CN114028605B - 一种血管栓塞可注射明胶-碘油均相制剂的制备方法与应用 - Google Patents

一种血管栓塞可注射明胶-碘油均相制剂的制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种血管栓塞可注射明胶‑碘油均相制剂的制备方法，包括如下步骤：(1)将明胶与无菌水混合，然后用水浴使其溶胀形成液态明胶；(2)将步骤(1)制得的液态明胶与碘油注射液加入到高压釜中，加压至15‑25MPa，温度控制在30‑50℃，待温度和压力稳定后，保温保压搅拌0.5‑2h；(3)减压以后，从高压釜中收集制备的所述血管栓塞可注射明胶‑碘油均相制剂。本发明制得的制剂通过经血管介入的方式肿瘤区域内，依旧可实现碘油通过虹吸效应向肿瘤聚集，同时还能起到栓塞增强和药物携带的效果。

Description

一种血管栓塞可注射明胶-碘油均相制剂的制备方法与应用
技术领域
本发明属于肝动脉化疗栓塞制剂技术领域，具体涉及一种血管栓塞可注射明胶-碘油均相制剂的制备方法与应用。
背景技术
肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，发病初期临床病症较为隐匿，大部分肝癌患者在就诊时已处于中晚期而导致失去手术机会。肝动脉化疗栓塞(transarterialchemoembolization，TACE)是不能进行手术切除中晚期肝癌患者的首选方案。但由于常用的栓塞剂超液化碘化油粘度较低、流动性强，易于被血液冲涮导致血管易再通，且肿瘤存在双重血供和多侧枝循环等原因而导致肿瘤栓塞不完全，且需要多次治疗，长期疗效不尽如人意。
明胶海绵颗粒与碘化油的联合应用能有效提高栓塞效果，通过加强碘化油的附着力，延长作用时间，从而延长肿瘤的缺血时间，使得碘化油的栓塞效果得到强化，栓塞的区域难以再通。明胶海绵还有促进血小板聚集和血栓形成的作用，能进一步阻塞血管，提升肿瘤栓塞的效果。常规的操作方式是先进行碘化油的注射，然后进行明胶海绵颗粒的封堵。然而在进行这种操作时，并不能改善在血管中形成乳珠的碘化油在血管末梢的流失损耗。此外明胶海绵颗粒由于相互黏附、聚集，常难以到达肿瘤的末梢供血动脉实现有效栓塞，导致肿瘤侧支血管形成；且其再降解的特性，造成肿瘤栓塞不彻底，是肿瘤复发或转移的主要原因。因此，寻找一种绿色简单的方法制备出稳定均一的栓塞制剂，实现高效的血管栓塞是亟需解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术缺陷，提供一种血管栓塞可注射明胶-碘油均相制剂的制备方法。
本发明的另一目的在于提供上述制备方法制得的血管栓塞可注射明胶-碘油均相制剂的应用。
本发明的技术方案如下：
一种血管栓塞可注射明胶-碘油均相制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)将明胶与无菌水混合，然后用48-52℃水浴使其溶胀形成液态明胶，其中明胶在无菌水中的浓度为15-35wt％；
(2)将步骤(1)制得的液态明胶与含碘为37.0-48.0％的碘油注射液以0.1-0.5∶1的体积比加入到高压釜中，加压至15-25MPa，温度控制在30-50℃，待温度和压力稳定后，保温保压搅拌0.5-2h；
(3)减压以后，从高压釜中收集制备的所述血管栓塞可注射明胶-碘油均相制剂。
在本发明的一个优选实施方案中，所述明胶为明胶粉末。
在本发明的一个优选实施方案中，所述明胶为明胶海绵颗粒。
进一步优选的，所述明胶在无菌水中的浓度为20wt％。
更进一步优选的，所述步骤(2)为：将步骤(1)制得的液态明胶与含碘为37.0-41.0％的碘油注射液以0.1∶1的体积比加入到高压釜中，加压至20MPa，温度控制在40-50℃，待温度和压力稳定后，保温保压搅拌1h。
本发明的另一技术方案如下：
上述制备方法制备的血管栓塞可注射明胶-碘油均相制剂在制备肝动脉化疗栓塞药剂中的应用。
在本发明的一个优选实施方案中，所述肝动脉化疗栓塞药剂的肝癌化疗药物为水溶性药物。
进一步优选的，所述水溶性药物的负载方法为将所述步骤(1)改为：将明胶与溶解有肝癌化疗药物的无菌水混合，然后用48-52℃水浴使其溶胀形成液态明胶，其中明胶在无菌水中的浓度为25-35wt％；
在本发明的一个优选实施方案中，所述肝动脉化疗栓塞药剂的肝癌化疗药物为脂溶性性药物。
进一步优选的，所述脂溶性性药物的负载方法为将所述脂溶性药物直接分散于所述血管栓塞可注射明胶-碘油均相制剂中
本发明的有益效果是：
1、本发明将液态明胶均匀分散到碘油中，得到明胶-碘油均相制剂，其中由于超临界状态下明胶与碘油充分融合和均匀分散，从而形成稳定均匀的体系；该体系含有储水成份明胶和油脂性成份碘化油，因此用于药物装载时可打破药物性质的限制，不仅可均匀分散水溶性药物，又可以稳定装载脂溶性药物，可充当药物装载的“王水”。
2、本发明制备的制剂实现明胶和碘油的充分混合，使得明胶均匀稳定地混合在碘油中，在长时间的放置后也不会发生明胶的析出，为长时间的栓塞和化疗联合提供了保障，且其中的碘油的造影性、溶解性、扩散性没有受到明显的影响。
3、本发明制得的制剂通过经血管介入的方式肿瘤区域内，依旧可实现碘油通过虹吸效应向肿瘤聚集，同时还能起到栓塞增强和药物携带的效果。
附图说明
图1为本发明实施例3制备的血管栓塞可注射明胶-碘油均相制剂(SHIFT)稳定性观察的DSA成像图。
图2为本发明实施例3制备的血管栓塞可注射明胶-碘油均相制剂(SHIFT)流动性观察的DSA成像图。
图3为本发明实施例3制备的血管栓塞可注射明胶-碘油均相制剂(SHIFT)进行兔耳朵血管造影的DSA成像图。
图4为本发明实施例3的血管栓塞可注射明胶-碘油均相制剂(SHIFT)同时分散水溶性和脂溶性药物后为观察明胶分散与形貌情况用激光共聚焦显微镜拍摄的荧光图。
图5为本发明实施例3制备的血管栓塞可注射明胶-碘油均相制剂(SHIFT)进行大鼠肾动脉栓塞的MRI成像图和离体肾脏图。
图6为本发明实施例3制备的血管栓塞可注射明胶-碘油均相制剂(SHIFT)进行大鼠肝癌栓塞后CT成像图。
图7为本发明实施例3制备的血管栓塞可注射明胶-碘油均相制剂(SHIFT)和实施例2制备明胶-碘油-化疗药均相制剂的进行大鼠肝癌治疗后MRI成像图和肝脏大体图。
具体实施方式
以下通过具体实施方式结合附图对本发明的技术方案进行进一步的说明和描述。
实施例1
(1)将医用明胶海绵颗粒与无菌水混合，然后用50℃水浴使其溶胀形成液态明胶，其中明胶在无菌水中的浓度为20wt％；
(2)将步骤(1)制得的液态明胶与含碘为48.0％的碘油注射液以0.1∶1的体积比加入到高压釜中，加压至20MPa，温度控制在50℃，待温度和压力稳定后，保温保压搅拌1h；
(3)减压以后，从高压釜中收集制备的所述血管栓塞可注射明胶-碘油均相制剂。
实施例2
(1)将医用明胶海绵颗粒与溶解有DOX的无菌水混合，然后用50℃水浴使其溶胀形成液态明胶，其中明胶在无菌水中的浓度为20wt％，DOX在无菌水中的浓度为10mg/mL；
(2)将步骤(1)制得的液态明胶与含碘为48.0％的碘油注射液以0.1∶1的体积比加入到高压釜中，加压至20MPa，温度控制在40℃，待温度和压力稳定后，保温保压搅拌1h；
(3)减压以后，从高压釜中收集制备的肝动脉化疗栓塞药剂。
实施例3
(1)将医用明胶海绵颗粒与溶解有水溶性药物罗丹明的无菌水混合，然后用50℃水浴使其溶胀形成液态明胶，其中明胶在无菌水中的浓度为20wt％，罗丹明在无菌水中的浓度为1mg/mL；
(2)将步骤(1)制得的液态明胶与含碘为48.0％的碘油注射液以0.1∶1的体积比加入到高压釜中，加压至20MPa，温度控制在40℃，待温度和压力稳定后，保温保压搅拌1h；
(3)减压以后，从高压釜中收集制备的肝动脉化疗栓塞药剂；
(4)将脂溶性药物香豆素-6分散于步骤(3)制得复合栓塞药剂，其中香豆素-6在复合栓塞药剂中得浓度为1mg/mL。
与传统的将液态明胶与碘油注射液进行手混混合的制剂(手混)相比，本实施例制备的血管栓塞可注射明胶-碘油均相制剂中的明胶稳定均匀分布于碘油中(图1)，流动性好(图2)，具备CT/DSA血管显影性能(图3)，并且可同时分散水溶性和脂溶性药物(图4)。
与造影剂、单纯的碘油注射液和5％液态明胶相比，将本实施例制备的血管栓塞可注射明胶-碘油均相制剂经动脉介入注射至大鼠肾动脉后，该制剂能够很好的沉积在肾脏，并对肾脏起到了良好的栓塞效果(图5)。
与造单纯的碘油注射液、5％液态明胶和传统的将液态明胶与碘油注射液进行手混混合的制剂(手混)相比，将本实施例制备的血管栓塞可注射明胶-碘油均相制剂介入到肝癌后，均相制剂能够很好的沉积在肿瘤区域(图6)，并且栓塞一周后明胶-碘油仍然富集在肿瘤区域，为长时间的栓塞化疗提供了保障(图7)。
因此，本实施例制备的血管栓塞可注射明胶-碘油均相制剂能够实现较好的栓塞化疗效果，并且为临床中肝癌的治疗提供了一种新的栓塞剂。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。

Claims (6)

1.一种血管栓塞可注射明胶-碘油均相制剂的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
（1）将明胶与无菌水混合，然后用48-52℃水浴使其溶胀形成液态明胶，其中明胶在无菌水中的浓度为20wt%，明胶为明胶粉末或明胶海绵颗粒；
（2）将步骤（1）制得的液态明胶与含碘为48.0%的碘油注射液以0.1:1的体积比加入到高压釜中，加压至20MPa，温度控制在40-50 ℃，待温度和压力稳定后，保温保压搅拌1h；
（3）减压以后，从高压釜中收集制备的所述血管栓塞可注射明胶-碘油均相制剂。
2.权利要求1所述的制备方法制备的血管栓塞可注射明胶-碘油均相制剂在制备肝动脉化疗栓塞药剂中的应用。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于：所述肝动脉化疗栓塞药剂的肝癌化疗药物为水溶性药物。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于：所述水溶性药物的负载方法为将所述步骤（1）改为：将明胶与溶解有肝癌化疗药物的无菌水混合，然后用48-52℃水浴使其溶胀形成液态明胶，其中明胶在无菌水中的浓度为25-35wt%。
5.如权利要求2所述的应用，其特征在于：所述肝动脉化疗栓塞药剂的肝癌化疗药物为脂溶性药物。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于：所述脂溶性药物的负载方法为将所述脂溶性药物直接分散于所述血管栓塞可注射明胶-碘油均相制剂中。
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