JP6925014B2 - 塞栓材の製造方法 - Google Patents

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Description

本開示は塞栓材及びその製造方法に関する。
肝細胞癌の治療方法として、肝動脈化学塞栓療法がある。肝動脈化学塞栓療法では、肝動脈のうち、腫瘍の近傍の部分を、塞栓材により塞栓する（特許文献１参照）。
特開２００４−３１３７５９号公報
従来の塞栓材は、Ｘ線透視下における視認性が十分ではなかった。そのため、塞栓材が存在する位置を確認することが困難であった。本開示の一局面は、Ｘ線透視下における視認性が高い塞栓材及びその製造方法を提供することを目的とする。
本開示の一態様は、少なくとも１種のポリマーと、脂溶性造影剤と、を含む塞栓材である。本開示の塞栓材は、脂溶性造影剤を含むため、Ｘ線透視下における視認性が高い。
本開示の別の態様は、少なくとも１種のポリマーと、脂溶性造影剤と、を含み、溶融状態にある原料を溶媒中に押し出し、前記原料を冷却して固化させる塞栓材の製造方法である。本開示の塞栓材の製造方法により製造した塞栓材は、脂溶性造影剤を含むため、Ｘ線透視下における視認性が高い。また、本開示の塞栓材の製造方法により製造した塞栓材は、粒子径の均一性が高い。
製造装置１の構成を表す説明図である。 塞栓材の粒子径分布を表すグラフである。 塞栓材を入れたサンプル瓶を、Ｘ線透過装置を用いて撮影して得られたＸ線透視図である。 評価用塞栓材における浸漬時間と白金累積放出量との関係を表すグラフである。
本開示の実施形態を説明する。
１．塞栓材
塞栓材は少なくとも１種のポリマーを含む。ポリマーは体内分解性を有することが好ましい。ポリマーが体内分解性を有する場合、塞栓材に起因する正常組織での合併症を抑制することができる。また、ポリマーが体内分解性を有する場合、同一の被験者において、塞栓材を繰り返し使用することが容易になる。
体内分解性を有するポリマーとして、例えば、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリカプロラクトンとポリ乳酸との共重合体、ポリカプロラクトンとポリ乳酸との混合物、及び、ポリカプロラクトンとポリ乳酸との複合物からなる群から選択される１以上等が挙げられる。ポリマーは、２種以上の混合物であってもよい。ポリマーと脂溶性造影剤との合計質量を１００質量部とした場合、ポリマーの質量は４０〜６０質量部の範囲内が好ましい。この範囲内である場合、後述する塞栓材の製造方法において、原料の粘度が適切な値になり易く、塞栓材の製造が容易になる。
ポリマーは、疎水性のポリマーであることが好ましい。疎水性のポリマーである場合、脂溶性造影剤との混合が容易になる。疎水性のポリマーとして、例えば、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸等が挙げられる。
塞栓材が、脂溶性造影剤に溶解した薬剤をさらに含む場合、ポリマーの融点は、薬剤が失活する温度より低いことが好ましい。ポリマーの融点が、薬剤が失活する温度より低い場合、後述する製造方法において、薬剤を失活させることなく、原料を溶融することができる。また、ポリマーの融点が低い場合、ポリマーの加熱温度を低く設定できるため、塞栓材の成型が容易になる。
塞栓材は、脂溶性造影剤を含む。塞栓材は、脂溶性造影剤を含むため、Ｘ線透視下における視認性が高い。Ｘ線透視下における視認性は、例えば、塞栓材の一部が生分解した状態でも維持される。
脂溶性造影剤は、ポリマーのネットワークに分子レベルで膨潤されていることが好ましい。脂溶性造影剤として、例えば、ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステル等が挙げられる。ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステルの市販品として、例えば、リピオドール（登録商標）が挙げられる。脂溶性造影剤は、ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステル以外のものであってもよい。脂溶性造影剤は、薬剤を含むことができるものであることが好ましい。脂溶性造影剤は、薬剤を溶解できるものであることが好ましい。脂溶性造影剤が含む薬剤として、後述するものが挙げられる。
塞栓材は、脂溶性造影剤に溶解した薬剤をさらに含んでいてもよい。塞栓材が薬剤をさらに含んでいる場合、塞栓材は薬剤徐放性を有する。薬剤としては、例えば、抗がん剤等が挙げられる。抗がん剤として、例えば、注射用ミリプラチン水和物等が挙げられる。注射用ミリプラチン水和物の市販品として、例えば、ミリプラ（登録商標）が挙げられる。
塞栓材は、例えば、肝細胞癌の治療を目的とする肝動脈化学塞栓療法（ＴＡＣＥ）において使用することができる。塞栓材が薬剤を含む場合、塞栓材を、例えば、ＴＡＣＥにおける薬剤溶出性ビーズ（ＤＥＢ）として使用することができる。塞栓材は、例えば、肝動脈を塞栓することができる。
２．塞栓材の製造方法
本開示の塞栓材の製造方法では、少なくとも１種のポリマーと、脂溶性造影剤と、を含み、溶融状態にある原料を溶媒中に押し出し、原料を冷却して固化させる。
原料に含まれるポリマー、及び脂溶性造影剤としては、前記「１．塞栓材」の項で述べたものを用いることができる。原料は、脂溶性造影剤に溶解した薬剤をさらに含んでいてもよい。薬剤としては、前記「１．塞栓材」の項で述べたものを用いることができる。
溶媒としては、例えば、水等を用いることができる。原料を溶媒中に押し出す手段としては、例えば、シリンジ、ノズル等を用いることができる。シリンジ、ノズル等における開口部の直径は、０．０１〜０．９ｍｍの範囲内が好ましい。開口部の直径を調整することにより、製造する塞栓材の粒子径を変化させることができる。
溶媒中に押し出された原料の形態は、例えば、球形とすることができる。溶媒のうち、原料が押し出される部分の温度は、例えば、原料の温度と同程度とすることができる。例えば、溶媒のうち、少なくとも、原料が押し出される部分は、管の中を一定方向に流れている。一定方向に流れる溶媒の流量は、２００〜５００ｍＬ／ｍｉｎの範囲内が好ましい。管の内径は、０．１〜３ｍｍの範囲内が好ましい。
原料を冷却する方法として、例えば、冷媒を収容した容器に、溶媒ごと原料を流しこむ方法等が挙げられる。冷媒は、例えば、溶媒と同じ物質であって、溶媒よりも温度が低いものとすることができる。冷媒は、固体、液体、気体のうちのいずれであってもよい。その他にも、公知の冷却方法を適宜選択して用いることができる。
本開示の塞栓材の製造方法により製造した塞栓材は、粒子径の均一性が高い。また、粒子径の均一性が高いため、塞栓材を篩いにかけて粒子径を揃える処理が必須ではない。そのため、篩いにかける処理で塞栓材に生じるダメージを抑制できる。
＜実施例＞
（１）原料の調製
フラスコ内に、ポリカプロラクトン１０ｇと、リピオドール１０ｇとを投入した。また、マグネティックスターラーの攪拌子をフラスコ内に投入した。フラスコ内は窒素雰囲気とした。フラスコ内を窒素雰囲気とすることにより、リピオドールが酸化することを抑制できる。
次に、８０℃のウォーターバスを用いてフラスコを加熱した。加熱のとき、攪拌子を５０ｒｐｍで回転させた。その結果、ポリカプロラクトンと、リピオドールとを含み、溶融状態にある原料を得た。
（２）製造装置１の構成
塞栓材の製造に用いる製造装置１の構成を図１に基づき説明する。製造装置１は、温水槽３と、配管５と、冷水槽７と、ローラポンプ９と、シリンジ１１と、シリンジポンプ１３と、加熱器１５と、ミキサー１６と、を備える。
温水槽３は、温水４を貯留する槽である。配管５は、内径が３ｍｍの連続した管である。配管５の入口１７は、温水槽３に貯留された温水４内にある。配管５の出口１９は、冷水槽７に貯留された冷水８内にある。ローラポンプ９は、配管５における、入口１７と出口１９との間に取り付けられている。ローラポンプ９は、温水槽３内の温水４を、入口１７から吸い上げ、配管５内を流す。配管５内を流れた温水４は、出口１９から放出され、冷水槽７に入る。
冷水槽７は、冷水８を貯留する槽である。シリンジ１１は、注射筒２１、押子２３、及び注射針２５を備える。注射針２５は、配管５のうち、ローラポンプ９と出口１９との間の部分に差し込まれている。注射針２５の内径は０．０５〜０．８ｍｍである。シリンジポンプ１３は、押子２３を注射針２５の方向に押し込む。加熱器１５は、注射筒２１に外挿された金属部材２７と、それを加熱する図示しない熱源とを備える。
ミキサー１６は、図示しない駆動源を内蔵する本体部３１と、本体部３１から下方に延びる回転軸３３と、回転軸３３の下端に取り付けられた回転翼３５と、を備える。回転軸３３の一部と回転翼３５とは、冷水槽７に貯留された冷水８内にある。ミキサー１６は、前記の駆動源により、回転軸３３及び回転翼３５を回転させることができる。回転軸３３及び回転翼３５が回転したとき、冷水槽７に貯留された冷水８は攪拌される。
（３）塞栓材の製造
前記（１）で調製した原料と、製造装置１とを用いて、以下のようにして塞栓材を製造した。温水槽３に８０℃の温水４を貯留した。後述する工程においても、温水４の温度は８０℃に維持した。温水４は溶媒に対応する。また、冷水槽７に０℃の冷水８を貯留した。後述する工程においても、冷水８の温度は０℃に維持した。また、ミキサー１６により、冷水槽７内の冷水８を継続的に攪拌した。
次に、ローラポンプ９を駆動し、温水４が、温水槽３から、配管５を通り、冷水槽７に流れる状態を維持した。温水４の温度は、配管５のどの部分でも８０℃であった。温水４の流量は一定の値に維持した。その流量の値は、２００〜５００ｍＬ／ｍｉｎの範囲内とした。
次に、シリンジ１１に前記（１）で製造した原料２９を充填した。また、加熱器１５を用いて、シリンジ１１に充填された原料２９の温度を８０℃に維持した。そのため、シリンジ１１に充填された原料２９は常に溶融状態であった。
次に、シリンジポンプ１３を用いて押子２３を押し込み、注射筒２１の先端から、原料２９を配管５内に押し出した。図１に示すように、押し出された原料２９は複数の粒子に分離した。複数の粒子の形態は、それぞれ、球形であった。粒子状の原料２９は、温水４とともに配管５内を流れ、冷水槽７内に入った。冷水槽７内で粒子状の原料２９は冷却され、固化して、塞栓材３３が生成した。塞栓材３３の形態は球形であった。
（４）粒子径分布の算出
前記（３）で製造した塞栓材の粒子径分布を算出した。その方法は以下のとおりである。まず、光学顕微鏡を用いて、塞栓材の集合の写真を取得した。その写真において、ソフトウェアを用いて、個々の塞栓材の直径を測定した。その測定結果に基づき、粒子径分布を算出した。算出した粒子径分布を図２に示す。塞栓材の平均粒子径は５２７μｍであった。図２に示すように、塞栓材の粒子径における分布は狭かった。すなわち、塞栓材における粒子径の均一性は高かった。
（５）Ｘ線造影性の評価
前記（３）で製造した塞栓材のＸ線造影性を評価した。その方法は以下のとおりである。サンプル瓶に、前記（３）で製造した塞栓材と水とを入れた。このサンプル瓶を、Ｘ線透過装置を用いて撮影した。図３は、撮影により得られたＸ線透過図である。図３における「ＰＣＬ／Ｌｉｐビーズ」が、前記（３）で製造した塞栓材を入れたサンプル瓶である。「ＰＣＬ／Ｌｉｐビーズ」では、塞栓材が黒く表示されていた。
図３における「ＰＣＬ単体」は、比較例の塞栓材を入れたサンプル瓶である。比較例の塞栓材は、基本的には前記（３）と同様の製造方法であるが、ポリカプロラクトンのみから成る原料を用いた製造方法により製造された塞栓材である。「ＰＣＬ単体」では、塞栓材が、背景とほとんど変わらない明るさで表示されていた。
（６）薬剤徐放性の評価
（６−１）評価用塞栓材の調製
リピオドール４．３ｇに、ミリプラ７０ｍｇを溶解させた。次に、そのリピオドールと、ポリ乳酸４．３ｇとを、フラスコ内に投入した。また、マグネティックスターラーの攪拌子をフラスコ内に投入した。フラスコ内は窒素雰囲気とした。フラスコを８０℃のウォーターバスを用いて加熱した。加熱のとき、攪拌子を５０ｒｐｍで回転させた。その結果、ポリ乳酸と、リピオドールと、ミリプラとを含み、溶融状態にある原料を得た。この原料を用い、前記（３）と同様の方法で塞栓材を製造した。製造した塞栓材は、ポリ乳酸と、リピオドールと、ミリプラとを含む。以下では、製造した塞栓材を評価用塞栓材とする。
（６−２）薬剤徐放性の評価試験
評価用塞栓材について、薬剤徐放性を評価した。その方法は以下のとおりである。まず、評価用塞栓材の質量を計測した。次に、その質量に基づき、評価用塞栓材に含まれるＰｔの質量を算出した。なお、Ｐｔはミリプラの成分である。
次に、濃度１ｍｏｌ／Ｌの塩酸１０ｍＬが入った瓶に、評価用塞栓材を２４時間浸漬した。その後、瓶から液体部分を取り出した。そして、液体部分に含まれるＰｔの質量を、原子吸光分析装置を用いて測定した。次に、液体部分に含まれるＰｔの質量を、評価用塞栓材に含まれるＰｔの質量が一定量の場合の値に換算した。この値を以下では白金累積放出量とする。
以上の操作を、評価用塞栓材を塩酸に浸漬する時間が４８時間の場合、７２時間の場合、９６時間の場合、１６８時間の場合においても、それぞれ行った。図４に、浸漬時間と、白金累積放出量との関係を表す。図４に示すように、白金累積放出量は、浸漬時間が長くなるにつれて、徐々に増加した。よって、評価用塞栓材は、薬剤徐放性を有する。
＜他の実施形態＞
以上、本開示の実施形態について説明したが、本開示は上述の実施形態に限定されることなく、種々変形して実施することができる。
（１）上記各実施形態における１つの構成要素が有する機能を複数の構成要素に分担させたり、複数の構成要素が有する機能を１つの構成要素に発揮させたりしてもよい。また、上記各実施形態の構成の一部を省略してもよい。また、上記各実施形態の構成の少なくとも一部を、他の上記実施形態の構成に対して付加、置換等してもよい。なお、特許請求の範囲に記載の文言から特定される技術思想に含まれるあらゆる態様が本開示の実施形態である。
（２）上述した塞栓材の他、当該塞栓材を構成要素とする製品、塞栓材を用いた人又は動物の治療方法等、種々の形態で本開示を実現することもできる。
１…製造装置、３…温水槽、４…温水、５…配管、７…冷水槽、８…冷水、９…ローラポンプ、１１…シリンジ、１３…シリンジポンプ、１５…加熱器、１６…ミキサー、１７…入口、１９…出口、２１…注射筒、２３…押子、２５…注射針、２７…金属部材、２９…原料、３３…塞栓材

Claims (5)

  1. 少なくとも１種のポリマーと、脂溶性造影剤と、を含み、溶融状態にある原料を溶媒中に押し出すことで、前記溶媒中で前記原料を複数の粒子に分離し、
    冷媒を収容した容器に前記原料の粒子及び前記溶媒を流し込むことで、前記原料の粒子を冷却して固化させる塞栓材の製造方法。
  2. 請求項１に記載の塞栓材の製造方法であって、
    前記溶媒中に押し出された前記原料の粒子は球形である塞栓材の製造方法。
  3. 請求項１又は２に記載の塞栓材の製造方法であって、
    前記脂溶性造影剤は薬剤を含むことができる塞栓材の製造方法。
  4. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の塞栓材の製造方法であって、
    前記ポリマーが、体内分解性を有する塞栓材の製造方法。
  5. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の塞栓材の製造方法であって、
    前記ポリマーが、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリカプロラクトンとポリ乳酸との共重合体、ポリカプロラクトンとポリ乳酸との混合物、及び、ポリカプロラクトンとポリ乳酸との複合物からなる群から選択される１以上である塞栓材の製造方法。
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