栓塞强度低，容易有残留癌细胞，且碘油易被血流冲刷代谢，肿瘤血管易复通，导致患者需要重复多次栓塞治疗，长期疗效有待提高；而且超液化碘油几乎都靠进口、价格昂贵、市场紧缺、不易购买。现有技术并没有一种粘度低，且栓塞效果好的栓塞材料。

发明内容

本发明的目的在于提供一种乳化碘油血管栓塞材料及其制备方法和应用。本发明将碘油进行乳化，可明显降低碘油的粘稠度，使之易推注，并且可使靶血管扩张，栓塞剂易注入到瘤内，且有减轻疼痛的作用；同时结合具有温度敏感性的纳米水凝胶，可以更加降低碘油的粘稠度，同时又保证其具有足够的栓塞强度，疗效好，使用性强。

本发明提供了一种乳化碘油血管栓塞材料，包括以下质量百分含量的组分：乳化碘油20～80％，温敏性纳米水凝胶15～75％，凝胶因子0.04～3.0％；

以乳化碘油的质量为基准，所述乳化碘油包括质量百分含量为50～90％的碘油，0.1～0.6％的助表面活性剂和余量的水。

优选的是，所述乳化碘油的制备方法为：将碘油、助表面活性剂和水混合后，进行高速剪切。

优选的是，所述助表面活性剂包括甘油、丙二醇、吐温-80或环糊精中的一种或多种。

优选的是，所述温敏性纳米水凝胶包括聚N-异丙基丙烯酰胺类纳米水凝胶。

优选的是，所述聚N-异丙基丙烯酰类纳米水凝胶包括：聚N-异丙基丙烯酰胺纳米水凝胶、聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)纳米水凝胶、聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-丙烯酰胺)纳米水凝胶，聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-丙烯酸)纳米水凝胶和聚(N-异丙基丙烯酰胺-正丙基丙烯酰胺)纳米水凝胶中的一种或多种。

优选的是，所述聚N-异丙基丙烯酰胺类纳米水凝胶包括：质量百分含量为2％～8％的聚N-异丙基丙烯酰胺类纳米凝胶和余量的水。

优选的是，所述凝胶因子为无机盐，所述无机盐包括钠盐、钾盐、钙盐或磷酸缓冲盐中的一种或多种。

优选的是，所述栓塞材料还包括化疗药物，所述化疗药物包括盐酸多柔比星、盐酸表柔比星、丝裂霉素C和氟尿嘧啶中的一种或多种。

本发明还提供了上述技术方案所述栓塞材料的制备方法，包括以下步骤：

将乳化碘油与温敏性纳米水凝胶搅拌混合后，加入凝胶因子进行搅拌。

本发明还提供了上述技术方案所述栓塞材料或上述技术方案所述方法制备的栓塞材料在制备肿瘤栓塞化疗药物中的应用。

本发明提供了一种乳化碘油血管栓塞材料。通过将乳化碘油与温敏性纳米水凝胶混合，可以大大降低碘油和温敏性纳米水凝胶的剂量，降低了栓塞材料的粘度，提高其抗血流冲刷的能力，栓塞牢固且持久，自身可长期显影，更方便患者随时复查诊疗；同时，凝胶因子的加入，能有效的避免温敏性凝胶纳米粒子的逸散，安全性更高；比起单独使用来，疗效更好，且安全可控。本发明的血管栓塞材料使用乳化后的碘油，可明显降低碘油的粘稠度，使之易推注，并且可使靶血管扩张，栓塞剂易注入到瘤内，且有减轻疼痛的作用；本发明的血管栓塞材料将乳化碘油与温敏性纳米水凝胶结合，可以扬长避短，大大降低了两者的浓度，又具有很高的栓塞强度，解决了普通碘油粘滞性大，难推注，超液化碘油粘滞性小，但沉积效果不佳的问题；本发明提供的血管栓塞材料不需要外加显影剂，自身可持续显影，术中操作过程清晰可控，术后随时可直接复查；本发明的血管栓塞材料，载药后，能增强碘油载药的缓控释放能力，有效的抑制肿瘤的生长。

附图说明

图1为本发明实施例1提供的家兔肾动脉栓塞效果数字血管减影图；

图2为本发明对比例1提供的VX2兔肿瘤模型栓塞效果数字血管减影图；

图3为本发明对比例2提供的VX2兔肿瘤模型栓塞效果数字血管减影图；

图4为本发明对比例3提供的VX2兔肿瘤模型栓塞效果数字血管减影图。

具体实施方式

本发明提供了一种乳化碘油血管栓塞材料，包括以下质量百分含量的组分：乳化碘油20～80％，温敏性纳米水凝胶15～75％，凝胶因子0.04～3.0％。

以乳化碘油的质量为基准，所述乳化碘油包括质量百分含量为50～90％的碘油，0.1～0.6％的助表面活性剂和余量的水。

本发明的乳化碘油血管栓塞材料包括质量百分含量为20～80％的乳化碘油，更优选为30～70％，最优选为50％。本发明的乳化碘油包括质量百分含量为50～90％的碘油，优选为55～85％，最优选为80％。在本发明中，所述碘油的种类优选为碘化油或罂粟乙碘油，本发明对所述碘化油和罂粟乙碘油的来源没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的碘化油和罂粟乙碘油的常规市售产品即可。在本发明中，所述碘油的含碘量为37～42％，更优选为40％。

本发明所述乳化碘油的制备方法为：将碘油、助表面活性剂和水混合后，进行高速剪切。在本发明中，所述剪切线速度优选为8～15m/s。本发明所述制备方法能够降低碘油的粘度，使之易推注，并且可使靶血管扩张，栓塞剂易注入到瘤内，且有减轻疼痛的作用。

在本发明中，所述乳化碘油包括0.1～0.6％的助表面活性剂，更优选为0.3％。在本发明中，所述助表面活性剂包括甘油、丙二醇、吐温-80或环糊精中的一种或多种，本发明对所述助表面活性剂的来源没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的甘油、丙二醇、吐温-80和环糊精的常规市售产品即可。

本发明的乳化碘油血管栓塞材料包括质量百分含量为15～75％的温敏性纳米水凝胶，更优选为30～70％，最优选为50％。在本发明中，所述温敏性纳米水凝胶包括聚N-异丙基丙烯酰类纳米水凝胶。在本发明中，所述聚N-异丙基丙烯酰类纳米水凝胶包括：聚N-异丙基丙烯酰胺纳米水凝胶、聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)纳米水凝胶、聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-丙烯酰胺)纳米水凝胶，聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-丙烯酸)纳米水凝胶和聚(N-异丙基丙烯酰胺-正丙基丙烯酰胺)纳米水凝胶中的一种或多种。在本发明中，所述聚N-异丙基丙烯酰胺类纳米水凝胶包括质量百分比为2～8％的聚N-异丙基丙烯酰胺类纳米凝胶和余量的水，所述聚N-异丙基丙烯酰胺类纳米凝胶的质量百分比更优选为4％。本发明对上述水凝胶的组合比例没有特殊的限定。本发明以温敏性纳米水凝胶作为表面活性剂和分散介质，利用其温度敏感性下溶胶-凝胶相转变的特性，解决碘油的粘滞性和栓塞性的矛盾，增加碘油在血管内的沉积效果，包括沉积完全、永久性栓塞，同时也可以降低碘油的使用剂量，减轻碘油对患者的刺激性；同时，可以增加碘油载药化疗栓塞时，药物缓释的作用，最后加入凝胶因子，用以调节整个栓塞材料的溶胶-凝胶相转变速率。

本发明的乳化碘油血管栓塞材料包括质量百分含量为0.04～3％的凝胶因子，更优选为0.1～3％，最优选为0.25％。在本发明中，所述凝胶因子为无机盐，所述无机盐包括钠盐、钾盐、钙盐或磷酸缓冲盐中的一种或多种。本发明对所述无机盐的种类和来源没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的常见钠盐、钾盐、钙盐或磷酸缓冲盐种类及其市售产品即可。

在本发明中，所述栓塞材料还包括化疗药物，所述化疗药物包括盐酸多柔比星、盐酸表柔比星、丝裂霉素C和氟尿嘧啶中的一种或多种。

本发明还提供了上述技术方案所述栓塞材料的制备方法，包括以下步骤：

将乳化碘油与温敏性纳米水凝胶搅拌混合后，加入凝胶因子进行搅拌。在本发明中，所述搅拌的目的为将乳化碘油与温敏性纳米水凝胶混合均匀，本发明对所述搅拌的转速没有特殊的限定。

本发明还提供了上述技术方案所述栓塞材料或上述技术方案所述制备方法得到的栓塞材料在制备肿瘤栓塞化疗药物中的应用。具体地，所述血管栓塞材料能够应用于制备治疗富血管性肿瘤或实质脏器肿瘤的医疗器械，进一步的，所述血管栓塞材料能够应用于制备通过介入栓塞术治疗富血管性肿瘤或实质脏器肿瘤的医疗器械，特别适用于肝癌的栓塞治疗。进一步的，所述血管栓塞材料临床使用时，可直接经导管介入使用，用量视肿瘤大小和所需要栓塞的部位而定；也可与化疗药物混合，混合物通过手动振摇或借助其它方式振摇，目视混合均匀即可用于肿瘤的介入化疗栓塞治疗。

下面结合具体实施例对本发明所述的一种乳化碘油血管栓塞材料及其制备方法和应用做进一步详细的介绍，本发明的技术方案包括但不限于以下实施例。

实施例1

步骤1，在常温下，向8.0g碘油中加入1.99g水，再加入0.01g吐温80，应用高速剪切进行乳化，得乳化碘油；

步骤2，向步骤一所得的乳化碘油中加入浓度为4％的温敏性纳米水凝胶10.0g，搅拌均匀后，加入氯化钠0.03g，即得实施例1的血管栓塞材料。

实施例2～17

实施例2～17的碘油、水、助表面活性剂、温敏性纳米水凝胶、凝胶因子的质量如表1所示，其余制备过程与实施例1相同。

表1实施例2～17的各组分质量表

注：表中PNIPAM为聚N-异丙基丙烯酰胺纳米凝胶；PNIPAM/BMA为：聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)纳米凝胶；PNIPAM/AM为聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-丙烯酰胺)纳米凝胶；PNIPAM/AA为聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-丙烯酸)纳米凝胶；PNIPAM/NNPAM聚(N-异丙基丙烯酰胺-正丙基丙烯酰胺)纳米凝胶。

将以上实施例所得的液体栓塞材料应用于兔子肾动脉栓塞，具有良好的栓塞效果，结果图如图1所示。数字血管剪影图呈明显的浮雕征，显影效果好；兔子右肾从肾主动脉、叶间动脉及末梢血管被完全栓塞。

对比例1

将碘化油注射液(国产：山东鲁银制药有限公司)与明胶海绵(杭州艾力康有限公司)各适量，作为血管栓塞剂，应用于VX2肿瘤兔进行肝动脉血管栓塞中。使用时，经导管介入靶血管，直接注入碘油，使其先在靶血管远端(肿瘤血管末梢)栓塞，再将混配好的明胶海绵(需预先混配造影剂)经导管介入到靶血管近端(靠近肝主动脉区)处注入栓塞，术后5分钟，注入造影剂复查，被栓塞的血管处，仍可以继续注入造影剂，说明肿瘤栓塞强度不够大，另外数字血管剪影图显示碘油在肿瘤病灶中存留；如图2所示。数字血管剪影图显示碘油在肿瘤病灶存留，碘油弥散在病灶处。

对比例2

将超液化碘油(进口：法国加柏公司)与明胶海绵(杭州艾力康有限公司)各适量，作为血管栓塞剂，应用于VX2肿瘤兔进行肝动脉血管栓塞中，使用方法同对比例1，注射碘油时，推注力明显小于对比例1。术后5分钟，注入造影剂复查，与对比例3没有明显区别，如图3所示。

对比例3

步骤1，在常温下，向8.0g碘油中加入2.0g水，再加入0.01g吐温80，应用高速剪切进行乳化，得乳化碘油；

步骤2，采用步骤1得到的乳化碘油与明与明胶海绵(杭州艾力康有限公司)各适量，作为血管栓塞剂，应用于VX2肿瘤兔进行肝动脉血管栓塞中，使用时，可直接经导管注射，推注力与对比例2中注入碘油时没有明显区别；术后5分钟，注入造影剂复查，被栓塞的血管处，造影剂返流，栓塞强度足够大，如图4所示，数字血管剪影图栓塞过的血管呈明显的浮雕征，肿瘤栓塞完全。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种乳化碘油血管栓塞材料，其特征在于，包括以下质量百分含量的组分：乳化碘油20～80％，温敏性纳米水凝胶15～75％，凝胶因子0.04～3.0％；

以乳化碘油的质量为基准，所述乳化碘油包括质量百分含量为50～90％的碘油，0.1～0.6％的助表面活性剂和余量的水；

所述助表面活性剂包括甘油、丙二醇、吐温-80或环糊精中的一种或多种；

所述温敏性纳米水凝胶包括聚N-异丙基丙烯酰胺类纳米水凝胶；

所述聚N-异丙基丙烯酰类纳米水凝胶包括：聚N-异丙基丙烯酰胺纳米水凝胶、聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)纳米水凝胶、聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-丙烯酰胺)纳米水凝胶，聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-丙烯酸)纳米水凝胶和聚(N-异丙基丙烯酰胺-正丙基丙烯酰胺)纳米水凝胶中的一种或多种；

所述凝胶因子为无机盐，所述无机盐包括钠盐、钾盐、钙盐或磷酸缓冲盐中的一种或多种；

所述聚N-异丙基丙烯酰胺类纳米水凝胶包括：质量百分含量为2％～8％的聚N-异丙基丙烯酰胺类纳米凝胶和余量的水。

2.根据权利要求1所述的栓塞材料，其特征在于，所述乳化碘油的制备方法为：将碘油、助表面活性剂和水混合后，进行高速剪切。

3.根据权利要求1所述的栓塞材料，其特征在于，所述栓塞材料还包括化疗药物，所述化疗药物包括盐酸多柔比星、盐酸表柔比星、丝裂霉素C和氟尿嘧啶中的一种或多种。

4.权利要求1～3任意一项所述栓塞材料的制备方法，包括以下步骤：

将乳化碘油与温敏性纳米水凝胶搅拌混合后，加入凝胶因子进行搅拌。

5.权利要求1～3任意一项所述栓塞材料或权利要求4所述方法制备的栓塞材料在制备肿瘤栓塞化疗药物中的应用。

Images