ES2692523T3 - Sistema de administración para la liberación sostenida de un agente bloqueante del canal de calcio - Google Patents

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ES2692523T3 ES10762664.0T ES10762664T ES2692523T3 ES 2692523 T3 ES2692523 T3 ES 2692523T3 ES 10762664 T ES10762664 T ES 10762664T ES 2692523 T3 ES2692523 T3 ES 2692523T3
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Abstract

Sistema de administración de liberación sostenida de un agente bloqueante del canal de calcio, adaptado para la introducción en el líquido cefalorraquídeo de un sujeto, que comprende un producto de dispersión sólida de un agente bloqueante del canal de calcio en una mezcla de un (i) primer poli (láctico-co-glicólico) que tiene una distribución de peso molecular centrada alrededor de un primer peso molecular promedio en número Mn1 y un (ii) segundo poli (láctico-co-glicólico) que tiene una distribución de peso molecular centrada alrededor de un segundo peso molecular promedio en número Mn2, en donde Mn1 está en el intervalo de 2.000 a 3.000 g/mol y la proporción entre Mn1/Mn2 es de 1,8 a 3,5, en donde el agente bloqueante del canal de calcio es nicardipina, una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCION
Sistema de administracion para la liberacion sostenida de un agente bloqueante del canal de calcio Campo de la invencion.
La presente invencion se refiere a un sistema de administracion para la liberacion sostenida del agente bloqueante 5 del canal de calcio nicardipina, que esta adaptada para la introduccion en el lfquido cefalorraqmdeo de un sujeto, el sistema de administracion para usar en el tratamiento o prevencion del vasoespasmo cerebral, como el vasoespasmo cerebral asociado con lesion cerebral traumatica o hemorragia subaracnoidea, y con un metodo para la preparacion de dicho sistema de administracion.
Tecnica previa.
10 La lesion cerebral traumatica y el accidente cerebrovascular son afecciones potencialmente mortales, que requieren una terapia farmacologica inmediata para prevenir o mejorar los efectos inmediatos e indirectos de estas enfermedades. La lesion cerebral traumatica esta causada principalmente por golpes fuertes y traumaticos en la cabeza, que no necesariamente tienen que ser golpes penetrantes. El trauma inicial causado por el mismo puede dar lugar a la expansion de hematomas, hemorragia subaracnoidea (HSA), edema cerebral, hipoxia cerebral y presion 15 intracraneal elevada, que ademas pueden danar el cerebro al reducir el flujo de sangre cerebral. El vasoespasmo de las arterias cerebrales es una posible consecuencia tardfa de la HSA, y puede ocurrir dfas o incluso semanas despues del evento que lleva a la HSA en primer lugar. La vasoconstriccion que se produce durante el vasoespasmo de las arterias cerebrales provoca una reduccion del suministro de sangre al cerebro y puede conducir a accidentes cerebrovasculares isquemicos (temporales), lo que ademas empeora el estado del paciente.
20 Nicardipina es un farmaco que se administra con frecuencia en estos casos para prevenir los vasoespasmos y concurre una mayor reduccion del flujo sangmneo en cerebros traumaticos. El medicamento se puede administrar a los pacientes administrando composiciones farmaceuticas que contienen nicardipina (como se describe en la solicitud de patente de EEUU 2008/0305147A) o insertando implantes que contienen nicardipina (por ejemplo, se describe en Krischek et al. Neurol. Med. Chir (Tokio) 47: 389-396, 2007; Kasuya et al., Neurosurgery 56: 895-902, 2005; Kasuya 25 et al., Stroke 33: 1011-1015, 2002; y Pluta et al., Neurol. Res. 31: 151-158, 2009). Los implantes utilizados actualmente se basan en copolfmeros de acido lactico y glicolico, que se cargan con nicardipina despues de disolver ambos componentes en solventes organicos, seguido de la evaporacion del disolvente y compresion por calor del resto de copolfmero/nicardipina (cf. Kazuya et al., 2002). Sin embargo, los disolventes que posiblemente permanecen en el implante pueden presentar riesgos adicionales para la salud de los pacientes y, por lo tanto, requieren procedimientos 30 de eliminacion completos. Ademas, durante las pruebas de disolucion in vitro se observo que los implantes conocidos no se disolvieron completamente. Por lo tanto, estos implantes pueden no ser completamente metabolizados en el cuerpo del paciente y dejar residuos de obstruccion no deseados. Ademas, los polfmeros utilizados en los implantes de Kazuya et al. se dice que tienen un peso molecular promedio de 4.000, lo que corresponde a un peso molecular promedio de aproximadamente 1.500. Este bajo peso molecular resulta en una marcada adherencia de los implantes, 35 que por lo tanto son diffciles de manejar y, por ejemplo, se pueden adherir a los guantes del cirujano o los instrumentos utilizados por el durante el procedimiento quirurgico.
La patente WO 2004/011054 A2 se refiere a composiciones de deposito inyectables en las que un agente beneficioso (farmaco) se disuelve o dispersa en un gel que comprende un disolvente.
Se ha descrito un metodo para preparar implantes que contienen peptidos disolviendo copolfmeros de diferente peso 40 molecular junto con un peptido farmaceuticamente activo, eliminando el disolvente y comprimiendo el resto. Sin embargo, este metodo todavfa se basa en disolventes organicos (EP 0 058 481).
Existe la necesidad de implantes capaces de producirse mediante un proceso sin disolventes y que tengan caractensticas iguales o superiores a los implantes conocidos.
La necesidad se satisface mediante el sistema de administracion y el metodo de fabricacion segun la invencion.
45 Compendio de la invencion.
En un primer aspecto, la presente invencion se refiere a un sistema de administracion para liberacion de un agente bloqueante del canal de calcio, que esta adaptado para la introduccion en el lfquido cefalorraqmdeo de un sujeto y comprende un producto solido en dispersion de un agente bloqueante del canal de calcio en una mezcla de un (i) primer poli (lactico-co-glicolico) que tiene una distribucion de peso molecular centrada alrededor de un primer peso 50 molecular promedio Mn1 y un (ii) segundo poli (lactico-co-glicolico) que tiene una distribucion de peso molecular centrada alrededor de un segundo peso molecular promedio Mn2, en donde Mn1 esta en el intervalo de 2.000 a 3.000 g/mol y la relacion de Mn1/Mn2 es de 1,8 a 3,5, en donde el agente bloqueante del canal de calcio es nicardipina, una sal, hidrato o solvato del mismo farmaceuticamente aceptable. Preferiblemente, el primer poli (lactico-co-glicolico) y el segundo poli (lactico-co-glicolico) son homogeneamente miscibles entre sf, dando como resultado una mezcla 55 monofasica.
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Segun una realizacion, la relacion en peso del primer poli (lactico-co glicolico) y el segundo poli (lactico-co-glicolico) es de 10:1 a 1:1,5, en particular de 4:1 a 1:1.
Segun una realizacion, la relacion molar de lactato:glicolato en el primer poli (lactico-co-glicolico) es de 45:55 a 55:45.
Segun una realizacion, la relacion molar de lactato:glicolato en el segundo poli (lactico-co-glicolico) es de 45:55 a 55:45. En particular, tanto la relacion molar de lactato:glicolato en el primer poli (lactico-co-glicolico) como la relacion molar de lactato:glicolato en el segundo poli (lactico-co-glicolico) pueden ser de 45:55 a 55:45.
Segun una realizacion adicional, el agente bloqueante del canal de calcio constituye del 1% en peso al 25% en peso del peso total del producto de dispersion solida. El agente bloqueante del canal de calcio puede, en particular, dispersarse molecularmente en la mezcla.
El agente bloqueante del canal de calcio es nicardipina, una sal, hidrato o solvato del mismo farmaceuticamente aceptable. En realizaciones adicionales, el sistema de administracion mostrara un perfil de liberacion en vitro caracterizado porque
de 4,5% a 8,5% de la cantidad total de nicardipina se libera despues de 1 dfa,
de 10% a 20% de la cantidad total de nicardipina se libera despues de 3 dfas, y
de 25% al 36%, de la cantidad total de nicardipina se libera despues de 7 dfas;
cuando un sistema de administracion que contiene el equivalente de 4 mg de nicardipina se coloca en un medio de disolucion de disolucion salina tamponada con fosfato, pH 7,4 y 0,1% en volumen de polisorbato 80, a 37°C con agitacion a 60 golpes por minuto.
Un aspecto adicional de la invencion se refiere al sistema de administracion segun la invencion para uso en el tratamiento o prevencion del vasoespasmo cerebral, tal como vasoespasmo cerebral asociado con lesion cerebral traumatica o hemorragia subaracnoidea.
En la presente memoria se describe adicionalmente un metodo de tratamiento o prevencion del vasoespasmo cerebral, tal como el vasoespasmo cerebral asociado con lesion cerebral traumatica o hemorragia subaracnoidea, en un sujeto depositando un sistema de administracion segun la invencion en el lfquido cefalorraqmdeo del sujeto. El sistema de administracion se puede depositar en la vecindad o adyacente a un vaso sangumeo que muestre vasoespasmo o se sospeche que presenta vasoespasmo.
Un aspecto adicional de la invencion se refiere a un metodo para la preparacion de un sistema de administracion segun la invencion, que comprende preparar una masa fundida del primer poli (lactico-co-glicolico), el segundo poli (lactico-co-glicolico) y el agente bloqueante del canal de calcio y permitir que la masa fundida se solidifique y donde el agente bloqueante del canal de calcio es nicardipina. Segun una realizacion el metodo comprende las etapas de:
a) proporcionar una mezcla del primer poli (lactico-co-glicolico), el segundo poli (lactico-co-glicolico) y el agente bloqueante del canal de calcio,
b) aumentar la temperatura de la mezcla a una primera temperatura T1 y mantener la mezcla a la temperatura T1 para fundir el primer y el segundo poli (lactico-co-glicolico) y para dispersar el agente bloqueante del canal de calcio en la misma,
c) disminuir la temperatura a una segunda temperatura T2 y mantener la mezcla a la temperatura T2 para ajustar la viscosidad de la mezcla a un viscosidad adecuada para extrusion, y
d) forzar la mezcla a traves de un troquel.
Los componentes de la mezcla estan presentes preferiblemente como partfculas discretas, por ejemplo, en forma de granulos o polvos, o combinaciones de los mismos, para facilitar la mezcla homogenea de los componentes.
Descripcion detallada de la invencion.
La invencion se describira ahora con mas detalle, en donde se hace referencia a las figuras acompanantes.
La figura 1 muestra el perfil de tiempo y temperatura de tres productos de dispersion solida diferentes extruidos por fusion.
La figura 2 muestra una curva de tendencia que demuestra la relacion de Tg y el porcentaje de Resomer Mn 800 en un producto de dispersion solida segun la invencion (que contiene 10% de nicardipina).
La figura 3 muestra la liberacion in vitro de nicardipina a partir de implantes de diferentes composiciones.
Definiciones.
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A menos que se defina lo contrario o sea obvio a partir del contexto, el peso molecular del polfmero debe entenderse como el numero de peso molecular promedio Mn (o Mn).
En general, tanto el primer poli (lactico-co-glicolico) como el segundo poli (lactico co-glicolico) son copoUmeros monodispersos. Una distribucion de peso molecular centrada alrededor de un valor promedio tiene la intencion de definir la distribucion de peso molecular esencialmente monomodal asociada con el valor promedio numerico. En general, los poli (lactico-co-glicolicos) tienen un mdice de polidispersidad (que es el cociente entre el peso molecular promedio en peso y el peso promedio en numero) de no mas de 3,2. Los pesos moleculares de los polfmeros se midieron por cromatograffa de exclusion por tamano (SEC). Se usaron el equipo de HPLC de Waters (Waters 515) equipado con 4 columnas Waters Styragel acopladas como fase estacionaria, tetrahidrofurano a una velocidad de flujo de 1 ml/min como la fase movil, y un refractometro Waters 410 como detector. Los pesos moleculares se expresaron como pesos moleculares promedio en numero (Mn) y peso molecular promedio en peso (Mw) con mdice de polidispersidad (PDI = Mw/Mn). El peso molecular se calculo mediante el software de calibracion del sistema utilizando estandares de poliestireno de pesos moleculares conocidos.
Una "mezcla monofasica" de polfmeros significa una mezcla de polfmeros en la que los polfmeros son miscibles entre sf en un nivel de cadena molecular y son capaces de formar una mezcla que es qmmica y ffsicamente uniforme en todo, es decir, que forma "una fase".
El vasoespasmo cerebral se relaciona con una constriccion temporal o permanente de vasos sangumeos (en particular arterias) localizados en cualquier parte del cerebro. Con referencia a los humanos, el cerebro comprende el telencefalo (en particular, la corteza cerebral), el diencefalo, el mesencefalo, el metencefalo (en particular, el cerebelo) y el mielencefalo. En particular, el vasoespasmo cerebral se relaciona con una constriccion temporal o permanente de los vasos sangumeos del cerebelo y el cerebro (en particular de la corteza cerebral).
Liberacion sostenida.
En el contexto de la presente invencion, la liberacion sostenida de un agente bloqueante del canal de calcio se refiere a una liberacion esencialmente uniforme de dicho agente sobre un determinado, penodo de tiempo prolongado. Dicha liberacion sostenida se opone a una liberacion similar a una explosion durante el mismo penodo de tiempo prolongado, en donde la mayona del ingrediente activo se libera durante una o varios penodos breves, que son precedidos y/o seguidos por penodos de liberacion esencialmente inferior (generalmente un pico temprano, durante el cual se libera la mayona del ingrediente activo y que se desvanece claramente hasta que todo el ingrediente activo se libera). Preferiblemente, los periodos de tiempo prolongados, durante los cuales se mantiene la liberacion sostenida, abarcan un dfa, dos dfas, tres dfas, dfas de gira, cinco dfas, seis dfas, 7 dfas, 10 dfas, 12 dfas, 14 dfas, 18 dfas. 21 dfas o 28 dfas. En particular, la liberacion sostenida se mantiene durante un dfa, 2 dfas, 3 dfas, cuatro dfas, cinco dfas, seis dfas o siete dfas. Englobado dentro del concepto de liberacion sostenida es un perfil de liberacion esencialmente uniforme dentro de un primer subperiodo de hasta 1 dfa, hasta 2 dfas, hasta 3 dfas, hasta 4 dfas y/o hasta 7 dfas, seguido de un segundo subperiodo con liberacion aun esencialmente uniforme, aunque a nivel ligeramente inferior. La liberacion sostenida en el contexto de la presente invencion por lo tanto asegura una liberacion esencialmente uniforme de un ingrediente activo durante penodos de tiempo tales como uno o varios dfas, uno, dos, tres o cuatro semanas.
La curva de liberacion de un sistema de administracion se puede determinar in vitro colocandolo en un medio de disolucion y agitando el medio. En una configuracion de prueba adecuada, se agrego el sistema de administracion a un matraz Erlenmeyer de 500 ml con 250 ml de medio de disolucion (disolucion salina tamponada con fosfato pH = 7,4 + 0,1% p/v polisorbato 80). Los matraces Erlenmeyer se colocaron en una incubadora de agitacion GFL (modelo 3033) a 37°C con agitacion suave con movimiento orbital (60 golpes/min). Usando tal ensayo in vitro, se midio un perfil de liberacion de un sistema de administracion que contiene 4 mg de agente bloqueante del canal de calcio nicardipina, conduce a una liberacion de 4,5% a 8,5% de la cantidad total de nicardipina cuando se mide despues de un dfa, 10% a 20% de la cantidad total de nicardipina cuando se mide despues de 3 dfas, y de 25% al 36% de la cantidad total del agente bloqueante del canal de calcio cuando se mide despues de 7 dfas. Preferiblemente, la liberacion de nicardipina es continua (es decir, evitar rafagas repentinas o periodos de ausencia de liberacion) en los intervalos entre esos puntos de tiempo de medicion.
Agente bloqueante del canal de calcio.
El agente bloqueante del canal de calcio es eficaz para tratar y/o prevenir vasoespasmo cerebral, tal como vasoespasmo cerebral asociado a lesion cerebral traumatica o hemorragia subaracnoidea. Ejemplos de bloqueantes del canal de calcio comprenden nimodipina, nifedipina, verapamilo, nicardipina e isradipina. Segun la invencion, el ingrediente activo es nicardipina. Ademas de este agente bloqueante del canal de calcio, el sistema de administracion de la invencion puede comprender adicionalmente al menos un agente bloqueante del canal de calcio mas, o uno o mas ingredientes activos distintos de un agente bloqueante del canal de calcio. Los ingredientes activos se pueden seleccionar independientemente entre ellos de agentes antiinflamatorios no esteroideos, agentes antiinflamatorios esteroides, antagonistas de NMDA, antagonistas de receptores de endotelina, antioxidantes, factores neurotroficos y bloqueantes del canal de calcio. Ejemplos de agentes antiinflamatorios no esteroideos comprenden aspirina, paracetamol, indometacina e ibuprofeno. Ejemplos de agentes antiinflamatorios esteroides lejanos comprenden cortisona, prednisona, prednisolona y dexametasona. Ejemplos de antagonistas de NMDA comprenden sulfato de
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magnesio y dextrometorfano. Ejemplos de antagonistas del receptor de endotelina comprenden clazosentan y bosentan. Ejemplos de antioxidantes comprenden superoxido dismutasa, catalasa, oxido mtrico, manitol, alopurinol y dimetilsulfoxido. Ejemplos de factores neurotroficos comprenden endorfinas y citicolina.
Nicardipina puede constituir de 1% en peso a 25% en peso del peso total del producto solido en dispersion, tal como de 5% en peso a 20% en peso, de 10% en peso a 15% en peso, o aproximadamente 10% en peso. En caso de que este presente mas de un agente bloqueante del canal de calcio, el peso total combinado de todos los agentes bloqueantes del canal de calcio puede constituir de 1% en peso al 25% en peso del peso total del producto de dispersion solida como se describio anteriormente.
Poli (lactico-co-glicolico).
Poli (lactico-co-glicolico) denota un copolfmero (o co-condensado) de acido lactico y acido glicolico. Los copolfmeros de poli (lactico-co-glicolico) para uso en la presente invencion son preferiblemente biodegradables, es decir, se degradan en un organismo con el tiempo por accion enzimatica o hidrolftica o por mecanismos similares, produciendo asf productos de degradacion farmaceuticamente aceptables, y biocompatibles, es decir, que no causan efectos toxicos o irritantes o rechazo inmunologico cuando entra en contacto con un fluido corporal. Las unidades de acido lactico pueden ser acido L-lactico, acido D-lactico o una mezcla de ambos. La proporcion de unidades de acido lactico y unidades de acido glicolico dentro del copolfmero puede estar en el intervalo de 25:75 a 75:25, preferiblemente en el intervalo de 40:60 a 60:40, en particular 45:55 a 55:45.
El peso molecular promedio en numero Mn1 del primer poli (lactico-co-glicolico) es mayor que el peso molecular promedio en numero Mn2 del segundo poli (lactico-co-glicolico). Mn1 esta en el intervalo de 2.000 a 3.000, en particular de 2.000 a 2.500. Un primer poli (lactico co-glicolico) preferido es RESOMER® Condensate RG 50:50 Mn 2.300 (disponible comercialmente de Boehringer lngelheim, Alemania) que tiene un Mn1 de 2.300. El peso molecular promedio en numero Mn2 del segundo poli (lactico-co-glicolico) puede estar en el intervalo de 300 a 1.200, preferiblemente de 400 a 1.000, en particular de 600 a 1.000. Un segundo poli (lactico-co-glicolico) preferido es RESOMER® Condensate RG 50:50 Mn 800 (disponible comercialmente de Boehringer lngelheim, Alemania), que tiene un Mn2 de 800.
Agentes auxiliares.
El sistema de administracion reivindicado de la presente invencion puede consistir unicamente en sus componentes esenciales, es decir, el agente bloqueante del canal de calcio, el primero y el segundo poli (lactico-co-glicolico), o puede comprender opcionalmente uno o mas agentes auxiliares. Los agentes auxiliares adecuados son conocidos en la tecnica, y ejemplos de los mismos comprenden agentes antibacterianos y antifungicos, estabilizantes, agentes isotonicos y agentes que controlan el pH. Los agentes auxiliares se pueden incorporar en el producto de dispersion y/o el producto de dispersion se puede recubrir con agentes auxiliares para prevenir o retrasar cambios qmmicos o ffsicos durante el almacenamiento (por ejemplo, mediante la penetracion de humedad u oxfgeno) o para evitar la forma del sistema de administracion. Los agentes auxiliares son preferiblemente biodegradables y biocompatibles. Ejemplos de agentes auxiliares adecuados comprenden polfmeros derivados naturalmente, tales como albumina, alginato, derivados de celulosa, colageno, fibrina, gelatina, polisacaridos y polfmeros artificiales tales como pofiesteres (de acido polilactico, acido polilactico-poliglicolico), polietilenglicol, poloxameros, polihidruros y polioxameros.
Producto de dispersion solida.
En el sistema de administracion segun la invencion nicardipina esta presente como una dispersion solida, preferiblemente, como una disolucion solida. El termino "dispersion solida" define un sistema en un estado solido (a diferencia de un estado lfquido o gaseoso) que comprende al menos dos componentes, en donde un componente se dispersa uniformemente a lo largo del otro componente o componentes. Por ejemplo, el agente bloqueante del canal de calcio se dispersa en una matriz que comprende el primer y el segundo poli (lactico-co-glicolico). El termino "dispersion solida" abarca sistemas que tienen pequenas partfculas, tfpicamente de menos de 1 pm de diametro, de una fase dispersa en otra fase Cuando dicha dispersion de los componentes es tal que el sistema es qrnmica y ffsicamente uniforme u homogeneo en su totalidad o consiste en una fase (como se define en termodinamica), tal dispersion solida se llamara una "disolucion solida" o una "dispersion molecular". Las dispersiones moleculares son sistemas ffsicos preferidos. Estos sistemas no contienen cantidades significativas de ingredientes activos en su estado cristalino o microcristalino, como se demuestra por analisis termico (DSC) o analisis de difraccion de rayos X (WAXS).
Del mismo modo, otros ingredientes activos y agentes auxiliares se pueden dispersar de manera similar a como se describe para los agentes bloqueantes de los canales de calcio, a menos que se depositen en la superficie (por ejemplo, como recubrimientos).
A fin de proporcionar un sistema de administracion que sea seguro para su uso como un implante, el producto de dispersion solida se puede esterilizar por medios conocidos en la tecnica. Por ejemplo, la esterilizacion se efectua por radiacion gamma.
Sistema de administracion.
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El sistema de administracion reivindicado se debe ser interpretar ampliamente y abarca los sistemas conocidos comunmente como dispositivos medicos y productos farmaceuticos. Preferiblemente, el sistema de administradon es un implante de forma predeterminada que comprende el producto de dispersion solida. En realizaciones adecuadas, el sistema de administradon consiste en el producto de dispersion solida. Los sistemas de administradon pueden tener una variedad de formas, tales como esencialmente formas globulares, por ejemplo, bolas y elipsoides, o pueden tener una forma alargada, como varillas o tubos (con una seccion transversal circular), tubos aplanados (con una seccion ovalada), barras o tubos triangulares, rectangulares o poligonales (con seccion esencialmente triangular, rectangular o poligonal), en donde las superficies pueden tener formas convexas o concavas. Los sistemas de administradon pueden tener en particular formas que imitan la topologfa superficial del compartimento subaracnoideo, y pueden tener, por ejemplo, una forma triangular alargada con superficies convexas, facilitando asf su deposicion y/o fijacion en o sobre los surcos formados por giros cerebrales, o en los vasos sangumeos en esas regiones. Los sistemas de administracion de la forma deseada se pueden formar mediante moldeo por inyeccion, moldeo por soplado, extrusion, o cualquier otro proceso de moldeo, conformacion o fundicion conocido en la tecnica que sea adecuado para conformar componentes.
El sistema de administracion se puede aplicar topicamente a un sitio, donde se debe prevenir, tratar o mejorar una lesion cerebral traumatica, hemorragia subaracnoidea y/o vasoespasmo cerebral. En particular, los sistemas de administracion se pueden implantar en esos sitios mediante metodos conocidos en la tecnica. Los ejemplos de tales metodos comprenden aplicacion por cirugfa abierta, deposicion por cirugfa microinvasiva y administracion por inyeccion a traves de canulas o cateteres. Los sistemas de administracion se depositan en el ffquido cefalorraqrndeo del sujeto. Preferiblemente, se depositan en el ffquido cefalorraqrndeo craneal. En particular, los sistemas de administracion se depositan cerca de un vaso sangumeo que muestra vasoespasmo o se sospecha que desarrolla vasoespasmo (es decir, en una distancia visible macroscopicamente), o adyacentes a dicho vaso (es decir, en contacto inmediato o no separados por una distancia visible macroscopicamente). Preferiblemente, la distancia entre el sistema de administracion y el vaso es minima. Antes de su deposicion, los sistemas de administracion se pueden humedecer o enjuagar con disoluciones adecuadas. Se pueden administrar a sujetos que lo necesiten, en particular, sujetos en los que lesion cerebral traumatica, hemorragia subaracnoidea y/o vasoespasmo cerebral, se ha producido, es inminente o se debe prevenir. Regiones sospechosas de desarrollar vasoespasmos son en particular regiones que muestran directamente lesion de cerebro traumatica o hemorragia subaracnoidea, asf como regiones cercanas, en particular aquellas regiones que pueden estar expuestas a productos o productos de degradacion que se difunden a partir de una region de lesion cerebral traumatica, hemorragia subaracnoidea. La determinacion de sitios utiles para depositar sistemas de administracion depende del ffsico experto, y se puede apoyar con metodos de imagen tales como tomograffa computarizada o resonancia magnetica. Las causas de lesion cerebral traumatica y/o hemorragia subaracnoidea pueden ser, por ejemplo, fuerzas externas como golpes u objetos penetrantes, o causas internas, como la ruptura de aneurismas, obliteracion trombotica u oclusion trombotica, accidente cerebrovascular y dano a los vasos sangumeos por agentes infecciosos. Los sujetos que necesitan el medicamento pueden ser humanos y animales en general, tales como peces, anfibios, reptiles, aves y mairffferos, en particular vacas, caballos, ovejas, cabras, cerdos, gatos, perros, ratones y cobayas. Los sujetos pueden ser en particular humanos.
Los sistemas de administracion se pueden depositar una vez o repetidamente, por ejemplo, en intervalos de dfas, semanas o meses. Preferiblemente, una deposicion ocurre de una vez.
Durante cada deposicion, uno o mas sistemas de administracion se pueden depositar en el ffquido cefalorraqrndeo del sujeto. Un sistema de administracion puede comprender una cantidad de agente bloqueante del canal de calcio de 0,001 mg a 1.000 mg, tal como de 0,01 mg a 500 mg, de 0,1 mg a 100 mg, en particular de 1 mg a 10 mg, tal como de 1 mg a 5 mg, por ejemplo, 1 mg, 2 mg, 3, mg, 4 mg o 5 mg, calculado como el peso del compuesto activo y exclusivo de los componentes formadores de sal, o moleculas de agua o disolventes asociadas (por ejemplo, calculado como la base libre donde se usa una sal de adicion de acido). Al depositar varios sistemas de administracion, los sistemas pueden tener contenidos identicos o diferentes de los agentes bloqueantes del canal de calcio. Dado que el sistema de administracion se basa en poffmeros blandos que se pueden cortar, el tamano y la forma de cada sistema de administracion individual se puede recortar antes de la deposicion, lo que permite un ajuste espacial optimo y, concomitantemente el control de la cantidad total de agente bloqueante del canal de calcio a depositar. Depende del ffsico experto determinar la cantidad total a depositar, dependiendo de factores tales como la gravedad del trauma cerebral, la hemorragia subaracnoidal y/o el vasoespasmo cerebral, la eficacia del agente bloqueante del canal de calcio, presencia de ingredientes activos adicionales, o estado general del sujeto.
El sistema de administracion de la invencion se puede usar para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de vasoespasmo cerebral, por ejemplo vasoespasmo cerebral causado por lesion cerebral traumatica o hemorragia subaracnoidea, como se describio anteriormente.
Metodos de preparacion del sistema de administracion.
Los sistemas de administracion reivindicados segun la invencion se pueden producir por una variedad de formas conocidas en la tecnica. En un esquema general preferido, la fabricacion del sistema de administracion comprende formar un producto de dispersion solido preparando una masa fundida del primer poli (lactico-co-glicolico), el segundo poli (lactico-co-glicolico) y el agente bloqueante del canal del calcio y permitiendo que la masa fundida se solidifique,
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generalmente despues de una etapa de formacion. En particular, el producto de dispersion solida se puede preparar mediante extrusion por fusion. Para la produccion, se proporciona una mezcla de un primer poli (lactico-co-glicolico), un segundo poli (lactico-co-glicolico) y nicardipina (e ingredientes opcionales tales como agentes activos adicionales y agentes auxiliares). Los componentes mencionados anteriormente se proporcionan preferiblemente con tamanos de partfcula pequenos para facilitar posteriormente la produccion de una mezcla monofasica, y se pueden moler hasta tamanos apropiados antes de la mezcla. Alternativamente, antes de la mezcla se puede dar molido o reduccion de tamano. Del mismo modo, algunos componentes se pueden moler por separado y agregar a los otros componentes, opcionalmente seguido de etapas adicionales de molido o reduccion de tamano. En caso de que ciertos componentes sean pegajosos o elasticos a temperatura ambiente (tales como copolfmeros de bajo peso molecular), se puede realizar molienda a bajas temperaturas (molienda criogenica) para aumentar su fragilidad y facilitar el proceso de reduccion de tamano. Se pueden proporcionar agentes bloqueantes del canal de calcio o ingredientes activos en forma amorfa o cristalina, preferentemente en forma cristalina, microcristalina o en polvo, y se pueden moler por separado o junto con los otros componentes. Opcionalmente, algunos componentes se pueden proporcionar como masa fundida, mientras que otros se pueden agregar como solidos a la masa fundida.
Despues de proporcionar una mezcla de un primer poli (lactico-co-glicolico) molido, un segundo poli (lactico-co- glicolico) molido y nicardipina (e ingredientes opcionales), la temperatura de la mezcla se incrementa a una primera temperatura T1 para obtener un fundido. La temperatura inicial suele ser temperatura ambiente o temperatura ambiental. Preferiblemente, el aumento de temperatura es rapido y depende de la masa total que se va a fundir (por ejemplo, el compartimiento de alimentacion de un extrusor). Para las extrusoras de laboratorio o de pequena escala, el aumento de la temperatura puede ocurrir, por ejemplo, de 0,5 a 15 minutos, tal como de 0,45 a 5 minutos, en particular de 1 a 3 minutos, tal como en aproximadamente 1 minuto. Para extrusoras de gran escala con masas concomitantemente mas altas en los compartimentos de alimentacion ese aumento de temperatura se puede dar durante penodos prolongados de tiempo, tal como de 1 a 60 min, de 2 a 45 min, de 5 a 30 min o de 10 a 20 min. La velocidad de adicion de energfa termica debena ser suficiente para permitir una fusion eficiente sin el riesgo de sobrecalentamiento local y descomposicion concomitante de copolfmeros, ingredientes activos y/o agentes auxiliares, y se puede determinar facilmente por los expertos en la tecnica. La primera temperatura T1 depende de las temperaturas de transicion vftrea de los copolfmeros, ingredientes activos y/o agentes auxiliares presentes en la mezcla y preferiblemente no excede la temperatura de descomposicion de ninguno de estos componentes. Intervalos preferidos para T1 son de 80°C a 150°C, en particular de 80°C a 160°C, de 90°C a 150°C, de 100°C a 140°C, de 110°C a 130°C, tal como por ejemplo aproximadamente 120°C, aproximadamente 125°C, aproximadamente 130°C, aproximadamente 135°C, y aproximadamente 145°C. El aumento de temperatura preferiblemente es lineal o esencialmente lineal. Durante el aumento de la temperatura hasta la temperatura final T1, se puede mezclar la mezcla no fundida, parcial o completamente fundida.
Despues de alcanzar T1, esta temperatura se mantiene durante un penodo suficientemente largo para asegurar una fusion completa de todos los componentes y su completa mezcla para proporcionar una masa fundida homogenea sin gradiente de temperatura o esencialmente sin ella en toda la masa fundida. Dependiendo de la masa total de componentes, el penodo de tiempo puede estar en el intervalo de 2 min a 30 min, tal como de 3 min a 25 min, de 4 min a 20 o de 5 min a 15 min. Preferiblemente, el penodo de tiempo es lo mas corto posible para evitar el dano termico de cualquiera de los componentes. Los expertos en la tecnica pueden determinar facilmente un penodo de tiempo adecuado.
Posteriormente, la temperatura se reduce de T1 a una segunda temperatura T2. La reduccion se produce preferiblemente a una velocidad lineal o esencialmente lineal. La reduccion de la temperatura debe ser lo suficientemente lenta para evitar el subenfriamiento local y el riesgo concomitante de cristalizacion o precipitacion de uno o mas componentes de la masa fundida. Dependiendo de la capacidad calonfica de los componentes fundidos y la masa total de los mismos, el penodo de tiempo para enfriar la masa fundida de T1 a T2 puede estar en el intervalo de 3 min a 60 min, en particular de 4 min a 30 min, de 5 min a 20 min, tal como de 5 min a 10 min. Para evitar la concentracion o el gradiente de temperatura, la masa fundida preferiblemente se mezcla continuamente durante la reduccion de la temperatura. T2 se elige para permitir la posterior extrusion suave proporcionando aun una masa fundida homogenea, suficiente viscosidad para pasar a traves de una matriz de extrusion a una presion de la matriz escogida, estabilidad de la forma de la masa extruida y tiempos de solidificacion adecuados de la misma. Dependiendo de los componentes de la masa fundida, los expertos en la tecnica pueden determinar facilmente las temperaturas adecuadas T2, y pueden estar en el intervalo de 20°C a 80°C, tal como de 25°C a 70°C, en particular de 30°C a 50°C, tal como aproximadamente 30°C, aproximadamente 35°C, aproximadamente 40°C y aproximadamente 45°C.
Despues de alcanzar T2, la temperatura se mantiene constante durante un penodo de tiempo suficientemente largo para garantizar la igualacion de una temperatura T2 uniforme o esencialmente uniforme en toda la masa fundida. Dependiendo de la masa total de la masa fundida y de los componentes contenidos en ella, el penodo de tiempo puede estar en el intervalo de 2 minutos a 45 minutos, en particular de 3 minutos a 30 minutos, de 4 minutos a 20 minutos, tal como aproximadamente 5 minutos, aproximadamente 10 minutos o aproximadamente 15 min. Con el fin de acelerar la igualacion de la temperatura y evitar una distribucion no homogenea de los componentes de la masa fundida, la masa fundida se mezcla preferiblemente durante este penodo.
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Despues de alcanzar una temperature homogenea o esencialmente homogenea T2 a lo largo de la masa fundida, la extrusion se produce al forzar la fusion a traves de una matriz de extrusion. Los parametros de extrusion, como el diametro y la forma de la matriz, y la presion de extrusion dependeran de la forma y caractensticas deseadas del producto extruido, as^ como de las caractensticas de la masa fundida (dependiendo de los componentes que contiene), y se pueden optimizar por los expertos en la tecnica. Preferiblemente, el producto extruido es una mezcla monofasica del primer copolfmero, el segundo copolfmero y el al menos una ingrediente activo, y opcionalmente de agentes auxiliares, que pueden estar presentes. En particular, el producto extruido es transparente, libre de burbujas o esencialmente libre de burbujas y esencialmente o completamente libre de manchas en la inspeccion visual.
Los sistemas de administracion de practicamente cualquier forma deseada se pueden formar forzando la masa fundida a traves de una matriz de forma adecuada, opcionalmente seguida de una etapa adicional de moldeo o formacion, que incluye moldeo por inyeccion, moldeo por soplado, extrusion o cualquier otro proceso de moldeo, conformado o fundicion conocido en la tecnica para ser adecuado para la conformacion de componentes.
Durante la preparacion del sistema de administracion, se pueden tomar medidas comunes en la tecnica para evitar la contaminacion con organismos contaminantes o agentes infecciosos (como celulas eucariotas, bacterias o virus) o sustancias daninas (como sustancias qmmicas o endotoxinas), seguidas de un envasado en contenedores sellados o similares asegurando evitar la contaminacion posterior.
La invencion se ilustrara ahora adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que no deben interpretarse como una limitacion de la presente invencion.
Ejemplos.
Ejemplo 1: Preparacion de productos de dispersion solida.
Las mezclas para preparar productos de dispersion solida se prepararon como sigue. Se utilizaron los siguientes materiales:
Resomer® Condensate RG 50:50, Mn 2.300, obtenido de Boehringer lngelheim Pharma GmbH & Co. KG, lngelheim, Alemania (tambien denominado Resomer Mn 2300 en este documento) que es un copolfmero de D, L-lactato y glicolato en una proporcion molar de 45:55 a 55:45 y un peso molecular Mn de 2.000-2.500 g/mol;
Resomer® Condensate RG 50:50, Mn 800, obtenido de Boehringer lngelheim Pharma GmbH & Co. KG (tambien denominado Resomer Mn 800 en este documento) que es un copolfmero de D, L-lactato y glicolato en una proporcion molar de 45:55 a 55:45 y un peso molecular Mn de 800 g/mol;
Nicardipina (base libre) se preparo mezclando nicardipina-HCI (Sigma-Aldrich, St. Louis, EEUU) con agua y acetato de etilo, despues se agrego NaOH 2 M, se separo la fase de acetato de etilo y se evaporo el acetato de etilo, proporcionando una base amorfa de nicardipina como una sustancia amarilla resistente a la grasa. La base de nicardipina cristalina se preparo mezclando la base de nicardipina amorfa y isopropanol/eter diisopropflico, agregando cristales de semillas y enfriando en un bano de hielo durante la noche para permitir la cristalizacion. Los cristales formados se separaron por filtracion, se lavaron y se secaron.
Con el fin de facilitar el manejo del Resomer Mn 800, que a temperatura ambiente es un material similar a la miel que se encera, los dos copolfmeros se molieron criogenicamente con un Spex 6700 - congelador Mili (5 min, frecuencia de impacto maxima) y posterior mezclado a mano con un mortero y una mano de mortero en una camara fna (5°C), adicionalmente se incluye nicardipina.
Se prepararon tres productos de dispersion solida diferentes, cuya composicion se indica en la tabla 1. Ademas, se produjo una composicion comparativa que no contema Resomer Mn 800.
Tabla 1:
Nicardipina [% en peso] Resomer Mn 2300 [% en peso] Resomer Mn 800 [% en peso]
Composicion 1
10 80 10
Composicion2
10 60 30
Composicion 3
10 40 50
Composicion comparativa
10 90 0
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Las mezclas se convirtieron en productos de dispersion solida utilizando un extrusor RAM. La configuracion del extrusor RAM fue como se describe en Gurtler et al., J. Controlled Release 33: 231-236 (1994). Para fundir los poftmeros y disolver la nicardipina cristalina, las mezclas se calentaron rapidamente a una primera temperatura T1 de 120°C y se mantuvieron a esa temperatura mientras se realizaba la mezcla. Posteriormente, la mezcla se enfrio a una segunda temperatura T2 entre 35°C y 45°C, dependiendo de los copoftmeros, y se mantuvo estable en T2 durante 10 min. A T2, nicardipina permanecio soluble en la masa fundida. Con el fin de obtener extrudados con maxima transparencia, rectitud, homogeneidad en el diametro y el contenido mmimo de burbujas de aire, el diametro de la matriz de extrusion se selecciono dependiendo de la composicion de mezcla respectiva como se muestra en la tabla 2.
Tabla 2:
Composicion
1 2 3 Composicion comparativa.
Nicardipina[% en peso]
10 10 10 10
Resomer Mn 2300 [% en peso]
80 60 40 90
Resomer MN 800 [% en peso]
10 30 50 0
Diametro extrusor [mm]
1,75 1,75 2,00 1,75
Presion extrusor [bar]
4 2 1 2
Temperatura extrusor T2 [°C]
45 40 35 45
Los perfiles de tiempo y temperatura de las extrusiones de la composicion 1, la composicion 2 y la composicion 3 se muestran en la figura 1a, figura 1b y figura 1c, respectivamente.
Los extruidos teman un diametro de 2 mm. Con el fin de obtener implantes de longitud uniforme (10 mm) y peso (40 mg), los extruidos se cortaron con una cuchilla de afeitar (a temperatura ambiente, sin calentamiento previo). Las piezas similares a varillas sirvieron como sistemas de administracion implantables segun la invencion y se usaron en experimentos adicionales (ver abajo).
Ejemplo 2: Determinacion de temperaturas de transicion vftrea.
Las temperaturas de transicion vftrea de los poftmeros en bruto y los productos de dispersion solida producidos en el ejemplo 1 anterior se determinaron mediante calorimetria diferencial de barrido (DSC) utilizando un calorimetro SSC/5200 (Seiko, Japon). Los analisis se realizaron calentando de -20°C a 130°C (5°C/min) y, posteriormente, enfriando de 130°C a -20°C (10°C). El ciclo se repitio una vez, los valores obtenidos del ciclo repetido se muestran en la tabla 3.
Tabla 3:
Muestra
Tg(°C)
Resomer Condensate RG50:50 mN 2300
25,4
Resomer Condensate RG50:50 mN 800
2,0
Composicion comparativa
34,2
Composicion 1
30,6
Composicion 2
21,1
Composicion 3
15,5
Es obvio que la temperatura de transicion vftrea Tg disminuye a medida que el contenido de copoftmero de peso molecular mas bajo Resomer Mn 800 aumenta. Una curva de tendencia interpolada basada en los valores de la tabla 2 se muestra en la figura 2 y demuestra la relacion de Tg y el porcentaje de Resomer Mn 800.
Ejemplo 3: Determinacion del contenido de nicardipina.
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Para verificar experimentalmente el contenido de nicardipina de los implantes producidos en el ejemplo 1 anterior, los implantes se disolvieron en 50 ml de tetrahidrofurano (tHf) para obtener una disolucion transparente. La muestra de 5% en volumen se diluyo en el 95% en volumen de la fase movil de una configuracion de HPLC (columna: Nucleosil C18 100-3, 125 x 4 (diametro interno) mm, mas precolumna C18 Nucleosil 100-3, 8 x 4 (diametro interno) mm; fase movil: tampon de fosfato de sodio 10 mM (pH 5,1): CH3CN = 50:50; caudal: 1 ml/min; temperatura: 30°C; deteccion UV a: 240 nm; volumen de inyeccion: 10 jL). Se utilizo un controlador de bomba "Waters 600E" equipado con un detector "Waters 996 PDA". Se obtuvo una curva de calibracion a partir de disoluciones estandar que conteman diferentes concentraciones de nicardipina en 5% THF y 95% fase movil. Los resultados se resumen en la tabla 4 (media ± desviacion estandar, n = 3, CV: coeficiente de variacion).
Tabla 4:
Muestra
Contenido de nicarpidina [% en peso] CV [%]
Composicion 1
10,2 ± 0,1 0,8
Composicion 2
10,2 ± 0,2 2,3
Composicion 3
9,7 ± 0,3 2,9
Los contenidos de nicardipina determinados experimentalmente de las muestras de la composicion 1, composicion 2 y composicion 3 estan en buena concordancia con el valor nominal de 10% en peso.
Ejemplo 4: Liberacion de nicardipina a partir de implantes.
La liberacion de ingrediente activo de los implantes producidos en el ejemplo 3 se determino sumergiendo 1 implante en vasos de precipitados que conteman 250 ml de medio de disolucion (disolucion salina tamponada con fosfato, pH 7,4, 0,1% en peso/volumen de Tween® 80). Los vasos se agitaron a 37°C con una frecuencia de 60 golpes/min. Las muestras se tomaron a intervalos predeterminados y se analizaron para determinar el contenido de nicardipina mediante HPLC (columna: Luna C18, 150 x 4,6 [diametro interior] mm + precolumna Luna C18 4 x 3,0 [diametro interior] mm; fase movil: tampon de fosfato de sodio 10 mM (pH 5,1): CH3CN = 40:60; caudal: 1 ml/min; temperatura: 30°C; deteccion UV a: 240 nm; volumen de inyeccion: 10 jL). Se uso el controlador de bomba "Waters 600E" equipado con un detector "Waters 996 PDA" como se describe en el ejemplo 3, la curva de calibracion se obtuvo de disoluciones estandar con diferentes concentraciones de nicardipina en fase 100% movil.
Se utilizaron implantes de referencia usados clmicamente ("implantes de Kazuya") como control. Se cree que los implantes de Kazuya se fabricaron como se describe en Kazuya et al., 2002, ibid.).
Los resultados se muestran en la figura 3. El implante realizado a partir de la composicion comparativa mostro un perfil de liberacion sigmoidal. Un tiempo de retraso de 4 dfas es seguido por una liberacion relativamente rapida de nicardipina. Tal patron de liberacion sigmoidal generalmente no es deseado en la prevencion del vasoespasmo cerebral porque la concentracion disponible de nicardipina durante el tiempo de retraso inicial es insuficiente. Los implantes realizados a partir de las composiciones inventivas 1 a 3 mostraron un patron de liberacion mas uniforme. El patron de liberacion de las composiciones 1 y 2 fue similar al del implante Kazuya; la composicion 3 incluso alcanzo el implante Kazuya. La composicion 3, debido a su baja temperatura de transicion vftrea, sin embargo, mostro cierta adherencia que podna ser una desventaja en la practica clmica.
De la figura 3 queda claro que los productos de dispersion solida que contienen un primer copoftmero y un segundo copoftmero se pueden ajustar para lograr una liberacion mas lenta, identica o superior de un ingrediente activo (probado con nicardipina) variando la proporcion relativa del primer y segundo copoftmero. Aumentando la proporcion del segundo copoftmero (que tiene un peso molecular mas bajo que el primer copoftmero) disminuye la temperatura de transicion vftrea y permite temperaturas de transicion vftrea comparativamente mas bajas. Concomitantemente, la velocidad de liberacion aumenta proporcionalmente con contenidos mas altos del segundo copoftmero en la composicion total, mientras que independientemente de la proporcion de los dos copoftmeros, el contenido de nicardipina es uniforme. Sistemas de administracion segun la invencion, por lo tanto, permiten la provision de velocidades de liberacion a medida para los ingredientes activos.

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    REIVINDICACIONES
    1. Sistema de administracion de liberacion sostenida de un agente bloqueante del canal de calcio, adaptado para la introduccion en el Kquido cefalorraqmdeo de un sujeto, que comprende un producto de dispersion solida de un agente bloqueante del canal de calcio en una mezcla de un (i) primer poli (lactico-co-glicolico) que tiene una distribucion de peso molecular centrada alrededor de un primer peso molecular promedio en numero Mn1 y un (ii) segundo poli (lactico-co-glicolico) que tiene una distribucion de peso molecular centrada alrededor de un segundo peso molecular promedio en numero Mn2, en donde Mn1 esta en el intervalo de 2.000 a 3.000 g/mol y la proporcion entre Mn1/Mn2 es de 1,8 a 3,5, en donde el agente bloqueante del canal de calcio es nicardipina, una sal, hidrato o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Sistema de administracion segun la reivindicacion 1, en el que la relacion en peso del primer poli (lactico-co- glicolico) y el segundo poli (lactico-co-glicolico) es de 10:1 a 1:1.5.
  3. 3. Sistema de administracion segun la reivindicacion 1, en el que la relacion molar de lactato:glicolato en el primer poli (lactico-co-glicolico) es de 45:55 a 55:45.
  4. 4. Sistema de administracion segun la reivindicacion 1, en el que la relacion molar de lactato:glicolato en la segunda poli (lactico-co-glicolico) es de 45:55 a 55:45.
  5. 5. Sistema de administracion segun la reivindicacion 1, en el que el agente de bloqueo del canal de calcio constituye de 1% en peso a 25% en peso del peso total del producto de dispersion solida.
  6. 6. Sistema de administracion segun la reivindicacion 1, en el que el agente bloqueante del canal de calcio se dispersa molecularmente en la mezcla monofasica.
  7. 7. Sistema de administracion segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que muestra un perfil de liberacion in vitro caracterizado por
    de 4,5% a 8,5% de la cantidad total de nicardipina se libera despues de 1 dfa, de 10% a 20% de la cantidad total de nicardipina se libera despues de 3 dfas, y de 25% a 36% de la cantidad total de nicardipina se libera despues de 7 dfas;
    cuando se coloca un sistema de administracion que contiene el equivalente de 4 mg de nicardipina en un medio de disolucion de disolucion salina tamponada con fosfato, pH 7,4 y 0,1% en volumen de polisorbato 80, a 37°C con agitacion a 60 golpes por minuto.
  8. 8. Sistema de administracion segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para su uso en el tratamiento o prevencion del vasoespasmo cerebral.
  9. 9. Sistema de administracion para usar segun la reivindicacion 8, en el que el sistema de administracion se deposita en el lfquido cefalorraqmdeo del sujeto.
  10. 10. Sistema de administracion para usar segun la reivindicacion 9, en el que el sistema de administracion se deposita en la vecindad de un vaso sangmneo o adyacente a este, que muestra vasoespasmo o se sospecha que desarrolla vasoespasmo.
  11. 11. Metodo para la preparacion de un sistema de administracion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende preparar una masa fundida del primer poli (lactico-co-glicolico), el segundo poli (lactico-co- glicolico) y el agente bloqueante del canal de calcio y permitir que la masa fundida se solidifique y en donde el agente bloqueante del canal de calcio es nicardipina.
  12. 12. Metodo segun la reivindicacion 11, que comprende las etapas de:
    a) proporcionar una mezcla del primer poli (lactico-co-glicolico), el segundo poli (lactico-co-glicolico) y el agente bloqueante del canal de calcio,
    b) aumentar la temperatura de la mezcla a una primera temperatura T1 y mantener la mezcla a la temperatura T1 para fundir el primer y segundo poli (lactico-co-glicolico) y dispersar el agente bloqueante del canal de calcio en la misma,
    c) disminuir la temperatura a una segunda temperatura T2 y mantener la mezcla a la temperatura T2 para ajustar la viscosidad de la mezcla hasta una viscosidad adecuada para extrusion, y
    d) forzar la mezcla a traves de un troquel.
    Fig. 1a
    imagen1
    imagen2
    0 10 20 30 40 50 60
    Tiempo (min)
    Fig. 1c
    imagen3
    0 10 20 30 40 50 60
    Tiempo (min)
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