JP5869486B2 - カルシウムチャンネルブロッキング剤の持続性放出のための送達システム - Google Patents
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Description
1日後ニカルジピンの全量の4.5%ないし8.5%が放出され、
3日後ニカルジピンの全量の10%ないし20%が放出され、そして
7日後ニカルジピンの全量の25%ないし36%が放出されることを特徴とするインビトロ放出プロファイルを示すであろう。これは4mgのニカルジピン相当量を含有する送達システムをpH7.4のそしてポリソルベート80を0.1vol%含有するリン酸緩衡化食塩水の溶解液中に37℃で入れ、毎分60ストロークで振とうした時のものである。
a)第1のポリ(ラクタイド−コ−グリコライド)と、第2のポリ(ラクタイド−コ−グリコライド)と、そしてカルシウムチャンネルブロッキング剤の混合物を準備し、
b)第1および第2のポリ(ラクタイド−コ−グリコライド)を溶融し、そしてカルシウムチャンネルブロッキング剤をその中に分散するため、該混合物の温度を第1の温度T1へ昇温し、そして混合物を温度T1に維持し、
c)該混合物の粘度を押出しに適した粘度へ調節するため温度を第2の温度T2へ下げ、そして混合物を温度T2に維持し、そして
d)該混合物を口金を通って押出す各ステップを含む。
前記混合物の成分は、好ましくは成分の均質な混合を容易化するため分離した粒子、例えば顆粒または粉末またはその組合わせの形で存在する。
定義
他に定義せず、または文脈から自明でない限り、ポリマーの分子量は数平均分子量Mnと理解すべきである。
本発明の文脈において、カルシウムチャンネルブロッキング剤の持続性放出は、与えられた長時間にわたってこの剤の実質上均一な放出に関する。該持続性放出は、同じ長時間にわたってバースト様放出に対立し、その場合は活性成分の大部分は1回または数回の短期間の間に放出され、実質的に低放出の期間が先行および/または続く(典型的には活性成分の大部分がその間に放出され、そして活性成分の全部がなくなるまで消滅して行く当初の1ピーク)。好ましくは、持続性放出が維持される期間は、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、14日、18日、21日または28日を含む。特に持続性放出は1日、2日、3日、4日、5日、6日または7日維持される。持続性放出の概念には、1日まで、2日まで、3日まで、4日までおよび/または7日までの第1のサブ期間の実質上均一な放出と、その後の僅かに低レベルであるがなお実質上均一な放出の第2のサブ期間が続く放出プロファイルが含まれる。本発明の文脈において、持続性放出はそれ故、1日または数日、1,2,3または4週のような期間にわたって活性成分の実質上均一な放出を確実にする。
カルシウムチャンネルブロッキング剤は、脳外傷またはくも膜下出血に伴う脳血管痙攣のような脳血管痙攣の処置および/または防止のために有効である。カルシウムチャンネルブロッキング剤の例は、ニモジピン、ニフェジピン、ベラパミル、ニカルジピンおよびイスラジピンを含む。好ましい活性成分はニカルジピンである。カルシウムチャンネルブロッキング剤に加え、本発明の送達システムは1種以上のカルシウムチャンネルブロッキング剤、またはカルシウムチャンネルブロッキング剤以外の1種以上の成分を含むことができる。活性成分は、非ステロイド抗炎症剤、ステロイド抗炎症剤、NMDAアンタゴニスト、エンドセリン受容体アンタゴニスト、抗酸化剤、神経栄養因子およびカルシウムチャンネルブロッカーよりなる群から独立に選ぶことができる。非ステロイド抗炎症剤の例は、アスピリン、アセタミノフェン、インドメサシンおよびイブプロフェンを含む。ステロイド抗炎症剤の例は、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロンおよびデキサメサゾンを含む。NMDAアンタゴニストの例は、硫酸マグネシウムおよびデキストロメソルファンを含む。エンドセリン受容体アンタゴニストの例は、クラゾセンタンおよびボセンタンを含む。抗酸化剤の例は、スーパーオキサイドジスムターゼ、カタラーゼ、酸化窒素、マンニトール、アロプリノールおよびジメチルスルホキシドを含む。神経栄養因子の例は、エンドルフィンおよびシチコリンを含む。送達システム中に1種以上の活性成分が存在する場合、好ましいカルシウムチャンネルブロッキング剤はニカルジピンである。
カルシウムチャンネルブロッキング剤は、固体分散体生産物の全重量の1wt%ないし25wt%、例えば5wt%ないし20wt%、10wt%ないし15wt%、または約10wt%を占めることができる。1種以上のカルシウムチャンネルブロッキング剤が存在する場合、すべてのカルシウムチャンネルブロッキング剤は、前に記載した固体分散体生産物全重量の1wt%ないし25wt%を占めることができる。
ポリ(ラクタイド−コ−グリコライド)は、乳酸とグリコール酸の共重合体(または共縮合物)を指す。本発明のために使用されるポリ(ラクタイド−コ−グリコライド)共重合体は、好ましくは生分解性であり、すなわちそれらは酵素または加水分解作用または類似のメカニズムによって経時的に生物内で分解し、それによって薬学的に許容し得る分解産物を生成し、そして生併存性、すなわち体液と接触する時有毒性または刺激性効果を発生しない。乳酸単位はL−乳酸、D−乳酸または両者の混合物でよい。共重合体内の乳酸単位およびグリコール酸単位の比率は、25:75ないし75:25、の範囲であることができ、好ましくは40:60ないし60:40、特に45:55にないし55:45の範囲内である。
本発明の送達システムは、必須成分のみ、すなわちカルシウムチャンネルブロッキング剤と、第1および第2のポリ(ラクタイド−コ−グリコライド)からなることができ、または任意に1以上の補助剤を含むことができる。好適な補助剤はこの分野で知られており、そしてその例は抗バクテリア剤、抗カビ剤、安定剤、等張およびpH調節剤を含む。補助剤は分散体生産物中に添加することができ、および/または貯蔵中の化学的または物理的変化(水分または酸素の浸透による)を防止または遅らせるため、または送達システムの形状を保存するため分散体生産物を補助剤でコーティングすることができる。補助剤は好ましくは生分解性および生併存性である。好適な補助剤の例は、アルブミン、アルギン酸塩、セルロース誘導体、コラーゲン、ゼラチン、多糖類のような天然物誘導ポリマーと、そしてポリエステル(ポリ乳酸、ポリ乳酸−ポリグリコール酸)、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ポリ無水物およびポリオキサマーのような人工ポリマーを含む。
本発明に従った送達システム中には、カルシウムチャンネルブロッキング剤が固体分散体として、または好ましくは固溶体として存在する。用語「固体分散体」は、一方の成分が他方の成分全体に均等に分散した少なくとも二つの成分を含む固相(液相または気相と反対に)中のシステムを定義する。例えば、カルシウムチャンネルブロッキング剤は第1および第2のポリ(ラクタイド−コ−グリコライド)よりなるマトリックス中に分散している。術語「固体分散体」は、一つの相が他の相中に分散した小粒子、典型的には直径1μm未満の小粒子を有するシステムを含む。成分の前記分散体が、システムが化学的および物理的に均一か、または全体が均質であるか、または単一相(熱力学において定義されるように)であるような時、そのような固体分散体は「固溶体」または「分子分散体」と呼ばれるであろう。分子分散体は好ましい物理的システムである。これらシステムは、熱分析(DSC)またはX線回折分析(WAXS)によって証明されるように、結晶または微小結晶状態にある活性成分の有意量を含んでいない。
送達システムは広義に解釈すべきであり、そして普通医療デバイスまたは薬剤生産物と呼ばれるシステムを含む。好ましくは、送達システムは固体分散体生産物を含んでいる予め決められた形状のインプラントである。好適な具体例においては、送達システムは固体分散体生産物よりなる。送達システムは実質上球形、例えばボールおよび長円球形状を持つことができ、またはロッドまたはチューブ(円形断面を有する)、平坦化チューブ(楕円形断面を有する)、三角形、四角形または多角形ロッドまたはチューブ(実質上三角形、四角形または多角形断面を有する)のような細長形状を持つことができ、表面は凸面または凹面を持つことができる。送達システムは特にくも膜下コンパートメントの表面トポロジーを真似する形状を持つことができ、そして例えば凸状表面を有する細長三角形状を持つことができ、そのため脳回によって形成される溝にそれらの沈着および/または固定を容易化する。望ましい形状の送達システムは射出成形、ブロー成形またはこの分野において成分を成形するのに好適であることが知られた他の成形プロセスによって形成することができる。
送達システムは、脳外傷、くも膜下出血および/または脳血管痙攣を防止、処置または緩和すべき部位へ局所的に適用することができる。特に送達システムは、この分野で知られた方法によってそれらの部位へ埋め込むことができる。そのような方法の例は、開頭手術による適用、マイクロ侵しゅう的外科手術、およびカニューレまたはカテーテルを介した注入による適用を含む。送達システムは対象の脳脊髄液中に沈着される。好ましくは、それらは頭側脳脊髄液中に沈着される。特に、送達システムは血管痙攣を示しているまたは血管痙攣へ発展の疑いある血管の近傍に(すなわちマクロスコープ的な可視距離に)、またはそのような血管に隣接して(すなわち直接接触またはマクロスコープ的な可視距離を離れることなく)沈着される。好ましくは、送達システムと血管の間の距離は最小である。沈着前に送達システムは適当な溶液で湿潤またはリンスすることができる。それらはそれを必要とする対象、特に脳外傷、くも膜下出血および/または脳血管痙攣が起きている、または切迫している、または防止すべき対象に投与される。血管痙攣へ発展の疑いある部位は特に、脳外傷またはくも膜下出血を直接示する部位およびその近傍の部位であり、特に脳外傷、くも膜下出血の部位から拡散している、またはそこから運ばれている生成物または分解産物へ曝露され得る部位である。送達システムの沈着のための有用な部位の決定は医師の技量の範囲であり、そしてコンピュータトモグラフィーまたは磁気共鳴造影のような造影方法によって支援することができる。脳外傷および/またはくも膜下出血の原因は、例えば打撲または突き刺した物体のような外力、または動脈瘤破裂、血栓閉塞のような内的原因である。投薬を必要とする対象は、魚類、両棲類、は虫類、鳥類および哺乳類のようなヒトおよび動物一般、特にウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、イヌ、ネズミおよびモルモットである。対象は特にヒトである。
本発明に従った送達システムはこの分野で知られた各種の方法で製造することができる。好ましい一般的スキームにおいては、送達システムの製造は、第1のポリ(ラクタイド−コ−グリコライド)、第2のポリ(ラクタイド−コ−グリコライド)およびカルシウムチャンネルブロッキング剤の溶融物を製造し、溶融物を通常成形ステップの後固化させることにより固体分散体生産物を生成することを含む。特に、固体分散体生産物は溶融押出しによって製造することができる。製造のため、好ましくは第1のポリ(ラクタイド−コ−グリコライド)、第2のポリ(ラクタイド−コ−グリコライド)、一以上のカルシウムチャンネルブロッキング剤(およびさらなる活性剤および補助剤のような任意の成分)のブレンドが提供される。前述の成分は、好ましくは単一相混合物の製造を後で容易化するため小粒子寸法を持って提供され、そして混合前適切な寸法に粉砕できる。代って、粉砕または小寸法化は混合後に行うことができる。同様に、いくつかの成分を別に粉砕し、そして他の成分へ添加し、任意にさらなる粉砕ステップにかけることができる。ある成分が室温において粘着性または弾力性である場合(低分子量の共重合体のような)、それらのもろさを増し、粉砕プロセスを容易化するため低温粉砕(冷凍粉砕)を行うことができる。カルシウムチャンネルブロッキング剤または活性成分は、無定形または結晶形で、好ましくは結晶形、マイクロ結晶形また粉末形で提供することができ、そして別々にまたは他の成分と一緒に粉砕することができる。任意にいくつかの成分を溶融物として提供し、他の成分を固体として溶融塊へ加えることができる。
固体分散体生産物を製造するためのブレンドが以下のように調製された。以下の原料が使用された。
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG,インゲルハイム、ドイツから得たResomerTM Condensate RG 50:50、Mn 800(以後Resomer Mn 800という。)であるモル比45:55ないし55:45と、800g/モルの分子量Mnを有するDL−乳酸とグリコール酸の共重合体;
ニカルジピン(遊離塩基)は、ニカルジピン塩酸塩(Sigma−Aldrich,St.Louis,USA)を水および酢酸エチルと混合し、次に2M NaOHを添加し、酢酸エチル相を分離し、酢酸エチルを蒸発し、黄色油状物質として無定形ニカルジピン塩基を得ることによって調製された。結晶性ニカルジピン塩基は、無定形ニカルジピン塩基をイソプロパノール/ジイソピロピルエーテルと混合し、種結晶を加え、そして結晶化を許容するため氷浴で一夜冷却することによって調製した。生成した結晶は濾過によって分離され、洗浄そして乾燥された。
原料ポリマーおよび上の実施例1で製造された固体分散体生産物のガラス転移温度は、SSC/5200(セイコー、日本)熱量計を用いて示差走査カロリメトリ(DSC)によって決定された。分析は−20℃から130℃まで(5℃/分)加熱し、その後130℃から−20℃(10℃)へ冷却することによって実施された。このサイクルが1回繰り返され、繰り返したサイクルから得た値を表3に示す。
上の実施例1で製造したインプラントのニカルジピン含量を実験的に検証するため、インプラントをテトラヒドロフラン50mLに溶解し、透明溶液を得た。サンプルの5vol%をHPLC装置(カラム:C18Nucleosil 100−3、125×4mm(内径):移動相:10mMリン酸ナトリウム緩衝液(pH5.1):CH3CN=50:50:流量:1mL/分:温度30℃:UV検出器波長240nm:注入体積10μL)の95%vol%移動相中に希釈した。検出器Waters996PDAを備えたポンプコントローラーWaters600Eが使用された。較正曲線は、5%THFおよび95%移動相中の各種ニカルジピン濃度を含有する標準液を用いて得られた。結果は表4に要約される(平均値±標準偏差、n=3,CV:変動係数)。
実施例1において製造されたインプラントからの活性成分の放出は、溶解液(リン酸緩衝化食塩水、pH7.4+TweenTM80 0.1%wt/vol)250mLを収容するビーカー中にインプラント1個を浸漬することによって決定された。ビーカーは37℃において毎分60ストロークで振とうされた。サンプルは予め定めた間隔で採取され、ニカルジピン含量についてHPLC(カラムLunaC18,150×4.6mm(内径)+プレカラムLunaC18、4×3.0mm(内径):移動相10mMリン酸ナトリウム緩衝液(pH5.1):CH3CN=40:60:流量1mL/分:温度30℃:UV検出器波長240nm:注入体積10μL)によって分析された。実施例3に記載した検出器Waters996PDAを備えたポンプコントローラーWaters600Eが使用された。較正曲線は100%移動相中のニカルジピンの異なる濃度を有する標準液から得られた。対照として臨床的に使用される参照インプラント(Kasuyaインプラント)が使用された。KasuyaインプラントはKasuya et al.2002、前出に記載のように製造されたと信じられる。
Claims (9)
- (i)第1の数平均分子量Mn1付近に中心がある分子量分布を有する第1のポリ(ラクタイド−コ−グリコライド)と、(ii)第2の数平均分子量Mn2付近に中心がある分子量分布を有する第2のポリ(ラクタイド−コ−グリコライド)との混合物中のカルシウムチャンネルブロッキング剤の固体分散体生産物を含み、ここでMn1は2000ないし3000g/モルの範囲にあり、そしてMn1/Mn2の比は、1.8ないし3.5であり、
カルシウムチャンネルブロッキング剤が固体分散体生産物の1ないし25wt%を占め、
カルシウムチャンネルブロッキング剤は、ニカルジピン、その薬学的に許容し得る塩、水和物または溶媒和物であり、
第1のポリ(ラクタイド−コ−グリコライド)中のラクタイド:グリコライドモル比が45:55から55:45であり、
第2のポリ(ラクタイド−コ−グリコライド)中のラクタイド:グリコライドモル比が45:55から55:45である、対象の脳脊髄液中に導入するためのカルシウムチャンネルブロッキング剤の持続性放出のための送達システム。 - 第1のポリ(ラクタイド−コ−グリコライド)と第2のポリ(ラクタイド−コ−グリコライド)の重量比が10:1から1:1.5である請求項1に従った送達システム。
- カルシウムチャンネルブロッキング剤は単一相混合物中に分子的に分散している請求項1に従った送達システム。
- ニカルジピン4mg相等量を含んでいる送達システムをリン酸緩衝化食塩水、pH7.4とポリソルベート80の0.1vol%の溶解液中に37℃で毎分60ストロークの振とう下に置く時、
ニカルジピン総量の4.5%ないし8.5%が1日後に放出され、
ニカルジピン総量の10%ないし20%が3日後に放出され、そして
ニカルジピン総量の25%ないし36%が7日後に放出されることを特徴とするインビトロ放出プロファイルを示す、請求項3に従った送達システム。 - 脳血管痙攣の処置または防止のための、請求項1ないし4のいずれかに従った送達システム。
- 対象の脳脊髄液中に当該送達システムを沈着することによる、対象中の脳痙攣の処置または防止方法のための、請求項1から請求項5までのいずれか1項に記載の送達システム。
- 血管痙攣を示しているかまたは血管痙攣の発展が疑われる血管の近傍またはそれに隣接して沈着されるための、請求項6に記載の送達システム。
- 第1のポリ(ラクタイド−コ−グリコライド)、第2のポリ(ラクタイド−コ−グリコライド)およびカルシウムチャンネルブロッキング剤の溶融物を調製し、そして溶融物の固化を許容することを含む、請求項1ないし4のいずれかに従った送達システムの製造方法。
- a)第1のポリ(ラクタイド−コ−グリコライド)、第2のポリ(ラクタイド−コ−グリコライド)およびカルシウムチャンネルブロッキング剤の混合物を提供するステップ、
b)第1および第2のポリ(ラクタイド−コ−グリコライド)を溶融し、そしてカルシウムチャンネルブロッキング剤をその中に分散するため、前記混合物の温度を第1の温度T1へ昇温し、混合物を第1の温度T1に維持するステップ、
c)前記混合物の粘度を押出しに適した粘度に調節するため、温度を第2温度T2へ降温し、そして混合物を温度T2に維持するステップ、および
d)前記混合物を口金を通って押し出すステップ、
を含む請求項8に従った方法。
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