CN114377192B - 一种栓塞材料的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种栓塞材料的制备方法，属于医学材料技术领域。栓塞材料的制备方法，包括如下步骤：S1.将温敏纳米凝胶和/或水性显影剂分散在水中，作为内连续相；S2.将碘油作为内分散相，将内分散相和内连续相混合，在冰浴条件下，制得O/W乳液，作为外分散相；S3.将碘油作为外连续相，将外分散相与外连续相按体积比进行混合，在冰浴条件下制得O/W/O型复合乳液，即为栓塞材料。本发明的栓塞材料制备方法中外分散相和O/W/O型复合乳液均在冰浴条件下乳化得到，保证了复合乳液的稳定性，温敏纳米凝胶稳定分散于O/W/O型复合乳液中，弥补了碘油栓塞性差的缺陷，具有良好的栓塞性能和流动性。
Description
技术领域
本发明涉及医学材料技术领域，更具体地，涉及一种栓塞材料的制备方法。
背景技术
栓塞剂是介入栓塞治疗手术中的重要材料，目前液态栓塞材料的常用制备方法为乳液法，碘油乳液是目前普遍用于的栓塞材料，但栓塞性能较差，需要进一步提高其栓塞性能，避免二次栓塞操作。
为了改善碘油乳液的栓塞性能，现有技术中也有将结合具有温度敏感性的纳米水凝胶的碘油乳化栓塞剂，包括以下质量百分含量的组分：乳化碘油20～80％，温敏性纳米水凝胶15～75％，凝胶因子0.04～3.0％，以乳化碘油的质量为基准，所述乳化碘油包括质量百分含量为50～90％的碘油，0.1～0.6％的助表面活性剂和余量的水，所述助表面活性剂包括甘油、丙二醇、吐温-80或环糊精中的一种或多种；所述温敏性纳米水凝胶包括聚N-异丙基丙烯酰胺类纳米水凝胶。现有含有温度敏感性的纳米水凝胶的乳化碘油血管栓塞材料的制备包括如下步骤：步骤1，在常温下，向碘油中加入水，再加入吐温80，应用高速剪切进行乳化，得乳化碘油；步骤2，向步骤一所得的乳化碘油中加入温敏性纳米水凝胶，搅拌均匀后，加入氯化钠，即得血管栓塞材料。碘油乳化栓塞剂的乳化过程中，温敏纳米凝胶在乳化体系中不能稳定存在，无法得到性能稳定的碘油乳液，进而导致碘油栓塞材料的栓塞性能改善效果不佳。
发明内容
本发明的目的是克服现有乳化碘油栓塞材料栓塞性能不佳的缺陷和不足，提供一种栓塞材料的制备方法，通过特定的乳化工艺在碘油乳液中加入了温敏纳米水凝胶，形成稳定的O/W/O型复合乳液，利用温敏纳米水凝胶的状态转变，进一步加强了栓塞材料的栓塞性能。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
一种栓塞材料的制备方法，包括如下步骤：
S1.将温敏纳米凝胶和水性显影剂分散在水中，作为内连续相；
S2.将碘油作为内分散相，将内分散相和内连续相混合，在低于温敏纳米凝胶的最低临界共溶温度条件下，以6000～10000转/分钟转速下剪切乳化30～60s，停顿30～60s，再剪切30～60s，停顿30～60s，循环剪切乳化3～10min，制得O/W乳液，作为外分散相；
S3.将碘油作为外连续相，将外分散相与外连续相混合，低于温敏纳米凝胶的最低临界共溶温度条件下，6000～10000转/分钟转速下剪切乳化30～60s，停顿30～60s，再剪切30～60s，停顿30～60s，循环乳化剪切5～10min，制得O/W/O型复合乳液，即为栓塞材料。
其中，需要说明的是：
在具体实施方式中，S2和S3步骤中控制乳化剪切温度为低于温敏纳米凝胶的最低临界共溶温度的条件可以采用冰浴方式。
聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶在最低临界共溶温度(LCST)以下呈溶胶状态，当温度大于或等于LCST时变得疏水，破坏乳液原有的亲水亲油平衡，进而导致乳液破乳、分层等不稳定的现象，同时也会导致温敏纳米凝胶丧失其表面活性剂作用。
在本发明的栓塞材料的制备方法中，步骤S2和步骤S3均在低于温敏纳米凝胶的最低临界共溶温度条件下进行乳化剪切，在具体的实施方式中，可以在冰浴条件下，在0℃的特定的乳化条件下进行乳化，避免剪切升温过高导致温敏纳米凝胶失去表面活性剂作用，以及避免温敏纳米凝胶发生凝胶相变而导致乳液破乳、分层，从而制得性能稳定的乳液。
且本发明的S2和S3步骤的乳化剪切为间歇式乳化剪切，其停顿时间的控制，一方面可以在停顿的过程中，部分热量向外界释放，通过停顿避免连续剪切乳化产生过多的热量而导致温度在LCST以上，另一方面可以避免在形成稳定的目标乳液的同时产生过多的起泡，进而影响栓塞材料在人体中的应用。
其中，在具体实施方式中，可以为S2中循环乳化剪切9min，S2中循环乳化剪切7min；
或S2中循环乳化剪切6min，S2中循环乳化剪切8min；
或S2中循环乳化剪切4min，S2中循环乳化剪切5min。
通过上述方法制得O/W/O型复合乳液，使得亲水性的温敏纳米凝胶能够稳定分散于碘油体系中，温敏纳米凝胶可根据人体内外温度信号的变化转变为不可流动的凝胶状态，具有良好的栓塞性，实现从大血管到肿瘤毛细血管网的逐级铸型栓塞，弥补了碘油栓塞性差的缺陷，也无需二次栓塞化疗，同时在转变为凝胶状态之前还具有良好的流动性，且粘度低，使得该化疗栓塞组合物易于推注，操作便利。
优选地，S1中所述温敏纳米凝胶的重量为O/W/O型复合乳液总质量的0.5～3％。
温敏纳米凝胶具有温敏性，在常温下为液体，注射后转变为固体，通过控制制备步骤S1中温敏纳米凝胶的重量能够有效解决现有栓塞剂所面临“流动性-栓塞性之间的矛盾”，可以满足化疗栓塞组合物要求的流动性和栓塞性的平衡要求。
在具体的实施方式中，S1中所述温敏纳米凝胶为N-异丙基丙烯酰胺或N-异丙基丙烯酰胺与共聚单体的交联聚合物，
共聚单体包括丙烯酸、N-正丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酰胺中的一种或几种。
优选地，S1中所述水性显影剂的重量为O/W/O型复合乳液总质量的0.5～10％。
其中，需要说明的是：
内连续相中均匀分散有水性显影剂，有利于提高O/W/O型复合乳液的X射线显影能力。
在本发明的制备方法中，S1中水性显影剂的重量为O/W/O型复合乳液总质量的0.5～10％，可以避免因水性显影剂用量过高而影响聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶的流动性及其凝胶相变行为，确保在提高X射线显影能力的同时还具有良好的栓塞效果。
在具体的实施方式中，本发明的显影剂可以为碘海醇、碘帕醇、碘克沙醇和碘氟醇中的一种或几种。
为了促进形成更稳定的乳液体系，优选地，S3中外连续相的重量为O/W/O型复合乳液总质量的50～80％。
在具体的实施方式中，为了进一步增强O/W/O型复合乳液的化疗效果，S1中内连续相中还包含水溶性药物。
在具体的实施方式中，为了进一步增强O/W/O型复合乳液的化疗效果，所述S2和S3中的碘油中还可以包含油溶性药物。
具体实施方式中，上述水溶性和油溶性药物可以包括如下：
阿霉素、盐酸阿霉素、紫杉醇、顺铂、卡铂、奥沙利铂、多西他赛、吉西他滨、丝裂霉素、长春新碱、索拉菲尼或替尼类抗肿瘤药物中的一种或几种。
为了促进形成稳定的O/W/O型复合乳液，本发明的，S3中还加入了表面活性剂。
在具体的实施方式中，表面活性剂可以为PGPR或吐温，优选地，表面活性剂的用量为O/W/O型复合乳液总质量的0.01～2％。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明的栓塞材料的制备方法中外分散相和O/W/O型复合乳液均在冰浴条件下乳化得到，乳化过程在最低临界共溶温度(LCST)以下进行，避免了剪切升温过高导致温敏纳米凝胶失去表面活性剂作用，也避免温敏纳米凝胶发生凝胶相变而导致乳液破乳、分层，从而制得性能稳定的乳液。
本发明的制备方法可以将亲水性的温敏纳米凝胶稳定分散于O/W/O型复合乳液中，可根据人体内外温度信号的变化转变为不可流动的凝胶状态，实现从大血管到肿瘤毛细血管网的逐级铸型栓塞，弥补了碘油栓塞性差的缺陷，具有良好的栓塞性能。
本发明可以制备得到还具有良好流动性的O/W/O型复合乳液栓塞材料，且粘度低，易于推注，操作便利。
本发明还可以制备得到充分溶解分散不同溶解性的化疗药物的O/W/O型复合乳液，具有广谱载药性。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非另有说明，本发明实施例采用的原料试剂为常规购买的原料试剂。
实施例1
一种栓塞材料的制备方法，包括如下步骤：
S1.按照表1配方，称取温敏纳米凝胶和碘克沙醇并分散在水中，作为内连续相；
S2.按照表1配方，称取紫杉醇和碘油，将紫杉醇溶解在碘油中，得到作为内分散相用的碘油药液，将内分散相和内连续相混合，在冰浴条件下，以8000转/分钟转速下剪切乳化30s，停顿30s，再剪切30s，停顿30s，如此重复剪切、停顿，使总剪切时间为9min，制得O/W乳液，作为外分散相；
S3.按照表1配方，称取紫杉醇和碘油，将紫杉醇溶解在碘油中，得到作为外连续相用的碘油药液，将外分散相与外连续相进行混合，加入表面活性剂，在冰浴条件，8000转/分钟转速下剪切乳化60s，停顿60s，再剪切60s，停顿60s，使总剪切时间为7min，制得O/W/O型复合乳液栓塞材料。
温敏纳米凝胶选为N,N'-亚甲基双丙烯酰胺交联的聚(NIP-co-NNP)。
温敏纳米凝胶通过如下方法制备得到：
制备N,N’-亚甲基双丙烯酰胺交联的PNIP作为温敏纳米凝胶：将2.263g N-异丙基丙烯酰胺，0.032g十二烷基硫酸钠，0.032g N,N’-亚甲基双丙烯酰胺加入到装有回流冷凝管和导气装置的250ml的三颈瓶中，用170ml超纯水在磁力搅拌下溶解，再往上述反应体系中通入高纯氮30min，将反应体系加热到70℃，加入引发剂过硫酸钾0.095g，在N2气氛中、70±1℃下反应4.5h，得到白色浑浊悬浮液，将此悬浮液在超纯水中透析纯化后冻干，收集冻干粉，即得。
其中各成分含量具体如下表1：
表1.各成分含量
实施例2
一种栓塞材料的制备方法，包括如下步骤：
S1.按照表2配方，称取温敏纳米凝胶、碘海醇和丝裂霉素并分散在水中，作为内连续相；
S2.按照表2配方，称取碘油作为内分散相，将内分散相和内连续相混合，在冰浴条件下，以7000转/分钟转速下剪切乳化60s，停顿30s，再剪切60s，停顿30s，如此重复剪切、停顿，使总剪切时间为6min，制得O/W乳液，作为外分散相；
S3.按照表2配方，称取紫杉醇和碘油，将紫杉醇溶解在碘油中，得到作为外连续相用的碘油药液，将外分散相与外连续相进行混合，加入表面活性剂，在冰浴条件，10000转/分钟转速下剪切乳化30s，停顿60s，再剪切30s，停顿60s，使总剪切时间为8min，制得O/W/O型复合乳液栓塞材料。
温敏纳米凝胶选为N,N'-亚甲基双丙烯酰胺交联的聚(NIP-co-NNP)，制备方法同实施例1。
表2.栓塞材料的配方
实施例3
一种栓塞材料的制备方法，包括如下步骤：
S1.按照表3配方，称取温敏纳米凝胶和碘海醇并分散在水中，作为内连续相；
S2.按照表3配方，称取紫杉醇和碘油，将紫杉醇溶解在碘油中，得到作为内分散相用的碘油药液，将内分散相和内连续相混合，在冰浴条件下，以9000转/分钟转速下剪切乳化30s，停顿60s，再剪切30s，停顿60s，如此重复剪切、停顿，使总剪切时间为4min，制得O/W乳液，作为外分散相；
S3.按照表3配方，称取紫杉醇和碘油，将紫杉醇溶解在碘油中，得到作为外连续相用的碘油药液，将外分散相与外连续相进行混合，加入表面活性剂，在冰浴条件，7000转/分钟转速下剪切乳化60s，停顿30s，再剪切60s，停顿30s，使总剪切时间为5min，制得O/W/O型复合乳液栓塞材料。
温敏纳米凝胶选为N,N'-亚甲基双丙烯酰胺交联的PNIP，其通过以下方法制备：
将2.263g N-异丙基丙烯酰胺，0.032g十二烷基硫酸钠，0.032g N,N’-亚甲基双丙烯酰胺加入到装有回流冷凝管和导气装置的250ml的三颈瓶中，用170ml超纯水在磁力搅拌下溶解，再往上述反应体系中通入高纯氮30min，将反应体系加热到70℃，加入引发剂过硫酸钾0.095g，在N2气氛中、70±1℃下反应4.5h，得到白色浑浊悬浮液，将此悬浮液在超纯水中透析纯化后冻干，收集冻干粉，即得。
表3.栓塞材料的配方
对比例1
一种栓塞材料的制备方法，栓塞材料的各组分组成同表3，方法包括如下步骤：
(1)温敏纳米凝胶选为N,N’-亚甲基双丙烯酰胺交联的PNIP；
(2)按照表3配方，称取温敏纳米凝胶和碘海醇并分散在水中，作为内连续相；
(3)按照表3配方，称取紫杉醇和碘油，将紫杉醇溶解在碘油中，得到作为内分散相用的碘油药液，将内分散相和内连续相混合，在冰浴条件下，以9000转/分钟转速下连续剪切乳化4min。
在乳化过程中，温敏纳米凝胶出现凝胶相变现象，同时出现油水分层的现象，最终无法制得O/W乳液，制备过程中止。
对比例2
一种栓塞材料的制备方法，栓塞材料的各组分组成同表3，方法包括如下步骤：
(1)温敏纳米凝胶选为N,N’-亚甲基双丙烯酰胺交联的PNIP；
(2)按照表3配方，称取温敏纳米凝胶和碘海醇并分散在水中，作为内连续相；
(3)按照表3配方，称取紫杉醇和碘油，将紫杉醇溶解在碘油中，得到作为内分散相用的碘油药液，将内分散相和内连续相混合，在冰浴条件下，以9000转/分钟转速下剪切乳化30s，停顿60s，再剪切30s，停顿60s，如此重复剪切、停顿，使总剪切时间为4min，制得O/W乳液，作为外分散相；
(4)按照表3配方，称取紫杉醇和碘油，将紫杉醇溶解在碘油中，得到作为外连续相用的碘油药液，将外分散相与外连续相进行混合，加入表面活性剂，在冰浴条件，以7000转/分钟转速下连续剪切乳化5min。
在加入表面活性剂进行乳化的过程中，温敏纳米凝胶出现凝胶相变现象，同时出现油水分层的现象，最终无法制得O/W/O乳液，制备过程中止。
结果检测
对上述实施例1～3制备的栓塞材料的稳定性、栓塞性和流动性进行检测。
具体检测方法如下：
稳定性检测：取O/W/O型复合乳液于-5℃条件下贮存7天，贮后发现实施例1～5的O/W/O型复合乳液外观均一，不破乳，不过度增稠，流动性好，表明本申请方法制备的栓塞材料的冷贮存稳定性合格。
流动性检测：O/W/O型复合乳液的流动性主要通过粘度表征，根据《中国药典》2020版四部通则0633第三法(1)同轴圆筒旋转黏度计(绝对黏度计)，在25℃下进行测试。
TACE要求用于化疗栓塞的材料应具有良好的流动性，本申请采用粘度表征材料的流动性，粘度越大，流动性越小，越难通过导管注入到需要栓塞的病灶部位。
栓塞效果检测：
O/W/O型复合乳液的栓塞效果检测包括模量比和散逸率检测：
模量比表征凝胶强度，模量比高可以反应凝胶的凝胶强度高，耐血流冲刷。
散逸率表征凝胶的溶液环境的发散程度，反映栓塞效果，散逸率越高，栓塞效果越差。
使用旋转流变仪，选用应变控制变温凝胶点检测方法，对样品进行不同温度下的模量检测，凝胶态的模量/溶胶态的模量即为模量比，模量的单位为Pa；
将样品经2.7F微导管注射入37℃生理盐水，收集未成形散逸凝胶，未成形凝胶质量/注射凝胶总质量×100％即为散逸率。
具体检测结果见下表4。
表4
| 25℃粘度/mPa.s | 模量比(凝胶/溶胶) | 凝胶化时间/s | 是否发散 | 散逸率 | |
| 实施例1 | 59 | 96 | 8 | 否 | N/A |
| 实施例2 | 76 | 138 | 5 | 否 | N/A |
| 实施例3 | 76 | 86 | 6 | 否 | N/A |
注：N/A表示未检测到具体数值
本发明通过特定的间歇式乳化剪切工艺制备得到的栓塞材料O/W/O型复合乳液具有优异的乳液稳定性，避免温敏纳米凝胶发生凝胶相变而导致乳液破乳、分层。
从上表4的数据可以看出，本发明的方法制得O/W/O型复合乳液，使得亲水性的温敏纳米凝胶能够稳定分散于碘油体系中，25℃粘度值为59～76mPa.s，具有良好的流动性，且凝胶化时间适宜，满足TACE对用于化疗栓塞的材料的流动性和凝胶化时间的要求，可以通过导管顺利注入到需要栓塞的病灶部位，且不容易发生发散和误栓。
实施例1～3制备的栓塞材料均未发散，因此也未检测到具体的散逸率，表明本发明方法制备的栓塞材料具有良好的栓塞效果。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种栓塞材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.将温敏纳米凝胶和水性显影剂分散在水中，作为内连续相；
S2.将碘油作为内分散相，将内分散相和内连续相混合，在低于温敏纳米凝胶的最低临界共溶温度条件下，以6000～10000转/分钟转速下剪切乳化30～60s，停顿30～60s，再剪切30～60s，停顿30～60s，循环剪切乳化3～10min，制得O/W乳液，作为外分散相；
S3.将碘油作为外连续相，将外分散相与外连续相混合，低于温敏纳米凝胶的最低临界共溶温度条件下，6000-10000转/分钟转速下剪切乳化30-60s，停顿30-60s，再剪切30-60s，停顿30-60s，循环乳化剪切5～10min，制得O/W/O型复合乳液，即为栓塞材料，
S1中所述温敏纳米凝胶的重量为O/W/O型复合乳液总质量的0.5～3％，
S1中所述水性显影剂的重量为O/W/O型复合乳液总质量的0.5～10％。
2.如权利要求1所述栓塞材料的制备方法，其特征在于，S1中所述温敏纳米凝胶为N-异丙基丙烯酰胺或N-异丙基丙烯酰胺与共聚单体的交联聚合物，
共聚单体包括丙烯酸、N-正丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酰胺中的一种或几种。
3.如权利要求1所述栓塞材料的制备方法，其特征在于，S1中所述水性显影剂包括碘海醇、碘帕醇、碘克沙醇和碘氟醇中的一种或几种。
4.如如权利要求1所述栓塞材料的制备方法，其特征在于，S3中外连续相的重量为O/W/O型复合乳液总质量的50～80％。
5.如权利要求1～4任意一项所述栓塞材料的制备方法，其特征在于，S1中内连续相中还包含水溶性药物。
6.如权利要求5所述栓塞材料的制备方法，其特征在于，所述S2和S3中的碘油中溶解有油溶性药物。
7.如权利要求6所述栓塞材料的制备方法，其特征在于，所述药物包括阿霉素、盐酸阿霉素、紫杉醇、顺铂、卡铂、奥沙利铂、多西他赛、吉西他滨、丝裂霉素、长春新碱、索拉菲尼或替尼类抗肿瘤药物中的一种或几种。
8.如如权利要求1～4任意一项所述栓塞材料的制备方法，其特征在于，S3中还加入了表面活性剂。
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