KR20130010402A - 온도 및 피에이치 민감성 하이드로젤의 인터벤셔널 인젝션에 기반한 간암치료용 약물전달체 - Google Patents

온도 및 피에이치 민감성 하이드로젤의 인터벤셔널 인젝션에 기반한 간암치료용 약물전달체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 간동맥 가이딩 카테타링이 가능한 블록공중합체로 이루어진 약물전달체와 상기 약물전달체 내부에 담지된 치료 약물을 포함하며, 상기 약물전달체가 외부에서는 졸상이고, 간동맥에서는 젤 상태로 전이되어 간동맥의 혈액공급을 지연 내지 차단하며, 간동맥에서 젤 상태로 전이되는과정에서 상기 치료 약물이 서서히 방출되는 온도 및 pH 민감성 하이드로젤의 인터벤셔널 인젝션에 기반한 간암치료용 약물전달체를 제공한다.

Description

온도 및 피에이치 민감성 하이드로젤의 인터벤셔널 인젝션에 기반한 간암치료용 약물전달체 {DRUG DELIVERY SYSTEM BASED ON INTERVENTIONAL INJECTION OF TEMPERATURE AND pH-SENSITIVE INJECTABLE HYDROGEL}
본 발명은 온도 및 pH 민감성 하이드로젤의 인터벤셔널 인젝션(interventional injection)에 기반한 간암 치료용 약물전달체에 관한 것으로서 보다 상세하게는 간동맥 주입 및/또는 혈관조영이 가능한 간암치료용 약물전달체에 관한 것이다.
간암은 암종으로 인한 사망의 원인 중 국내에서 2위, 전 세계에서 3위를 차지하는 예후가 불량한 악성 종양이다. 간암 환자의 70% 이상에서 근치적 수술이 불가능하고 근치적 절제술을 시행한 경우에도 5년 이내에 다른 부위에서 재발할 확률이 50% 이상이다. 진행성 간암에서 전신 항암요법에 반응할 가능성은 10% 이내로 매우 낮다. 현재 상용화되어 있는 간암의 치료법으로는 동맥 내 항암화학요법(intraarterial chemotherapy)과 간동맥 색전술(transcatheter aterial chemoembolization, TACE)이 있는데, TACE는 간종양 치료에 있어 무절제 시술로서 가장 많이 시행되고 있는데, 간종양에 영양을 공급하는 간동맥을 찾아 항암제를 투여한 뒤 혈관을 막아주는 치료법이며, 혈관을 막지않고 항암제만 직접 투여하는 경우도 있다. TACE에 사용되는 색전물질인 리피오돌 (lipiodol, Laboratorie Gurerbet, Aulnay-Sous-Bios, France, 요오드함량 38 wt%)은 간암의 신생혈관에 잘 축적되고 오랫동안 머무르는 선택적인 성질이 있어 정상 간조직에서보다 간종양에 더욱 높은 농도의 항암제를 전달할 수 있다.
간조직은 소장 및 대장 등을 돌아 나오는 간문맥이라는 혈관과 대동맥에서 직접 나오는 간동맥이라는 2가지의 혈관에 의하여 산소 및 영양을 공급받는 것으로 알려져 있다. 정상 간 조직이 혈액의 70% 이상을 간문맥을 통하여 공급받지만, 간암 조직은 혈액의 90%이상을 간동맥을 통하여 공급받으므로 간암 조직에 영양을 공급하는 간동맥만을 선택하여 항암제를 투여 후 혈관을 막게되면 정상 간 조직은 크게 손상시키지 않으면서 간 종양만을 선택적으로 괴사시킬 수가 있다. 이 방법은 독소루비신(doxorubicin, DOX), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴(carboplatin)과 같은 다양한 항암제를 색전물질인 리피오돌과 같은 조영제에 분산시켜 투여하고 있는데, 이 방법은 상기 항암제가 리피오돌에 물리적으로 불안정하게 분산되어 있기 때문에 시술시 많은 한계점을 가지고 있어 왔다.
대한민국 특허 제 10-0539451 호에서는 화학색전에 사용할 수 있도록 유성 조영제를 이용하여 파클리탁셀을 가용화시킨 조성물 및 그 제조방법에 관한 것을 기술하였는데, 이 기술은 파클리탁셀의 침전을 저해하는 물질을 추가적으로 함유하는 파클리탁셀 가용화용 유성 조성물을 이용하여 파클리탁셀을 가용화시킨 것으로 간동맥 색전시 혈관조영이 가능하므로 화학 색전술을 시행할 때 항암제를 표적세포에 전달할 수 있는 장점을 주장하고 있다.
대한민국 특허 제 10-0497258호에서는 화학색전용 파클리탁셀 혼합 조성물, 그의 유중수형에멀젼 제형에 관한 것으로 동맥 색전술에 이용 가능한 에멀젼으로 조성가능한 파클리탁셀 혼합 조성물, 그의 유중수형 (water-in-oil (w/o)) 에멀젼 조성물 및 그 제조방법에 관한 것으로, 요오드화 유성조영제와 수성조영제를 포함하여 이루어지는 화학색전용 에멀젼 제조를 위한 혼합 조성물에 관하여 기재하였다. 또한, 영상의학과에서 시술하고 있는 간암 치료방법에 널리 사용되는 항암제로는 아드리아마이신(adrimicin), 에피루비신(epirubicin) 등이 있는데, 이들 항암제는 수용성이므로 리피오돌에는 직접 용해시킬 수가 없어 현탁액의 형태로 사용되는데, 이 경우 항암제의 응집 및 침전 등으로 인한 장기 보관이 어려운 문제점이 있어 왔다.
한편 현재 상용화되어 있는 항암제는 독성과 부작용으로 인한 문제가 많기 때문에 독성과 부작용이 적고 효능이 우수한 항암/투여법을 찾고자 하는 연구가 활발히 진행되고 있다. 항암화학요법의 이상적 방향은 첫째, 항암 물질을 암종에 직접 전달하여 정상조직보다 훨씬 고농도의 항암제가 암종에 작용할 수 있도록 하는 것과 둘째로 정상 조직에는 독성이 없이 암세포에만 선택적으로 활성을 보이는 항암 물질을 찾는 것으로 간암에 있어 새로운 개념의 치료법이 필요한 실정이다.
상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 본 발명의 목적은 화학색전술에 적합한 약물전달체를 제공하는데 있다.
또한 본 발명은 간암 치료 물질 및/또는 조영제 등을 안정적으로 담지하고 표적지까지 운반, 전달할 수 있는 약물전달체를 제공하는데 있다.
또한 본 발명은 간동맥에서 안정적으로 젤화 전이를 하여 항암제 등를 담지한 약물전달체가 간동맥에서의 혈액 공급을 제어하는 약물전달체를 제공하는데 있다.
또한 본 발명은 안정적 젤화 전이 거동을 통해 간암 치료 성분이 유효하게 서서히 방출될 수 있는 약물전달체를 제공하는데 있다.
상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 본 발명은 간동맥 가이딩 카테타링이 가능한 블록공중합체로 이루어진 약물전달체와 상기 약물전달체 내부에 담지된 치료 약물을 포함하며, 상기 약물전달체가 외부에서는 주사가능한 졸상이고, 간동맥에서는 젤 상태로 전이되어 간동맥의 혈액공급을 지연 내지 차단하며, 간동맥에서 젤 상태로 전이되는 과정에서 상기 치료 약물이 서서히 방출되는 온도 및 pH 민감성 하이드로젤의 인터벤셔널 인젝션에 기반한 간암치료용 약물전달체를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 약물전달체 내부에 조영제가 더 포함되는 약물전달체를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 블록공중합체가 pH 민감성기가 있는 폴리(β-아미노 에스터) 기반 블록공중합체, 폴리아미도아민 기반 공중합체, 폴리아미노에스터우레탄 기반 블록공중합체 또는 설폰아마이드 기반 블록공중합체인 약물전달체를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 블록공중합체의 친수성 블록성분으로 폴리에틸렌글리콜인 약물전달체를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 블록공중합체의 소수성이면서 생분해되는 블록성분으로 폴리락틱산(polylactic acid, PLA), 폴리글리콜산(polyglycolic acid, PGA), 폴리카프로락톤(polycaprolactone, PCL), 폴리(카프로락톤-락타이드) 랜덤 공중합체(PCLA), 폴리(카프로락톤-글리콜라이드) 랜덤 공중합체(PCGA) 및 폴리(락타이드-글리콜라이드) 랜덤 공중합체(PLGA)로 이루어진 군에서 1이상 선택된 공중합체인 약물전달체를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 폴리(β-아미노 에스터)(poly(β-amino ester), PAE)) 기반 블록공중합체가 폴리(β-아미노에스터)-폴리에틸렌글리콜-폴리(β-아미노에스터)(PAE-PEG-PAE), PAE-PCLA-PEG-PCLA-PAE, PAE-PCL-PEG-PCL-PAE 또는 PAE-PCGA-PEG-PCGA-PAE인 약물전달체를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 상기 폴리(β-아미노 에스터) 기반 블록공중합체가 하기 화학식으로 정의되는 약물전달체를 제공한다.
Figure pat00001
상기 식에서, x, y는 0 내지 50이고, z 및 n은 1 내지 100 범위의 자연수이다.
또한 본 발명은 상기 폴리아미도아민(poly(amidoamine), PAA) 기반 블록공중합체가 폴리(아미도아민)-폴리에틸렌글리콜-폴리(아미도아민) (PAA-PEG-PAA), PAA-PCLA-PEG-PCLA-PAA, PAA-PCL-PEG-PCL-PAA 또는 PAA-PCGA-PEG-PCGA-PAA 공중합체인 약물전달체를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 폴리(아미도아민) 기반 블록공중합체가 하기 화학식으로 정의되는 약물전달체를 제공한다.
Figure pat00002
여기서, k는 4 내지 10범위의 자연수이고, n은 11 내지 45 범위의 자연수이고, m은 10내지 100범위의 자연수이다.
또한 본 발명은 상기 폴리아미노에스터우레탄(poly(β-aminoester urethane), PAEU) 기반 블록공중합체는 폴리아미노에스터우레탄-폴리에틸렌글리콜-폴리아미노에스터우레탄 (PAEU-PEG-PAEU), PAEU-PCLA-PEG-PCLA-PAEU, PAEU-PCL-PEG-PCL-PAEU, PAEU-PCGA-PEG-PCGA-PAEU 공중합체 또는 (PCLA-PEG-PCLA-PAEU)x 멀티공중합체(여기서 x는 1 내지 20의 반복단위 수임), 4-arm PEG-PAEU 공중합체인 약물전달체를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 폴리(아미노에스터우레탄) 기반 블록공중합체가 하기 화학식으로 정의되는 약물전달체를 제공한다.
Figure pat00003
여기서, n과 m은 2 내지 10의 반복단위 수이고, x는 1 내지 20의 반복단위 수이다.
또한 본 발명은 상기 설폰아마이드(sulfonamide, SAM) 기반 블록공중합체가 설폰아마이드-폴리에틸렌글리콜-설폰아마이드 (SAM-PEG-SAM), SAM-PCLA-PEG-PCLA-SAM, SAM-PCL-PEG-PCL-SAM 또는 SAM-PCGA-PEG-PCGA-SAM 공중합체인 약물전달체를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 설폰아마이드 기반 블록공중합체가 하기 화학식으로 정의되는 약물전달체를 제공한다.
Figure pat00004
여기서, x는 10내지 50의 자연수이고, y 및 z는 0내지 50이고, z 및 n은 1 내지 100의 반복단위 수이다.
또한 본 발명은 상기 약물전달체의 시간-방출량 곡선에서 상기 곡선의 원점에서 이 곡선에 대한 기울기를 초기서방계수로 정의할 때 상기 초기서방계수가 0.5 내지 0인 약물전달체를 제공한다.
본 발명에서는 주사형 온도 및 pH 민감성 블록공중합체가 갖는 pH 변화에 따른 졸-젤 전이 현상과 간문맥과 간동맥의 기능차이에서 오는 혈액 공급의 차이를 이용한다. 즉 정상 간 조직은 혈액을 간문맥을 통하여 공급받지만, 간암 조직은 혈액을 간동맥을 통하여 공급받으므로 간암 조직에 영양을 공급하는 간동맥만을 선택하여 항암제를 투여 후 혈관을 막게되면 정상 간 조직은 크게 손상시키지 않으면서 간 종양만을 선택적으로 괴사시킬 수가 있는 원리를 이용하여 온도 pH 민감성 공중합체들이 항암제를 보다 안정적으로 담지하면서 암 조직 부위 깊숙한 미세혈관까지 주입이 가능하고 간동맥으로의 혈액공급 차단을 통해 암의 크기 및 성장속도를 줄이게 되고 젤 상태에서 서방성 약물방출이 이루어지도록 할 수 있는 장점이 있다.
또한 본 발명은 본 발명에 의한 약물전달체는 치료약물의 보다 더 안정적으로 담지할 수 있고, 간동맥 가이드 카테다에 주입된 후에는 치료약물의 초기 과다방출(initial burst release) 현상을 억제하여 젤 전이 상태에서 항암제를 인체 내 특정 조직내에 보다 안정적으로 장기간 서서히 방출할 수 있는 장점이 있다.
도 1은 본 발명의 바람직한 일실시예에 따른 항암제를 담지한 온도 및 pH 민감성 블록공중합체/독소루비신/리피오돌 제형이 간동맥 가이딩 카테타를 통해 토끼의 간종양에 주입되어진 X-ray 영상 사진.
도 2는 본 발명의 바람직한 일실시예에 따른 항암제를 담지한 온도 및 pH 민감성 블록공중합체/독소루비신/리피오돌 제형이 간동맥 가이딩 카테타를 통해 토끼의 간종양에 주입되어진 CT 영상 사진.
도 3은 본 발명의 바람직한 일실시예에 따른 항암제를 담지한 온도 및 pH 민감성 블록공중합체/독소루비신(6mg)/리피오돌 제형을 간동맥 가이딩 카테타를 통해 토끼의 간종양에 주입되어져서 2주일동안 간암조직과 정상조직에서 방출된 독소루비신의 농도를 보여주는 그래프.
도 4는 본 발명의 실험예에 의한 인터벤셔널 인젝션 시술후에 적출된 간조직 모습
도 5는 본 발명의 실험예에 의한 인터벤셔널 인젝션 시술후에 적출된 간조직의 hematoxylin & eosin 염색 사진.
도 6은 본 발명의 실험예에 의한 간암동물모델의 제작에 따른 종양조직인 죽상의 VX2 carcinoma의 모습.
이하 본 발명에 첨부된 도면을 참조하여 본 고안의 바람직한 일실시예를 상세히 설명하기로 한다. 우선, 도면들중, 동일한 구성요소 또는 부품들은 가능한 한 동일한 참조부호를 나타내고 있음에 유의하여야 한다. 본 발명을 설명함에 있어, 관련된 공지기능 혹은 구성에 대한 구체적인 설명은 본 발명의 요지를 모호하지 않게 하기 위하여 생략한다.
하이드로젤은 수용액상에서 팽윤되는 특성을 가진 물질로서 일반적으로 친수성 유기 고분자물질로 구성되어 공유결합 또는 비공유결합을 통하여 가교화된 그물망 구조를 이루고 있기 때문에 구조적으로 안정적인 특징이 있다. 또한, 많은 양의 용매를 흡착하고 배출하는 특성으로 인하여 유체에서와 같은 물질운송 특성을 갖고 있다. 이러한 하이드로젤의 물리적 특성은 다양한 분야, 즉 생체 내 진단, 약물/유전자/세포 전달, 화학 정제, 화학 및 생물적 센서, 광학 물질 등에 이상적인 후보물질로 이용된다.
상기 온도 및 pH 민감성 고분자 하이드로젤은 온도 민감성과 생분해성을 갖는 친수성 고분자에 소수성 고분자가 결합되어 있고, 온도 민감성 고분자 양쪽 말단에 pH 민감성 성분이 결합되어 있으면서, 상온에서는 졸상태로 있지만, 체온조건인 pH 7.0 내지 7.4 및 온도 37에서 젤상태로 전이가 일어나 고분자 하이드로젤 상태로 존재하여, pH 7.0 내지 7.4에서 pH민감성 성분이 이온화가 일어나도록 다양한 합성 방법 및 분자설계를 통하여 제조된 것을 의미한다.
본 발명은 온도 및 pH 민감성 블록공중합체들로서는 pH 민감성기가 있는 폴리(β-아미노 에스터)을 기반으로 한 블록공중합체, pH 민감성기가 있는 폴리아미도아민을 기반으로 한 공중합체, pH 민감성기가 있는 폴리아미노에스터우레탄을 기반으로 한 블록공중합체 또는 pH 민감성기가 있는 설폰아마이드를 기반으로 한 블록공중합체로 이루어질 수 있다.
상기 온도 뿐만 아니라 pH에도 민감한 블록 공중합체들은 체내와 비슷한 pH 7.0 내지 7.4 부근에서 젤화가 이루어지고 상기 범위 이하에서는 졸화되어, 체내 주입 시 종래 온도 민감성 하이드로젤에서 볼 수 있었던 체온의 열전달에 의한 주사 바늘의 막힘 현상의 발생 없이 인체 내에서 보다 안정적으로 젤을 형성하는 것을 발견할 수 있었으며, 이를 통해 제조된 주사형 하이드로젤이 특정 온도 및 특정 pH에서 서방성 표적방출이 가능한 약물방출용 전달체로서 응용될 수 있다는 것이 제시되어 본 발명에서 요구되는 가이딩 카테타링에 의한 항암제 전달체로서 사용하기에 이르렀다.
또한, 상기 블록공중합체의 경우, 간암 조직에 주입이 완료된 후에는 인체 내 생분해를 통하여 체외로 배출되도록 주쇄가 에스테르결합으로 구성되도록 분자설계하였다. 인체 내에서의 생분해속도를 제어하기 위하여 상기 블록공중합체의 친수성 블록성분으로 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG)을 사용하였고, 소수성이면서 생분해성되는 블록성분으로는 폴리락틱산(polylactic acid, PLA), 폴리글리콜산(polyglycolic acid, PGA), 폴리카프로락톤(polycaprolactone, PCL), 폴리(카프로락톤-락타이드) 랜덤 공중합체(PCLA), 폴리(카프로락톤-글리콜라이드) 랜덤 공중합체(PCGA) 및 폴리(락타이드-글리콜라이드) 랜덤 공중합체(PLGA)로 이루어진 군에서 1이상 선택하여 사용될 수 있다.
또한, pH 민감성기가 있는 폴리(β-아미노 에스터), poly(β-amino ester), PAE)을 기반으로 한 블록공중합체로서는 폴리(β-아미노 에스터)-폴리에틸렌글리콜-폴리(β-아미노 에스터)(PAE-PEG-PAE), PAE-PCLA-PEG-PCLA-PAE, PAE-PCL-PEG-PCL-PAE 또는 PAE-PCGA-PEG-PCGA-PAE 공중합체일 수 있다.
구체적으로 상기 pH 민감성기가 있는 폴리(β-아미노 에스터, poly(β-amino ester), PAE)을 기반으로 한 블록공중합체 중 대표적으로 PAE-PCLA-PEG-PCLA-PAE 블록공중합체가 하기 화학식 1로 표기되는 블록공중합체를 포함하는 온도 및 pH 민감성 블록공중합체 고분자 하이드로젤을 이용한 주사가능한 약물전달체일 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00005
상기 식에서, x, y는 0 내지 50범위의 자연수이고, z 및 n은 1 내지 100 범위의 자연수이다.
또한 상기 친수성 블록인 PEG의 분자량은 1,500 내지 3,000이고, 상기 PEG와 PCL의 몰비는 1:1.5 내지 1:2.5이며, 소수성블록인 PCL과 PLA의 몰비는 2:1 내지는 3:1이며, PAE의 분자량은 1,000 내지 1,500으로 형성될 수 있다.
한편, pH 민감성기가 있는 폴리아미도아민(poly(amidoamine), PAA)을 기반으로 한 블록공중합체로서는 폴리(아미도아민)-폴리에틸렌글리콜-폴리(아미도아민) (PAA-PEG-PAA), PAA-PCLA-PEG-PCLA-PAA, PAA-PCL-PEG-PCL-PAA 또는 PAA-PCGA-PEG-PCGA-PAA 공중합체를 사용할 수 있다.
구체적으로 상기 폴리(아미도아민), poly(amidoamine), PAA)을 기반으로 한 블록공중합체 중 PAA-PEG-PAA 블록공중합체가 하기 화학식 2로 표기되는 블록공중합체일 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00006
상기 식에서, k는 4 내지 10범위의 자연수이고, n은 11 내지 45 범위 의 자연수이고, m은 10내지 100범위의 자연수이다.
또한 상기 블록공중합체에서 친수성 블록인 PEG의 분자량은 1000내지는 5000이며, PEG 및 PAA의 분자량비는 1 : 1 내지 4이고, 분자량은 2,500 내지 21,000인 블록공중합체일 수 있다.
한편, pH 민감성기가 있는 폴리아미노에스터우레탄(poly(β-aminoester urethane), PAEU)을 기반으로 한 블록공중합체로서는 폴리아미노에스터우레탄-폴리에틸렌글리콜-폴리아미노에스터우레탄 (PAEU-PEG-PAEU) PAEU-PCLA-PEG-PCLA-PAEU, PAEU-PCL-PEG-PCL-PAEU, PAEU-PCGA-PEG-PCGA-PAEU 공중합체 또는 (PCLA-PEG-PCLA-PAEU)x 멀티공중합체(여기서 x는 1 내지 20의 반복단위 수임), 4-arm PEG-PAEU 공중합체를 사용할 수있다.
상기 폴리(아미노에스터우레탄), poly((β-aminoester urethane, PAEU)을 기반으로 한 블록공중합체 중 대표적으로(PEG-PEAU)x 멀티블록공중합체가 하기 화학식 3으로 표기되는 블록공중합체일 수 있다.
화학식 3
여기서, n과 m은 2 내지 10의 반복단위 수이고, x는 1 내지 20의 반복단위 수이다.
상기 멀티블록공중합체는 친수성 고분자 물질로 PEG의 수평균분자량(Mn)은 특별히 제한은 없으나, 약 1,500 내지 3,000의 범위가 바람직하다. 상기 범위를 벗어나는 경우, 젤 형성이 잘 이루어지지 않을 뿐만 아니라, 젤이 형성되더라도 젤 강도 등의 물성 약화로 인해 실제 약물전달체로서 적용하기 어려울 수 있다. 또한 본 발명에서 달성하고자 하는 간동맥 가이딩 카테타링시 아무런 저항없이 약물전달체를 주입할 수 있어야 한다. 상기 PEG와 PAEU 블록의 분자량비는 1:1 내지 1:3과 멀티블록공중합체의 수평균 분자량은 8,000 내지 20,000의 범위가 바람직하다. 상기 범위를 벗어나는 경우, 젤 형성이 잘 이루어지지 않거나 오히려 젤 점도가 너무 높아 가이딩 카테타에 의한 주입이 어려울 수 있다.
한편, pH 민감성기가 있는 설폰아마이드(sulfonamide, SAM)를 기반으로 한 블록공중합체로서는 설폰아마이드-폴리에틸렌글리콜-설폰아마이드 (SAM-PEG-SAM) SAM-PCLA-PEG-PCLA-SAM, SAM-PCL-PEG-PCL-SAM 또는 SAM-PCGA-PEG-PCGA-SAM 공중합체를 사용할 수 있다.
상기 pH 민감성기가 있는 설폰아마이드을 기반으로 한 블록공중합체중 대표적으로 SAM-PCLA-PEG-PCLA-SAM 블록공중합체가 하기 화학식 4로 표기되는 블록공중합체일 수 있다.
화학식 4
Figure pat00007
여기서, x는 10내지 50의 자연수이고, y 및 z는 0내지 50이고, z 및 n은 1 내지 100의 반복단위 수이다.
또한, 상기 블록공중합체는 PEG의 분자량은 1500내지 2000이고, 소수성 블록과 친수성 블록의 분자량비가 1:1.2 내지 1:1.8이고, 소수성블록의 PCL과 PLA의 몰비는 2:1 내지는 3:1이며, 블록공중합체의 수평균 분자량은 10,000내지 20,000인 공중합체이다.
한편, 본 발명의 적용가능한 치료약물로서 비제한적인 항암제로서 독소루비신(doxorubicin, DOX), 파클리탁셀 (paclitaxel, PTX), 5-FU, 시스플라틴(cisplatin), 캄토세신 (camptothecin), 도세탁셀(docetaxel), 타목시펜(Tamoxifen), 아나스테로졸(anasterozole), 카보플라틴(carboplatin), 토포테칸(topotecan), 베로테칸(belotecan), 이리노테칸(irinotecan), 글리벡(gleevec) 또는 빈크리스틴(vincristine)일 수 있다.
또한 본 발명에 의한 약물전달체는 약물전달수단인 상기 공중합체에 치료약물과 더불어 조영제와 같은 성분이 더 포함될 수 있다. 상기 조영제의 비제한적인 예로서 리피오돌이 사용될 수 있다. 리피오돌이 사용될 경우 함량은 공중합체 100에 대하여 5내지 20 부피%를 첨가할 수 있다. X-ray하에서 혈관조영효과의 적절성과 카테타 주입의 용이성을 고려할 때 바람직한 범위이다.
이러한 본 발명에 의한 약물전달체의 약물전달 메커니즘을 설명하면 간동맥 색전술의 가이딩 카테타링이 가능한 본 발명에 의한 약물전달체는 온도 및 pH 민감성 블록 공중합체이고 바람직한 구조는 고분자 하이드로젤로서 치료약물등을 담지하고 있다. 상세하게는 치료환경의 pH에 따라 양이온 또는 음이온 전하를 띄는 온도 및 pH 민감성 블록 공중합체 고분자 하이드로젤에 음이온 또는 양이온 전하를 띄는 치료약물을 봉입하여 체온조건인 pH 7.0 내지 7.4 및 온도 37에서 고분자 하이드로젤의 pH 민감성 성분의 이온화를 유도하여 양이온 또는 음이온 전하을 띄도록 한 후에 음이온 또는 양이온 전하를 띄는 치료약물과의 이온성 복합체(ionic complex) 내지 수소결합을 이루도록 하여, 가이딩 카테타를 이용하여 졸상태로 치료약물을 보다 안정적으로 담지하면서 암 조직 부위 깊숙한 미세혈관까지 주입이 가능하되, 암 조직 가까이 가서는 암 조직의 낮은 pH 특성에 의하여 항암제를 담지한 온도 및 pH 민감성 공중합체가 젤상태로 전이가 일어나서 동맥으로의 혈액공급 차단을 통해 암의 크기 및 성장속도를 줄일뿐만아니라 졸상태에서 항암제를 낮은 농도로 서서히 방출케하여 정상 간과 전신 기관의 독성은 최소화하면서 간암에 대한 치료효과는 극대화할 수 있어 진행성 간암에 대한 획기적인 치료제로 사용할 수 있다.
한편 도 3는 본 발명에 의한 약물전달체의 일실시예인 하기 실시예 14 내지 16의 DOX의 시간-방출량을 나타낸 그래프이다. 상기 시간-방출량 곡선에서 곡선 위의 임의의 한 점에서의 기울기를 서방계수(서방속도)로 정의하고, 특히 원점에서 이 곡선에 대한 기울기를 초기서방계수로 정의할 수 있다. 또 시간-방출량 곡선의 원점과 특정시간에서의 방출량과의 곡선의 기울기를 평균서방계수로 정의할 수 있다.
이 경우 본 발명에 의한 일실시예들은 초기서방계수가 0.5 내지 0이며, 14일간 평균서방계수가 5.6 내지 6.7이고, 7일간의 평균서방계수는 6 내지 6.45이다. 상기 평균서방계수로 본 발명에 의한 약물전달체는 생분해 거동이 급격히 일어나지 않고 서서히 분해됨을 알 수 있고, 이로 인해 약물전달체에 담지된 치료 약물의 급격한 초기방출현상이 없음이 확인되었다. 또한 DOX의 방출량이 시간이 지남에 따라 저하되기는 하나 서서히 감소되어 목표시간동안 방출이 지속되는 것을 확인할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단 하기 실시예는 본 발명을 예시한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정하는 것은 아니다.
[ 실시예 1 ~ 4., 비교예 1 간동맥 가이딩 카테타링용 캐리어 제조 및 가이딩 카테타를 이용한 주사 용이성 및 in vivo clogging 평가]
실시예 1
제조된 파우더상태의 pH 민감성기가 있는 폴리아미노에스터우레탄 기반의 온도 및 pH 민감성 블록공중합체인 (PEG-PAEU)x (x는 반복단위로 1.89로, 수평균분자량이 8,520 g/mol임) 멀티블록공중합체를 이용하여 PBS 버퍼(buffer)에서 20 wt% 용액을 제조한다. 이 공중합체 용액 0.8mL에 리피오돌 0.2mL를 상온에서 균일하게 혼합하여 시린지 필터(Acrodisc; Pall Ann Arbor, Mich, 200m 포어 사이즈, PVDF 필터)를 연결한 주사기를 통과시켜 멸균하였다. 마지막으로 혈관조영이 가능한 간동맥 가이딩 카테타링 캐리어를 제조하여, 가이딩 카테타를 이용한 주사 용이성과 in vivo clogging(막힘현상) 평가를 하였는데, 막힘현상 없이 분당 1mL의 속도로 주입이 잘 되었다.
실시예 2
제조된 파우더상태의 pH 민감성기가 있는 폴리(β-아미노 에스터) 기반의 온도 및 pH 민감성 블록공중합체인 PAE-PCLA-PEG-PCLA-PAE (각각의 수평균분자량이 1300-1600-1600-1600-1300 g/mol임) 5중 블록공중합체를 이용하여 PBS 버퍼(buffer)에서 30 wt% 용액을 제조한다. 이 공중합체 용액 0.8mL에 리피오돌 0.2mL를 상온에서 균일하게 혼합하여 시린지 필터(Acrodisc; Pall Ann Arbor, Mich, 200m 포어 사이즈, PVDF 필터)를 연결한 주사기를 통과시켜 멸균하였다. 마지막으로 혈관조영이 가능한 간동맥 가이딩 카테타링 캐리어를 제조하여, 가이딩 카테타를 이용한 주사 용이성과 in vivo clogging 평가를 하였는데, 별도의 막힘현상 없이 분당 1mL의 속도로 주입이 잘 되었다.
실시예 3
제조된 파우더상태의 pH 민감성기가 있는 폴리(아미도아민) 기반의 온도 및 pH 민감성 블록공중합체인 PAA-PEG-PAA (각각의 수평균분자량이 1580-4600-1580 g/mol임) 3중 블록공중합체를 이용하여 PBS 버퍼(buffer)에서 12.5 wt% 용액을 제조한다. 이 공중합체 용액 0.8mL에 리피오돌 0.2mL를 상온에서 균일하게 혼합하여 시린지 필터(Acrodisc; Pall Ann Arbor, Mich, 200m 포어 사이즈, PVDF 필터)를 연결한 주사기를 통과시켜 멸균하였다. 마지막으로 혈관조영이 가능한 간동맥 가이딩 카테타링 캐리어를 제조하여 가이딩 카테타를 이용한 주사 용이성과 in vivo clogging 평가를 하였는데, 별도의 막힘현상 없이 분당 1mL의 속도로 주입이 잘 되었다.
실시예 4
제조된 파우더상태의 pH 민감성기가 있는 설폰아마이드 기반의 온도 및 pH 민감성 블록공중합체인 SAM-PCLA-PEG-PCLA-SAM (각각의 수평균분자량이 6550-1650-1750-1650-6550 g/mol임) 5중 블록공중합체를 이용하여 PBS 버퍼(buffer)에서 20 wt% 용액을 제조한다. 이 공중합체 용액 0.8mL에 리피오돌 0.2mL를 상온에서 균일하게 혼합하여 시린지 필터(Acrodisc; Pall Ann Arbor, Mich, 200m 포어 사이즈, PVDF 필터)를 연결한 주사기를 통과시켜 멸균하였다. 마지막으로 혈관조영이 가능한 간동맥 가이딩 카테타링 캐리어를 제조하여 가이딩 카테타를 이용한 주사 용이성과 in vivo clogging 평가를 하였는데, 별도의 막힘현상 없이 분당 1mL의 속도로 주입이 잘 되었다..
[ 실시예 5 ~ 8., 항암제가 봉입된 간동맥 가이딩 카테타링용 캐리어 제조와 제형 안정성 및 in vivo DOX release 평가]
실시예 5
제조된 파우더상태의 pH 민감성기가 있는 폴리아미노에스터우레탄 기반의 온도 및 pH 민감성 블록공중합체인 (PEG-PAEU)x (x는 반복단위로 1.89로, 수평균분자량이 8,520 g/mol임) 멀티블록공중합체를 이용하여 PBS 버퍼(buffer)에서 20 wt% 용액을 제조한다. 이 공중합체 용액 0.8mL에 독소루비신(DOX) 6mg과 리피오돌 0.2mL를 각각 상온에서 균일하게 혼합하여 시린지 필터(Acrodisc; Pall Ann Arbor, Mich, 200m 포어 사이즈, PVDF 필터)를 연결한 주사기를 통과시켜 멸균하였다. 마지막으로 혈관조영이 가능한 간동맥 가이딩 카테타링 캐리어를 제조하였는데 제형의 안정성은 매우 양호하였고 마지막으로 in vivo DOX release 평가를 하였다.
실시예 6
제조된 파우더상태의 pH 민감성기가 있는 폴리(β-아미노 에스터) 기반의 온도 및 pH 민감성 블록공중합체인 PAE-PCLA-PEG-PCLA-PAE (각각의 수평균분자량이 1300-1600-1600-1600-1300 g/mol임) 5중 블록공중합체를 이용하여 PBS 버퍼(buffer)에서 30 wt% 용액을 제조한다. 이 공중합체 용액 0.8mL에 독소루비신(DOX) 6mg과 리피오돌 0.2mL를 각각 혼합하여 상온에서 균일하게 혼합하여 시린지 필터(Acrodisc; Pall Ann Arbor, Mich, 200m 포어 사이즈, PVDF 필터)를 연결한 주사기를 통과시켜 멸균하였다. 마지막으로 혈관조영이 가능한 간동맥 가이딩 카테타링 캐리어를 제조하였는데 제형의 안정성은 매우 양호하였고 마지막으로 in vivo DOX release 평가를 하였다.
실시예 7
제조된 파우더상태의 pH 민감성기가 있는 폴리(아미도아민) 기반의 온도 및 pH 민감성 블록공중합체인 PAA-PEG-PAA (각각의 수평균분자량이 1580-4600-1580 g/mol임) 3중 블록공중합체를 이용하여 PBS 버퍼(buffer)에서 12.5 wt% 용액을 제조한다. 이 공중합체 용액 0.8mL에 독소루비신(DOX) 6mg과 리피오돌 0.2mL를 각각 상온에서 균일하게 혼합하여 시린지 필터(Acrodisc; Pall Ann Arbor, Mich, 200m 포어 사이즈, PVDF 필터)를 연결한 주사기를 통과시켜 멸균하였다. 마지막으로 혈관조영이 가능한 간동맥 가이딩 카테타링 캐리어를 제조하였는데 제형의 안정성은 매우 양호하였고 마지막으로 in vivo DOX release 평가를 하였다.
실시예 8
제조된 파우더상태의 pH 민감성기가 있는 설폰아마이드 기반의 온도 및 pH 민감성 블록공중합체인 SAM-PCLA-PEG-PCLA-SAM (각각의 수평균분자량이 6550-1650-1750-1650-6550 g/mol임) 5중 블록공중합체를 이용하여 PBS 버퍼(buffer)에서 20 wt% 용액을 제조한다. 이 공중합체 용액 0.8mL에 독소루비신(DOX) 6mg과 리피오돌 0.2mL를 각각 상온에서 균일하게 혼합하여 시린지 필터(Acrodisc; Pall Ann Arbor, Mich, 200m 포어 사이즈, PVDF 필터)를 연결한 주사기를 통과시켜 멸균하였다. 마지막으로 혈관조영이 가능한 간동맥 카테타링 캐리어를 제조하였는데 제형의 안정성은 매우 양호하였고 마지막으로 in vivo DOX release 평가를 하였다..
[ 실시예 9 ~ 12. 항암제가 봉입된 간동맥 가이딩 카테타링용 캐리어를 이용한 간암동물모델에서의 간동맥 색전술]
실시예 9
실시예 5에서 제조된 공중합체/독소루비신/리피오돌 균일상 제형을 시린지 필터(Acrodisc; Pall Ann Arbor, Mich, 200m 포어 사이즈, PVDF 필터)를 연결한 주사기를 통과시켜 멸균하였다. 실험예 1에서 준비된 토끼 VX2 carcinoma 간암동물모델에 멸균된 공중합체/독소루비신/리피오돌 제형 0.7mL를 간동맥 가이딩 카테타를 이용하여 X-ray하에서 혈관조영을 하면서 간종양의 미세혈관에 꽉 차도록 주입하였다. 이 때 대조군으로 간암동물모델에 리피오돌만 0.7mL 주입하여 비교하였다. 수술 1주일 후에 CT 촬영을 한 결과, 도 2에서 볼 수 있듯이 간암조직에만 선택적으로 상기 제형이 관찰되었다.
실시예 10
실시예 6에서 제조된 공중합체/독소루비신/리피오돌 균일상 제형을 시린지 필터(Acrodisc; Pall Ann Arbor, Mich, 200m 포어 사이즈, PVDF 필터)를 연결한 주사기를 통과시켜 멸균하였다. 실험예 1에서 준비된 토끼 VX2 carcinoma 간암동물모델에 멸균된 공중합체/독소루비신/리피오돌 제형 0.7mL를 간동맥 가이딩 카테타를 이용하여 X-ray하에서 혈관조영을 하면서 간종양의 미세혈관에 꽉 차도록 주입하였다. 이 때 대조군으로 간암동물모델에 리피오돌만 0.7mL 주입하여 비교하였다.
실시예 11
실시예 7에서 제조된 공중합체/독소루비신/리피오돌 균일상 제형을 시린지 필터(Acrodisc; Pall Ann Arbor, Mich, 200m 포어 사이즈, PVDF 필터)를 연결한 주사기를 통과시켜 멸균하였다. 실험예 1에서 준비된 실험예 1에서 준비된 토끼 VX2 carcinoma 간암동물모델에 멸균된 공중합체/독소루비신/리피오돌 제형 0.7mL를 간동맥 가이딩 카테타를 이용하여 X-ray하에서 혈관조영을 하면서 간종양의 미세혈관에 꽉 차도록 주입하였다. 이 때 대조군으로 간암동물모델에 리피오돌만 0.7mL 주입하여 비교하였다.
실시예 12
실시예 8에서 제조된 공중합체/독소루비신/리피오돌 균일상 제형을 시린지 필터(Acrodisc; Pall Ann Arbor, Mich, 200m 포어 사이즈, PVDF 필터)를 연결한 주사기를 통과시켜 멸균하였다. 실험예 1에서 준비된 토끼 VX2 carcinoma 간암동물모델에 멸균된 공중합체/독소루비신/리피오돌 제형 0.7mL를 간동맥 가이딩 카테타를 이용하여 X-ray하에서 혈관조영을 하면서 간종양의 미세혈관에 꽉 차도록 주입하였다. 이 때 대조군으로 간암동물모델에 리피오돌만 0.7mL 주입하여 비교하였다.
[ 실시예 13 ~ 16. 공중합체/독소루비신/ 리피오돌 조성물로 간동맥 색전술 실시후 간암조직에서의 독소루비신 농도 분석]
실시예 13
실시예 9에서 간동맥 색전술을 수행한 간암모델동물들을 수행 일 주일 후에 희생시켜 간을 적출하였다. 적출된 간조직을 공중합체/독소루비신/리피오돌 제형이 육안으로 확인되는 조직, 육안으로 확인되지 않는 조직 및 간암주변에 위치한 정상조직으로 구분하여 조직내의 독소루비신의 농도를 HPLC를 이용하여 정량하였다.
실시예 14
실시예 10에서 간동맥 색전술을 수행한 간암모델동물들을 수행 일 주일 후에 희생시켜 간을 적출하였다. 적출된 간조직을 공중합체/독소루비신/리피오돌 제형이 육안으로 확인되는 조직, 육안으로 확인되지 않는 조직 및 간암주변에 위치한 정상조직으로 구분하여 조직내의 독소루비신 농도를 HPLC를 이용하여 정량하였다..
실시예 15
실시예 11에서 간동맥 색전술을 수행한 간암모델동물들을 수행 일 주일 후에 희생시켜 간을 적출하였다. 적출된 간조직을 공중합체/독소루비신/리피오돌 제형이 육안으로 확인되는 조직, 육안으로 확인되지 않는 조직 및 간암주변에 위치한 정상조직으로 구분하여 조직내의 독소루비신 농도를 HPLC를 이용하여 정량하였다.
실시예 16
실시예 12에서 간동맥 색전술을 수행한 간암모델동물들을 수행 일 주일 후에 희생시켜 간을 적출하였다. 적출된 간조직을 공중합체/독소루비신/리피오돌 제형이 육안으로 확인되는 조직, 육안으로 확인되지 않는 조직 및 간암주변에 위치한 정상조직으로 구분하여 조직내의 DOX 농도를 HPLC를 이용하여 정량하였다.
비교예 1
제조된 파우더상태의 온도 및 pH 민감성 고분자인 (PEG-PAEU)x (x는 반복단위로 1.89로, 수평균분자량이 8,520 g/mol임) 멀티블록공중합체를 이용하여 PBS 버퍼(buffer)에서 20 wt% 용액을 제조한다. 이 공중합체 용액 0.7mL를 리피오돌 없이 간동맥 카테타링 캐리어로 준비하여 시린지 필터(Acrodisc; Pall Ann Arbor, Mich, 200m 포어 사이즈, PVDF 필터)를 연결한 주사기를 통과시켜 멸균하였다. 마지막으로 X-ray하에서 혈관조영이 가능한 지 평가하였다.
비교예 2
제조된 파우더상태의 pH 민감성기가 있는 폴리아미노에스터우레탄 기반의 온도 및 pH 민감성 블록공중합체인 (PEG-PAEU)x (x는 반복단위로 1.89로, 수평균분자량이 8,520 g/mol임) 멀티블록공중합체를 이용하여 PBS 버퍼(buffer)에서 20 wt% 용액을 제조한다. 이 공중합체 용액 0.8mL에 독소루비신(DOX) 1mg과 리피오돌 0.2mL를 각각 상온에서 균일하게 혼합하여 시린지 필터(Acrodisc; Pall Ann Arbor, Mich, 200m 포어 사이즈, PVDF 필터)를 연결한 주사기를 통과시켜 멸균하였다. 마지막으로 혈관조영이 가능한 간동맥 가이딩 카테타링 캐리어를 제조하였는데 제형의 안정성은 매우 양호하였고 마지막으로 in vivo DOX release 평가를 하였다.
비교예 3
제조된 파우더상태의 pH 민감성기가 있는 폴리아미노에스터우레탄 기반의 온도 및 pH 민감성 블록공중합체인 (PEG-PAEU)x (x는 반복단위로 1.89로, 수평균분자량이 8,520 g/mol임) 멀티블록공중합체를 이용하여 PBS 버퍼(buffer)에서 20 wt% 용액을 제조한다. 이 공중합체 용액 0.8mL에 DOX 10mg과 리피오돌 0.2mL를 상온에서 각각 균일하게 혼합하여 시린지 필터(Acrodisc; Pall Ann Arbor, Mich, 200m 포어 사이즈, PVDF 필터)를 연결한 주사기를 통과시켜 멸균하였다. 높은 농도의 DOX가 봉입된 간동맥 카테타링 캐리어를 제조하였는데 비교적 양호한 제형의 안정성을 보였으며 마지막으로 in vivo DOX release 평가를 하였다.
비교예 4
제조된 파우더상태의 pH 민감성기가 있는 폴리아미노에스터우레탄 기반의 온도 및 pH 민감성 블록공중합체인 (PEG-PAEU)x (x는 반복단위로 1.89로, 수평균분자량이 8,520 g/mol임) 멀티블록공중합체를 이용하여 PBS 버퍼(buffer)에서 20 wt% 용액을 제조한다. 이 공중합체 용액 0.8mL에 난용성 약물인 파클리탁셀(PTX) 6mg과 리피오돌 0.2mL를 상온에서 각각 균일하게 혼합하여 시린지 필터(Acrodisc; Pall Ann Arbor, Mich, 200m 포어 사이즈, PVDF 필터)를 연결한 주사기를 통과시켜 멸균하였다. 치료약물로 PTX가 봉입된 간동맥 카테타링 캐리어를 제조하여, DOX 제형과 비교하였을 때, 별도의 용해 보조제 사용없이도 제형의 제조가 용이하였고 제형의 안정성에서도 큰 차이를 보이지 않았다. 마지막으로 in vivo PTX release 평가를 하였다.
실험예 1 . 간암동물모델의 제작
독일의 Deutsches Krebsforschungszentrum Tumorbank로부터 제공받은 가토 간 VX2 암종을 토끼 (Newzealand White, 25-3.0kg)의 대퇴부에 이식한 후 약 2주일이 경과하여 직경이 15-30mm인 종양을 가진 가토를 10ml의 펜토탈 소듐 (pentothal sodium) 용액(62.5mg/kg)을 정맥 주사하여 희생시킨 후 종양 주변의 털을 제거하고 요오드 용액과 알코올로 피부를 소독하고 수술칼로 종양 부위의 피부를 절개하여 종양을 주위 조직과 박리하여 적출하였다. 적출된 종양을 절개하여 중심부의 괴사를 제거하고 종양 주변부의 얇은 층을 모아 calcium and magnesium-free Hank's balanced salt solution과 혼합한 후 종양조직을 죽 상태가 될 때까지 가위 및 수술칼로 아주 잘게 잘라 5ml의 RMPI-1640(Rosewell Park Memorial Institute, Rosewell Park, New York) 배양액에 넣고 잘 섞은 후 종양세포의 농도가 1 x 106 개/mL 되게 희석하였다.
종양세포 용액의 토끼 간내 주입 및 이식은, 먼저 가토에 Zoletil 5mg/kg를 근육 주사하여 마취를 한 후, 귀 정맥에 23G 주사침으로 정맥 주사하여 500mL의 생리식염수와 연결하여 정맥을 확보한 뒤 500mg의 펜토탈 소듐을 40mL 생리식염수에 희석하여 이 혼합액(1.5mL/kg)을 분당 1mL의 속도로 귀 정맥에 주사한다. 이후 복부의 털을 제거하고 요오드 용액과 알코올로 소독한 뒤 개복한 후, 18G 바늘을 이용하여 간의 좌엽을 천자한 뒤 종양조직 용액 0.1ml를 간의 실질 (parenchyma)내로 주입한다. 종양조직 용액의 주입은 가토 간의 5개의 엽(lobe)중 초음파 관찰이 가장 용이한 전 좌엽에 시행한다. 조직 용액의 주입이 끝난 가토들은 가토장에서 정상적인 사료로 사육한다. 종양 세포 이식후 2주 째부터 초음파 및 CT에서 종양을 발견할 수 있으며 성장 곡선을 이용하여 향후 성장 속도를 어느 정도 예측할 수 있다. 종양 세포 이식후 3주 째, CT를 시행하여 종양의 위치와 크기를 확인하였다.
실험예 2 . 간동맥 가이딩 카테타링 시술
상기한 방법과 같은 방법으로 동물을 마취하고 귀동맥에 18G intraveous catheter를 삽입하고, 2.0-F 마이크로카테타(Terumo, Tokyo, Japan)와 0.018 inch 굵기의 미세유도철선을 이용한 좌간동맥 분지의 선택적 삽관을 시행하였다. 이 때, 간동맥의 경축을 예방하기 위해 삽관한 후 prostaglandin 0.1mg을 주입하였다. X-ray를 조영하면서 실시예 13 내지 실시예 16에서 준비된 공중합체/독소루비신/리피오돌 제형을 주입하여 간종양의 미세혈관에 까지 주입되는 것을 확인하였다.
이상에서 설명한 본 발명은 전술한 실시예 및 첨부된 도면에 의해 한정되는 것이 아니고, 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 여러 가지 치환, 변형 및 변경이 가능함은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 명백할 것이다.

Claims (15)

  1. 간동맥 가이딩 카테타링이 가능한 블록공중합체로 이루어진 약물전달체와 상기 약물전달체 내부에 담지된 치료 약물을 포함하며,
    상기 약물전달체는 외부에서는 졸상이고, 간동맥에서는 젤 상태로 전이되어 간동맥의 혈액공급을 지연 내지 차단하며,
    간동맥에서 젤 상태로 전이되는 과정에서 상기 치료 약물이 서서히 방출되는 온도 및 pH 민감성 하이드로젤의 인터벤셔널 인젝션에 기반한 간암치료용 약물전달체.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 약물전달체 내부에 조영제가 더 포함되는 약물전달체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 블록공중합체는 온도 및 pH 민감성기가 있는 폴리(β-아미노 에스터) 기반 블록공중합체, 폴리아미도아민 기반 공중합체, 폴리아미노에스터우레탄 기반 블록공중합체 또는 설폰아마이드 기반 블록공중합체인 약물전달체.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 블록공중합체의 친수성 블록성분으로 폴리에틸렌글리콜인 약물전달체.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 블록공중합체의 소수성이면서 생분해되는 블록성분으로는 폴리락틱산(polylactic acid, PLA), 폴리글리콜산(polyglycolic acid, PGA), 폴리카프로락톤(polycaprolactone, PCL), 폴리(카프로락톤-락타이드) 랜덤 공중합체(PCLA), 폴리(카프로락톤-글리콜라이드) 랜덤 공중합체(PCGA) 및 폴리(락타이드-글리콜라이드) 랜덤 공중합체(PLGA)로 이루어진 군에서 1이상 선택된 공중합체인 약물전달체.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 폴리(β-아미노 에스터)(poly(β-amino ester), PAE)) 기반 블록공중합체는 폴리(β-아미노 에스터)-폴리에틸렌글리콜-폴리(β-아미노 에스터)(PAE-PEG-PAE), PAE-PCLA-PEG-PCLA-PAE, PAE-PCL-PEG-PCL-PAE 또는 PAE-PCGA-PEG-PCGA-PAE인 약물전달체.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 폴리(β-아미노 에스터) 기반 블록공중합체는 하기 화학식으로 정의되는 약물전달체.
    Figure pat00008

    상기 식에서, x, y는 0 내지 50범위의 자연수이고, z 및 n은 1 내지 100 범위의 자연수이다.
  8. 제3항에 있어서,
    상기 폴리아미도아민(poly(amidoamine), PAA) 기반 블록공중합체는 폴리(아미도아민)-폴리에틸렌글리콜-폴리(아미도아민) (PAA-PEG-PAA), PAA-PCLA-PEG-PCLA-PAA, PAA-PCL-PEG-PCL-PAA 또는 PAA-PCGA-PEG-PCGA-PAA 공중합체인 약물전달체.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 폴리(아미도아민) 기반 블록공중합체는 하기 화학식으로 정의되는 약물전달체.
    Figure pat00009

    여기서, k는 4 내지 10범위의 자연수이고, n은 11 내지 45 범위 의 자연수이고, m은 10내지 100범위의 자연수이다.
  10. 제3항에 있어서,
    상기 폴리아미노에스터우레탄(poly(aminoester urethane), PAEU) 기반 블록공중합체는 폴리아미노에스터우레탄-폴리에틸렌글리콜-폴리아미노에스터우레탄 (PAEU-PEG-PAEU) PAEU-PCLA-PEG-PCLA-PAEU, PAEU-PCL-PEG-PCL-PAEU, PAEU-PCGA-PEG-PCGA-PAEU 공중합체 또는 (PCLA-PEG-PCLA-PAEU)x 멀티공중합체(여기서 x는 1 내지 20의 반복단위 수임), 4-arm PEG-PAEU 공중합체인 약물전달체.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 폴리(아미노에스터우레탄) 기반 블록공중합체는 하기 화학식으로 정의되는 약물전달체.
    Figure pat00010

    여기서, n과 m은 2내지 10의 반복단위 수이고, x는 1내지 20의 반복단위 수이다.
  12. 제3항에 있어서,
    상기 설폰아마이드(sulfonamide, SAM) 기반 블록공중합는 설폰아마이드-폴리에틸렌글리콜-설폰아마이드 (SAM-PEG-SAM) SAM-PCLA-PEG-PCLA-SAM, SAM-PCL-PEG-PCL-SAM 또는 SAM-PCGA-PEG-PCGA-SAM 공중합체인 약물전달체.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 설폰아마이드 기반 블록공중합체는 하기 화학식으로 정의되는 약물전달체.
    Figure pat00011

    여기서, x는 10내지 50의 자연수이고, y 및 z는 0내지 50이고, z 및 n은 1 내지 100의 반복단위 수이다.
  14. 제2항에 있어서,상기 조영제는 공중합체 100에 대하여 5내지 20 부피%로 더 포함되는 약물전달체.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 약물전달체의 시간-방출량 곡선에서 상기 곡선의 원점에서 이 곡선에 대한 기울기를 초기서방계수로 정의할 때 상기 초기서방계수가 0.5 내지 0인 약물전달체.
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