CN109195584A - 用于治疗恶性肿瘤和/或防止肿瘤复发的胶凝组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及胶凝组合物，所述胶凝组合物根据温度由液态变为凝胶状态，所述胶凝组合物包含：至少一种泊洛沙姆或泊洛沙姆的混合物；至少一种胶凝剂；以及至少一种抗癌剂。所述组合物被有利地用于局部施用抗癌剂。所述组合物用于在手术切除所述肿瘤之前，缩小肿瘤的尺寸，用于在手术切除肿瘤之后防止肿瘤复发和/或治疗小肿瘤。因此，其用于治疗癌症，优选消化系统壁的癌症或妇科癌症。本发明还涉及用于制备所述胶凝组合物的方法。
Description
技术领域
本发明涉及有利地用于局部施用的包含抗癌剂的胶凝组合物。所述组合物用于在手术切除所述肿瘤之前缩小肿瘤尺寸，和/或用于在手术切除肿瘤之后防止肿瘤复发，和/或用于治疗小肿瘤，其随后可以有利地避免手术。因此，将其用于治疗癌症，优选地消化系统壁的癌症或妇科癌症。本发明还涉及一种用于制备所述胶凝组合物的方法。
背景技术
癌症是当今一个重大的公共卫生问题。最常规的癌症治疗包括化疗，既可以将其作为主要意向治疗，也可以将其作为手术的辅助治疗。然而，化疗通常涉及由于全身给药(当通过静脉内或口服途径施用时)。这种副作用对患者来说通常是非常痛苦的，因此限制了高剂量抗癌剂的使用，因而在某些情况下影响了治疗的总体疗效。
特别是对于结直肠癌(CRC)，这是在法国死亡率和发病率分别位于第二位和第三位的癌症，手术是最常见的治疗选择，但是局部区域手术后复发仍是一个主要问题并且其发生率为结直肠癌患者的11％(等，Ann.Surg.Oncol.14(2007)432–40；doi:10.1245/s10434-006-9243-1)，这是手术后通常使用辅助化疗来消除残余癌细胞并防止肿瘤复发的原因。最常见的联合化疗是FOLFOX4疗法，该疗法将奥沙利铂、Leucovorin(即，亚叶酸)和5-氟尿嘧啶(5-FU)(N.C.研究所，结肠癌治疗)联合静脉内施用。目前，针对这一应用测试的所有制剂均是作用于全身的，导致出现不希望的副作用。
患有消化系统壁癌症(如胃癌或食管癌)或者妇科癌症(如卵巢癌或子宫癌，包括宫颈癌)的患者面临类似问题。
因此，需要一种替代制剂，其表现出有限的由化疗药物的全身递送导致的副作用引起的患者不适，以及具有改善的生物利用度，以改善化疗药物的总体疗效。
近年来，一直在努力开发具有降低的副作用并易于施用的替代辅助治疗，特别是旨在防止结直肠肿瘤手术切除后肿瘤复发的治疗。
为此，优选局部施用的组合物，因为其能够直接递送至病变部位，这增加了药物的生物利用度并避免了全身循环。这种治疗策略旨在减少副作用，并且能够更好地控制抗癌剂的位点浓度递送。
例如，Yang等(J.Control.Release.135(2009)175–82.doi:10.1016/j.jconrel.2009.01.007)报道了一种包含多西他赛作为抗癌剂的基于泊洛沙姆的原位胶凝水凝胶，通过瘤内、瘤周和皮下注射该水凝胶用于治疗皮下卵巢癌，该水凝胶涉及多西他赛的局部施用。所述胶凝水凝胶在156h后释放多西他赛含量的70％。其能够充分进行组织覆盖，并且可以使用针头进行无创注射。然而，这种水凝胶表现出局限性，如缺乏生物粘附性质。
值得一提的还有Krupka等(Invest.Radiol.41(2006)890–7.doi:10.1097/01.rli.0000246102.56801.2f)开发的基于PLGA(基于聚(乳酸-共-乙醇酸)的胶凝水凝胶，该水凝胶包含作为抗癌剂的卡铂和化疗增敏剂。这种基于PLGA的胶凝水凝胶旨在治疗皮下结直肠癌。其目的是制备一种制剂的储库，这就意味着这是一种高粘性制剂，不能用于喷雾。
申请US 2002/19289公开了用于治疗癌症的组合物，但是其目的是阻断肿瘤血管，以及更特别地是防止血管生成。所述组合物含有能够通过光引发、电磁引发或温度改性而交联形成凝胶的聚合物。交联的凝胶阻止血液从循环中进入血管，从而导致血管坏死。因此，US 2002/19289的组合物在组成(未公开泊洛沙姆与胶凝剂的组合)和预期用途这两个方面明显不同。此外，没有组合物的示例。
申请US 2002/192289公开了用于治疗癌症的组合物，其目的在于局部释放治疗剂(如抗癌剂)以及产生血管栓塞。US 2002/192289的组合物是热敏性的，在体温下形成凝胶。所述组合物可以包含泊洛沙姆，特别是与PVP联用。然而，PVP(聚乙烯吡咯烷酮)不是胶凝剂。在世界卫生组织(WHO)和粮食及农业组织(FAO)的食品法典-通用程序中将PVP(E)201列为成膜剂、稳定剂和分散剂。而且，本领域技术人员公知可以将PVP作为毛发固定剂、粘合剂、抗静电剂、乳化剂等加入化妆品中。事实上，能够使用PVP调整粘度(参见例如BTChemicals的网站)，但是其不是胶凝剂。因此，US 2002/192289没有教导使用泊洛沙姆与胶凝剂的组合。
申请US 2011/301456没有公开即不包含任何抗癌剂也不包含任何胶凝剂的组合物。
申请WO 2006/086775涉及用于减少渗漏的局部应用递送剂型。WO 2006/086775的组合物特别地用于治疗癌症。然而，治疗剂是用于基因治疗的活性载体。此外，WO 2006/086775的组合物含有封闭剂，这样所述组合物的施用导致封闭剂的粘度增加至至少100cP。所述封闭剂通过形成凝胶“球”获得。因此，WO 2006/086775的组合物是凝胶化颗粒的分散体。例如，这种不均匀的组合物不能通过喷雾施用。最后，WO 2006/086775没有教导使用泊洛沙姆与胶凝剂的组合。
此外，这些申请公开了旨在改善一些治疗剂(如多西他赛)的水溶性的组合物。然而，所述组合物以干组合物形式提供，并且将口服进行全身施用。因此，需要更有效的癌症治疗，特别是用于在手术前缩小肿瘤尺寸，和/或用于在手术切除后防止肿瘤复发，和/或用于治疗小肿瘤，然后可以有利地避免手术，这些小肿瘤还可能导致癌症复发。与现有技术的治疗相比，所述治疗不仅应该增加患者的预期寿命，而且还应该改善其的舒适度。
因此，本发明的目的在于提供通过局部途径施用的组合物，特别是用于治疗手术切除后的肿瘤复发和/或用于治疗小肿瘤，可有利地避免手术的小肿瘤的肿瘤复发，然后可以有利地避免手术。
本发明的目的还在于提供在手术前用于缩小肿瘤尺寸的局部途径给药的组合物。
为此，提出了一种胶凝组合物，所述胶凝组合物包含至少一种泊洛沙姆、胶凝剂和抗癌剂。因此，由于两个原因减少了不希望的副作用：局部应用(至少部分地)避免了药物的全身循环。与其他施用途径(特别是全身给药途径)相比，还改善了抗癌剂的生物利用度和位点浓度控制。此外，与常规全身治疗相比，由于抗癌剂在靶向作用位点上可直接生物利用，因此可以降低相同治疗效果所需的剂量。
此外，将胶凝组合物在其为液体形式的温度下制备、包装和储存。与预先形成的凝胶相比，其较低的粘度有利于制备过程(灭菌、包装、储存)。其还能够用于多种施用途径，如喷雾、涂布或注射。最后，可以非常容易地调整其粘附性和侵蚀性(Zeng等，Int JPharm.2014Jun 5；467(1-2):70-83.doi:10.1016/j.ijpharm.2014.03.055)。
发明内容
因此，在第一个方面中，本发明涉及一种胶凝组合物，所述胶凝组合物包含：
-至少一种泊洛沙姆或泊洛沙姆的混合物；
-至少一种胶凝剂；以及
-至少一种抗癌剂。
在另一个方面中，本发明涉及一种用于即时形成本发明的胶凝组合物的固体组合物，所述组合物包含：
-至少一种泊洛沙姆或泊洛沙姆的混合物；
-至少一种胶凝剂；
-至少一种抗癌剂；以及
-5wt％以上的水。
在进一步的方面中，本发明涉及本发明的组合物作为药物的用途，特别是用于治疗癌症，优选消化系统壁的癌症或妇科癌症。
在另一个方面中，本发明涉及本发明的胶凝组合物用于制备药物的用途，特别是用于治疗癌症，优选地消化系统壁的癌症或妇科癌症的药物。
在又一个方面中，本发明涉及用于治疗癌症的方法，优选地消化系统壁的癌症或妇科癌症，所述方法包括向需要其的患者施用(优选地通过局部施用)治疗有效量的本发明的胶凝组合物。
根据另一个方面，本发明涉及一种试剂盒，所述试剂盒至少包含：
-第一组合物，所述组合物包含本发明的胶凝组合物，以及
-第二组合物，所述组合物至少包含另一种治疗剂，特别是另一种抗癌剂、抗血管剂或抗血管生成剂，
所述试剂盒用于同时、交错或顺序地用作药物，特别是用于治疗癌症，优选消化系统壁的癌症或妇科癌症。
根据另一个方面，本发明涉及用于制备本发明的胶凝组合物的方法。
定义
如在本申请中所使用的，除非另有说明，否则百分数指相对于组合物总重量的重量百分数。对于胶凝组合物，加入的水量使得组分和水的总量相对于组合物的总重量等于100wt％。
如在本申请中所使用的，值的范围为“xy”或“x至y”或“在x与y之间”包括界限x和y，以及这些界限之间的整数。例如，“1-6”或“在1至6之间”表示整数1、2、3、4、5和6。优选的实施方式包括在这个值的范围内单独取得的每个整数以及这些整数的任何子组合。例如，“1-6”优选的值可以包括整数1、2、3、4、5、6、1-2、1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、2-5、2-6等。
如在本申请中所使用的，将“胶凝组合物”理解为能够在给定温度下胶凝的组合物，特别是与消化系统壁(如结肠、小肠、胃或食道)或妇科领域(如卵巢粘膜、输卵管、子宫粘膜、宫颈和阴道粘膜)的粘膜接触时。本发明的胶凝组合物优选地是“药物组合物”，也就是说其适用于对象(如人类患者)的治疗用途。本发明的胶凝组合物有利地是热敏性的。
如在本申请中所使用的，“热敏性的”或“温度敏感的”指组合物在较低温度下(在约0℃至约10℃之间)是液体或粘度较低的溶液(即，在25℃下在剪切速率约0.1/秒时粘度小于500cps)，但是在升高的温度下(约30℃至约40℃之间，如在约37℃)具有增加的粘度(即，在25℃下在剪切速率约0.1/秒时粘度小于10,000cps)。
组合物的“胶凝温度”或“胶凝的温度”(Tg)是本领域公知的。其对应于组合物发生胶凝的温度。通常使用差示扫描量热法(DSC)单独测量或结合流变学参数(如粘弹性剪切储能模量G’和剪切损耗模量G”)的测定来测量。
“施用”或“向……施用”指向对象应用(即，施用)(药物)组合物的步骤。本申请公开的组合物是通过例如通过在肿瘤内或肿瘤附近注射或在肿瘤血管中或灌注肿瘤的血管中动脉内注射的胃肠外给药，或者通过将组合物直接喷雾或涂布在肿瘤上或切除部位“局部施用”的。特别是，通过注射施用应用在靶位点以避免治疗剂的全身施用。如在本申请中所使用的，靶位点特别是肿瘤(例如用于缩小肿瘤尺寸)，或者肿瘤或切除的肿瘤附近的区域(特别是用于防止肿瘤复发)。
在本发明中，“治疗剂”指当向患者施用时具有治疗用途或益处的活性药物成分“API”。治疗剂可以是例如抗癌剂。优选地，根据本领域的理解，治疗剂是化学剂，即“小分子”。特别地，治疗剂不是在基因治疗中使用的载体。
如在本申请中所使用的，“持续释放”指在药物和/或胶凝组合物(如含有泊洛沙姆的胶凝组合物)中所含的治疗剂在几分钟至约3个月之间的一段时间内，优选地在1h至1个月的一段时间内，例如从1h至1周，从药物组合物中释放。
如在本申请中所使用的，术语“泊洛沙姆”指包含或由任一侧通过聚氧乙烯链(也称为聚乙二醇POE)接枝的中心聚氧丙烯链(也称为聚丙二醇，PPO)组成的三嵌段共聚物。因此，泊洛沙姆包含由聚(环氧乙烷)(PEO-PPO-PEO嵌段共聚物)的两个亲水链围绕的聚(环氧丙烷)的中心疏水链。泊洛沙姆通常由字母“P”(表示泊洛沙姆)后面加三个数字表示：前两位数字乘以100是聚氧丙烯核心的分子量，最后一位乘以10是聚氧乙烯含量的百分比。例如，P407(也称为F127)是包含分子量为4000g/摩尔的聚氧丙烯核心且聚氧乙烯的含量为70％的泊洛沙姆。当溶于水溶液时，P407具有良好的溶解能力、低毒性并显示热可逆性。不希望受到理论的束缚，据信泊洛沙姆的疏水性PPO嵌段脱水的，这由于熵的原因而导致的聚合物胶束化。因此，凝胶化使粘度极大地增加是胶束有序包装导致的。冷却后凝胶化是可逆的。液-固转变温度取决于多个参数。而且，由于其两亲性特性，使得泊洛沙姆能够溶解疏水性和亲水性化合物。
如在本申请中所使用的，将术语“妇科癌症”理解为妇科领域的癌症，特别是卵巢癌或子宫癌，包括宫颈癌。
如在本申请中所使用的，将术语“消化系统壁的癌症”理解为包括涉及消化系统壁(如结肠、小肠、胃或食道)的任何癌症。特别地，将“消化系统壁的癌症”理解为选自下组：结直肠癌、胃癌和食管癌，以及优选地是结直肠癌。
如在本申请中所使用的，“切除部位”对应于肿瘤切除后的肿瘤周围(或其附近)的剩余组织。
如在本申请中所使用的，“所关注的区域”或“应用区域”或“待治疗区域”在手术后治疗的情况下对应于切除部位，或者在手术前缩小肿瘤尺寸的情况下对应于肿瘤。
如在本申请中所使用的，将“患者”或“对象”理解为是哺乳动物，优选人。
如在本申请中所使用的，组合物的“生物粘附”对应于所述组合物对生物组织(特别是待治疗区域的组织)的粘附。本发明的胶凝组合物优选地显示出良好的生物粘附性。
如在本申请中所使用的，“小肿瘤”是通过常规技术(如回波描记术、PET成像、使用或不使用造影剂的CT或MRI)不可见或不可检测的肿瘤，特别是即使使用术中成像在切除过程中外科医师也不可见的肿瘤。典型地，这种小肿瘤的体积小于1mm3。事实上，这些对身体任何部位的癌症进行三维检测的常规技术的最佳分辨率为1mm3(Frangioni J Clin Oncol25(2008)4012-4021)。
具体实施方式
本发明涉及一种胶凝组合物，所述胶凝组合物包含：
-至少一种泊洛沙姆或泊洛沙姆的混合物；
-至少一种胶凝剂；以及
-至少一种抗癌剂。
典型地，本发明的胶凝组合物包含5wt％以上的水，甚至更优选地10wt％以上的水，甚至更优选地15wt％至70wt％之间的水。所述水优选地是无菌水(如超纯水或注射用水)。
这种“水性”组合物通常是均质的。
本发明的胶凝组合物优选地是热敏性的。优选地，本发明组合物的胶凝温度或凝胶化温度在20℃至40℃之间，更优选地在与粘膜接触时，特别是22℃至38℃之间的温度，例如24℃至36℃之间。
根据本发明使用的泊洛沙姆是温度敏感性泊洛沙姆，根据其在溶液中的浓度，这种泊洛沙姆在室温下(特别是在2℃至20℃之间)是液态的，以及在大于或等于其胶凝温度(Tg)(特别是在生理条件下，以及特别是在20℃至40℃之间)时是凝胶态的。
可以根据如上所述的常规方法确定泊洛沙姆的凝胶化温度(Tg)，或者可以从工具书中获得，如药用赋形剂手册。
泊洛沙姆407、泊洛沙姆188或其混合物是特别优选的。
更具体地，这些泊洛沙姆以足够的浓度存在于本发明的组合物中，以使得当温度高于或等于其凝胶化温度(Tg)(特别是在生理条件下)时发生凝胶化。因此，典型地，本应用的组合物包含相对于组合物的总重量从12wt％至30wt％(优选地从15wt％至28wt％)的泊洛沙姆。
本发明的胶凝组合物含有胶凝剂。所述胶凝剂旨在增强组合物的3D结构，从而改善组合物的机械、胶凝、生物粘附和释放性质。例如，胶凝剂的含量影响胶凝温度。在一些情况下，胶凝剂的含量影响组合物的持续释放性质。
优选地，胶凝剂选自下组：壳聚糖及其衍生物(例如，壳多糖)、角叉菜胶及其衍生物(例如，硫酸酯百分含量为30至32％的角叉菜胶)、藻酸及其衍生物(例如，甘露糖醛酸为主要部分的藻酸M和古洛糖醛酸为主要部分的藻酸G)、果胶及其衍生物(例如，酯化度为34至65％的果胶)、纤维蛋白及其衍生物、与聚链烯基聚醚交联的丙烯酸的均聚物和共聚物或者其混合物。
更优选地，胶凝剂选自下组：藻酸、果胶或其混合物。
藻酸的衍生物包括藻酸的盐，如藻酸钠。优选地，藻酸是粘度为20至1000cP的1％藻酸，如市售的或
果胶衍生物优选地是市售的CU 701和CU-L 021/15。
优选的胶凝剂的混合物包括藻酸和果胶的混合物。在一个实施方式中，胶凝剂是藻酸和/或果胶。
本应用的组合物通常包含相对于组合物的总重量从0,01wt％至10wt％，优选地从0,01wt％至5wt％，甚至更优选地从0,05wt％至3wt％，甚至更优选地从0,1wt％至2wt％的胶凝剂。
在一个特定的实施方式中，胶凝组合物包含：
-15wt％至21wt％，优选地17wt％至19wt％的泊洛沙姆P407
-0wt％至5wt％，优选地1wt％指3wt％的泊洛沙姆P188
-0,01wt％至5wt％，优选地0.1wt％至2wt％的胶凝剂，如藻酸钠，
基于组合物的总重量。
在一个优选的实施方式中，抗癌剂选自下组：5-FU(氟尿嘧啶)、奥沙利铂、顺铂、亚叶酸、伊立替康、二甲双胍、紫杉醇、托泊替康、依托泊苷、异环磷酰胺、六甲蜜胺、多柔比星、他莫昔芬、枸橼酸他莫昔芬、吉西他滨及其混合物，特别是5-FU和顺铂的混合物，5-FU和奥沙利铂的混合物，5-FU和亚叶酸的混合物，5-FU、亚叶酸和奥沙利铂的混合物，奥沙利铂和紫杉醇的混合物或者顺铂和紫杉醇的混合物。在结直肠癌的情况下，5-FU是特别优选的。
本发明的组合物通常包含基于组合物总重量的从0.1wt％至10wt％，优选地从0.25wt％至5wt％，更优选地从0.5wt％至2,5wt％的抗癌剂。
根据本发明的胶凝组合物还可以包含药学上可接受的添加剂，如流变流化剂、赋形剂、稳定剂、防腐剂，有利地药学上可接受的添加剂的含量为基于组合物总重量的0.01wt％至5wt％。如本申请所理解的，流变流化剂在受到剪切应力时降低组合物的流动性。流变流化剂的实例包括胶体二氧化硅(如Aerosil)、壳聚糖、角叉菜胶、藻酸和果胶(特别是低酯化的果胶，如酯化度为34％的果胶)。在这个特定的实施方式中，本发明的组合物通常包含基于组合物总重量从0.1wt％至1wt％的流变流化剂。
药学上可接受的赋形剂包括丙二醇或盐(如氯化钠)，或者生物粘附剂羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素或交联的丙烯酸聚合物。特别地，本发明的胶凝组合物还包含氯化钠，特别是基于组合物总重量以重量计0至1％的氯化钠。
稳定剂的实例是表面活性剂、聚合物、多元醇、泊洛沙姆、白蛋白、明胶、海藻糖、蛋白、糖、聚乙烯吡咯烷酮、N-乙酰基-色氨酸(“NAT”)、辛酸盐(即，辛酸钠)、聚山梨醇酯(即，P80)、氨基酸和二价金属阳离子，如锌。
防腐剂优选地选自苯甲醇、甲酚、苯甲酸、苯酚、对羟基苯甲酸酯和山梨酸。
更优选地，可接受的添加剂是流变流化剂，如胶体二氧化硅。
在一个特定的实施方式中，胶凝组合物包含：
-15wt％至21wt％，优选地17wt％至21wt％的泊洛沙姆P407；
-0wt％至5wt％，优选地1wt％至3wt％的泊洛沙姆P188；
-0,01wt％至5wt％，优选地0.1wt％至2wt％的胶凝剂，如藻酸钠；
-0,1wt％至0,4wt％的果胶；或
-0,1wt％至0,4wt％的果胶和0,8wt％至1,6wt％的Aerosil；或
-0,1wt％至0,4wt％的果胶和0,1wt％至0,5wt％的壳聚糖；以及
-0.1wt％至10wt％，优选地0.25wt％至5wt％的抗癌剂，优选5-FU；
基于组合物的总重量，其余是水，特别是无菌水，如超纯水或注射用水。
除了第一抗癌剂以外，本发明的组合物还可以至少包含另一种治疗剂，特别是另一种抗癌剂、抗血管剂或抗血管生成剂。
抗血管剂的实例包括血管破坏剂，如考布他汀及其类似物、奥瑞布林、康普瑞丁、普那布林、来昔布林、克林布林、黄酮和黄酮前药、氧杂蒽酮、vadimezan、米托拉酮。优选地，抗血管剂选自考布他汀及其类似物。
抗血管生成剂的实例包括抗VEGF(如贝伐单抗、雷莫芦单抗)和抗VEGF受体(如ralmucizumab、舒尼替尼)。优选地，抗血管生成剂选自贝伐单抗，可以将其与5-氟尿嘧啶联用。
优选地，其他治疗剂是第二抗癌剂，其有利地不同于组合物中的第一抗癌剂，特别是选自下组：5-FU(氟尿嘧啶)、奥沙利铂、顺铂、亚叶酸、伊立替康、二甲双胍、紫杉醇、托泊替康、依托泊苷、异环磷酰胺、六甲蜜胺、他莫昔芬、枸橼酸他莫昔芬及其混合物，特别是5-FU和顺铂的混合物，5-FU和奥沙利铂的混合物，5-FU和亚叶酸的混合物，5-FU、亚叶酸和奥沙利铂的混合物，奥沙利铂和紫杉醇的混合物或者顺铂和紫杉醇的混合物。在结直肠癌的情况下，5-FU是特别优选的。更优选地，第二抗癌剂特别地选自下组：5-FU(氟尿嘧啶)、奥沙利铂、顺铂、亚叶酸、伊立替康、二甲双胍、紫杉醇及其混合物。
有利地，根据本发明的胶凝组合物是无菌的。在一个特定的实施方式中，胶凝组合物是溶液形式，可以将其在无菌条件下制备和/或储存在具有适宜喷雾器的药瓶中或包含注射器的试剂盒中。
优选地，将根据本应用的胶凝组合物喷雾或涂布到应用区域上或注射至应用区域，并且其在应用区域上或其中立即形成凝胶。
因此，有利地，组合物优选地适于局部应用或注射，并且可以是喷雾或可涂布组合物形式(用于局部施用)，或可注射溶液形式。在这两种情况下，组合物初始可以是液体(即，应用前)，并且当在身体上应用后通过升温至体温形成凝胶。
根据另一个方面，本发明涉及一种用于即时形成本发明的胶凝组合物的固体组合物，所述固体组合物包含：
-至少一种泊洛沙姆或泊洛沙姆的混合物；
-至少一种胶凝剂；
-至少一种抗癌剂，以及
-5wt％以上的水。
本发明的固体组合物当与适量水性溶液混合时导致立即形成本发明的胶凝组合物。所述水性溶液优选生理盐水或无菌水(如超纯水或注射用水)。
典型地，本发明的胶凝组合物包含5wt％以上的水，甚至更优选地10wt％以上的水，甚至更优选地15wt％至70wt％之间的水。
对于本发明的胶凝组合物而言，泊洛沙姆、胶凝剂、抗癌剂和任选地添加剂如上文所述，特别是就其性质而言。泊洛沙姆、胶凝剂、抗癌剂和任选地添加剂的优选的和特定的实施方式的任意组合均包括在本发明的固体组合物中。然而，调整固体组合物中不同组分的重量比以便在复溶后获得胶凝组合物中所需的重量比。
本发明的固体组合物优选通过冷冻干燥或通过真空干燥本发明的相应胶凝组合物或者通过真空干燥来制备。
或者，本发明涉及用于即时形成本发明的胶凝组合物的双组分体系，所述双组分体系包含：
1)第一组分，包含固体组合物，其含有：
-至少一种泊洛沙姆或泊洛沙姆的混合物；
-5wt％以上的水；和
-至少一种胶凝剂和/或至少一种抗癌剂；以及
2)第二组分，包含水性溶液，优选地生理盐水或无菌水(如超纯水或注射用水)和任选地至少一种胶凝剂和/或至少一种抗癌剂。
典型地，本发明的胶凝组合物包含5wt％以上的水，甚至更优选地10wt％以上的水，甚至更优选地15wt％至70wt％之间的水。所述水优选无菌水(如超纯水或注射用水)。
优选地，当第一组分不包含胶凝剂时，所述胶凝剂在第二组分的水性溶液中。当第一组分不包含抗癌剂时，所述抗癌剂在第二组分的水性溶液中。有利地，当第一组分包含胶凝剂和抗癌剂时，第二组分包含胶凝剂和抗癌剂的水性溶液。
在任何情况下，第一组分的固体组合物当与第二组分的水性溶液混合时导致即时形成本发明的胶凝组合物。
对于本发明的胶凝组合物而言，泊洛沙姆、胶凝剂、抗癌剂和任选地添加剂如上文所述，特别是就其性质而言。泊洛沙姆、胶凝剂、抗癌剂和任选地添加剂的优选的和特定的实施方式的任意组合均包括在本发明的固体组合物中。然而，调整固体组合物中不同组分的重量比以便在复溶后获得胶凝组合物中所需的重量比。
根据另一个方面，本发明涉及一种试剂盒，所述试剂盒至少包含：
-第一组合物，包含本发明的胶凝组合物，以及
-第二组合物，包含至少另一种治疗剂，特别是另一种抗癌剂、抗血管剂或抗血管生成剂，优选地其他治疗剂是用于同时、交错或顺序使用的第二抗癌剂，如5-FU、奥沙利铂、顺铂、亚叶酸、伊立替康、二甲双胍、紫杉醇及其混合物。
特别地，第二抗癌剂可以是5-FU和顺铂的混合物，5-FU和奥沙利铂的混合物，5-FU和亚叶酸的混合物，5-FU、亚叶酸和奥沙利铂的混合物，奥沙利铂和紫杉醇的混合物或者顺铂和紫杉醇的混合物。在结直肠癌的情况下，5-FU是特别优选的。
当然，本领域技术人员将考虑待治疗的肿瘤或癌症的性质和分期以及患者的年龄、性别、体重和敏感性选择包含另一种治疗剂(特别是第二抗癌剂)的第二组合物。
本发明的试剂盒可以单独使用或者同时、单独或顺序地与电离或非电离辐射或高温联用。
本发明还涉及将如上文所述的组合物或试剂盒作为药物，特别是用于治疗癌症，优选消化系统壁的癌症或妇科癌症。
在一个实施方式中，癌症是消化系统壁的癌症，如结直肠癌、食管癌或胃癌，优选结直肠癌。
在另一个实施方式中，癌症是妇科癌症，特别是卵巢癌或宫颈癌。
在一个优选的实施方式中，癌症是结直肠癌或宫颈癌。
本发明的组合物特别适用于治疗结直肠癌。
在一个特定的实施方式中，本发明的组合物或试剂盒用于在手术切除所述肿瘤之前缩小肿瘤的尺寸。
在另一个特定的实施方式中，本发明的组合物或试剂盒用于在手术移除(切除)肿瘤之后防止肿瘤复发。
优选地，本发明的胶凝组合物是局部施用的。
特别地，通过喷雾或涂布施用本发明的胶凝组合物提供了对待治疗区域的均匀覆盖。当胶凝组合物是喷雾或用于涂布的溶液形式时，其优选地在手术过程中，肿瘤切除之后使用，并且在切除区域施用。
当在肿瘤切除部位喷雾或涂布时，由于缺乏较高的间质肿瘤压力，使得本发明胶凝组合物中的治疗剂的渗透深度较深。这使得可以对病变实质进行更加局限的切除，从而使所保留的功能性组织的量最大化，因此提供了一种能够极大地改善患者生活舒适度的替代治疗，而在结直肠癌的情况下，患者可能不得不进行结直肠切除术。
通过注射(有利地腹腔内、动脉内或静脉注射)施用优选地用于手术切除所述肿瘤之前缩小肿瘤的尺寸。
对于在手术切除所述肿瘤之前缩小肿瘤的尺寸而言，当肿瘤位于身体易于接近的部分(如直肠或结肠肿瘤)而不需要使用注射时，还可以考虑局部应用。在这种情况下，可以局部应用组合物，例如手工或通过装置(如内窥镜或结肠镜)应用。
在另一个特定的实施方式中，本发明的组合物或试剂盒用于在手术切除肿瘤之后防止肿瘤复发和/或治疗小肿瘤。
在一个特别优选的实施方式中，本发明的组合物或试剂盒用于在手术移除(切除)结直肠肿瘤之后防止肿瘤复发和/或用于治疗结直肠小肿瘤。特别是即使使用术中成像在切除过程中外科医师也不可见的小肿瘤。
根据另一个方面，本发明还涉及一种治疗上述癌症的方法，所述方法包括向需要其的患者施用有效剂量的本发明组合物，优选通过局部施用，特别是在手术过程中通过胃肠外或局部途径(例如通过将组合物涂布到切除部位上)施用。本发明组合物的有效剂量取决于很多参数，如施用途径、体重、年龄、性别、所治疗疾病的状况和待治疗个体的敏感性。
在另一个方面中，本发明涉及一种联用疗法，所述疗法包括在进行放疗或手术治疗时，同时、交错或顺序地向需要其的患者施用本发明的组合物或试剂盒。
本发明还涉及一种制备本发明的胶凝组合物的方法，所述方法包括下述步骤：
a)使用冷方法制备第一泊洛沙姆溶液；
b)制备含有胶凝剂和任选地添加剂的水性混合物的第二溶液；
c)在15℃至25℃之间(优选20℃)的温度下将步骤a)和步骤b)中获得的溶液混合；
d)向步骤c)中获得的混合溶液中加入抗癌剂并搅拌直至得到澄清溶液；
e)将所得到的澄清溶液均质化；
f)通过加入水(优选无菌的)任选地调节步骤e)中获得的澄清溶液的体积以达到预先确定的终体积；
g)任选地将溶液灭菌。
对于本发明的胶凝组合物而言，泊洛沙姆、胶凝剂、抗癌剂和任选地添加剂如上文所述，特别是就其在组合物中的性质或比例而言。泊洛沙姆、胶凝剂、抗癌剂和任选地添加剂的优选的和特定的实施方式的任意组合均包括在本发明的方法中。
根据本发明，冷方法包括或由下述连续步骤组成：
a1)向预先确定体积的水(优选无菌水(特别是超纯水或注射用水))中缓慢加入泊洛沙姆或泊洛沙姆的混合物，以获得浑浊的泊洛沙姆溶液；
a2)将所得到的浑浊泊洛沙姆溶液放置在0至5℃之间的温度下(优选4℃)直至溶液变得澄清；
a3)将所得到的澄清泊洛沙姆溶液均质化；
a4)通过加入水(优选无菌的)任选地调节所获得的澄清泊洛沙姆溶液的体积以达到预先确定的终体积。
优选地，用于制备本发明胶凝组合物的方法的步骤a)包括步骤a1)至a4)。
优选地，用于制备本发明胶凝组合物的方法的步骤b)包括或由下述连续步骤组成：
b1)将胶凝剂和任选地添加剂分散在水(优选无菌水)中；
b2)搅拌直至其完全溶解；
b3)任选地将在步骤b)中得到的溶液加热至15℃至25℃之间的温度，优选20℃。
可以在加热条件下进行步骤b2)，以加速胶凝剂和任选地添加剂的溶解。例如，可以在60℃至90℃之间(优选80℃)的温度下进行步骤b2)。
可以通过灭菌过滤或通过辐射灭菌进行灭菌步骤g)。在一个特定的实施方式中，在无菌条件下进行所有步骤(即步骤a)、b)、c)、d)、e)和任选地步骤f))，以使得在步骤e)或步骤f)结束时得到的溶液是无菌的。在这个实施方式中，不需要灭菌步骤g)。
本发明还涉及一种即时制备本发明的胶凝组合物的方法，所述方法包括将本发明的固体组合物与适量水性溶液混合的步骤，水性溶液优选生理盐水或无菌水(如超纯水或注射用水)。
附图说明
图1表示通过使用下述程序进行的差示扫描量热法(Mettler Toledo,SSC7)获得的在含有P407/P188(20/2)的本发明热凝胶中加入1％藻酸对胶束化和凝胶化温度的影响：在5℃下平衡10分钟，然后以5℃/分钟从5℃升温至40℃。
图2表示通过使用下述程序进行的差示扫描量热法(Mettler Toledo,SSC7)获得的在含有P407/P188/藻酸(20/2/1)的本发明热凝胶中加入0.5％5FU对不同凝胶组合物的胶束化和凝胶化温度的影响：在5℃下平衡10分钟，然后以5℃/分钟从5℃升温至40℃。
图3表示通过使用下述程序进行的差示扫描量热法(Mettler Toledo,SSC7)获得的在含有P407/P188/藻酸(20/2/1)的本发明热凝胶中加入0.5％5FU对不同凝胶组合物的胶束化和凝胶化温度的影响：在5℃下平衡10分钟，然后以5℃/分钟从5℃升温至40℃。
图4表示在含有18wt％P407的凝胶中加入果胶对凝胶化温度的影响。F1表示含有不同wt浓度果胶701的制剂。F2表示含有不同wt浓度果胶CU-L的制剂。FO不含果胶。凝胶化温度通过流变学研究获得。
图5表示在CT26细胞系上孵育6h后300μl含有不同量本发明组分P407、P188和藻酸的凝胶的细胞毒性。
图6表示含有5-FU的凝胶对不同细胞系的细胞毒性，使用含有P407/Sataxiane/5-FU：21wt％/0.1％wt/0.5wt％的本发明组合物。这些实验用各种细胞类型实现：B16-F0(CRL-6322TM)：小鼠皮肤黑色素瘤，NIH 3T3(CRL-1658TM)：小鼠成纤维细胞，BWTG3：小鼠肝癌细胞系，3LL(CRL-1642TM)：小鼠路易斯肺癌和(CRL-2638TM)：小鼠结肠癌。
图7表示随着时间的推移的肿瘤生长体积，显示了在第14天将CT26荧光素酶阳性肿瘤切除后在小鼠中的肿瘤复发情况以及使用含有P407/Sataxiane/5-FU：21wt％/0.1％wt/0.5wt％的本发明组合物作为抗癌剂，或含有20wt％P407、2wt％P188、1wt％藻酸且无治疗剂(20/2/1/0)的对照凝胶进行治疗。横轴表示时间(以天计)，纵轴表示腹腔注射荧光素后的发光强度(以光子/秒计)。
图8表示将CT26肿瘤切除且使用热凝胶局部治疗后的小鼠存活情况，热凝胶使用含有20wt％P407、2wt％P188、1wt％藻酸和0.5wt％5-FU(20/2/1/0.5)的本发明组合物作为抗癌剂，或使用含有20wt％P407、2wt％P188、1wt％藻酸且无治疗剂(20/2/1/0)的对照凝胶。横轴表示时间(以天计)，纵轴表示小鼠存活百分率。掉落反映了小鼠的死亡。
图9表示瘤内注射热凝胶后从第4天至第20天随着时间的推移肿瘤生长的体积。在第8天时对小鼠进行局部治疗(瘤内注射60μl凝胶)，使用含有21wt％P407、0.1％satiaxane、0,5wt％5-FU的本发明组合物作为抗癌剂，或使用含有21wt％P407、0.1％satiaxane且无治疗剂的对照凝胶。横轴表示时间(以天计)，纵轴表示使用卡尺从外部测量得到的肿瘤体积(以mm3计)。对数据进行带Bonferroni事后检验统计学分析的双因素ANOVA。
图10表示瘤内注射热凝胶后在小鼠中的中位肿瘤生长情况，使用含有21wt％P407、0.1％satiaxane、0,5wt％5-FU的本发明组合物作为抗癌剂，或使用含有21wt％P407、0.1％satiaxane且无治疗剂的对照凝胶(GelK)。横轴表示时间(以天计)，纵轴表示肿瘤体积(以mm3计)。数据如时间延迟、中位尺寸和比例如下文的表中所示(表2)。如果该比例小于42％，则认为化合物具有活性。
图11表示瘤内注射热凝胶后从第4天至第20天随着时间的推移的小鼠体重。
图12表示在含有P407/P188(20/2)的本发明热凝胶中加入藻酸(0.5和1％)对细胞粘附的影响。计算粘附细胞百分率作为对照(直接粘附在塑料培养板上的细胞)的函数。
图13表示含有5-FU、奥沙利铂或者5-FU与奥沙利铂的组合的凝胶对卵巢癌细胞系A2780的细胞毒性。图13A表示分别使用细胞培养基(1)，对照水凝胶P407/P188/藻酸20/2/1(2)，5-FU水凝胶P407/P188/藻酸/20/2/1/0.5(3)，奥沙利铂水凝胶P407/P188/藻酸/OX20/2/1/0.3(4)和5-FU奥沙利铂水凝胶P407/P188/藻酸/5FU/OX 20/2/1/0.5/0.3(5)孵育24h后的细胞照片。图13B表示使用不同的含有5-FU、奥沙利铂或者5-FU与奥沙利铂的组合的水凝胶孵育A2780卵巢癌细胞系24h后的细胞毒性。通过MTT测试评估细胞活力(使用本领域公知的溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑进行MTT细胞增殖测定)，即评估占对照孔吸光度的百分率。
图14表示含有5-FU奥沙利铂的水凝胶P407/P188/藻酸/5FU/OX 20/2/1/0.5/0.3对结直肠腹膜癌CT26体内疗效的评估。图14A表示在小鼠中植入肿瘤后从第4天至第18天随着时间的推移的肿瘤生长体积。小鼠在第6天接受局部治疗(腹腔注射200μl凝胶)，使用包含P407/P188/藻酸/5FU/OX(20/2/1/0.5/0.3)的本发明组合物作为抗癌剂，或使用包含P407/P188/藻酸(20/2/1/0/0)且无治疗剂的对照凝胶。横轴表示时间(以天计)，纵轴表示腹腔注射荧光素(中位数n＝5)后的发光强度(以光子/球面度/秒/cm2计)。图14B表示在第18天处死小鼠后的小肠照片，这些小鼠在第6天接受了局部治疗，其使用含有P407/P188/藻酸/5FU/OX(20/2/1/0.5/0.3)的本发明组合物作为抗癌剂(4B 1)或使用含有P407/P188/藻酸(20/2/1/0/0)且无治疗剂的对照凝胶(4B 2)。
实施例
下述实施例旨在说明本发明，但并非旨在以任何方式限制其范围。
实施例1
I.材料和方法
1.热凝胶的制备
在玻璃烧杯中将必需量的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188(P188)与约2/3的目标最终溶液体积的水(Millipore，0.22[im，电阻率＝18.3MH/cm)混合。将溶液置于冰浴上使用磁力搅拌子辅助搅拌几小时，然后在4℃下放置过夜。混合物通常在次日溶解，并使用水将体积准确调整至所需体积(使用量筒)。然后将所需量的藻酸(Manucol DH,FMC BioPolymer,9005-38-3)或果糖(Herbstreith&Fox)或壳聚糖(TM3728,Primex)或sataxiane和/或抗癌剂5-FU加入储备液中。将胶凝组合物混合，直至所有组分溶解，并且随后在4℃下保存。
在下面的实验部分将凝胶组成表示为：(w/v)％泊洛沙姆407/(w/v)％泊洛沙姆188/(w/v)％藻酸/(w/v)(或sataxiane或果胶)％抗癌剂(5-FU)。
2.凝胶化温度的测量
通过差示扫描量热法(DSC)和流变学确定凝胶化温度(T凝胶)。
通过DSC：将20-35mg溶液密封在铝盘中并放入DSC仪器(DSC 1，Mettler Toledo)中。将空铝盘(规格：40μL)作为对照样品。开始扫描之前，将仪器在5℃下平衡7min。然后以5℃/min的加热速率将样品加热至40℃。使用仪器中预装的软件(STARe软件)进行数据分析。如在其他研究中已经进行的那样，将凝胶化温度确定为在由泊洛沙姆的胶束化引起的大吸热峰上方10-12℃附近可见的小焓变(Nie等，Int.J.Nanomedicine.6(2011)151–166.doi:10.2147/IJN.S15057)。
通过流变学：施加形变并且以1Hz的固定频率在0,01％至100％之间变化，锥体/平面以1°的角度移动，直径为50mm并且具有0.1mm的间隙。将样品在室温下放置1小时，然后将约750μL加载到温度升高的造粒机上。测量粘弹性模量G’和G”。凝胶化温度对应于曲线交点。
3.体外细胞毒性测试
3.1细胞培养
在体外实验中使用CT26细胞系(美国模式培养物保藏中心(ATCC)，CRL-2638，LGCStandards，Molsheim，France)。CT26细胞最初是从N-亚硝基-N-甲基脲[94]化学诱导的未分化结肠癌中得到的，后来克隆获得了稳定的CT26细胞系。将该细胞系用于体外和体内评估。
为了评估细胞毒性，我们还使用了其他类型的癌细胞(B16F0：小鼠皮肤黑色素瘤(CRL-6322TM)，BWTG3：小鼠肝癌细胞系，3LL(CRL-1642TM)：小鼠路易斯肺癌)以及一个测试细胞系，在文献中通常将其认为是非癌细胞(NIH 3T3小鼠成纤维细胞(CRL-1658TM))。
将所有这些肿瘤细胞在37℃下在含5％CO2的湿润气氛中在经Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM，Gibco)中培养，培养基中含10％胎牛血清(FBS，Gibco Lifetechnologies)、100μM链霉素和100U/mL青霉素。如果没有另外提及，则将这种混合物简称为细胞培养基。
在相同条件下培养小鼠成纤维细胞，但是需要使用含10％牛血清(小牛血清，Gibco Life technologies)、100μM链霉素和100U/mL青霉素的经Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM，Gibco)。
3.2细胞毒性评估
以200 000个细胞/mL(0.1mL培养基/孔)的密度将细胞置于24孔板(TPP TechnoPlastic Products，92024)中在培养箱(37℃)中培养过夜。次日除去培养基并将300μl凝胶加入到细胞上。通过溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑(MTT，SigmaAldrich，298-93-1)比色法确定活细胞数。孵育6h后，将100μL MTT溶液(含4mg/mL MTT的细胞培养基)加入细胞中。除去溶液并加入100μL DMSO，将培养板振荡10min。随后在562nm下测定吸光度。
以200 000个细胞/mL(0.1mL培养基/孔)的密度将细胞置于96孔板(TPP TechnoPlastic Products，92024)中在培养箱(37℃)中培养过夜。次日除去培养基并将不同量的本发明热凝胶(P407/Sataxiane/5FU)加入到细胞上。通过溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑(MTT，Sigma Aldrich，298-93-1)比色法确定活细胞数。孵育72h后，将100μL MTT溶液(含4mg/mL MTT的细胞培养基)加入细胞中。除去溶液并加入100μL DMSO，将培养板振荡10min。随后在562nm下测定吸光度。
4.体内抗肿瘤活性
4.1小鼠
在6至7周龄的Balb/CJRJ雌性小鼠(Janvier,St Genest de Lisle，France)上进行实验。根据欧洲和国家指导原则进行动物实验，并且动物实验已经过机构伦理委员会批准。
4.2将肿瘤植入小鼠
作为肿瘤模型，使用CT26细胞系的改良细胞系CT26_luc细胞系。将在培养基中的CT26_luc细胞系皮下(异位)注射至小鼠的右侧和左侧肋腹部。植入15天后，将荷瘤小鼠处死，切下肿瘤并置于无菌PBS中。然后，将肿瘤切成20-30mm3的碎块并使用12号套管针(38mm)皮下植入已用酒精消毒的小鼠右侧肋腹部。对左侧肋腹部进行相同的操作。
4.3肿瘤切除和热凝胶植入
肿瘤植入14天后，将小鼠麻醉(氯胺酮80mg/kg，塞拉嗪10mg/kg，300μL腹腔注射)，将其两个肿瘤周围的区域备皮并用酒精消毒。在麻醉期间将小鼠保持在生理温度下。在肿瘤附近开一个1-2cm切口，随后切除肿瘤并且不留下宏观残留物。使用注射器将100μL水凝胶制剂P407/P188/藻酸5Fu20/2/1/0.5注入残留的空腔中。使用5.0号丝线关闭伤口。
4.4注射凝胶后肿瘤生长的抑制
肿瘤植入8天后，将小鼠麻醉(氯胺酮80mg/kg，塞拉嗪10mg/kg，300μL腹腔注射)，将其两个肿瘤周围的区域备皮并用酒精消毒。在这一时间点，将60μl本发明的热凝胶P407/satiaxane/5Fu 21/0.1/0.5或不含5FU的对照热凝胶注射进入肿瘤中。
4.4对肿瘤的随访
主要通过光学成像测量肿瘤的尺寸。因此，在成像前20min向小鼠腹腔注射2mg荧光素(200μl，10mg/ml)(D荧光素钾盐，INTERCHIM)。通过与荧光素酶反应可以产生能够由照相机(PhotonlMAGERTMBiospace Lab)检测的光子信号。因此，在使用异氟醚麻醉的情况下，将小鼠成像10min。使用Biospace Lab开发的M3Vision软件进行图像分析。
此外，使用卡尺在一些时间点测量肿瘤体积。对体积的估计如下所示：(长度x宽度2)/2。
还可以使用其确定处死小鼠的时间点：一旦肿瘤体积超过1000mm3，则将小鼠处死。随后切下肿瘤并对其进行称重。
II.结果
得到了基于泊洛沙姆并含有改善其粘附和/或强度的添加成分的凝胶。作为第一种方法，由DSC和流变学获得的凝胶化温度给出了凝胶的性质(图1和2)。在P407/P188制剂中加入1％藻酸使凝胶化温度降低1°至2℃。由于这些凝胶的目的是用于局部递送细胞毒剂，因而将细胞毒性的5-FU加入凝胶中并对其所保持的凝胶化进行了测试(图2)。发现加入0.5％5-FU使凝胶化温度增加2℃。当将5FU加入P407/Sataxiane 21/0.1中时得到了类似结果(图3)。对另一种含有果胶的组合物的凝胶化能力进行了测试。在含有P407的凝胶中加入不同百分比的果胶还显示出使由流变学测得的凝胶化温度升高(图4)。
在结肠肿瘤CT26中发现在使用本发明处方P407/P188/藻酸的热凝胶中5-FU保持了其细胞毒作用(图5)，并且使用混合物P407/Sataxiane(21/0.1/0.5)对多种细胞系也具有这种作用(图6)。当加入凝胶中时，5-FU衍生物保持了其细胞毒性。有趣的是，发现与非癌NIH 3T3细胞相比，热凝胶对癌细胞具有更强的毒性，这很可能是由于成纤维细胞的倍增时间最慢所致。
在BalBC小鼠肋腹部移植的荧光素酶阳性结肠CT26上进行了体内实验。进行了两项不同的实验。第一项是，第11天后取出肿瘤，并在切除区域使用本发明的热凝胶对小鼠进行局部治疗。第二项是，在植入11天后，保留肿瘤并将本发明的热凝胶直接注射至肿瘤内。与不含任何细胞毒剂的凝胶相比，切除后使用含有P407/P188/藻酸/5FU(20/2/1/0.5)的凝胶的局部治疗在治疗后15天均显示出显著的肿瘤生长推迟(p<0.05)(图7)。而且，与未经治疗的小鼠相比，由于局部治疗使小鼠的存活增加(图8)。
在肿瘤内进行瘤内注射的第二种治疗甚至显示出更好的结果。与无凝胶或未经治疗的小鼠相比，组合物P407/sataxiane/5FU(21/0.2/0.5)显示出使肿瘤生长减慢(图9)。中位数据为使肿瘤推迟4.2天和T/C为33％。由于T/C<42％被认为是化合物具有活性的最小比值，因此我们这里得出当将5FU在凝胶中施用时其具有活性，这意味着其扩散通过凝胶以发挥其细胞毒作用(图10)。
更加引人注目的是我们能够通过跟踪动物的体重减轻情况观察到其没有全身毒性作用。与动物的体重受到肿瘤生长的影响不同的是，5FU的局部递送能够推迟肿瘤生长并且不会导致任何全身细胞毒性(图11)。
实施例2
I.材料和方法
材料
所有水凝胶均使用来自Lavoisier France(Paris，France)的注射用水制备。药用级P407和P188来自BASF(France)。LF 10/60FT(藻酸)来自FMC Biopolymer laboratories(Norway)。CL 113(壳聚糖)来自Novamatrix(Norway)。UCX930(黄原胶)来自Cargill France(Saint-Germain-en-Laye，France)。971P NF和974P NF(Lubrizol，France)。A200来自Ageps laboratories(Paris，France)。
制剂的制备
按体积制备水凝胶。在本申请中报告的所有成分的浓度以重量/体积百分数(％w/v)表示。使用冷方法制备泊洛沙姆溶液(Schmolka,1972)。将P407(17％-20％)与P188(1％-2％-5％)一起缓慢加入一定体积的注射用水中，然后将制剂置于4℃下直至获得澄清溶液。之后使用磁力搅拌子将制剂轻轻混匀。随后加入一定体积的注射用水使体积达到总量。
为了制备泊洛沙姆/Satiaxane、泊洛沙姆/藻酸、泊洛沙姆/壳聚糖的掺和物，首先通过将所需量分散在一定体积的注射用水中，持续搅拌直至完全溶解制备Satiaxane(0.05％和0.1％)、藻酸(0.25％、0.5％和1％)和壳聚糖(0.25％、0.5％和1％)溶液。然而，将所需量的P407和P188加入已经溶胀的溶液中。使用磁力搅拌子将制剂轻轻混匀，直至如前所述调整体积。
通过将所需量的卡波姆分散在一定体积中制备使用卡波姆制备的水凝胶(0.2％)。然后加入并溶解泊洛沙姆直至得到澄清的溶液。随后使用1M氢氧化钠将澄清和均匀的溶液的pH值调整至5.0至5.5之间以获得化学稳定性。
对于泊洛沙姆/Aerosil掺合物的制剂(1％和2％)，需要在至少8分钟的分散过程中使用Ultra-Turrax在1500rpm下将aerosil粉末初步分散在注射用水中。然后，在4℃磁力搅拌条件下，将一定体积的aerosil分散体缓慢加入溶胀的P407/P188水凝胶中。所制备制剂的组成如表1中所示。
热分析和通过流变学分析的泊洛沙姆制剂的粘弹性参数(表1)
表1提供了含有不同百分比(0.05至1)的生物粘附性共聚物如藻酸、壳聚糖和卡波姆的各种泊洛沙姆混合物(17/1和20/1)的凝胶化温度和粘弹性参数。
表1：在37℃下由各制剂得到的凝胶化温度和流变学测量结果
Tg＝凝胶化温度–G”＝粘性模量–G’＝弹性模量–tanδ＝G”/G＝损耗因子。
使用Anton Paar MCR102流变仪(France)进行流变学分析。测量系统是锥板组合(直径＝50mm；角度＝1°)。在1Hz下的非破坏性振荡测量能够获得弹性模量(G’)、粘性模量(G”)和相位角(tanσ＝G”/G’)。以1℃/min的速率将平板从20℃加热至50℃。首先，粘性模量(G”)高于弹性模量(G’)。将溶胶-凝胶转变温度定义为两个模量相交叉的点，以使得弹性模量(G’)高于粘性模量(G”)。所有测量均重复三次并且将结果表示为平均值±标准偏差。
通过流变学分析对泊洛沙姆制剂进行的流变流化测试(表2)
为了确定在不同制剂中aerosil的剪切稀化情况，通过在20℃下在0.1至10000s-1的剪切速率γ-下测量粘度η(以mPa.s计)进行流变流化测试。所有测量均重复三次。计算平均值和标准偏差，并以根据方程y＝ax+b绘制的线性校正图的形式报告。通过比较斜率(a)，以及通过比较截距(b)确定剪切稀化情况，其给出了每个处方的粘度。
表2：由流变学测量和粘度确定的200的剪切稀化作用(剪切速率从0至10s-1)
加入药物的制剂中转变的热分析和能量(表3)
将DSC METTLER TOLEDO DSC 1 Star系统用于这些实验，使用40μL的铝坩埚。样品在坩埚中称重，然后装入系统中。该程序包括将样品在5℃下保持5分钟，以1℃/min的升温速度升温至40℃，重复3至6次实验，直至平均数据的误差不超过10％。
表3：通过差示扫描量热法测量的加入药物5Fu、奥沙利铂或这两者的组合的制剂的胶束化温度(Tm)和转变焓(mW)
| P407/P188/藻酸/5Fu/OxPt | Tm | 焓 |
| w/w/w | (℃) | mW |
| 17/1/1/0/0 | 15,5 | 0,28 |
| 17/1/1/0,5/0 | 15,6 | 0,56 |
| 17/1/1/0/0,1 | 15,3 | 0,33 |
| 17/1/1/0,5/0,1 | 14,7 | 0,37 |
| 20/2/1/0/0 | 14,5 | 1,2 |
| 20/2/1/0,5/0 | 14,3 | 1,4 |
| 20/2/1/0/0,1 | 14,7 | 1,1 |
| 20/2/1/0,5/0,1 | 11,9 | 1,25 |
体外细胞毒性测试
细胞培养
在体外实验中使用CT26细胞系(美国模式培养物保藏中心(ATCC)，CRL-2638，LGCStandards，Molsheim，France)。CT26细胞最初是从N-亚硝基-N-甲基脲化学诱导的未分化结肠癌中得到的，后来克隆获得了稳定的CT26细胞系。将该细胞系用于体内评估。
为了评估细胞毒性，我们还使用了由ECACC(93112519 SIGMA，人细胞系)提供的另一种类型的癌细胞A2780卵巢癌细胞系。
将所有这些肿瘤细胞在37℃下在含5％CO2的湿润气氛中培养。CT26细胞系使用经Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM，Gibco)和A2780细胞系使用含碳酸氢钠和2mM谷氨酰胺的RPMI-1640培养基(RPMI，Gibco)。这些培养基中补充了10％胎牛血清(FBS，Gibco Lifetechnologies)、100μM链霉素和100U/mL青霉素。如果没有另外提及，则将这种混合物简称为细胞培养基。
细胞粘附评估
在4℃下10分钟内将不同的水凝胶(300μl)加入24孔板中。将培养板在37℃下孵育30min，以确保凝胶化过程。将细胞悬液接种至水凝胶中(A2780：800 000个细胞/ml)，将与水凝胶接触的细胞在37℃下培养24h。培养过夜后，为细胞拍照。然后使用0.05％胰酶分离粘附细胞并使用 载玻片对细胞悬液计数。计算粘附细胞百分率作为对照(直接粘附在塑料培养板上的细胞)的函数。
细胞毒性评估
将细胞接种在FalconTM插入式细胞培养器(353095)中，在37℃下培养24h(每个插槽在500μl培养基中含400 000个细胞)。在第2天，除去上面的培养基并将200μL水凝胶或对照溶液加入插槽中。第3天，使用水凝胶或对照溶液孵育24小时后进行照相。将培养板在4℃下孵育10分钟使凝胶液化，并使用培养基将孔洗涤两次以除去死细胞和残留的水凝胶。将溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑(MTT，SigmaAldrich，298-93-1；0.5mg/ml)在培养基中的溶液与细胞孵育4h。除去溶液并加入100μL二甲亚砜DMSO，将培养板振荡10min。随后在562nm下测定吸光度。在96孔板中(TPP TechnoPlastic Products，92024)。以占对照孔吸光度的百分比估算活力。
体内抗肿瘤活性
小鼠模型。在6至7周龄的Balb/CJRJ雌性小鼠(Janvier,St Genest de Lisle，France)上进行实验。根据欧洲和国家指导原则进行动物实验，并且动物实验已经过机构伦理委员会批准。
将肿瘤植入小鼠：结直肠癌腹膜癌症CRPC模型
作为肿瘤模型，使用CT26细胞系的改良细胞系CT26_luc细胞系。将在培养基中的CT26_luc细胞系腹腔注射(每只小鼠1ml，含5x105个CT26-luc细胞)。
热凝胶植入。肿瘤注射6天后，麻醉小鼠(异氟烷2.0％)并在皮肤和肌肉平面上开一个1-2cm的小切口。在麻醉期间将小鼠保持在生理温度下。使用1ml注射器注射水凝胶制剂P407/P188/藻酸/5Fu/奥沙利铂20/2/1/0.5/0.3或P407/P188/藻酸溶液。使用5.0号丝线关闭伤口。
肿瘤的随访。通过光学成像测量肿瘤在腹腔中的扩散。因此，在成像前20min向小鼠腹腔注射2mg荧光素(200μl，10mg/ml)(D荧光素钾盐，INTERCHIM)。通过与荧光素酶反应可以产生能够由照相机
(PhotonlMAGERTMBiospace Lab)检测的光子信号。因此，在使用异氟醚麻醉的情况下，将小鼠成像10min。使用Biospace Lab开发的M3Vision软件进行图像分析。
II结果
在实施例2中，将配方范围扩大了，使用了P407/P188 17/1、20/1和20/5的实例，其中加入了各种胶凝剂，如藻酸、黄原胶、卡波姆、壳聚糖。
对配方进行设计以获得在26至37℃之间的目标凝胶化温度(Tg)。所有所测试的含有P407/P188共聚物和胶凝剂的配方均是对固定温度靶点进行响应的热凝胶。通过对凝胶弹性G’进行流变学测量获得凝胶的机械抗性。通过对凝胶弹性G’和粘度这两者进行流变学测量获得活性物质的释放动力学，随后通过计算tanδ反映出当值趋向于零时具有更加缓慢的释放。作为一般特征，我们观察到胶凝剂浓度的增加改善了凝胶的预期性质(如机械抗性)并增加了活性物质在凝胶中的保留时间。
实施例2显示了可以通过加入aerosil获得的剪切稀化热凝胶。
当将aerosil加入制剂中时粘度增加，当将2％aerosil加入制剂中时，在基于17％P407和1％P188的制剂中粘度从85,78mPa.s增至95,12mPa.s，当将2％aerosil加入制剂中时，在基于20％P407和2％P188的制剂中粘度从122mPa.s增至156,54mPa.s(表2)。在P407/P188共聚物的各种制剂中加入aerosil清楚地显示出使G”减小且保持机械强度，表明剪切稀化增加，这将有利于水凝胶的注射和粉碎。对0至10s-1剪切速率平均曲线的研究表明，剪切稀化随着aerosil浓度的增加而增加(表2)。
还显示出可以通过在P407/P188 20/2中加入增加量的藻酸获得粘附性水凝胶。
通过在标准培养板或在包被了具有0.5至1％藻酸的含有P407/P188 20/2的凝胶的培养板上负载细胞显示出制剂的粘附作用。粘附百分率表明藻酸具有粘附作用，因为细胞能够附着并在凝胶上生长，特别是如果藻酸的百分率增加的话(图12)。
在实施例2中，使用的抗癌剂是5-氟尿嘧啶、奥沙利铂及其组合。实施例2进一步提供了DSC测量，其显示抗癌剂不改变凝胶的内聚力，对卵巢细胞系的体外毒性研究表明即使初始包埋在凝胶内，抗癌剂仍然是具有活性的，并且体内治疗后携带腹腔转移肿瘤小鼠的转移减少。
通过DSC的热分析表明药物不会损害凝胶的形成。根据共聚物的初始混合物，能够获得凝胶的稳定化。
含有5氟尿嘧啶(0.5mg)、奥沙利铂(0.1mg)或者5氟尿嘧啶(0.5mg)和奥沙利铂(0.1mg)这两者的P407/P188/藻酸20/2/1凝胶的细胞毒性表明卵巢细胞A2780对包埋在凝胶中的抗癌剂单药或其组合敏感并且达到了与抗癌剂溶液相似的细胞毒水平(图13)。
建立腹膜内癌症模型以评估含有5-氟尿嘧啶和奥沙利铂的混合物(分别为5mg和3mg)的P407/P188/藻酸凝胶对体内转移的作用。对一只小鼠的随访表明：通过生物发光(荧光素酶活性)观察到的转移瘤生长显示仅在使用含有抗癌剂组合的凝胶治疗的小鼠中显示出了肿瘤增加的减少。对于用含有5氟尿嘧啶和奥沙利铂的凝胶治疗的小鼠而言，通过尸体检验对转移的观察显示了肠内转移的数量显着减少(图14)。
Claims (14)
1.胶凝组合物，所述胶凝组合物包含：
-相对于所述组合物总重量12wt％至30wt％的至少一种泊洛沙姆或泊洛沙姆的混合物；
-相对于所述组合物总重量0.01wt％至10wt％的至少一种胶凝剂；以及
-至少一种抗癌剂。
2.根据权利要求1所述的胶凝组合物，其中所述组合物的胶凝温度为20℃至40℃之间，如24℃至36℃之间。
3.根据权利要求1或2所述的胶凝组合物，其中所述胶凝剂选自下组：壳聚糖及其衍生物、角叉菜胶及其衍生物、藻酸(alginate)及其衍生物、果胶及其衍生物、纤维蛋白及其衍生物、与聚链烯基聚醚交联的丙烯酸的均聚物和共聚物或者其混合物。
4.根据权利要求3所述的胶凝组合物，其中所述胶凝剂选自下组：壳聚糖及其衍生物、角叉菜胶及其衍生物、藻酸及其衍生物、果胶及其衍生物、纤维蛋白及其衍生物、与聚链烯基聚醚交联的丙烯酸的均聚物和共聚物或者其混合物，优选地选自下组：藻酸、果胶和纤维蛋白或者其混合物，更优选地是藻酸和/或果胶。
5.根据权利要求1至4中任意一项所述的胶凝组合物，其中所述抗癌剂选自下组：5-FU(氟尿嘧啶)、奥沙利铂、顺铂、亚叶酸、伊立替康、二甲双胍、紫杉醇、托泊替康依托泊苷、异环磷酰胺、六甲蜜胺、多柔比星、他莫昔芬、枸橼酸他莫昔芬、吉西他滨及其混合物，特别是5-FU和顺铂的混合物，5-FU和奥沙利铂的混合物，5-FU和亚叶酸的混合物，5-FU、亚叶酸和奥沙利铂的混合物，奥沙利铂和紫杉醇的混合物或者顺铂和紫杉醇的混合物。
6.根据权利要求1至5中任意一项所述的胶凝组合物，其中所述组合物还包含流变流化剂，如胶体二氧化硅。
7.根据权利要求1至6中任意一项所述的胶凝组合物，其中所述组合物是喷雾、可注射溶液或可涂抹溶液形式。
8.根据权利要求1至7中任意一项所述的胶凝组合物，其中所述组合物还包含选自下组的至少一种其他抗癌剂：5-FU(氟尿嘧啶)、奥沙利铂、顺铂、亚叶酸、伊立替康、二甲双胍、紫杉醇、托泊替康、依托泊苷、异环磷酰胺、六甲蜜胺、多柔比星、他莫昔芬、枸橼酸他莫昔芬、吉西他滨及其混合物，特别是5-FU和顺铂的混合物，5-FU和奥沙利铂的混合物，5-FU和亚叶酸的混合物，5-FU、亚叶酸和奥沙利铂的混合物，奥沙利铂和紫杉醇的混合物或者顺铂和紫杉醇的混合物。
9.根据权利要求1至8中任意一项所述的胶凝组合物，所述组合物用作药物，特别是用于治疗癌症。
10.试剂盒，所述试剂盒至少包含：
-第一组合物，所述组合物包含权利要求1至8中任意一项所述的胶凝组合物，以及
-第二组合物，所述组合物至少包含另一种抗癌剂，如5-FU、奥沙利铂、顺铂、亚叶酸、伊立替康、二甲双胍、紫杉醇及其混合物，
它们用于同时、交错或顺序地用作药物，特别是用于治疗癌症。
11.权利要求9的使用的组合物或权利要求10的使用的试剂盒，其中所述药物用于治疗癌症，优选地妇科癌症或消化系统壁癌症，如结直肠癌。
12.根据权利要求9或11的使用的组合物或者权利要求10或11的使用的试剂盒，其中其用于在手术切除所述肿瘤之前缩小肿瘤的尺寸。
13.根据权利要求9至12的使用的组合物或试剂盒，其中其用于在手术切除肿瘤之后防止肿瘤复发，和/或治疗小肿瘤。
14.根据权利要求9至13的使用的组合物或试剂盒，其中其单独使用或者同时、单独或顺序地与电离或非电离辐射或高温联用。
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110772478A (zh) * | 2019-11-14 | 2020-02-11 | 湖南师范大学 | 一种治疗膀胱肿瘤的高分子复合水凝胶、制备方法和用途 |
| CN111184704A (zh) * | 2020-01-17 | 2020-05-22 | 华南协同创新研究院 | 一种壳聚糖载药系统及其制备方法与应用 |
| CN113730570A (zh) * | 2019-09-26 | 2021-12-03 | 苏州百迈生物医药有限公司 | 一种化疗免疫组合药物及其应用 |
| CN114939102A (zh) * | 2022-05-26 | 2022-08-26 | 国科温州研究院(温州生物材料与工程研究所) | 一种铂前药诱导光交联水凝胶的制备方法及应用 |
| WO2024078529A1 (zh) * | 2022-10-11 | 2024-04-18 | 大连万春布林医药有限公司 | 一种普那布林胶束组合物及其制备方法 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112754989B (zh) * | 2019-11-01 | 2023-07-21 | 四川大学 | 一种双向温敏原位凝胶组合物 |
| CN115177580A (zh) * | 2022-05-10 | 2022-10-14 | 沈阳化工大学 | 一种医用载姜黄素温度敏感型水凝胶的制备方法 |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5077033A (en) * | 1990-08-07 | 1991-12-31 | Mediventures Inc. | Ophthalmic drug delivery with thermo-irreversible gels of polxoxyalkylene polymer and ionic polysaccharide |
| US5124151A (en) * | 1990-08-07 | 1992-06-23 | Mediventures Inc. | Drug delivery by injection with thermo-irreversible gels |
| US20020192289A1 (en) * | 2001-06-18 | 2002-12-19 | Ji Zheng | Polymer gel for cancer treatment |
| WO2006086775A2 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Duke University | Methods and compositions for reducing systemic toxicity of vectors |
| US20090098200A1 (en) * | 2007-09-25 | 2009-04-16 | Solubest Ltd. | Compositions comprising lipophilic active compounds and method for their preparation |
| US20110301456A1 (en) * | 2010-06-07 | 2011-12-08 | Malignext Targeting Technologies, Inc. | Tissue Marking for Lesion Removal |
| CN102988274A (zh) * | 2010-09-08 | 2013-03-27 | 上海市肿瘤研究所 | 用于治疗肿瘤的药物缓释血管栓塞凝胶剂及其制备方法 |
| CN104095804A (zh) * | 2013-04-09 | 2014-10-15 | 中国医学科学院药物研究所 | 一种具有生物粘附性的原位胶膜剂及其制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6113629A (en) * | 1998-05-01 | 2000-09-05 | Micrus Corporation | Hydrogel for the therapeutic treatment of aneurysms |
| JP3849409B2 (ja) | 2000-07-14 | 2006-11-22 | 日本精工株式会社 | ハーフトロイダル型無段変速機 |
| US20050266085A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Warner Kevin S | Gelled emulsion and microemulsion formulations for dermal drug delivery |
| JP2008531730A (ja) * | 2005-03-04 | 2008-08-14 | キュアーディーエム、インク． | Ｉ型真性糖尿病及び他の症状を治療するための方法及び薬学的組成物 |
| CN101903025A (zh) * | 2007-10-19 | 2010-12-01 | 彼帕科学公司 | 利用苯并吡喃酮-型parp抑制剂治疗癌症的方法和组合物 |
| TWI513465B (zh) * | 2009-06-25 | 2015-12-21 | Regeneron Pharma | 以ｄｌｌ４拮抗劑與化學治療劑治療癌症之方法 |
| ES2682255T3 (es) * | 2011-12-02 | 2018-09-19 | Fate Therapeutics, Inc. | Métodos mejorados de tratamiento de isquemia |
| EP2822542A1 (en) * | 2012-03-07 | 2015-01-14 | Santarus, Inc. | Controlled-release solid dosage forms of mesalamine |
-
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Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5077033A (en) * | 1990-08-07 | 1991-12-31 | Mediventures Inc. | Ophthalmic drug delivery with thermo-irreversible gels of polxoxyalkylene polymer and ionic polysaccharide |
| US5124151A (en) * | 1990-08-07 | 1992-06-23 | Mediventures Inc. | Drug delivery by injection with thermo-irreversible gels |
| US20020192289A1 (en) * | 2001-06-18 | 2002-12-19 | Ji Zheng | Polymer gel for cancer treatment |
| WO2006086775A2 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Duke University | Methods and compositions for reducing systemic toxicity of vectors |
| US20090098200A1 (en) * | 2007-09-25 | 2009-04-16 | Solubest Ltd. | Compositions comprising lipophilic active compounds and method for their preparation |
| US20110301456A1 (en) * | 2010-06-07 | 2011-12-08 | Malignext Targeting Technologies, Inc. | Tissue Marking for Lesion Removal |
| CN102988274A (zh) * | 2010-09-08 | 2013-03-27 | 上海市肿瘤研究所 | 用于治疗肿瘤的药物缓释血管栓塞凝胶剂及其制备方法 |
| CN104095804A (zh) * | 2013-04-09 | 2014-10-15 | 中国医学科学院药物研究所 | 一种具有生物粘附性的原位胶膜剂及其制备方法 |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113730570A (zh) * | 2019-09-26 | 2021-12-03 | 苏州百迈生物医药有限公司 | 一种化疗免疫组合药物及其应用 |
| CN110772478A (zh) * | 2019-11-14 | 2020-02-11 | 湖南师范大学 | 一种治疗膀胱肿瘤的高分子复合水凝胶、制备方法和用途 |
| CN111184704A (zh) * | 2020-01-17 | 2020-05-22 | 华南协同创新研究院 | 一种壳聚糖载药系统及其制备方法与应用 |
| CN111184704B (zh) * | 2020-01-17 | 2022-03-22 | 华南协同创新研究院 | 一种壳聚糖载药系统及其制备方法与应用 |
| CN114939102A (zh) * | 2022-05-26 | 2022-08-26 | 国科温州研究院(温州生物材料与工程研究所) | 一种铂前药诱导光交联水凝胶的制备方法及应用 |
| CN114939102B (zh) * | 2022-05-26 | 2023-10-10 | 国科温州研究院(温州生物材料与工程研究所) | 一种铂前药诱导光交联水凝胶的制备方法及应用 |
| WO2024078529A1 (zh) * | 2022-10-11 | 2024-04-18 | 大连万春布林医药有限公司 | 一种普那布林胶束组合物及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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