CN106236698A - 一种胍法辛植入剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请属于药物制剂领域,具体涉及一种胍法辛植入剂及其制备方法。本发明提供的皮下植入剂包括胍法辛或其盐和载体;所述胍法辛和所述载体的质量比为10:(1‑100);载体为可生物降解材料如聚乳酸‑乙醇酸共聚物、聚乙二醇‑聚乳酸乙醇酸嵌段共聚物、聚丙交酯、聚乙交酯和聚已内酯等,其平均分子量为8000‑100000。本发明还提供了该植入剂的制备方法。本发明填补了现有技术的空白,制剂溶出稳定、长效安全,具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,具体涉及一种胍法辛植入剂及制备方法。
背景技术
胍法辛通常以其盐即盐酸胍法辛的形式给药,化学名为N-脒基-2-(2,6-二氯苯基)乙酰胺盐酸盐,其分子式为:C9H9Cl2N3O·HCl,分子量为282.55,结构式如下:
盐酸胍法辛为白色至类白色结晶粉末,难溶于水和乙醇,在甲醇中有相对较高的溶解度。盐酸胍法辛是针对多动症的第一个选择性α2a-肾上腺能受体激动剂,据目前临床研究发现,盐酸胍法辛能直接与前额叶皮层中的受体结合,使得突触后α2a-受体兴奋产生增强注意力、提高行为抑制力和增强冲动控制等效果,可作为一种儿童用药用于治疗注意力缺陷多动症障碍的药物,如商品名为的口服制剂,为一日1次口服缓释片,规格包括1mg、2mg、3mg、4mg。同时,盐酸胍法辛也是一种降压药,可直接作用于中枢神经α受体,用于治疗轻中度原发性高血压,目前以商品名的口服给药的片剂形式销售。
由于盐酸胍法辛该药物具有很强的中枢作用,且该药物血浆蛋白结合率高,普通剂型释放速率过快容易导致血药浓度峰值偏高,诱发其副作用,如倦睡、头晕、入睡困难、恶心、口干、便秘、头疼、眼干、呕吐、皮疹或瘙痒、疲劳、消化不良、腹泻、心跳缓慢、性功能下降、异常疲劳或衰弱、精神混乱、精神抑郁、健忘、肝脏毒性、腿部痉挛、突发性高血压等。
目前,盐酸胍法辛制剂主要为口服制剂,这类制剂批间差异大、药物释放不稳定,容易导致血药浓度过高,进一步诱导其副作用。因此,研发一种药物释放浓度低、批间差异小和有效稳定的盐酸胍法辛制剂,成为本领域技术人员亟待解决的技术问题。
发明内容
针对现有技术中存在的上述缺点,本发明提供了一种溶出稳定、安全有效的胍法辛植入剂,具体技术方案如下:
一种胍法辛植入剂,包括:主药和载体;
所述主药为胍法辛或盐酸胍法辛;
所述载体为生物降解材料或非生物降解材料;
所述主药和所述载体的质量比为10:(1-100)。
优选的,所述主药和所述载体的质量比为10:(17.5-80)。
优选的,所述生物降解材料为聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚乙二醇-聚乳酸乙醇酸嵌段共聚物、聚乙交酯、聚丙交酯、聚已内酯、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚羟基烷酸酯、聚甲基丙烯酸乙酯、胶原蛋白复合物、聚氨基酸中的至少一种。
优选的,所述非生物降解材料为硅橡胶。
优选的,所述聚乳酸-乙醇酸共聚物的聚合比例为85:15,平均分子量为70000。
优选的,所述聚乙二醇-聚乳酸乙醇酸嵌段共聚物的聚合比例为40:60,平均分子量为70000。
优选的,所述聚乙交酯的平均分子量为8000。
优选的,所述聚丙交酯的平均分子量为100000。
优选的,所述聚已内酯的平均分子量为40000。
优选的,所述植入剂还包括表面活性剂、润滑剂。
优选的,所述表面活性剂包括十二烷基硫酸钠、吐温、蔗糖脂肪酸酯中的至少一种。
优选的,所述润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中的至少一种。
优选的,所述植入剂的外观呈长条圆柱形或细棒状。
本发明还提供了上述胍法辛植入剂的制备方法,包括:按处方称量主药和载体,混合均匀,溶剂挥发法和/或热熔挤出法制得制剂。
优选的,热熔挤出的温度为55~90℃。
本发明公开的一种胍法辛植入剂及其制备方法,具有以下优点之一:
(1)本发明提供的胍法辛植入剂填补了现有技术的空白,并能够在体内保持胍法辛稳定的溶出,能够维持胍法辛有效的血液浓度达两周之久,减少副作用的产生;
(2)使用方便,仅需1-2周给药一次,解决患者忘记服药的问题;
(3)制备工艺简单,降低生产成本;制剂外观光洁平整、批间差异小、稳定性能好。
具体实施方式
本发明公开了一种胍法辛植入剂及其制备方法,填补了现有技术的空白,剂型溶出稳定、长效安全。本发明所述的胍法辛植入剂由主药、载体和其余辅料组成,主药和载体的质量比例为10:(1-100),外观呈细棒状或长条圆柱形。
该植入剂的主药为胍法辛及其盐,载体为生物降解材料,可通过注射或手术方式植入到体内,药物释放完全后无需手术取出;理论上,载体也可以为非生物降解材料如硅橡胶等。
所述的生物降解材料为聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚乳酸-乙醇酸共聚物和聚乙二醇的共聚物、聚乙交酯、聚丙交酯、聚已内酯、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚羟基烷酸酯、聚甲基丙烯酸乙酯、胶原蛋白复合物、聚氨基酸中的至少一种。
更优选地,所述的生物降解材料为聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚乳酸-乙醇酸共聚物和聚乙二醇的共聚物、聚乙交酯、聚丙交酯、聚已内酯中的一种。
所述辅料主要为表面活性剂和润滑剂,还可以含有PH调节剂等其余辅料。
所述表面活性剂可以为十二烷基硫酸钠、吐温、蔗糖脂肪酸酯中的至少一种;所述润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中的至少一种。
本发明所述的胍法辛植入剂可采用模压成型、挤出成型等专业技术人员所熟知的方法制备,其中热熔挤出法的效果更优。将主要和载体以及辅料通过各种本领域技术人员所熟知的技术手段混合均匀,然后在热熔挤出设备上挤出成型,得到含胍法辛及其盐的皮下植入剂。
根据植入剂中所含药物的剂量、持续给药的时间长短和临床给药的方式,植入剂可以有不同的外观和尺寸。优选的,所述植入剂的外观呈长条圆柱形或细棒状。
采用本发明所述材料和方法制备得到的胍法辛植入制剂可采用γ射线辐照、环氧乙烷熏蒸或紫外线照射等专业技术人员所熟知的方法进行灭菌。
本发明将盐酸胍法辛制成可埋植于皮下的长效植入剂,能延缓其释药时间长达2周,减少给药次数,用药剂量小,安全性高,是一种具有突出优势和良好应用前景的剂型。
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例中所使用的试剂如无特殊说明均为市售;混合设备为料斗混合器(HLT-100,浙江小伦制药机械有限公司);挤出设备为双螺杆挤出机(Pharma Mini HME,赛默飞世尔科技中国)。
实施例1
处方(规格:10mg/支,以游离碱计):
制备:
称取处方量的盐酸胍法辛溶于适量的甲醇中;称取处方量的聚乳酸-乙醇酸溶于适量丙酮中;将上述两种溶液混合,通过喷雾干燥法,制得固体颗粒;将固体颗粒加入双螺旋杆热熔挤出机中,挤出温度设为75℃,制得长条圆柱形的制剂;将制得的制剂进行辐射灭菌,然后在洁净区中分装。
实施例2
处方(规格:10mg/支,以游离碱计):
制备:
称取处方量的盐酸胍法辛、聚乳酸-乙醇酸共聚物和十二烷基硫酸钠,于混合器中混合均匀,得混合物料;将混合物料加入双螺旋杆热熔挤出机中,挤出温度设为70℃,制得长条圆柱形的制剂;将制得的制剂进行辐射灭菌,然后在洁净区中分装。
实施例3
处方(规格:10mg/支,以游离碱计):
制备:
称取处方量的盐酸胍法辛和聚乙二醇-聚乳酸乙醇酸嵌段共聚物,于混合器中混合均匀,得混合物料;将混合物料加入双螺旋杆热熔挤出机中,挤出温度设为80℃,制得长条圆柱形的制剂;将制得的制剂进行辐射灭菌,然后在洁净区中分装。
实施例4
处方(规格:10mg/支,以游离碱计):
制备:
称取处方量的盐酸胍法辛溶于适量甲醇中;称取处方量的聚丙交酯和硬脂酸镁,溶于丙酮中;将上述两种溶液混合,通过喷雾干燥,制得颗粒;将制得的颗粒加入双螺旋杆热熔挤出机中,挤出温度设为90℃,制得长条圆柱形的制剂;将制得的制剂进行辐射灭菌,然后在洁净区中分装。
实施例5
处方(规格:5mg/支,以游离碱计):
制备:
称取处方量的盐酸胍法辛和聚乙交酯,于混合器中混合均匀,得混合物料;将混合物料加入双螺旋杆热熔挤出机中,挤出温度设为60℃,制得长条圆柱形的制剂;将制得的制剂进行辐射灭菌,然后在洁净区中分装。
实施例6
处方(规格:10mg/支,以游离碱计):
制备:
称取处方量的盐酸胍法辛和聚已内酯,于混合器中混合均匀,得混合物料;将混合物料加入双螺旋杆热熔挤出机中,挤出温度设为55℃,制得长条圆柱形的制剂;将制得的制剂进行辐射灭菌,然后在洁净区中分装。
实施例7
处方(规格:10mg/支,以游离碱计):
制备:
称取处方量的盐酸胍法辛、聚乳酸-乙醇酸共聚物和聚丙交酯,于混合器中混合均匀,得混合物料;将混合物料加入双螺旋杆热熔挤出机中,挤出温度设为85℃,制得长条圆柱形的制剂;将制得的制剂进行辐射灭菌,然后在洁净区中分装。
实施例8盐酸胍法辛植入剂的体外溶出实验
将实施例1至实施例7制得的盐酸胍法辛植入剂投入36.5℃恒温的生理盐水中,静止放置,每组三次重复并设一个对照组;在不同时间点取样,检测杯内主要浓度,并计算药物累计释放量,结果见表1。
表1盐酸胍法辛植入剂的体外累计释放量
如表1结果显示,实施例1至实施例7制备得到的盐酸胍法辛植入制剂在生理盐水中溶出缓慢,至14天时体外累计释放量方达95%以上,而对照药INTUNIV溶出迅速,只需3天,体外累积释放量即达98%。说明本发明的植入剂能够保持稳定的溶出,且可持续溶出时间达两周之久,稳定有效,且批间差异小。
实施例9植入剂在加速条件下保存一段时间后的体外溶出实验
将实施例1至实施例7制备得到的制剂包装好放入恒温恒湿实验箱中,设温度为40℃±2℃,湿度为75%±5%,放置6个月后,投入36.5℃恒温的生理盐水中,静止放置,每组三次重复并设一个对照组;在不同时间点取样,检测杯内主要浓度,并计算药物累计释放量,通过实验数据考察样品在加速条件下的稳定性,结果见表1。
表2盐酸胍法辛植入剂在加速条件下保存一段时间后的体外累计释放量
如表2结果显示,将本发明实施例中制备得到的植入剂在加速条件下保存6个月后,在生理盐水中的溶出速度与实施例8的相比,并无明显差异,均保持稳定的溶出,且可持续溶出时间达两周之久。说明植入剂稳定性良好。
实施例10盐酸胍法辛植入剂的体内溶出实验
取健康比格犬48只,随机分为8组,每组6只(雌雄各半),体重为9.21±0.48kg;对照组用规格为1mg的作为阳性药,采用口服给药方式,每天给药一次;其余7组实验组使用注射器将本发明植入剂植入比格犬腹部皮下;试验期设为2周;分别在不同的时间点静脉取血,测定血液中的盐酸胍法辛浓度,结果见表1。
表3盐酸胍法辛植入剂的血药浓度
如表3结果显示,本发明制备的盐酸胍法辛植入剂植入比格犬腹部皮下后,能够在体内能够保持稳定的溶出,并能够维持有效的血药浓度长达两周之久;而目前市售的盐酸胍法辛缓释片(商品名为)口服给药后,在4小时达到高峰后,血药浓度即迅速下降,体内溶出不稳定,而且维持时间短。说明本发明提供的植入制剂优于目前市售缓释片。
Claims (10)
1.一种胍法辛植入剂,包括:主药和载体;
所述主药为胍法辛或盐酸胍法辛;
所述载体为生物降解材料或非生物降解材料;
所述主药和所述载体的质量比为10:(1-100)。
2.根据权利要求1所述的植入剂,其特征在于,所述主药和所述载体的质量比为10:(17.5-80)。
3.根据权利要求1所述的植入剂,其特征在于,所述生物降解材料为:聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚乙二醇-聚乳酸乙醇酸嵌段共聚物、聚乙交酯、聚丙交酯、聚已内酯、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚羟基烷酸酯、聚甲基丙烯酸乙酯、胶原蛋白复合物、聚氨基酸中的至少一种;所述非生物降解材料为硅橡胶。
4.根据权利要求3所述的植入剂,其特征在于,所述聚乳酸-乙醇酸共聚物的聚合比例为85:15,平均分子量为70000;所述聚乙二醇-聚乳酸乙醇酸嵌段共聚物的聚合比例为40:60,平均分子量为70000。
5.根据权利要求3所述的植入剂,其特征在于,所述聚乙交酯的平均分子量为8000,所述聚丙交酯的平均分子量为100000,所述聚已内酯的平均分子量为40000。
6.根据权利要求1所述的植入剂,其特征在于,所述植入剂还包括表面活性剂、润滑剂。
7.根据权利要求6所述的植入剂,其特征在于,所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、吐温、蔗糖脂肪酸酯中的至少一种。
8.根据权利要求6所述的植入剂,其特征在于,所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中的至少一种。
9.根据权利要求1-8任意一项所述的植入剂,其特征在于,所述植入剂的外观呈长条圆柱形或细棒状。
10.如权利要求1至9任意一项所述的一种皮下植入剂的制备方法,其特征在于,包括:按处方称量主药和载体,混合均匀,溶剂挥发法和/或热熔挤出法制得制剂;所述热熔挤出的温度为55~90℃。
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