CN103002885A - 用于递送活性成分的膜组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及显示非自聚集的均匀异质性的膜产品及其制备方法。优选地，这些膜产品在水中解体，并且可利用受控的干燥工艺或者保持所要求的膜均匀性的其它工艺而形成这些膜产品。优选地，该膜剂含有至少一种活性剂，该膜剂可以对使用者以局部、经粘膜、阴道、眼部、耳部、鼻部、经皮或口服方式给药。

Description

用于递送活性成分的膜组合物

相关申请的交叉引用

本申请是2006年12月5日提交的美国专利申请第11/634,280号的部分继续申请，美国专利申请第11/634,280号要求2005年12月6提交的美国专利临时申请第60/742,776号的优先权，美国专利临时申请第60/742,776号是2002年2月14日提交的美国专利申请第10/074,272号的部分继续申请，美国专利申请第10/074,272号于2008年9月16日作为美国专利第7,425,292号而公布，美国专利第7,425,292号要求2001年10月12日提交的美国专利临时申请第60/328,868号和2002年6月7日提交的美国专利临时申请第60/386,937号的优先权。

技术领域

本发明涉及快速溶解的自支撑膜以及它们的制备方法。这些膜含有一种或多种活性剂，这些活性剂在整个膜中均匀且一致等地分布因而最终的膜具有活性剂含量的均匀性。

背景技术

膜剂可用作承载活性成分(例如药物、医药品等)的递送系统。然而，历史上膜剂以及由膜剂制造药物递送系统的工艺具有一些不利的特性，因而导致它们不能实际使用。

授予Fuchs等人的期满美国专利第4,136,145号中公开了含有药物活性成分的膜剂。这些膜可以形成薄片，干燥后切割成单剂量。Fuchs的公开内容揭示了均匀膜的制造方法，该膜包含水溶性聚合物、表面活性剂、矫味剂、甜味剂、增塑剂和药物的混合物。其中公开了这些所揭示的柔性膜可用于口服、局部或外用。由Fuchs公开的具体用途的例子包括将这些膜剂应用于身体(包括口、直肠、阴道、鼻和耳部)的粘膜区。

然而，对根据Fuchs公开的方法所制造的膜的检验表明：这种膜具有颗粒聚集或凝聚(即，自我聚集)的缺点，使得这些膜固有地不均匀。此结果可归因于Fuchs的工艺参数，尽管未被公开但这些工艺参数有可能包括：采用相对较长的干燥时间(因此在干燥期间当溶液变得更加饱和时促进导致晶体成长的分子间和颗粒间吸引力)、以及形成这种聚集的外因性宏观现象(例如对流力、空气流等)。

凝聚物的形成使得各膜成分以及存在的任何活性成分随机分布。当涉及到大剂量时，膜尺寸的较小变化将会导致每个膜中活性成分的量有较大差异。如果这种膜包含低剂量的活性成分，那么有可能膜的各部分会基本上无任何活性成分。因为通常把膜剂的薄片切割成单位剂量，所以某些单位剂量会缺乏或者含有不充分量的用于推荐治疗的活性成分。未实现切割膜中活性成分量的高度准确性对于患者来说会是有害的。由于这个原因，利用例如Fuchs的工艺所形成的剂型可能将不符合政府或管理机构例如美国联邦药品管理局(“FDA”)的与剂型中活性成分均匀性相关的严格标准。目前，正如由各种世界管理机构所一般要求的，制剂中存在的活性成分量的变化率不得大于10-15%。当应用于基于膜剂的剂量单位时，这实际上导致膜中存在不均匀性。

在授予Schmidt的美国专利第4,849,246号中对导致膜不均匀性的自聚集问题进行了论述。Schmidt特别指出由Fuchs所公开方法并未提供均匀膜并且认为不均匀膜的形成必定妨碍准确给药，如上所述在药学领域准确给药是尤其重要的。Schmidt放弃了单层膜可提供准确剂量的想法(例如由Fuchs所描述)转而试图通过形成多层膜来解决此问题。此外，Schmidt的工艺是多步骤工艺，该工艺增加成本和复杂性并且对于工业应用并不实用。

其它美国专利直接论述了常规膜形成技术中所固有的颗粒自聚集和不均匀性的问题。在一个克服不均匀性的尝试中，在授予Horstmann等人的美国专利5,629,003和授予Zerbe等人的美国专利5,948,430中，分别加入其它成分(即凝胶形成剂和多元醇)以增加干燥前膜的粘度从而试图降低膜中各成分的聚集。这些方法具有需要添加其它成分的缺点，该缺点导致额外的成本和制造步骤。此外，这两种方法均采用常规的耗时的干燥方法，例如使用干燥炉、烘道、真空干燥器、或者其它这种干燥设备的高温空气浴。尽管使用了粘度调节剂，但长干燥时间会促进活性成分和其它成分的聚集。这种工艺也具有使活性成分(即药物、或维生素、或其它成分)长时间接触水分和高温的危险性，从而会使活性成分无效甚至变得有害。

除了与在长时间接触水分期间活性成分降解有关的担心之外，常规的干燥方法本身不能提供均匀的膜。在常规工艺期间的热暴露长度(经常被称为“热历史”)以及施加这种热的方式，对所得膜产品的形成和形态有直接影响。如果期望获得适于加入药物活性成分的相对较厚的膜，通过常规干燥方法尤其难以实现均匀性。较厚的均匀膜更加难以获得，因为在干燥期间膜表面和膜内部并不同时经历相同的外部条件。因此，对基于这种常规工艺所制造的相对较厚膜的观察显示了由对流和分子间作用力引起的非均匀结构并且需要大于10%的湿度以保持柔软性。随时间的推移游离水分的量经常会与药物产生相互作用，从而导致药效问题因此导致最终产品中的不一致性。

常规干燥方法一般包括采用使用干燥炉、烘道等的强制热空气。获得均匀膜的困难与膜形成组合物的流变性能和水蒸发过程直接相关。当聚合物水溶液的表面与高温空气流接触时(例如膜形成组合物经过热烘箱)，表面水立即蒸发而在表面上形成聚合物膜或外皮。该聚合物膜或外皮封住了表面下水性膜形成组合物的剩余部分，从而形成为获得干燥膜而蒸发水时剩余的水必须经过的阻挡层。当膜外部的温度继续升高时，膜表面下的水蒸汽压力逐步加大，从而拉伸膜的表面并最终使膜表面裂开以允许水蒸汽逸出。一旦水蒸汽逸出则聚合物膜表面发生重组，并且重复此步骤直到使膜完全干燥。观察到由于膜表面的反复破坏和重组因而导致“波纹效应”，该效应导致不均匀因此导致不均匀膜。经常，基于聚合物，表面将紧密地密封使得剩余的水难以除去，从而导致非常长的干燥时间、更高的温度和更高的能量消耗。

其它因素(例如混合技术)也在适合于工业化和管理部门批准的药物膜剂制造中起作用。在膜制造步骤期间的混合步骤期间或者之后空气会被束缚在组合物中，因而会在干燥阶段蒸发水分时在膜产品中留下空隙。该膜常会在空隙周围发生崩塌因而形成不均匀的膜表面，由此造成最终膜产品的不均匀性。即使由气泡所导致的膜中空隙不崩塌，但均匀性仍然会受到影响。此状况也会导致不均匀膜，因为不均匀分布的空间占据会被膜组合物所占据的区域。上述专利均未对由导入膜中的空气所引起问题进行论述或者提出解决方案。

特别有用的是将采用小尺寸形式的活性剂加入到膜中。这种小尺寸形式可包括采用纳米颗粒、微粒、胶束、分子配合物的形态或者其它微小形态的活性剂颗粒。本文所用的术语“微粒”是指纳米颗粒的复合物，将这些纳米颗粒连接到一起而形成微粒尺寸的物料。小尺寸形式的活性剂具有大表面积，从而使得活性剂更容易被吸收入使用者体内。然而，这种小尺寸形式的活性剂会具有不合需要地凝聚成较大物料的倾向，由此造成难以实现活性剂在整个膜中的均匀分布。

因此，对于使用最小数量材料或成分并且提供在整个膜区域中基本上为非自聚集的均匀异质性的、用于膜产品的方法和组合物存在着需求。优选地，这种膜产品将会适合于经过多种给药途径(包括口服、经粘膜、局部、和其它给药路径)递送试剂，由此为用户提供在旅行期间使用的便利性。

优选地，通过选择提供期望粘度的聚合物或聚合物的组合，而制造这种膜。另外，优选地通过膜形成工艺例如逆转辊涂布、或者浇注、以及用以维持非自聚集成分的均匀分布的受控的(优选快速的)干燥工艺，而制造这些膜。优选地，该制造是在不必添加凝胶形成剂或多元醇等的情况下进行，添加凝胶形成剂或多元醇似乎是在前述专利(例如前述Horstmann和Zerbe的专利)的产品和工艺中所要求的。优选地，这些膜也将涉及显著减少或排除膜中空气由此提高最终膜产品均匀性的组合物和制造方法。最优选地，这些膜包含小尺寸形式的活性剂(包括活性剂的纳米颗粒或微粒)，同时避免与这种小尺寸活性成分形式的凝聚有关的问题。

发明内容

本发明提供一种膜及形成该膜的方法。可以将该膜划分成具有大致相同量的各组成成分的相同尺寸的单元。此优点是特别有用的，因为它允许最初形成大面积的膜，接着切成单个单元而无需担心各单元的组成是否相等。例如，本发明的膜特别适用于局部活性剂的递送系统，因为各膜单元将含有适当量的局部活性剂。本发明的膜剂也特别适用于快速地或者在受控时段内在使用者口中溶解的可摄取膜。本发明的膜剂也可通过把膜施用于口腔粘膜或阴道粘膜表面而可用于药物的全身性给药。

在本发明的一个方面，提供一种包含至少一种聚合物、至少一种活性剂的自支撑膜剂组合物，其中活性剂是采用小尺寸颗粒的形式。小尺寸颗粒可以是例如微粒或纳米颗粒。

在本发明的另一方面，提供一种形成自支撑膜剂组合物的方法，该方法包括：提供聚合物基质、形成小尺寸形式的至少一种活性剂、将小尺寸形式的活性剂分配在整个聚合物基质上、以及使聚合物基质干燥，从而形成包含小尺寸形式活性剂的自支撑膜剂组合物。小尺寸形式的活性剂可采用微粒或纳米颗粒的形式。可通过利用研磨并且/或者利用微流体泵送装置的乳化步骤，而形成小尺寸形式的活性剂。在一些实施方式中，可利用高剪切装置形成小尺寸形式的活性成分。可在原位形成小尺寸形式的活性成分，或者以预形成的小尺寸的形式添加活性成分。在原位形成小尺寸形式活性成分的情况下，形成膜的工艺可用于使小尺寸形式的活性成分稳定因此防止凝聚。可使小尺寸形式的活性剂可与一个或多个配体结合。

在本发明的一个方面，提供一种自支撑膜。该膜包含水溶性聚合物组合物，该水溶性聚合物包括聚氧化乙烯和基于糖类的聚合物。该膜还可包含小尺寸形式的活性剂。在一些方面，该膜可被设计成用于口服给药。在其它方面，该膜可被设计成用于局部给药。如下面更详细的说明，该膜优选地当接触湿润剂(例如水、醇或者醇的水混合物)时可基本溶解。尤其是局部膜剂，使膜与湿润剂接触允许试剂从膜中溶解或分散出。然后可把试剂施用于特定的表面区域，例如皮肤的区域。

本发明还提供一种基本上可溶解的自支撑膜，该膜包含(i)水溶性聚合物组合物(包括至少一种基于糖类的聚合物)；以及(ii)洗发香波、护发素、防晒霜、洗手液、驱虫剂、增湿霜、剃须膏或凝胶、抗生素、和洗洁精中的一种。

每个本发明的膜可划分成更小的膜单元，可将该膜单元的尺寸设计成并且包装成提供用于消费的剂量单位。

在本发明的另一方面，提供一种制造自支撑膜单元的方法。该方法包括如下步骤：将极性溶剂、活性剂(优选小尺寸的形式)、以及包含聚氧化乙烯和至少一种基于糖类的聚合物的水溶性聚合物组合物加以混合，而形成具有这些成分的均匀分布的材料。然后，把此材料形成膜并加到具有上侧和下侧的基质表面的上侧。将热施加到基质表面的下侧从而使膜干燥。然后，把干燥膜划分成单个膜单元。

另外，可替代地或者除了用于干燥膜的特定方法外，可通过选择聚合物而提供维持非自聚集的均匀异质性的粘度。也可采用以下技术而形成膜：逆转辊涂布、沉积和其它技术。

另外，还提供一种包括本发明的单个膜单元的分配器。视情况可将膜单元堆叠在分配器中或者采用筒状的形式。

本发明的另一方面提供一种递送活性剂的方法。此方法包括提供干膜，当被润湿时该干膜至少部分地溶解，该膜包含(i)水溶性聚合物组合物和(ii)活性剂。该方法还可包括：使膜与溶出活性剂的湿润剂接触；以及将溶出的试剂施用给使用者。在一些实施方式中，水溶性聚合物组合物可包含聚氧化乙烯和基于糖类的聚合物。

本发明还提供一种用于施用局部试剂的系统。该系统包括局部试剂，该局部试剂包含在包含聚氧化乙烯和基于糖类的聚合物的水溶性聚合物膜中。该系统还包含用于溶解膜的溶剂。所提供的溶剂是用于与膜直接接触从而导致局部试剂从膜中溶解或分散出，由此可以将局部试剂施用于需要施用的表面区域。视情况，该系统还可包括用于把局部试剂施用于需要施用的表面区域上的施用器。

本发明的其它方面涉及用于递送乳剂组合物的膜。例如，本发明提供一种包括固态水溶性聚合物基质、以及分散于基质中的多个亲脂性液滴的组合物；当暴露在水中时该组合物形成液体/液体乳剂。

另外，本发明提供一种用于递送液/液乳剂的自支撑膜。该膜包含固态水溶性聚合物基质，该基质具有分散在其中的由乳剂组合物形成的多个亲脂性液滴。

本发明还提供制备乳剂组合物的方法。

一种制备乳剂组合物的方法，包括：提供水基乳剂；以及将该水基乳剂转变成非水干乳剂，其中干乳剂是采用自支撑膜的形式。该方法还包括：用水性溶剂溶解该膜，由此重新形成水基乳剂。

制备乳剂组合物的另一种方法包括：提供具有分散于其中的多个亲脂性液滴的固体水溶性聚合物膜；以及添加水以溶解膜，由此形成乳剂。

此外，本发明提供一种制备用于递送活性成分的膜的方法。该方法包括：制备包含至少一种水溶性聚合物、极性溶剂、以及包含活性成分的乳剂组合物的组合物；以及用所制备的组合物形成膜。该方法还包括利用一种工艺使膜干燥，由此使包含活性成分的多个亲脂性液滴分散于膜中。

另外，本发明提供一种制备水可重建的乳剂组合物的方法。该方法包括制备包括至少一种水溶性聚合物、极性溶剂、和乳剂组合物的组合物。该方法还包括使组合物干燥以形成包含分散在固态水溶性聚合物基质中的亲脂性液滴的干乳剂。

本发明还提供一种递送乳剂组合物的方法。该方法包括：提供一种具有分散在其中的多个亲脂性液滴的固体水溶性聚合物基质。该方法还包括：使聚合物基质暴露在湿润剂中以溶解聚合物基质由此形成乳剂；以及把乳剂施用于需要施用的表面区域上。

本发明的另一方面涉及一种用于施用乳剂的系统。该系统包括干乳剂，该干乳剂包含分散于水溶性聚合物膜中的亲脂性液滴。该系统还包括用于溶解膜的溶剂。所提供的溶剂是用于与干乳剂直接接触而使干乳剂重建，由此可以将重建的乳剂施用于需要施用的表面。视情况，该系统还可包括用于把重建的乳剂施用于需要施用的表面区域的施用器。

本发明的又一方面涉及可用于递送共熔组合物的分散体的组合物。例如，本发明提供一种包含固态水溶性聚合物基质、以及分散于该基质中的多个共熔组合物的液滴的组合物，当接触水时该组合物形成共熔组合物的分散体。

附图说明

图1示出了包含本发明单元剂量膜的包装的侧视图。

图2示出了两个相邻连接的包含本发明单个单位剂型的包装的俯视图，这两个单位剂型被可撕开孔分开。

图3示出了处置成堆叠构型的图2的相邻连接包装的侧视图。

图4示出了用于分配包装的单位剂型的分配器的透视图，该分配器包含处于堆叠构型的包装的单位剂型。

图5是本发明的连接的单位剂量包装的卷的示意图。

图6是适用于制备预混料、添加活性成分、以及随后形成膜的装置的示意图。

图7是适用于使本发明膜干燥的装置的示意图。

图8是本发明的干燥工艺的连续图示。

图9是根据本发明的连续连接的区域干燥装置的示意图。

图10是根据本发明的分离的区域干燥装置的示意图。

具体实施方式

为了本发明的目的，术语“非自聚集的均匀的异质性”是指由极性溶剂以及一种或多种成分形成的本发明膜的能力，从而显著减小膜内各成分的聚集或凝聚的发生(如当利用常规干燥方法(例如使用干燥炉、烘道、真空干燥器、或其它这种干燥设备的高温空气浴)形成膜时通常所经历的)，即很少发生或不发生)。本发明中所用的术语异质性，包括将包含单个成分(例如聚合物)以及各成分的混合物(例如聚合物与活性成分)的膜。均匀的异质性包括基本上无凝聚物或聚集物，这些凝聚物或聚集物是形成膜的常规混合和热干燥方法中所常见的。也应理解的是，术语“试剂”、“活性剂”和“活性成分”是可互换的，通常是指可用于预防或治疗疾病的任何物质或者组合物，包括药物、具有生物活性的活性物质、生物有效物质、药物组合物、具有治疗活性的组合物、或者化妆品成分。

应当理解的是，术语“膜”包括采用任何形状(包括矩形、正方形或其它期望形状)的薄膜和薄片。本文所描述的膜可以是适用于预期用途的任何期望的厚度和尺寸。例如，可将本发明膜的尺寸设计成可将其放入使用者的口腔内。可将其它膜的尺寸设计成可施用于使用者的皮肤，即局部使用。例如，一些膜可具有从约0.1至约10密耳的相对较薄的厚度，同时其它膜可具有约10至约30密耳的稍微较厚的厚度。对于一些膜，特别是意图局部使用的膜，厚度甚至可以更大，即大于约30密耳。此外，术语“膜”包括单层组合物以及多层组合物，例如层压膜、膜上的涂层等。通过实施膜的受控干燥，而使采用干燥膜形式的组合物维持各成分的均匀分布。

本发明的膜包含一种或多种试剂。试剂包括可用于预防或治疗疾病的任何物质或组合物，包括药物、具有生物活性的活性物质、生物有效物质、药物组合物、治疗活性组合物、或者化妆品成分，这些试剂可用任何期望的方式施用给使用者。在本发明的一些实施方式中，这些膜意图用于口服给药。在其它实施方式中，这些膜意图用于局部给药。本文所用的术语“局部试剂”意味着包括施用于特定表面区域的活性剂。例如，在一实施方式中，将局部试剂施用到皮肤的一个区域。在其它实施方式中，也可将局部试剂使用于身体的粘膜区，例如身体的口腔(例如颊部、舌下、舌)、阴道、眼、耳、鼻、和肛门区。在其它实施方式中，将局部试剂施用于硬的表面上，例如需要治疗的特定表面区域。

此外，本发明的膜具有大致均匀的厚度，但通过采用使水基聚合物系统干燥的常规干燥方法不能提供该大致均匀厚度。缺乏均匀的厚度会不利地影响成分在给定膜整个区域中分布的均匀性。

本发明的膜产品是通过将适当选择的聚合物、极性溶剂和局部试剂、以及本技术领域已知的其它填充剂加以混合而制造。通过采用所选择的浇注或沉积方法以及受控干燥工艺，这些膜提供膜中各成分的非自聚集的均匀异质性。受控干燥工艺的例子包括但不限于使用授予Magoon的美国专利第4,631,837号(其内容以参考的方式并入本文中)中所公开的装置、以及在约10分钟、优选约4分钟内快速形成粘弹性物料的受控干燥，例如美国专利第7,425,292和7,357,891(其全部内容以参考的方式并入本文中)中所描述的。用于获得本发明膜的另一种干燥技术是受控辐射干燥，在没有无控空气流的情况下，例如红外和射频辐射(即微波)。

干燥工艺的目的是提供一种避免复杂化的膜干燥方法，例如周知的“波纹”效应，该效应与常规的干燥方法相关并且最初使膜的上表面干燥，从而束缚内部的水分。在常规的炉干燥方法中，当被束缚在膜的内部的水分接着蒸发时，通过使上表面裂开而改变上表面然后重新形成上表面。

本发明可避免这些复杂化：通过首先干燥膜的下表面或者在干燥膜的内部之前防止在膜的上表面上形成聚合物膜形成(包皮)而提供均匀的膜。可通过向膜的下表面施加热并且基本上无上部空气流、或者通过把受控微波导入蒸发膜中的水或其它极性溶剂并且再次基本上无上部空气流，而提供均匀的膜。在一些实施方式中，使膜快速干燥以便在干燥前10分钟内、更优选在干燥前4分钟内形成粘弹性结构。优选地，以这种快速速率使膜干燥，使得任何小尺寸形式的活性剂不会不合需要地聚集到一起。通过使湿基质快速干燥，而使相当数量的小尺寸形式的活性剂没有时间发生凝聚。

若需要，优选地具有各成分大致均匀分布的膜，是通过首先形成具有水溶性聚合物组合物(至少30%溶剂和活性成分)的的流动的聚合物基质而形成。自此方面，可流动的聚合物基质应当优选地具有活性成分的均匀分布。然后，可以将可流动的聚合物基质浇注成膜，如下面更详细的说明。在浇注成膜之后，可将至少一部分的溶剂从可流动的聚合物基质中蒸发掉，而形成粘弹性膜。优选在约10分钟或更短时间内、更优选在约6分钟或更短时间内、最优选在约4分钟或更短时间内完成粘弹性膜的形成。通过锁定或者基本上防止活性成分在粘弹性膜内的移动，此蒸发可用于维持活性成分的均匀分布。最后，可由该粘弹性膜形成膜剂，其中膜剂具有10%以下的含水量并且通过锁定活性成分或者基本上防止活性成分的移动而保持活性成分的均匀分布。

或者，可通过使用平衡的流体流(例如平衡的空气流)而实现干燥，其中通过控制下部和上部空气流而提供均匀的膜。在这种情况下，膜上部的空气流不应形成由于空气流所产生的力而导致存在于湿膜中的颗粒发生移动的状况。

此外，应当优选地控制膜下部空气流使得膜不会由于空气所产生的力而上升。在膜上方或膜下方的不受控制的空气流可导致最终膜产品的不均匀性。也可通过适当地调节在上表面附近区域的湿度水平，而防止聚合物表面的过早闭合或结皮。

此方式的膜干燥提供若干优点。这些优点是更短的干燥时间和更均匀的膜表面、以及各成分在膜中任何给定区域的均匀分布。另外，更短的干燥时间能够在膜内快速形成粘度，从而进一步促进最终膜产品中各成分的均匀分布并且减小各成分的聚集。优选地，在约10分钟或更短时间内、或者更优选在约5分钟或更短时间内实施膜的干燥。

当把注意力放在减小各组成成分的聚集时，本发明罕见地提供均匀的膜产品。通过在混合过程中避免导入或排除过量的空气、选择聚合物和溶剂以提供可控的粘度、以及在快速方式从下部使膜干燥，而形成这种膜。

本发明的产品和工艺依赖于膜制造各步骤之间的相互作用，从而提供显著减小膜内各成分的自聚集的膜。具体地，这些步骤包括：用于形成膜的特定方法、制造组合物混合物以防止夹杂气泡、控制膜形成组合物的粘度、以及使膜干燥的方法。更具体地，当活性成分不溶于所选择的极性溶剂时，混合物中各成分具有较大粘度从而防止活性成分沉淀是尤其有用的。然而，粘度一定不能过大而阻碍或阻止所选择的浇注方法，该浇注方法优选地包括逆转辊涂布，这是因为该涂布方法能够形成厚度基本上为一致的膜。

为了实现期望的膜均匀性，除了膜或膜形成成分或基质的粘度外，本发明还考虑了其它因素。例如，获得稳定的悬浮液，该悬浮液防止在非胶体应用中固体(例如药物颗粒)的沉降。本发明所提供的一种方法是平衡颗粒(ρ_p)与液相(ρ₁)的密度并且增加液相(μ)的粘度。对于分离的颗粒而言，斯托克斯定律涉及到半径(r)的刚性球体在粘稠流体中的末端沉淀速率(Vo)，如下：

V_o=(2gr^r)(ρ_p-ρ_l)/9μ

然而，在较高的颗粒浓度下，局部颗粒浓度将影响局部粘度和密度。悬浮液的粘度是是固体体积分数的强函数，并且颗粒-颗粒及颗粒-液体相互作用将进一步阻碍沉淀速率。

Stokian分析已显示第三相(分散的空气或氮气)的加入例如提高悬浮液稳定性。此外，基于固体体积分数，增加颗粒的数量导致受阻的沉淀效应。在稀释的颗粒悬浮液中，沉降速率(v)可以表示为：

其中k=常数，是分散相的体积分数。更多的颗粒悬浮于液相中导致沉降速率下降。颗粒几何形状也是一个重要因子，因为粒径将影响颗粒-颗粒流动相互作用。

类似地，悬浮液的粘度取决于分散固体的体积分数。对于非相互作用的球形颗粒的稀释悬浮液而言，悬浮液粘度的表达式可以表示为：

μ/μ_o=1+2.5φ

其中μ_o是连续相的粘度，φ是固体体积分数。在较高的体积分数下，分散体的粘度可以表示为：

其中C是常数。

液相的粘度是重要的，并且优选地通过使液体组合物成为具有低屈服应力值的粘弹性非牛顿流体而调整液相的粘度。这相当于制造平静的高粘度连续相。粘弹性或高度结构性流体相的形成提供附加的对颗粒沉降的阻力。此外，可以通过控制絮凝作用或聚集而使颗粒-颗粒相互作用最小化。实际效果是将维持均匀的分散相。

把亲水胶体加入到悬浮液的水相中可增加粘度，可产生粘弹性，并且根据亲水胶体的类型、其浓度和颗粒组成、几何形状、尺寸及体积分数可以赋予稳定性。需通过选择在高粘度介质中的最小实际粒径，即<500μm而控制分散相的粒径分布。无论表观粘度如何，低剪切速率下微小屈服应力或弹性体的存在也可导致持久的稳定性。可以由屈服应力值计算出临界粒径。在分离的球形颗粒的情况下，在给定粘度介质中的沉淀中所形成的最大剪切应力可以表示为：

τ_max=3Vμ/2r

就假塑性流体而言，此剪切应力方案中的粘度可以是在牛顿平台(Newtonian plateau)中的零剪切速率粘度。

稳定的悬浮对于投入到膜浇注机器中的预混料组合物的制造、以及在湿膜阶段维持此稳定性直到完成充分干燥从而将颗粒和基质锁定入充分的固体形态以便维持均匀性而言是重要特性。就粘弹性流体系统而言，必须使导致稳定悬浮达延长的时间段(例如24小时)的流变学与高速膜浇注操作的要求相平衡。膜的一个理想性质是剪切变稀或者假塑形，在此随着剪切速率增加粘度下降。时间依赖性剪切效应(例如触变性)也是有利的。结构恢复和剪切变稀行为是重要的性质，正如形成膜时膜自调平的能力。

本发明的组合物和膜的流变学要求是相当严的。这是因为需要制造在整个宽剪切速率范围内具有可接受粘度值的粘弹性流体基质中形成稳定的颗粒悬浮液(例如30-60重量%)。在混合期间，会经历泵送、膜浇注、在10–10⁵/秒范围内的剪切速率，并且假可塑性是优选的实施方式。

在膜的浇注或涂布中，对于形成具有期望均匀性的膜的能力而言，流变学也是一个限定因素。剪切粘度、拉伸粘度、粘弹性、结构恢复将影响膜的品质。作为一个说明性的例子，剪切变稀的假塑性流体的调平可表示为：

α^(n-1/n)=α_o ^(n-1/n)–((n-1)/(2n-1))(τ/K)^1/n(2π/λ)^(3+n)/nh^(2n+1)/nt

其中α是表面波振幅，α_o是初振幅，λ是表面粗糙度的波长，“n”和“K”均为粘度幂指数。在此例中，调平性质与粘度有关，当n减小时调平性质增加，并且随着K的增加调平性质下降。

优选地，本发明的膜或膜形成组合物具有非常快速的结构恢复，即正如在处理期间所形成的膜，它不会散开或者在其结构和组成均匀性中变得不连续。这种非常快速的结构恢复会延迟颗粒沉淀和沉降。而且，本发明的膜或膜形成组合物优选的是剪切变稀的假塑性流体。这种流体的性质(例如粘度和弹性)促进薄膜的形成和均匀性。

因此，各成分混合物的均匀性取决于许多变量。如本文中所述，各成分的粘度、混合技术、以及所形成混合组合物和湿浇注膜的流变性能是本发明的重要方面。此外，粒径和颗粒形状的控制是进一步的考虑。优选地，微粒的大小可以是在微粒或纳米颗粒的程度，具有150微米以下的粒径，例如100微米以下。甚至可以使用更小尺寸的颗粒。例如，在特别优选的实施方式中，小尺寸颗粒的直径为1微米以下。而且，这种颗粒可以是球形、大致为球形、或者非球形，例如不规则形状颗粒或者椭圆形的颗粒。由于能够维持在膜形成基质中的均匀性因而椭圆形的颗粒或者椭圆体是理想的，因为与球形颗粒相比它们发生沉淀的可能性较小。在微粒大小的活性成分的情况下，微粒可包括纳米颗粒大小的活性成分的复合物，这些活性成分结合到一起而形成微粒大小的活性成分。

特别是，采用小尺寸颗粒(例如纳米颗粒和/或微粒)形式的活性剂是特别优选的，因为这种小尺寸颗粒具有高表面积。以这种形式，活性剂具有高熵结构，这种结构将需要较少的能量导致分解和被吸收入使用者的体内。这使得活性成分更容易地溶解和更快地被吸收。

本发明优选地包括将小尺寸试剂颗粒保持在大致均匀和非凝聚形态的形成膜组合物的方法。通过包含小尺寸形式的颗粒(例如纳米颗粒和微粒)的膜的受控快速干燥，可以减小颗粒的凝聚或者避免集中到一起。当把一部分的溶剂从包含小尺寸形式的试剂分散体的湿膜基质中快速蒸发以在短时间(例如小于约10分钟、约6分钟、或约4分钟以下)内形成粘弹性物料时，尤其如此。粘弹性物料基本上束缚了活性剂颗粒的分散体，从而在干燥工艺的剩余部分减小或排除颗粒的凝聚。从粘弹性物料所形成膜包含大致均匀的颗粒分散体、以及较低的溶剂含量，例如约10%以下、6%以下、或者4%以下。

在混合阶段可利用一些技术来防止最终膜中包含气泡。为了提供最终产品中基本上无气泡形成的组合物混合物，而使用消泡剂或者表面张力减小剂。此外，优选地通过控制混合物的速度而防止以将空气拉入混合物中的方式在混合物中形成空洞。最后，通过在膜干燥之前将混合物静置达充分时间以便气泡逸出，可以进一步减少气泡。优选地，本发明的工艺首先形成无活性成分或挥发性物质的各膜形成成分的母料。在一实施方式中，在即将浇注之前将活性成分与母料的较小混合物加以合并。因此，可以允许母料预混料保持更长的时间而无需担心活性剂或其它成分的不稳定性。

当形成除了任何添加剂和活性剂外还包含成膜聚合物和极性溶剂的材料时，可在一些步骤中形成该材料。例如，可将各成分全部加到一起或者制备预混料。预混料的优点是：在形成膜之前，可预先将除活性成分以外的所有成分与加入的活性成分加以合并。这对于长时间接触水、空气或另一种极性溶剂情况下会发生降解的活性成分而言是特别重要的。

图6示出了适于制备预混料、加入活性成分及随后膜形成的装置20。将除了活性剂之外的包含成膜聚合物、极性溶剂、任何其它添加剂的预混料或母料22加入到母料供料箱24中。在加入到母料供料箱24之前，优选地在混合器(未图示)中形成用于预混料或母料22的各成分。然后，利用第一计量泵26和控制阀28可控制地将预定量的母料投入到第一和第二混合器30、30'中的任一个或者两个。然而，本发明并不局限于使用两个混合器30、30’，可适当地使用任何数量的混合器。而且，本发明并不局限于混合器30、30’的任何特定排列，例如并联排列，如图6中所示，可适当的使用混合器的其它排列或布置，例如串联或者并联与串联的组合。经过在各混合器30、30′中的开口32、32’，将所需量的活性成分或其它成分加入到期望的混合器中。优选地，使预混料或母料22在混合器30、30’中的停留时间最小化。虽然活性成分完全分散入预混料或母料22是理想的，但过长的停留时间可导致活性成分的溶出或溶解，特别是在可溶性药物活性成分的情况下。因此，与用于形成预混料或母料22的初级混合器(未图示)相比混合器30、30’通常较小，即较短的停留时间。在已把活性成分与母料预混料混合达充分时间而提供均匀的基质后，经过第二计量泵34、34'把特定量的均匀基质投入托盘36。计量辊38决定膜42的厚度并且将膜42施加在涂布辊上。最终在基质44中形成膜42并且利用支撑辊46将膜运走。

虽然为了促进均匀性在形成组合物和膜的最初步骤中混合物中的适当粘度均匀性和颗粒的稳定悬浮液以及浇注方法是重要的，但使湿膜构造的方法也是重要的。尽管这些参数和性质最初有助于均匀性，但受控的快速干燥工艺确保将维持均匀性直到膜变干。

然后利用受控的底部干燥或者受控的微波干燥法使湿膜干燥，优选地在无外部空气流或者膜48的上表面(暴露)上的加热的情况下，如本文中所述。受控的底部干燥或者受控的微波干燥有利地允许在无现有技术缺点的情况下使蒸汽从膜中释放出。不采用常规的上部的对流空气干燥法，因为该方法启动在膜最上部的干燥，由此形成针对流体流动(例如蒸发的蒸汽)和热流(例如用于干燥的热能)的阻挡层。这种干燥的上部在下面部分干燥时作为进一步的蒸汽释放的阻挡层从而导致不均匀的膜。如前所述，可以利用一些上部空气流来协助本发明膜的干燥，但是上部空气流一定不能造成将会导致膜中的颗粒移动或波纹效应的状态，这两种情况均会导致不均匀性。如果利用上部空气，则使上部空气与下部空气干燥平衡，以避免不均匀性并防止输送带上的膜升高。上部空气流与下部空气流的平衡会是适当的，其中下部空气流起干燥的主要源的作用而上部空气流是干燥的次要源。一些上部空气流的优点是从膜中去除存在的蒸汽，由此协助总的干燥工艺。然而，必须用一些因素(包括但不限于组合物的流变性能和处理的机械方面)来平衡任何上部空气流或上部干燥的使用。任何上部流体流动(例如空气)也一定不能克服膜形成组合物的固有粘度。换句话说，上部空气流不能使组合物的表面发生破裂、变形或者物理干扰。而且，空气流速优选地低于膜的屈服值，即低于可以使液体在膜形成组合物中移动的任何力水平。就薄的或低粘度组合物而言，必须采用低空气流速。就厚的或高粘度组合物而言，可采用较高的空气流速。此外，理想的是空气流速较低从而避免由该组合物所形成膜的任何升高或其它移动。

另外，本发明的膜可含有具有低降解温度的对温度敏感的颗粒，例如挥发性成分或药物。在这种情况下，可降低干燥温度同时延长干燥时间以便充分地干燥本发明的均匀膜。此外，与上部干燥相比，下部干燥也易导致较低的膜内部温度。与上部干燥相比，在下部干燥中蒸发的蒸汽更容易地从膜中带走热量，从而降低膜内部温度。这种较低的膜内部温度经常导致药物降解的降低以及某些挥发物(例如矫味剂)的损失减小。

在膜制备期间，理想的是在高温下使膜干燥。高热干燥产生均匀的膜，并且导致膜制造的更高效率。然而，含有敏感活性成分的膜在高温下会面临降解问题。降解是指美国传统英语词典(American Heritage Dictionary ofthe English Language(第4版，2000年))中的“化合物的分解…显示明确的之间产物。”。活性成分的降解通常是不受欢迎的，因为它会导致不稳定性、无活性和/或活性成分效力下降。例如，如果活性成分是药物或生物活性物质，这会对最终药物产品的安全性或效能产生负面影响。此外，当实施常规的干燥方法时，高挥发性物质将易于从此膜中快速释放出来。

根据具体活性成分，活性成分可通过多种方式(例如水解、氧化、和光降解)发生降解。而且，温度对这种反应的速率具有显著影响。通常温度每升高10℃降解速率加倍。因此，通常可理解的是使活性成分接触高温将启动并且/或者加速不良的降解反应。

蛋白质是一类有用的局部用活性剂，当接触高温达较长时间使它们会发生降解、变性、或变无效。蛋白质在体内发挥多种功能，例如酶、结构要素、激素和免疫球蛋白。蛋白质的例子包括：酶，例如胰酶、胰蛋白酶、胰脂酶、胰凝乳蛋白酶、透明质酸酶、枯草杆菌蛋白酶、链激酶、尿激酶、阿替普酶、木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶、淀粉酶；结构要素，例如胶原、弹性蛋白和白蛋白；激素，例如促甲状腺素释放素、促性腺素释放素、促肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素、替可克肽、人蛋氨生长素、促生长激素、催乳素、促甲状腺激素、生长激素抑制素、加压素、苯赖加压素、赖氨加压素、胰岛素、胰高血糖素、促胃液素、五肽胃泌素、分泌素、胆囊收缩素-促胰酶素；和免疫调节剂，免疫调节剂除了糖蛋白外还可包括多糖类，包括可用于抑制和防止噁性细胞生长(例如肿瘤生长)的细胞因子。在授予Cannon-Carlson等人的美国专利第6,281,337号(该专利的全部内容并入本文中)中公开了用于制造一些有用糖蛋白类的合适方法。

肽是另一类型的有用活性剂，当暴露在高温中达较长时段时肽有可能变得无效。肽可包含在例如护肤品中。

接近100℃的温度一般将导致蛋白质、某些肽及核酸的降解。例如，如果接触70℃温度达30分钟，一些糖蛋白类将会降解。也已知来自提取物的蛋白质在这种低温下发生降解。在此温度下DNA也开始变性。

然而，本专利申请人已发现在干燥工艺期间本发明膜可暴露在高温中而不用担心由于用于膜制备和形成的本发明工艺所导致的降解、活性损失、或过度蒸发。特别是，该膜可暴露在通常将会导致降解、变性、或活性成分无活性的温度下，而不引起这种问题。根据本发明，干燥的方式可以是受控的，以防止有害程度的热到达活性成分。

如本文中所述，根据本发明的教导将可流动混合物制备成具有均匀的含量。当把可流动物料形成膜并干燥时，必须维持均匀性。在本发明的干燥工艺期间，若干个因素导致膜内的均匀性同时把活性成分维持在安全温度，即低于其降解温度。首先，本发明的膜具有极短的热历史，通常仅大约数分钟，以便尽可能地使总的温度暴露最小化。可控制地使这些膜干燥，以防止各成分的聚集和移动，以及防止膜内的热生成。优选地，从下部使这些膜干燥。然而，在任何干燥方法中理想的是在干燥的前10分钟内、更优选在干燥的前4分钟内快速形成膜的粘弹性物料。由于短的热暴露和蒸发冷却，因而各膜成分例如药物或者挥发性活性成分仍然不受高温的影响，并且以非聚集的方式保持活性剂的小尺寸颗粒。相反，上表面上的结皮束缚了膜内部的能量增加的液体载体分子，由此导致膜内部的温度上升并且使活性成分暴露在较高的可能有害的温度中。

第二，由于下部加热并且无表面结皮，因而在膜内部发生热混合。利用对流而在膜内发生热混合。当把热施加在膜的下部时，靠近下部的液体的温度升高、膨胀，并且密度变小。因此，此较热液体上升而较冷液体占据其位置。虽然上升，但较热的液体与较冷的液体混合并且与之共享热能，即传递热。当此循环重复时，热能在整个膜中扩散开。

利用本发明的受控干燥工艺所实现的可靠的热混合导致在整个膜中的均匀热扩散。在无这种热混合的情况下，或产生“热点”。膜中的热袋导致颗粒聚集物的形成或者膜内的危险区以及随后的不均匀性。这种聚集物或凝聚物的形成是不合需要的，因为它导致其中活性成分会随机分布的不均匀膜。这种不均匀分布会导致每个膜中活性成分量的大差异，从安全性和药效方面看是成问题的。

此外，热混合有助于维持膜内的较低总体温度。尽管膜表面可暴露在高于活性成分降解的温度下，但膜内部不会达到此温度。由于此温差，因而活性成分不发生降解。

例如，优选地对本发明的膜进行10分钟或更短时间的干燥。将膜在80℃下干燥10分钟产生大约5℃的温差。这意味着在10分钟干燥后，膜内部温度比外部暴露温度低5℃。然而，在许多情况下小于10分钟的干燥时间是足够的，例如4至6分钟。干燥4分钟可带来约30℃的温差，干燥6分钟可带来约25℃的温差。由于这种大的温差，可在高效的高温下使膜干燥而不导致热敏感活性成分降解。

图8是本发明干燥工艺的连续图示。在机械混合后，在干燥工艺期间可将膜放在输送机上进行连续的热混合。在干燥工艺开始时，如部分A所示，当膜1在输送机(未图示)中前进时，优选从下部10使膜1干燥。可利用加热机制，例如但不限于图7中所示的干燥机将热施加给膜。当加热膜时，液体载体或发挥性物(“V”)开始蒸发，如向上的箭头50所示。当较热的液体(如箭头30所示)上升且较冷的液体(箭头40所示)占据其位置时，热混合也开始。因为在膜1的上表面20不形成外皮，如部分B所示，所以挥发性液体继续蒸发50且热混合30/40继续使热能在整个膜中扩散。一旦充分量的挥发性液体已蒸发，热混合在整个膜1中产生均匀的传热。所形成干燥膜1是粘弹性的固体，如部分C中所示。各组分优选地在整个膜中锁定成均匀分布。理想的是快速地(例如在前10分钟或更短时间内、优选在前6分钟或更短时间内、最优选在前4分钟或更短时间内)形成粘弹性固体。尽管在粘弹性膜的形成后仍然存在较少量的液体载体(即水)，但若需要可在不影响期望的膜的异质性的情况下使膜进一步干燥。

此外，在把组合物或材料浇注成膜之后，可把颗粒或微粒添加到膜形成组合物或材料中。例如，在膜42的干燥前，可将颗粒加入到膜42中。可控制地把颗粒计量地加入到膜中并且利用合适的技术(例如通过使用刮刀片(未图示))把颗粒设置在膜上，刮刀片是少量地或者轻轻地接触膜表面并且可控制地将颗粒设置在膜表面上的装置。其它合适但非限制性的技术包括使用另一个辊筒将颗粒放置在膜表面上、将颗粒喷射到膜表面上等。可将颗粒放置在膜的任一个面上或者两个相反的膜表面上，即上和/或下膜表面。优选地，可靠地将颗粒设置在膜上，例如埋入膜中。而且，优选地不将这种颗粒完全地包入或埋入膜中，而是仍然暴露在膜表面，例如在将颗粒部分埋入或部分地包入的情况下。

颗粒可以是任何有用的局部试剂。有用的局部试剂包括个人护理产品和试剂。在一些实施方式中，局部试剂可以是选自下列：皂、身体清洗剂、洗发香波、护发素、头发定型剂、保湿剂、腋下除臭剂和/或止汗剂、剃须膏或凝胶、防晒霜和驱虫剂。在一些其它实施方式中，局部试剂可以选自抗菌剂、痤疮用药、激素、用于防止晕动病的药物、以及麻醉药例如丙胺卡因、利多卡因及其组合。

尽管本发明的工艺并不局限于用于上述理想干燥的任何特定装置，但图7中示出了一个特别有用的干燥装置50。干燥装置50是喷嘴布置，该喷嘴布置用于将热流体(例如但不限于热空气)导入设置在基质44上的膜42的下部。热空气进入干燥装置的进口端52并且垂直向上，如箭头54所示，朝向导风板56运动。导风板56使空气移动改变方向以便使作用于膜42的向上的力最小化。如图7中所示，当空气经过导风板56进入并经过干燥装置50的室部58和58’时，引导空气切向流动，如箭头60和60’所示。由此当热空气在大致与膜42相切的方向上流动时，使被干燥时膜的升高最小化。虽然导风板56图示为辊筒，但可适宜使用用于使空气或热流体发生偏转的其它装置和几何形状。此外，使干燥装置50的出口端62和62’向下张开。这种向下张开提供向下的力或者向下的速度矢量，如箭头64和64’所示，这易于提供对膜42的拉拽效果从而防止膜42的立起。膜42的立起不仅可导致膜中的不均匀性，而且也会导致膜42的非控制的处理，因为膜42和/或基质44从处理设备上立起。

对膜厚的检测和控制也通过提供均匀厚度的膜而有利于均匀膜的制造。可利用量规(例如β量规)监测膜的厚度。可将量规连接到在干燥装置端部的另一量规，即干燥炉或隧道，从而与反馈环进行联系以控制并调节涂布装置的开度，从而导致对均匀的膜厚度的控制。或者，也可以在生产过程期间通过手动测量来控制膜的厚度以获得期望厚度的膜。

通常，膜产品是通过将适当选择的聚合物和极性溶剂、以及任何局部试剂或者如期望的填充剂加以混合而形成。优选地，混合物中的溶剂含量至少约为总混合物的30重量%。优选地利用辊涂布将利用此混合物所形成的材料形成膜，然后优选地利用快速且受控的干燥工艺进行干燥以维持膜的均匀性，更具体地非自聚集的均匀的异质性。所形成膜将优选地包含小于约10重量%、更优选小于约8重量%、更优选小于约6重量%、最优选小于约2%的溶剂。溶剂可以是水，极性有机溶剂，包括但不限于：乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、或者其任意组合。

对上述参数的考虑，例如但不限于流变性质、粘度、混合方法、浇注方法和干燥方法，也影响用于本发明的不同成分的材料选择。此外，这种对适当材料选择的考虑提供包括药物和/或化妆品剂型的本发明组合物或者膜产品，其中每单位面积的药物和/或化妆品活性成分的变异性不大于10%的。换句话说，本发明的均匀性决定于整个基质中不大于10重量%的药物和/或化妆品变异性。优选地，变异性小于5重量%、小于2重量%、小于1重量%、或者小于0.5重量%。

成膜聚合物

本发明的膜单元包括至少一种水溶性聚合物。若需要，这些膜也可包含水可溶胀或水不溶性聚合物。

在一些实施方式中，自支撑膜包含是水溶性的糖基聚合物。例如，糖基聚合物可以是纤维素或者纤维素衍生物。有用的糖基水溶性聚合物的具体例包括但不限于：聚葡萄糖、普鲁兰多糖(pullulan)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HPC)、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、海藻酸钠、黄原胶、黄蓍胶、瓜尔胶、阿拉伯树胶、阿拉伯胶、淀粉、明胶、以及它们的组合。

在一些优选实施方式中，糖基聚合物可以是至少一种纤维素聚合物、聚葡萄糖、或者其组合。膜也可包括非糖类的水溶性或水不溶性聚合物。非糖类的水溶性聚合物的例子包括聚氧化乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙烯酸、甲基丙烯酸酯共聚物、羧乙基共聚物、及其组合。有用的不溶于水的聚合物的具体例包括但不限于：乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、及其组合。

在一些其它的优选实施方式中，聚合物是羟丙基甲基纤维素与聚氧化乙烯的混合物。在一些其它优选实施方式中，聚合物是聚葡萄糖与聚氧化乙烯的混合物。在其它优选实施方式中，聚合物是聚葡萄糖、羟丙基甲基纤维素合物和聚氧化乙烯的混合物。

本文中使用的短语“水溶性聚合物”及其变体是指至少部分溶解于水、优选地完全或占优势地溶解于水、或者吸收水的聚合物。在一些实施方式中，当接触湿润剂时本发明的膜单元可至少部分地溶解。在一些其它实施方式中，当接触湿润剂时本发明的膜单元基本上溶解。

吸收水的聚合物经常被称为水可溶胀聚合物。可用于本发明的材料在室温和其它温度(例如超过室温的温度)下可以是水溶性或者水可溶胀的。而且，这些材料在小于大气压力的压力下可以是水溶性或者水可溶胀的。优选地，水溶性聚合物是具有至少20重量%的吸水量的水溶性或水可溶胀的聚合物。具有25重量%以上的吸水量的水可溶胀的聚合物也是有用的。由这种水溶性聚合物所形成的本发明的膜或剂型优选地是当与体液接触时充分地溶解于水。

用于添加入本发明膜中的其它聚合物包括生物降解聚合物、共聚物、嵌段共聚物、及其组合。在已知的有用聚合物或者聚合物类别中，满足上述标准的是：聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸)(PLA)、聚二氧六环酮、聚草酸酯、聚(α-酯)类、聚酸酐、聚醋酸酯、聚己内酯、聚(原酸酯)、聚氨基酸、聚氨基碳酸酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰胺类、聚(烷基氰基丙烯酸酯)、以及它们的混合物和共聚物。其它有用的聚合物包括：L-和D-乳酸的立体异构聚合物、二(对-羧基苯氧基)丙酸与癸二酸的共聚物、癸二酸共聚物、己内酯的共聚物、聚(乳酸)/聚(乙醇酸)/聚乙二醇共聚物、聚氨酯与聚(乳酸)的共聚物、聚氨酯与聚(乳酸)的共聚物、α-氨基酸的共聚物、α-氨基酸与己酸的共聚物、α-谷氨酸苄酯与聚乙二醇的共聚物、琥珀酸酯与聚(二醇类)的共聚物、聚磷腈、聚羟基烷基酸酯、以及它们的混合物。包括二元和四元系统。

其它具体的有用聚合物包括以Medisorb和Biodel的商品名销售的聚合物。Medisorb材料是由特拉华州威尔明顿的杜邦公司(Dupont)销售，通常称为“丙交酯/乙交酯共聚物”，含有“丙酸，2-羟基-聚合物以及羟基-聚合物和羟基乙酸。”这四种聚合物包括丙交酯/乙交酯100L，认为是100%丙交酯，熔点在338°-347℉(170°-175℃)的范围内；丙交酯/乙交酯100L，认为是100%的乙交酯，熔点在437°-455℉(225°-235℃)的范围内；丙交酯/乙交酯85/15，认为是85%丙交酯和15%乙交酯，熔点在338°-347℉(170°-175℃)的范围内；以及丙交酯/乙交酯50/50，被认为是50%丙交酯与50%乙交酯的共聚物，其熔点在338°-347℉(170°-175℃)的范围内。

Biodel材料代表化学性质不同的一系列各种聚酸酐。

尽管可使用多种不同的聚合物，理想的是在干燥之前通过选择聚合物来提供混合物的期望粘度。例如，如果局部试剂或其它成分不溶于所选择的溶剂，那么理想的是使用提供更大粘度的聚合物来协助维持均匀性。另一方面，如果这些成分可溶解于溶剂，那么优先的是提供较低粘度的聚合物。

聚合物在影响膜的粘度中发挥重要作用。粘度是控制局部试剂在乳剂、胶体或悬浮液中的稳定性的一种液体性质。通常，基质的粘度约为400cps至约100,000cps、优选约800cps至约60,000cps、最优选约1,000cps至约40,000cps。优选地，在开始干燥工艺时膜形成基质的粘度将快速增加。

根据基质内的其它成分，可基于所选择的局部试剂成分来调节粘度。例如，如果成分不溶解于所选溶剂，那么可通过选择适当的粘度来防止成分发生沉淀，该沉淀将会负面地影响所形成膜的均匀性。可用不同方式调节粘度。为了增加膜基质的粘度，可以选择具有较高分子量的聚合物或者可以添加交联剂(例如钙、钠和钾的盐)。也可通过调整温度或者通过添加粘度增加成分来调节粘度。将增加粘度或者使乳剂/悬浮液稳定的成分包括较高分子量的聚合物和多糖类以及胶类，包括但不限于海藻酸盐、卡拉胶、羟丙基甲基纤维素、刺槐豆胶、瓜尔胶、黄原胶、葡聚糖、阿拉伯胶、结冷胶、以及它们的组合。

也已观察到，可以混合入当单独使用时通常将会需加入增塑剂以获得柔性膜的某些聚合物而不加入增塑剂仍然获得柔性膜。例如，当联合使用HPMC和HPC时，提供具有适于制造和储存的适当可塑性和弹性的柔性牢固膜。为了获得柔软性无需加入额外的增塑剂或多元醇。

此外，聚氧化乙烯(PEO)，当单独使用或者与亲水性纤维素聚合物和/或聚葡萄糖联合使用时，获得柔性的牢固膜。为了获得柔软性无需加入额外的增塑剂或多元醇。用于与PEO混合的合适纤维素聚合物的非限制性例包括HPC和HPMC。PEO和HPC基本上无凝胶化温度，而HPMC具有58-64℃的胶凝温度(从Dow Chemical公司获得的Methocel EF)。而且，这些膜足够柔软，即使是在基本上没有有机溶剂的情况下，有机溶剂可除去而不损害膜的性质。因此，如果无溶剂存在，那么在膜中无增塑剂。当聚合物成分含有合适量的PEO时，基于PEO的膜也显示良好的耐撕性、很少或没有卷曲、和快速溶出速率。

为了获得期望的膜性质，可改变聚合物成分中的PEO的含量和/或分子量。调整PEO含量影响性质例如抗扯强度、溶出速率和粘附倾向。因此，用于控制膜性质的一种方法是调整PEO含量。例如，在一些实施方式中，快速溶解膜是期望的。通过调整聚合物成分的含量，可以获得期望的溶出特性。

根据本发明，聚合物成分中的PEO含量优选地在约20%至100重量%的范围内。在一些实施方式中，PEO的量优选在约1mg至约200mg的范围内。亲水性纤维素聚合物和/或聚葡萄糖的含量在约0%至约80重量%的范围内，或者与PEO的比率最高为约4:1，优选比率约为1:1。

在一些实施方式中，理想的是通过改变PEO含量来改善某些膜性质。为了获得具有高抗扯强度和快速溶出速率的膜，理想的是聚合物成分中的PEO含量为约50%以上。为了获得防粘附性，即防止膜粘附到口的顶部，约20%至75%的PEO含量是理想的。然而，在一些实施方式中，对口的顶部的粘接会是理想的，例如对动物或儿童的给药。在这种情况下，可采用较高含量的PEO。更具体地，可以通过控制膜的结构完整性和溶出而使膜可以粘附到粘膜并且容易地去除，或者更牢固的粘附并难以除去，根据预期用途。

也可改变PEO的分子量。对于增加膜的粘膜粘附性，高分子量PEO例如约4百万是理想的。更优选地，分子量可在约100,000至900,000、更优选约100,000至600,000、最优选约100,000至300,000的范围内。在一些实施方式中，理想的是将高分子量(600,000至900,000)与低分子量(100,000至300,000)PEO混合入聚合物成分中。

例如，通过将少量高分子量PEO与较大量的低分子量PEO加以混合，可获得某些膜性质(例如快速溶出速率和高抗扯强度)。优选地，这种组合物在PEO混合的聚合物成分中含有约60%以上水平的低分子量PEO。

为了平衡防粘性质、快速溶出速率和良好的抗扯强度，理想的膜组合物可包含约50%至75%的低分子量PEO，视情况与少量的较高分子量PEO混合，与剩余的含有亲水性纤维素聚合物(HPC或者HPMC)和/或聚葡萄糖的聚合物成分混合。

在一些实施方式中，膜可包含聚乙烯醇(PVA)，单独或者与至少一种其它聚合物联合使用。其它聚合物的例子包括：纤维素聚合物、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚氧化乙烯(PEO)、海藻酸盐、果胶、或者其组合。膜中可以使用PVA来提高膜强度并且/或者改变和延缓溶出时间。该膜尤其可用于递送化妆品、营养食品和医药品。在一优选实施方式中，膜包含PVA而未添加任何增塑剂。例如，膜可以包含为膜提供强度的PVA和为膜提供柔软性的PEO，并且可以排除对增塑剂的需要。

可以根据产品用途和期望特性改变PVA的使用量。例如，一般而言，较大量的PVA将增加膜强度并延长溶出时间。对于需要高活性剂剂量的膜而言，PVA的有效使用量的最小量为膜重量的0.5%、优选1%、更优选5%，用以提高膜强度。PVA的有效使用量的最大量为例如膜的80%、优选50%、更优选25%。为了延缓溶出时间，PVA的使用量可以高达80%。可以用含PVA的层含活性成分的膜来涂布两个或两个表面，以调整膜的溶出和各成分从膜中的释放。

高加载的活性成分可以降低膜的强度和柔软性。膜中包含PVA(单独或者与至少一种其它聚合物联合)可以增加膜的抗拉强度。另外，药物颗粒或者掩味的或包衣或调整释放的药物颗粒可具有较大的粒径，这可以使这些颗粒加载入膜变得困难。PVA可以增加膜溶液的粘度从而允许提高药物加载量。

控释膜

术语“控释”意图表示以预选或期望的速率释放试剂。例如，在所述试剂是药物的实施方式中，理想的是控制其从膜中的释放。此速率将根据用途而变化。理想的速率包括快速释放或者中速释放性质以及延缓、持续或者相继的释放。释放模式的组合，例如初期的峰值释放和接着较低程度的活性成分的缓释是期待的。还包括试剂的脉冲释放。

可溶解膜一般分为三种主要类型：快速溶解膜、中速溶解膜和慢速溶解膜。本发明的膜在液体存在下是可溶的，例如在使用者的口腔中或者当与液体(例如水)混合时。快速溶解膜一般在约1秒至约30秒内溶解。中速溶解膜一般在约1至约30分钟内溶解，慢速溶解膜一般在大于30分钟(例如最高达约60分钟或更长时间)内溶解。快速溶解膜可由低分子量亲水性聚合物(即，分子量在约1,000至200,000之间的聚合物)构成。相反，慢速溶解膜一般具有高分子量聚合物(即，具有约为百万的分子量)。

中速溶解膜倾向于落在快速溶解膜和慢速溶解膜之间。中速溶解膜相当快速地溶解，但还具有良好程度的粘膜粘附性。中速溶解膜也是柔软的，快速湿润，并且通常对使用者是无刺激性。就口服溶解膜而言，中速溶解膜是优选的，因为这种膜通过足够快的溶出速率(在约1分钟和约5分钟之间)，同时在放入使用者的口腔中后提供可接受的粘膜粘附水平使得膜不能容易地除去。

选择用于本发明膜的聚合物也可选择从而允许试剂的受控的崩解。这可通过提供基本上不溶于水的膜而实现，该膜包含将随时间推移从膜中释放出来的试剂。这也可通过包含多种不同的水溶性或不溶性聚合物而实现，并且也可联合地包含可生物降解的聚合物。或者，可容易地将包衣的控释剂颗粒加入到溶解性的膜基质中以实现该试剂的控释性质。

与以规则的间隔给药的一些单剂量相比，施用在延长的时段内以受控方式释放成分的单剂量的药物的便利性，已在药学领域得到长期认同。对患者和临床医生而言，在延长的时段内将具有一致且均匀水平的药物递送给身体的优点也同样得到认可。

用于本发明的试剂可以采用控释的形式加入本发明的膜组合物中。例如，可用聚合物(例如乙基纤维素或聚甲基丙烯酸酯，分别以商品名例如Aquacoat ECD和Eudragit E-100销售)将药物颗粒包衣。也可将药物的溶液吸收到这种聚合物材料上和掺入到本发明膜组合物中。其它成分也可用于这种控释组合物。

当把活性剂加入膜中时，每单位面积的试剂量取决于膜的均匀分布。例如，当把这些膜切割成单个单元，可以非常准确地了解单位中的试剂量。这是因为在给定区域中的试剂量大致等于膜另一部分中的相同尺寸区域中的试剂量。当该试剂是药物(即药物)或其它试剂时，剂量的准确性尤其有利。

可加入到本发明膜中的活性剂包括但不限于：药物、化妆品、药用化妆品和营养食品活性成分。本文所用的药用化妆品是指是化妆品但含有对使用者具有效果的生物活性成分的产品。本文所用的营养食品是指从食物中分离或纯化的产品、以及通常与食物无关并且显示具有生理效应或防护疾病的以药物的形式销售的产品。营养食品的例子包括：β-胡萝卜素和蕃茄红素。

本文所使用的局部试剂属于可施用于特定表面区域(例如但不限于皮肤或粘膜组织的每个区域)的试剂。该膜被用作递送系统，负载局部活性剂至需要活性剂的特定表面区域。本文中所用的口服给药的试剂是指可被使用者经过口腔摄入的试剂。这种口服给药的试剂可以经过一个或多个粘膜腔(即，颊部或舌下)被吸收入体内或者可经过胃被吸收。

在一些实施方式中，聚合物膜优选地包含至少一种水溶性聚合物。在一些其它实施方式中，该膜包含水溶性聚合物与水不溶性聚合物的混合物。当被润湿时，干膜产品至少部分地溶解。将本发明膜产品与湿润剂接触允许局部试剂从膜中溶解或分散出。尤其在局部膜的情况下，然后可将溶解的或分散出的局部试剂容易地用于特定表面，例如皮肤区域或者粘膜区域。湿润剂可以是极性溶剂，例如水。在口服给药的实施方式中，例如湿润剂可以是唾液。

可将湿润剂放在基质表面(包括皮肤和伤口)上，并且将膜放在湿润的表面上。或者，可将膜放在基质表面上(包括皮肤和伤口)，接着水合。

可从容器中添加湿润剂，该容器与膜分离或者附着到膜。例如，容器可以是包含湿润剂的泵瓶或密封管。

或者，容器可以是包含湿润剂的密封的可破坏的袋。这种袋可与膜分离或者附接到膜。当袋被破坏时，湿润剂可与膜直接接触从而使局部试剂从膜中溶出或分散出，由此可以将局部试剂施用于基质表面。

膜可介于包含溶剂的容器与基质表面(包括皮肤和伤口)之间。或者，膜可介于包含溶剂的容器与施用器之间。

例如，在一些实施方式中，一种用于施用局部试剂的系统包括：包含局部试剂的水溶性聚合物膜、可存在于容器中的溶剂、以及可用于将局部试剂施用于基质表面的施用器。在一些实施方式中，施用器是海绵施用器。该膜可沉积在湿润的海绵施用器的顶部。或者，可使膜沉积在干海绵施用器的顶部，随后湿润。

如下面进一步的说明，在一些实施方式中，制造本发明膜的方法包括将水溶性糖基聚合物、极性溶剂和局部试剂加以混合以形成具有非自聚集的均匀异质性的湿材料或基质。在一些实施方式中，使用水溶性聚合物的共混物，例如至少一种糖基聚合物和聚氧化乙烯的共混物。然后将湿材料或基质形成膜，并且以受控的方式进行干燥。在一些实施方式中，当与聚合物和极性溶剂混合时，局部试剂采用液体、固体或凝胶的形式。

当在溶剂中把局部试剂与水溶性聚合物混合时，所形成材料的类型取决于局部试剂和聚合物的溶解性。如果该试剂和/或聚合物溶解于所选择的溶剂，这可以形成溶液。然而，如果各成分不溶解于所述溶剂，那么所形成的材料可分为乳剂、胶体、或者悬浮液。

本发明膜中可包含的合适的局部试剂的例子包括但不限于：身体清洗剂、头发定型剂、保湿剂、腋下除臭剂和/或止汗剂、剃须膏或凝胶、防晒霜、和驱虫剂。

局部试剂也可以是蛋白质和/或肽。例如，在一些实施方式中，局部试剂可以是胶原、弹性蛋白或者其组合。

关于用于局部使用的一些优选试剂，这些包括但不限于：痤疮用药、抗菌剂(例如抗生素)、激素、用于防止晕动病的药物、和麻醉药。

在一些实施方式中，可将处于纳米颗粒尺寸(例如小于约500nm)的活性剂与水溶性聚合物组合物混合以形成根据本发明的自支撑膜。在一些其它实施方式中，可将处于纳米颗粒尺寸(例如优选小于约200nm)的药物与水溶性聚合物组合物混合，以形成根据本发明的自支撑膜。

本发明的膜剂中可包含种类广泛的药物、具有生物活性的活性物质、和药物组合物。这种药物、生物活性物质和药物组合物可用作局部给药制剂或者经口摄入试剂。有用药物的例子包括：血管紧张素转化酶抑制剂、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗哮喘药、抗高胆固醇药、镇痛药、麻醉药、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗腹泻药、解毒剂、抗组胺药、抗高血压药、抗炎剂、抗高血脂药、抗躁狂药、抗呕吐药、抗中风药、抗甲状腺药、抗肿瘤药、抗病毒药、痤疮用药、生物碱、氨基酸制剂、镇咳药、抗尿酸血症药、抗病毒药、合成代谢药、系统性和非系统性抗感染药、抗肿瘤药、抗帕金森病药、抗风湿药、食欲刺激剂、生物反应调节剂、血液修饰剂、骨代谢调节剂、心血管药、中枢神经系统刺激剂、胆碱酯酶抑制剂、避孕药、解充血药、膳食补充剂、多巴胺受体激动剂、子宫内膜异位症控制剂、酶、勃起功能障碍治疗药、生育调节剂、肠胃病药、顺式治疗药、激素、高钙血症和低钙血症控制剂控制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂偏头痛药、运动病治疗药、肌肉松弛药、肥胖控制剂、骨质疏松症药、催产药物、抗副交感神经药、拟副交感神经药、前列腺素、心理治疗剂、呼吸系统药、镇静剂、戒烟辅助剂、交感神经阻滞药、震颤药、泌尿系统药、血管扩张剂、泻药、抗酸药、离子交换树脂、解热药、食欲抑制剂、祛痰药、抗焦虑药、抗溃疡药、抗炎药、冠状血管扩张剂、脑血管扩张剂、外周血管扩张剂、拟精神药物、刺激剂、抗高血压药、血管收缩药、偏头痛治疗药、抗生素、镇静剂、抗精神病药、抗肿瘤药、抗凝血剂、抗血栓药、催眠药、止吐药、治呕吐、抗惊厥药、神经肌肉药、高血糖和低血糖药、甲状腺和抗甲状腺药、利尿剂、抗痉挛药、子宫放松剂、减肥药、促红细胞生成药、抗哮喘药、镇咳剂、粘液溶解药、DNA和遗传改变药、以及它们的组合。

预计用于本发明的药用活性成分的例子包括：抗酸药、H₂-拮抗剂、和止痛剂。例如，可以使用单独成分碳酸钙或者结合氢氧化镁和/或氢氧化铝而制备抗酸药制剂。而且，抗酸药可以与H₂-拮抗剂联合使用。

止痛剂包括鸦片制剂和鸦片衍生物，例如羟考酮(商品名为

)；布洛芬(商品名为

Motrin

Motrin

Advil

Motrin

Motrin

Midol Cramp

Motrin Migraine

和

)、阿司匹林(商品名为

Genuine和

)、对乙酰氨基酚(商品名为Silapap

Silapap

TylenolTylenol Extra

TylenolTylenol

Tylenol

和

)、及它们的组合，可任选地包括咖啡因。可用于本发明的其他疼痛缓解剂，包括盐酸哌替啶(商品名为

)、盐酸氢吗啡酮(商品名为)、萘磺酸丙氧芬和对乙酰氨基酚(商品名为

)、芬太尼(商品名为和

)、透明质酸钠(商品名为

)、阿达木单抗(商品名为)、琥珀酸舒马曲坦(商品名为

)、电离子渗透芬太尼(商品名为

)、枸橼酸奥芬那君(商品名为

)、水杨酸镁四水合物(商品名为

)、盐酸羟吗啡酮(商品名为Opana

)、美索巴莫(商品名为

)、卡立普多(商品名为

)、盐酸曲马多(商品名为和

)、硫酸吗啡(商品名为MS

)、美他沙酮(商品名为

)、盐酸羟考酮(商品名为

)、对乙酰氨基酚/盐酸羟考酮(商品名为

)、羟考酮/阿司匹林(商品名为

)、重酒石酸氢可酮/对乙酰氨基酚(商品名为

)、重酒石酸氢可酮/布洛芬(商品名为

)、奈帕芬胺(商品名为

)、普瑞巴林(商品名为)。

本发明还可包括以下试剂，例如NSAID(非甾体抗炎药)，包括依托度酸(商品名为

)、酮咯酸氨丁三醇(商品名为

)、萘普生钠(商品名为)、氟比洛芬(商品名为

)、双氯芬酸钠/米索前列醇(商品名为

)、塞来昔布(商品名为)、舒林酸(商品名为

)、奥沙普嗪(商品名为)、吡罗昔康(商品名为

)、吲哚美辛(商品名为

)、美洛昔康(商品名为

)、甲灭酸(商品名为

)、托美丁钠(商品名为

)、三水杨酸胆碱镁(商品名为)、双氯芬酸钠(商品名为

)、米索前列醇(商品名为

)。阿片激动剂和拮抗剂，例如丁丙诺啡和纳洛酮是用于本发明的药物的其它例子。

用于本发明的其它优选活性成分的其它优选药物包括：抗腹泻药，例如洛哌丁胺(商品名为Imodium

QCHealth Care America

Leader

和

)、硝唑尼特(商品名为

)和盐酸地芬诺酯/硫酸阿托品(商品名为

)、抗组胺药、镇咳药、解充血药、维生素、呼吸清新剂。用于感冒、疼痛、发热、咳嗽、充血、流鼻涕和过敏的单独使用或复合使用的感冒药物，例如对乙酰氨基酚、布洛芬、马来酸氯苯那敏、右美沙芬、氢溴酸右美沙芬、盐酸去氧肾上腺素、盐酸伪麻黄碱、苯海拉明及其组合，例如氢溴酸右美沙芬和盐酸去氧肾上腺素(商品名为

)可包含在本发明的膜组合物中。

可用于本发明的其它活性剂包括但不限于：酒精依赖治疗药，例如阿坎酸钙(商品名为

)；过敏症治疗药，例如盐酸异丙嗪(商品名为

)、氢可酮磺化二乙烯苯-乙烯苯共聚物/氯苯那敏-磺化二乙烯苯-乙烯苯共聚物(商品名为

)、盐酸西替利嗪(商品名为

)、盐酸西替利嗪/盐酸伪麻黄碱(商品名为

)、盐酸异丙嗪/磷酸可待因(商品名为含可待因的

)、吡嘧司特(商品名为)、盐酸非索非那定(商品名为

)、盐酸美克洛嗪(商品名为

)、盐酸氮卓斯丁(商品名为

)、尼扎替丁(商品名为)、地氯雷他定(商品名为)、色甘酸钠(商品名为)、盐酸依匹斯汀(商品名为

)、盐酸氮卓斯丁(商品名为

)、泼尼松龙磷酸钠(商品名为

)、盐酸奥洛他定(商品名为

)、富马酸酮替芬(商品名为

)、孟鲁斯特钠(商品名为

)；抗组织胺药，例如盐酸苯海拉明(商品名为

)、氯雷他定(商品名为

)、阿司咪唑(商品名为

)、萘丁美酮(商品名为

)、盐酸苯海拉明(商品名为

)、氯马斯汀(商品名为

)。

本发明的膜还可包括阿尔茨海默氏症治疗药，例如盐酸他克林(商品名为)、加兰他明(商品名为)、盐酸多奈哌齐(商品名为)、酒石酸卡巴拉汀(商品名为)、美金刚(商品名为)；贫血症药物，例如腈钴胺(商品名为

)；麻醉药，例如安替比林/苯佐卡因(商品名为

和

)；心绞痛药物，例如苯磺酸氨氯地平(商品名为)、硝酸甘油(商品名为

)、单硝酸异山梨醇(商品名为)、二硝酸异山梨醇酯(商品名为

)；镇咳药，例如愈创木酚甘油醚；抗阿尔茨海默病药，例如尼麦角林；Ca²⁺拮抗剂，例如硝苯地平(商品名为

和

)。

用于本发明的活性剂也可包括抗哮喘药，例如硫酸沙丁胺醇(商品名为

)、异丙托溴铵(商品名为

)、昔萘酸沙美特罗(商品名为

)、扎鲁司特(商品名为

)、氟尼缩松(商品名为

)、硫酸奥西那林(商品名为)、沙丁胺醇吸入剂(商品名为

)、硫酸特布他林(商品名为)、福莫特罗(商品名为

)、色甘酸钠(商品名为

)、盐酸左旋沙丁胺醇(商品名为

)、齐留通(商品名为)、丙酸氟替卡松/沙美特罗(商品名为

)、硫酸沙丁胺醇/曲安奈德(商品名为

)、二甲基黄嘌呤(商品名为)、倍氯米松(商品名为

)；抗菌药物，例如甲氧苄胺嘧啶/磺胺甲基异噁唑(商品名为

)、莫匹罗星(商品名为

)、甲硝唑(商品名为

)、磺胺乙酰异噁唑(商品名为

)、次水杨酸铋和甲硝唑/盐酸四环素(商品名为Helidac

)、呋喃妥英(商品名为

)、诺氟沙星(商品名为

)、红霉素琥珀酸乙酯/磺胺乙酰异噁唑(商品名为

)、左氧氟沙星(商品名为

)。

本发明还可包括一种或多种抗生素，包括羟氨苄青霉素(商品名为

)、氨苄青霉素(商品名为

和

)、羟氨苄青霉素/克拉维酸钾(商品名为

)、盐酸莫西沙星(商品名为

)、克拉霉素(商品名为

)、头孢布烯(商品名为

)、头孢呋辛酯(商品名为)、头孢丙烯(商品名为

)、盐酸环丙沙星(商品名为

和

)、克林霉素磷酸酯(商品名为Cleocin

)、盐酸强力霉素(商品名为)、地红霉素(商品名为)、红霉素(商品名为

和

)、局部用红霉素(商品名为

)、吉米沙星(商品名为

)、氧氟沙星(商品名为

)、泰利霉素(商品名为

)、盐酸洛美沙星(商品名为

)、盐酸米诺环素(商品名为

)、磷霉素氨基丁三醇(商品名为

)、青霉素钾(商品名为

)、甲氧苄胺嘧啶(商品名为

)、盐酸环丙沙星(商品名为Proquin)、利福平、异烟肼和吡嗪酰胺(商品名为)、头孢妥仑(商品名为

)、头孢克肟(商品名为

)、四环素(商品名为

和

)、妥布霉素(商品名为)、利福昔明(商品名为)、阿奇霉素(商品名为

)、阿奇霉素干混悬剂(商品名为

)、利奈唑胺(商品名为

)、过氧化苯甲酰和克林霉素(商品名为

)、红霉素和过氧化苯甲酰(商品名为

)、环丙沙星和地塞米松(商品名为

)、硫酸多粘菌素B/硫酸新霉素/氢化可的松(商品名为

)、硫酸粘杆菌素/硫酸新霉素/醋酸氢化可的松/通佐溴铵(商品名为

)、盐酸头孢氨苄(商品名为

)、头孢地尼(商品名为

)、加替沙星(商品名为

)。

其它有用的活性成分包括癌症治疗药物，包括环磷酰胺(商品名为

)、甲氨蝶呤(商品名为和

)、枸橼酸他莫昔芬(商品名为)、阿那曲唑(商品名为

)；抗凝血剂，例如阿司匹林加缓释双嘧达莫(商品名为

)、华法令钠(商品名为

)、双嘧达莫(商品名为

)、达肝素(商品名为)、达那肝素(商品名为

)、依诺肝素(商品名为

)、肝素(商品名为Hep-Lock、Hep-Pak、Hep-Pak CVC、Heparin Lock Flush)、亭扎肝素(商品名为

)、硫酸氢氯吡格雷(商品名为

)；止吐药，例如盐酸格拉司琼(商品名为

)和大麻隆(商品名为

)、盐酸三甲氧苯酰胺(商品名为

)、和盐酸恩丹西酮(商品名为

)；抗真菌治疗药，例如酮康唑(商品名为

)、泊沙康唑(商品名为)、环吡酮胺(商品名为

)、灰黄霉素(商品名为

)、硝酸奥昔康唑(商品名为

)、氟康唑(商品名为)、硝酸舍他康唑(商品名为

)、盐酸特比萘芬(商品名为

)、环吡酮胺(商品名为

)、制霉菌素/曲安奈德(商品名为

)、硝酸益康唑(商品名为

)、伊曲康唑(商品名为

)、特康唑(商品名为

)。

活性剂还可包括抗炎药物，例如硫酸羟氯喹(商品名为

)、丙酸氟替卡松(商品名为

)、安西奈德(商品名为

)、甲基泼尼松龙(商品名为

)、布地奈德(商品名为

)、阿那白滞素(商品名为)、醋酸双氟拉松(商品名为

)、依那西普(商品名为

)；抗痉挛药，例如苯巴比妥/硫酸莨菪碱/硫酸阿托品/氢溴酸东莨菪碱(商品名为

)；抗病毒治疗药，例如磷酸奥司他韦(商品名为)；抗寄生虫药，包括替硝唑(商品名为

)；食欲控制药，例如醋酸甲地黄体酮(商品名为Megace

)、盐酸苯丁胺(商品名为

)、盐酸二乙胺苯丙酮(商品名为)；关节炎药物，包括来氟米特(商品名为)；膀胱控制药，例如曲司氯铵(商品名为)、醋酸去氨加压素(商品名为

)、酒石酸托特罗定(商品名为

)、盐酸奥昔布宁(商品名为

)、达非那新(商品名为

)、琥珀酸索非那新(商品名为

)；血管收缩剂，例如马来酸甲麦角新碱(商品名为

)；降胆固醇药，包括帕立骨化醇(商品名为

)、洛伐他汀、烟酸(商品名为

)、盐酸考来替泊(商品名为

)、瑞舒伐他汀钙(商品名为

)、氟伐他汀钠(商品名为

)、阿托伐他汀钙(商品名为

)、洛伐他汀(商品名为

)、烟酸(商品名为

)、普伐他汀钠(商品名为

)、用阿司匹林缓冲的普伐他汀钠(商品名为Pravigard

)、考来烯胺(商品名为

)、辛伐他汀和烟酸(商品名为

)、阿替洛尔、氯噻酮(商品名为

)、阿替洛尔(商品名为

)、非诺贝特(商品名为

)、非诺贝特(商品名为

)、依泽替米贝/辛伐他汀(商品名为

)、考来维仑(商品名为

)、富马酸比索洛尔(商品名为

)、依泽替米贝(商品名为)、富马酸比索洛尔/氢氯噻嗪(商品名为

)、辛伐他汀(商品名为

)。

本文中的活性成分也可包括慢性肾病药物，例如帕立骨化醇(商品名为

)；避孕剂，包括依托孕烯(商品名为

)、醋酸炔诺酮、炔雌醇(商品名为Loestrin24

)、炔雌醇、甲基黄体酮(商品名为Ortho

)、左炔诺黄体酮(商品名为Plan

)、左炔诺黄体酮和炔雌醇(商品名为

)、左炔诺黄体酮、炔雌醇(商品名为

)、醋酸甲羟黄体酮(商品名为

)；慢性阻塞性肺病COPD药物，例如酒石酸阿福莫特罗(商品名为

)和异丙托溴铵、硫酸沙丁胺醇(商品名为

)；止咳药，包括苯佐那酯(商品名为

)、愈创木酚甘油醚、磷酸可待因(商品名为Tussi-Organidin

)、对乙酰氨基酚、磷酸可待因(商品名为含可待因的泰诺林(Tylenol with

))；用于治疗糖尿病的药物，包括盐酸吡格列酮、盐酸二甲双胍(商品名为ACTOplus

)、盐酸吡格列酮(商品名为

)、格列美脲(商品名为

)、马来酸罗格列酮、盐酸二甲双胍(商品名为)、马来酸罗格列酮(商品名为

)、马来酸罗格列酮(商品名为

)、艾塞那肽(商品名为

)、氯磺丙脲(商品名为

)、盐酸吡格列酮、格列美脲(商品名为)、盐酸二甲双胍(商品名为

)、格列吡嗪(商品名为

)、格列本脲、二甲双胍(商品名为盐酸二甲双胍(商品名为

)、西他列汀(商品名为

)、地特胰岛素(商品名为

)、格列吡嗪、盐酸二甲双胍(商品名为)、格列本脲(商品名为)、瑞格列奈(商品名为

)、阿卡波糖(商品名为

)、那格列奈(商品名为)、醋酸普兰林肽(商品名为

)、甲磺氮草脲(商品名为

)。

本发明的其它有用试剂可包括：消化系统药，例如柳氮磺吡啶(商品名为

)、雷贝拉唑钠(商品名为

)、鲁比前列酮(商品名为

)、盐酸双环胺(商品名为)、硫糖铝(商品名为)、乳果糖(商品名为

)、多库酯(商品名为

)、巴柳氮二钠(商品名为

)、洛沙坦钾(商品名为

)、奥沙拉秦钠(商品名为

)、盐酸氯氮卓、克利溴铵(商品名为)、埃索美拉唑镁(商品名为

)、法莫替丁(商品名为

)、兰索拉唑(商品名为

)、兰索拉唑/萘普生(商品名为Prevacid

)、羟氨苄青霉素/克拉霉素/兰索拉唑(商品名为

)、奥美拉唑(商品名为

)、泮托拉唑钠(商品名为

)、盐酸甲氧氯普胺(商品名为

)、西咪替丁(商品名为

)、盐酸雷尼替丁(商品名为

)、奥美拉唑、碳酸氢钠(商品名为)；利尿剂，包括安体舒通、氢氯噻嗪(商品名为

)、安体舒通(商品名为)、布美他尼(商品名为)、托拉塞米(商品名为

)、氯噻嗪(商品名为

)、速尿(商品名为

)、美托拉宗(商品名为)、氢氯噻嗪、氨苯蝶啶(商品名为

)。

本文中有用的试剂也可包括肺气肿治疗药，例如噻托溴铵(商品名为)；灌肠治疗药，包括氨基水杨酸(商品名为

和)；癫痫药物，包括丙戊酸(商品名为

)、非氨脂(商品名为

)、拉莫三嗪(商品名为

)、扑米酮(商品名为

)、奥卡西产(商品名为)、唑尼沙胺(商品名为

)、左乙拉西坦(商品名为)、苯妥英钠(商品名为

)。

本文中有用的勃起功能障碍治疗药包括但不限于：促进血液流入阴茎的药物，以及影响自主神经活动的药物，例如增加副交感神经活动(cholinergic)和降低交感神经活性(adrenersic)的药物。用于治疗勃起功能障碍的有用试剂包括例如以下药物：商品名为前列地尔(商品名为)、他达拉非(商品名为

)、伐地那非(商品名为)、阿扑吗啡(商品名为

)、盐酸育亨宾(商品名为

)、枸橼酸西地那非(商品名为

)。

本文中有用的试剂还可包括眼科用药和治疗药，例如盐酸地匹福林(商品名为

)、缬更昔洛韦(商品名为

)、溴芬酸(商品名为

)、氟米龙(商品名为)、盐酸毛果芸香碱(商品名为

)、环孢素(商品名为

)、酒石酸溴莫尼定(商品名为Alphagan

)、盐酸多佐胺/马来酸噻吗洛尔(商品名为

)、比马前列素(商品名为

)、马来酸噻吗洛尔(商品名为)、曲伏前列腺素(商品名为)、拉坦前列素(商品名为

)、碘依可酯(商品名为Phospholine

)、雷珠单抗(商品名为

)；体液控制剂，例如乙酰唑胺(商品名为)；胆结石药物，包括熊去氧胆酸(商品名为

)；齿龈炎治疗药，包括葡萄糖酸氯己定(商品名为

)；头痛药物，包括布他比妥/磷酸可待因/阿司匹林/咖啡因(商品名为含可待因的

)、盐酸那拉曲坦(商品名为

)、阿莫曲坦(商品名为

)、酒石酸麦角胺/咖啡因(商品名为

)、布他比妥/对乙酰氨基酚/咖啡因(商品名为

)、布他比妥/阿司匹林/咖啡因(商品名为

)，琥珀酸夫罗曲坦(商品名为)、苯甲酸利扎曲普坦(商品名为)、粘液酸异美汀/氯醛比林/对乙酰氨基酚(商品名为)、甲磺酸二氢麦角胺(商品名为

)、氢溴酸依来曲普坦(商品名为

)、佐米曲普坦(商品名为

)；心脏病治疗药，包括硫酸奎尼丁、二硝酸异山梨醇酯/盐酸肼屈嗪(商品名为

)、地高辛(商品名为

)、醋酸氟卡尼(商品名为

)、盐酸美西律(商品名为

)、磷酸丙吡胺(商品名为

)、盐酸普鲁卡因胺(商品名为

)、普罗帕酮(商品名为

)。

其它有用的试剂包括肝炎治疗药，包括恩替卡韦(商品名为

)、乙型肝炎免疫球蛋白(商品名为HepaGam)、利巴韦林(商品名为

)；疱疹治疗药，包括盐酸伐昔洛韦(商品名为

)、喷昔洛韦(商品名为

)、阿昔洛韦(商品名为

)、泛昔洛韦(商品名为

)；高血压的治疗药，包括依那普利拉(商品名为

)、卡托普利(商品名为

)和赖诺普利(商品名为

)、盐酸维拉帕米(商品名为

)、雷米普利(商品名为

)、奥美沙坦酯(商品名为)、氨氯地平/阿托伐他汀(商品名为)、盐酸尼卡地平(商品名为

)、盐酸地尔硫卓(商品名为

)、盐酸喹那普利(商品名为

)、盐酸喹那普利/氢氯噻嗪(商品名为

)、培哚普利叔丁胺盐(商品名为

)、坎地沙坦酯(商品名为

)、坎地沙坦酯/氢氯噻嗪(商品名为Atacand

)、依贝沙坦/氢氯噻嗪(商品名为

)、依贝沙坦(商品名为

)、苯磺酸氨氯地平/奥美沙坦酯(商品名为

)、盐酸左布诺洛尔(商品名为

)、盐酸倍他洛尔(商品名为)、奈必洛尔(商品名为)、卡托普利/氢氯噻嗪(商品名为

)、甲磺酸多沙唑嗪(商品名为

)、盐酸可乐定(商品名为

)、卡维地洛(商品名为)、纳多洛尔(商品名为)、纳多洛尔/苄氟噻嗪(商品名为)、缬沙坦(商品名为

)、依拉地平(商品名为

)、醋酸胍那苄(商品名为

)、盐酸胍法新(商品名为)、洛沙坦钾/氢氯噻嗪(商品名为

)、盐酸普萘洛尔(商品名为

)、盐酸普萘洛尔/氢氯噻嗪(商品名为

)、依普利酮(商品名为

)、安倍生坦(商品名为

)、马来酸依那普利非洛地平(商品名为

)、酒石酸美托洛尔(商品名为)、盐酸贝那普利(商品名为

)、盐酸贝那普利/氢氯噻嗪(商品名为Lotensin

)、氨氯地平/盐酸贝那普利(商品名为

)、吲达帕胺(商品名为

)、群多普利(商品名为

)、替米沙坦(商品名为)、替米沙坦/氢氯噻嗪(商品名为Micardis

)、盐酸哌唑嗪(商品名为

)、阿米洛利、氢氯噻嗪(商品名为

)、福辛普利钠(商品名为ZZXT

)、福辛普利钠/氢氯噻嗪(商品名为)、吲哚洛尔(商品名为

)、非洛地平(商品名为

)、枸橼酸西地那非(商品名为

)、尼索地平(商品名为

)、群多普利/盐酸维拉帕米(商品名为

)、阿立克仑(商品名为

)、甲磺酸依普沙坦(商品名为)、甲磺酸依普沙坦/氢氯噻嗪(商品名为Teveten

)、盐酸莫昔普利/氢氯噻嗪(商品名为

)、盐酸莫昔普利(商品名为

)、马来酸依那普利氢氯噻嗪(商品名为

)、和赖诺普利/氢氯噻嗪(商品名为

)。

本发明可包括用于治疗HIV/AIDS的药物，例如安普那韦(商品名为

)、替拉那韦(商品名为

)、依法韦仑/恩曲他滨/替诺福韦(商品名为

)、拉米夫定/齐多夫定(商品名为

)、硫酸茚地那韦(商品名为

)、拉米夫定(商品名为)、沙奎那韦(商品名为

)、扎西他宾(商品名为

)、洛匹那韦/利托那韦(商品名为

)、福沙那韦钙(商品名为)、利托那韦(商品名为

)、齐多夫定(商品名为

)、硫酸阿扎那韦(商品名为

)、依法韦仑(商品名为

)、阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定(商品名为

)、地丹诺辛(商品名为

)、甲磺酸奈非那韦(商品名为

)、奈韦拉平(商品名为

)、富马酸替诺福韦酯(商品名为)、司他夫定(商品名为

)、和硫酸阿巴卡韦(商品名为

)；高半胱氨酸清除剂，包括无水甜菜碱(商品名为

)；药物，例如胰岛素(商品名为

和)；和HPV治疗药，例如人乳头瘤病毒疫苗(商品名为

)；免疫抑制剂，包括环孢素(商品名为

和Apo-环孢素

)。

用于本发明的试剂还包括催乳素抑制剂，例如磺酸溴隐亭(商品名为

)；有助于应激试验的药物，例如瑞加德松(商品名为

)；秃发药物，包括非那甾胺(商品名为

和

)；胰腺炎治疗药，例如吉非罗齐(商品名为

)；激素药物，例如醋酸炔诺酮/炔雌醇(商品名为

)、醋酸戈舍瑞林(商品名为

)、黄体酮凝胶(商品名为

)、黄体酮(商品名为

)、鲑鱼降钙素(商品名为

)、骨化三醇(商品名为

)、左旋甲状腺素钠(商品名为

)、睾酮(商品名为

和

)；绝经期药物，例如雌二醇/醋酸炔诺酮(商品名为

)、屈螺酮/雌二醇(商品名为

)、雌二醇/左炔诺黄体酮(商品名为Climara

)、雌二醇/醋酸炔诺酮(商品名为)、雌二醇(商品名为

和

)、酯化雌激素与甲基睾丸酮(商品名为

)、雌激素(商品名为

)、雌酮哌嗪(商品名为

)、结合雌激素(商品名为)、醋酸甲羟黄体酮(商品名为

)；月经药物，包括醋酸亮丙瑞林(商品名为Lupron Depot)、醋酸炔诺酮(商品名为Aygestin)；肌肉松弛剂，包括盐酸环苯扎林(商品名为

)、替扎尼定(商品名为

)、硫酸莨菪碱(商品名为

)。

本文中有用试剂还可包括：骨质疏松症药物，包括伊班膦酸钠(商品名为

)、利塞膦酸盐(商品名为

)、盐酸雷洛昔芬(商品名为)、阿仑瞵酸钠(商品名为)；促排卵药，包括枸橼酸氯米芬(商品名为)；派杰氏病治疗药，例如依替膦酸二钠(商品名为

)；胰酶缺乏症药物，例如胰脂酶(商品名为

)；用于治疗帕金森氏症的药物，例如二盐酸普拉克索(商品名为

)、盐酸罗匹尼罗(商品名为

)、卡比多巴/左旋多巴(商品名为Sinemet

)、卡比多巴/左旋多巴/恩他卡朋(商品名为

)、盐酸司来吉兰(商品名为

)、雷沙吉兰(商品名为

)、恩他卡朋(商品名为)、盐酸司来吉兰(商品名为)；前列腺药物，包括氟他胺(商品名为

)、尼鲁米特(商品名为

)、度他雄胺(商品名为

)、盐酸坦索罗辛(商品名为)、盐酸特拉唑嗪(商品名为)、盐酸阿夫唑嗪(商品名为

)。

本发明的膜还可包括精神病药物，包括阿普唑仑(商品名为

)、氯氮平(商品名为

)、氟哌啶醇(商品名为

)、盐酸氟西汀(商品名为

)、盐酸舍曲林(商品名为)、盐酸帕罗西汀(商品名为

)、阿立哌唑(商品名为

)、苯丙胺和甲基苯丙胺(商品名为

和

)、盐酸氯米帕明(商品名为

)、盐酸丁螺环酮(商品名为

)、氢溴酸西酞普兰(商品名为)、盐酸度洛西汀(商品名为

)、哌甲酯(商品名为Ritalin、

)、双丙戊酸钠(Valproicacid)(商品名为

)、硫酸右苯丙胺(商品名为

)、盐酸文拉法辛(商品名为

)、司来吉兰(商品名为

)、卡马西平(商品名为

)、碳酸锂(商品名为

)、马来酸氟伏沙明/盐酸右哌甲酯(商品名为

)、盐酸齐拉西酮(商品名为

)、甲磺酸二氢麦角碱(商品名为

)、草酸右旋西酞普兰(商品名为)、利眠宁(商品名为

)、盐酸吗茚酮(商品名为)、硫酸苯乙肼(商品名为

)、替沃噻吨(商品名为

)、盐酸地昔帕明(商品名为

)、苯并二氮卓类(例如商品名为

)、盐酸去甲替林(商品名为

)、硫酸苯环丙胺(商品名为

)、丙氯拉嗪、米氮平(商品名为

)、利培酮(商品名为

)、富马酸喹硫平(商品名为

)、盐酸多虑平(商品名为)、盐酸托莫西汀(商品名为

)、马来酸三甲丙咪嗪(商品名为

)、奥氮平/盐酸氟西汀(商品名为

)、盐酸丙咪嗪(商品名为

)、盐酸普罗替林(商品名为

)、盐酸安非他酮(商品名为

Wellbutrin和Wellbutrin

)、奥氮平(商品名为)。

可用于本发明的试剂也可包括尿酸降低治疗药，包括别嘌醇(商品名为

)；癫痫发作药物，包括加巴喷丁(商品名为

)、乙苯妥英(商品名为

)、托吡酯(商品名为

)；带状疱疹治疗药，例如带状疱疹活疫苗(商品名为

)；护肤药物，包括钙泊三醇(商品名为

)、异维A酸(商品名为

)、氢化可的松/碘化喹宁(商品名为

)、磺胺醋酰钠/硫(商品名为

)、壬二酸(商品名为

)、过氧化苯甲酰(商品名为

)、阿达帕林(商品名为

)、氟尿嘧啶(商品名为

)、吡美莫司(商品名为

)、局部用红霉素(商品名为

)、氢化可的松(商品名为

)、甲硝唑(商品名为

)、多西环素(商品名为)、维生素A酸(商品名为

和

)、对甲氧酚/维生素A酸(商品名为

)、阿维A(商品名为

)、水合钙泊三醇/二丙酸倍他米松(商品名为)、他扎罗汀(商品名为

)、氟轻松(商品名为

)、地索奈德(商品名为)、硝酸咪康唑/氧化锌(商品名为

)、酮康唑(商品名为

)、依法珠单抗(商品名为

)。

可用于本发明的其它试剂可包括睡眠障碍药物，包括扎来普隆(商品名为

)和艾司佐匹克隆(商品名为)、酒石酸唑吡坦(商品名为

Ambien

)、劳拉西泮(商品名为)、盐酸氟西泮(商品名为

)、三唑仑(商品名为

)、氯硝西泮(商品名为

)、巴比妥类药物(例如苯巴比妥

)、莫达非尼(商品名为

)、替马西泮(商品名为)、雷美替胺(商品名为)、二钾氯氮(商品名为

)、安定(商品名为

)、夸西泮(商品名为

)、艾司唑仑(商品名为

)；戒烟药物，例如瓦伦尼克林(商品名为

)、烟碱(例如

)、盐酸安非他酮(商品名为

)；甾体化合物，包括阿氯米松双丙酸酯(商品名为

)、二丙酸倍他米松(商品名为

)、糠酸莫米松(商品名为

)、氟替卡松(商品名为

Flovent

Flovent

)、氟轻松(商品名为)、糠酸莫米松一水合物(商品名为

)、去羟米松(商品名为

)、克霉唑/丙酸倍他米松(商品名为)、醋酸泼尼松龙(商品名为Pred

Budesnide

Rhinocort)、泼尼松龙磷酸钠(商品名为

)、地索奈德(商品名为

)、卤贝他索丙酸酯(商品名为

)。

本发明的膜还可包括用于甲状腺疾病治疗的试剂，例如激素TC和TD(商品名为Armour

)；缺钾治疗药，包括氯化钾(商品名为

)；甘油三酯调节剂，包括ω-3-酸乙酯(商品名为

)；泌尿药物，例如盐酸非那吡啶(商品名为)和乌洛托品、亚甲蓝/水杨酸苯酯/苯甲酸/硫酸阿托品/莨菪碱(商品名为

)；孕妇多种维生素(商品名为Advanced

)；体重控制药，包括奥利司他(商品名为

)、盐酸西布曲明(商品名为

)。

一种尤其可用于本发明的有用活性成分包括环孢素(是一种免疫抑制剂)，通常用于器官移植患者。已知环孢素相当不溶于水。由于这个原因，目前将它制成环孢素乳剂，从而增加其生物利用度。本发明提供一种包含采用小尺寸形式从而增加其生物利用度的活性成分(例如环孢素)的剂型。在一实施方式中，可采用小尺寸形式连同添加剂(例如维生素E TPGS，一种两亲性添加剂)而使活性成分稳定。除了维生素E TPGS外，还可使用任何其它的两亲性添加剂，包括但不限于十二烷基硫酸钠、苯扎氯铵、椰油酰胺丙基甜菜碱、皂苷、脂肪酸、胆汁酸、及其组合。本发明并不局限于两亲性的添加剂，并且可包括任何加入表面活性剂的溶剂。

这种小尺寸颗粒可采用相对于不受妨碍的状态(本文中称为“原始状态”)而减小活性成分的尺寸小至1%。在一些实施方式中，小尺寸颗粒可以是其原始状态下的活性成分尺寸的约5%，其原始状态下的活性成分尺寸的约10%、其原始状态下的活性成分的尺寸的约15%、其原始状态下的活性成分的尺寸的约25%、或者其原始状态下的活性成分的尺寸的约50%。

意图用于本发明的普通H₂-拮抗剂包括：西咪替丁、盐酸雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、乙溴替丁、咪芬替丁、罗沙替丁、皮沙替丁和罗沙替丁乙酸酯。

活性抗酸药成分包括但不限于以下：氢氧化铝、二羟基氨基乙酸铝、氨基乙酸、磷酸铝、碳酸二羟铝钠、碳酸氢盐、铝酸铋、碳酸铋、次碳酸铋、次没食子酸铋、次硝酸铋、次水杨酸铋、碳酸钙、磷酸钙、柠檬酸离子(酸或者盐)、氨基乙酸、水合硫酸铝镁、氢氧化镁铝、硅酸铝镁，碳酸镁、甘氨酸镁、氢氧化镁、氧化镁、三硅酸镁、脂乳固体、单或二磷酸钙铝、三磷酸钙、碳酸氢钾、酒石酸钠、碳酸氢钠、硅酸铝镁、酒石酸和盐。

本发明中使用的药物活性剂可包括变应原或抗原，例如但不限于：来自草、树、或豚草的植物花粉；动物毛屑，它们是从猫和其它长毛动物的皮肤和头发中脱落的是微小尺寸毛屑；昆虫，例如房尘螨、蜜蜂、和黄蜂；以及药物例如青霉素。

可通过将抗氧化剂加入到膜中而防止活性成分的降解，特别是在活性成分为光敏性的情况下。

颜料添加剂可以用于制备膜。这种颜料添加剂包括：食品、药品和化妆品颜料(FD&C)、药品和化妆品颜料(D&C)、或者外用药和化妆品颜料(Ext.D&C)。这些颜料是染料、它们的相应的色淀、以及某些天然或合成的着色剂。色淀是被吸收在氢氧化铝上的染料。

着色剂的其它例包括已知的偶氮染料、有机或无机颜料、或者天然来源的着色剂。优选的是无机颜料，例如铁或钛的氧化物，基于所有成分的重量，这些氧化物的添加浓度是在约0.001至约10%、优选约0.5至大约3%的范围内。

而且，膜中可以包含矫味剂。这些可包括例如从植物、叶、花、果实以及它们的组合中获得的提取物。

用于递送小尺寸活性成分的膜

本发明的膜可包含被递送的小尺寸形式的活性成分。本文所用的术语“小尺寸活性成分”包括采用小尺寸形式的活性成分，例如液滴和颗粒。一种特别有用形式的小尺寸活性成分是小颗粒，例如微粒或者纳米颗粒，如本文中进一步的描述。其它小尺寸形式包括微液滴和纳米液滴。可利用任何期望的方式形成这种小尺寸形式的活性成分，包括乳化技术、蒸发、沉淀、研磨或者任何其它期望的方法。在一些实施方式中，小尺寸活性成分可与另一成分(例如配体)形成复合物，用于在与聚合物基质混合期间维持活性成分的小尺寸的目的。小尺寸活性成分可通过化学方式与另一成分结合或者可以物理方式与该成分结合。

部分的前述试剂可分类成乳剂组合物。乳剂通常是由两种通常不能混合的液相(其中一种液体的液滴形成悬浮于其它液体中)的均匀混合物所构成的液体。乳剂组合物可包括但不限于：护肤霜、防晒霜、驱虫剂、护发素、头发定型剂(例如，头发增稠剂)、某些洗发剂和药用软膏。此外，乳剂可用于口服给药制剂。传统地，这种产品是以液体或半固体(例如，软膏)的形式销售。

已发现液体/液体乳剂可以捕获在可流动的膜基质中，当干燥时将液体/液体乳剂转化成液体/固体乳剂。至少一部分来自捕获的乳剂的水可在膜的干燥期间蒸发掉。所形成的干燥膜产品可以是具有分散的多个非连续的亲脂性液滴的固体膜基质，这些液滴是从液体/液体乳剂中沉积出。然而，可容易地使干燥膜再水合以溶解水溶性基质，并且通过使膜与水接触而重新形成乳剂。本文中使用的术语“亲脂性”表示对脂类具有亲和性或者吸引性。

在一些实施方式中，在膜的干燥期间被捕获在膜内的亲脂性液滴可包括药物。当用水使干燥膜再水化时，形成可局部使用的药物乳剂。

在一些实施方式中，制备根据本发明的乳剂组合物的方法包括：提供水基乳剂；以及将水基乳剂转变成非水干乳剂，其中干乳剂是采用自支撑膜的形式。该方法还包括用水性溶剂将膜溶解，由此重新形成水性乳剂。

如果典型的乳剂要求大量的动能使各成分“乳化”，例如通过重混合或剪切而在水介质中形成油滴，本发明提供一种当与水接触时利用非常低的能量输入快速地形成乳剂的产品。因为已形成亲脂性液滴并且悬浮于水溶性基质中，所以一旦通过与水接触使基质溶解，液滴可快速地悬浮在周围的水中。

优选地，亲脂性液滴在显微镜下观察是对脂类具有亲和性的不连续且分开的液滴。例如，亲脂性液滴可以是脂肪液滴、油液滴、蜡液滴、甾醇液滴、甘油酯液滴、或者其组合。

通过制备包含至少一种水溶性聚合物、极性溶剂(例如水)和乳剂组合物的组合物，可形成本发明的膜。然后利用所制备的组合物形成膜，并且通过步骤使膜干燥，由此使多个亲脂性液滴分散于膜中。用于形成膜的合适的水溶性聚合物与上述的相同。用于制备膜的乳剂组合物可包含活性成分，使得在干燥工艺期间，包含活性成分的多个亲脂性液滴可分散在膜中。实际上，该乳剂在干燥期间仍然保持稳定和完整，并且当添加水使膜溶解时重建。然后，可将重建的乳剂施用给使用者。

小尺寸形式的活性剂可采用许多各种形式中的一种形式。如下面更详细的描述，小尺寸形式可以采用纳米颗粒的形式。或者，小尺寸形式的活性成分可包括：脂质体、枝状大分子、聚合物纳米颗粒和包衣的聚合物纳米颗粒、胶束、富勒烯、纳米管、壳聚糖/卵磷脂纳米颗粒、纳米结构的生物材料、隐形脂质体、纳米晶体、通过均质化和/或沉淀制造的颗粒、带磷脂阳离子沉淀物的纳米颗粒、基于磷酸钙的颗粒、白蛋白结合颗粒、水/油乳剂、以及它们的组合。

本发明的膜尤其适合于递送小药物颗粒(例如纳米颗粒)。纳米颗粒一般被理解成是平均粒径小于1微米的颗粒。通常这是平均直径。在一些实施方式中，本发明的乳剂包括被捕获在亲脂性液滴中的药物颗粒(例如纳米颗粒)，亲脂性液滴自身被捕获在膜内并且当用适当的溶剂(例如水介质)重建时可以被释放。然而，活性成分无需限制在亲脂性液滴中，也可以将活性成分包含在膜的基质中。此外，可存在一种或多种活性成分并且不同的活性成分可包含在亲脂性液滴中并且同时包含在膜基质中。

在本发明的另一方面，液晶结构，例如美国专利5,891,845(其全部内容以参考的方式并入本文中)中所使用，可用于递送药物和/或控制药物的释放。这些液晶结构可包含在膜中。液晶结构可包括药物的固态溶液和膜。例如，这种液晶结构可包含例如活性成分(如环孢素、硝苯地平、盐酸地尔硫卓、和其它相关化合物)。当与表面活性剂(例如维生素E TPGS)混合时，这些活性成分形成固态溶液。可通过任何方式形成活性成分/维生素E TPGS复合物，所述方式包括将各成分热熔化到一起以形成液晶结构。所形成组合物是小尺寸、液晶形式的活性成分，可分散在整个聚合物基质中，如下面更详细的说明。

可利用任何其它期望的方式形成小尺寸活性成分。例如，可通过微流体方法而形成小尺寸形式。在这种方法中，小尺寸活性成分可包括纳米乳剂(或者微乳剂)。微流体方法可包括使用高能量装置，例如微流体泵。该泵能够以高能量水平使两种流体流相互碰撞，从而形成两种流体的乳剂同时也形成极小的微细液滴尺寸。例如，泵可产生溶剂流(例如水或其它极性溶剂)，溶剂流与可包含具有溶解的活性成分的油基溶剂的第二流发生碰撞。优选地，在高压下例如约3,000至约5,000psi下使这些流体流发生碰撞。或者，可在至少3,000psi的压力下使这些流体流发生碰撞。所形成的细小液滴可分散于整个聚合物基质中，如下面更详细的说明，并且形成入用于给药的膜中。

在另一实施方式中，可利用物理处理(例如研磨或粉碎)而形成小尺寸活性成分。在这种实施方式中，活性成分可形成为粉末、浆体、或者任何其它形态。然后可将活性成分分散入水或其它流体。然后可对分散的活性剂实施物理处理，例如研磨或粉碎或者其它类似的方法，直到活性剂的小尺寸颗粒的悬浮液得以保持。然后可收集小尺寸活性成分并且将它们分散在整个聚合物基质中，如下面更详细的描述，并且形成用于给药的膜。在一些实施方式中，可通过沉积将小尺寸活性成分加入到聚合物基质中。亦即，可使小尺寸活性成分沉积到聚合物基质的一个或多个表面上。除了沉积到聚合物基质的一个或多个表面外，视情况可将小尺寸活性成分分散到整聚合物基质中。

在形成小尺寸活性成分的其它实施方式中，可把活性成分加热到熔点并且进行蒸发。本申请人的同时待审的美国专利申请公开第2009/0104270号(其全部内容以参考的方式并入本文中)描述了这种把活性成分加热到熔化的方法。可将活性成分分配入加热到熔点的溶剂中，并且蒸发溶剂而留下小尺寸形式的活性成分的残留物。可收集小尺寸形式的活性成分并且分散在整个聚合物基质中，如下面更详细的说明，并且形成用于给药的膜。

一旦利用任何期望的工艺形成了小尺寸形式的试剂，则可在分散入聚合物基质之前视情况使小尺寸形式的试剂与一个或多个配体结合。可使用任何配体材料，包括金属(例如金)、聚合物(例如聚乙二醇)等。可利用化学方法使试剂与配体结合或者可利用物理方法(例如通过静电结合)与配体结合。在膜剂的制备和形成期间，使小尺寸形式的试剂与配体缔合有助于维持小尺寸形式的试剂。在膜的形成期间使配体与试剂结合，从而限制了试剂颗粒发生凝聚因此变得不均匀的能力。一旦膜被使用者摄入或吸收，则从试剂中释放出配体，从而允许小尺寸形式的试剂被吸收入体内。

可使配体暴露在任何体腔中，只要存在足够的水分以释放配体。例如，可将配体放在使用者的口腔中，利用唾液释放试剂。递送可以是颊部、舌下、经口、局部、或者任何其它期望的递送方式。

小尺寸形式的试剂，无论是与配体结合还是游离状态，均可分配入成膜聚合物基质中。优选地，以使试剂基本上均匀分布于整个聚合物基质中的方式将试剂分配入基质中。然后，可向聚合物基质施加热从而快速的形成粘弹性物料，如上所述。本文中描述了一种特别理想的干燥工艺。通过快速形成弹性物料，可有效地束缚试剂颗粒，从而避免不期望的颗粒的聚集和/或移动，颗粒聚集和/或移动将会导致单元剂量膜中含量的不均匀性。所形成膜产品具有小尺寸形式试剂的基本上均匀分布，并且具有每单位剂量的可预测的含量均匀性，即，可将所形成膜切成单独剂量并且将具有每单位剂量中大致相同的活性成分含量。

虽然不希望受任一理论的约束，但一般认为在本发明中，在干燥期间膜流变学变化如此之快使得通常当加热和蒸发水时将破裂的乳剂实际上仍然保持完整。该乳剂特性被基本上被保持，甚至在膜干燥工艺期间当全部水被蒸发掉时。当把水加回膜时重新形成乳剂，并且可以局部或口服给药。

在一些实施方式中，干燥工艺包括在高于乳剂组合物相转变温度的温度下加热膜。乳剂的相转变温度是乳剂将从水/油乳剂转变成油/水乳剂或者反之的温度。通常，如果试图通过干燥从水基乳剂除去水相，那么将会预计乳剂变为一相(即，油)。然而，通过根据本文中提供的方法加热膜，在油滴合并之前油滴被捕获在膜中，由此在相对于在无水情况下乳剂转变为一相的较高能量状态下使系统稳定化。例如，在一些实施方式中，在高于乳剂相转变温度的温度下加热膜从而将多个油液滴捕获在膜中。在一些其它实施方式中，实施约10至约15分钟的干燥。

在本发明中，可通过如下方法制备乳剂：提供具有分散于其中的多个亲脂性液滴的固态水溶性聚合物膜；添加水以溶解膜，由此形成乳剂。该乳剂可施用于需要施用的表面，例如身体表面。

本发明的又一方面涉及一种制备水可重建乳剂组合物的方法。该方法包括制备包含至少一种水溶性聚合物、极性溶剂、乳剂组合物的组合物。该方法还包括使组合物干燥以形成包含分散在固态水溶性聚合物基质内的亲脂性液滴的干乳剂。如上所述，干燥工艺可包括在高于乳剂的临界转变温度的温度下加热。在一些实施方式中，通过实施约10至约15分钟的干燥而形成干乳剂。

在一些实施方式中，一种可用于施用乳剂的系统包括：包含分散在水溶性聚合物膜中的亲脂性液滴的干乳剂；和用于溶解聚合物膜的溶剂。加入与干乳剂直接接触的溶剂而使干乳剂重建，由此可以将重建的乳剂施用到基质表面，包括皮肤和伤口。溶剂可存在于与膜分离或者附连于膜的容器中。合适的容器包括但不限于泵瓶、密封管和密封的可破坏小袋。

视情况，所述系统可包括用于将重建的乳剂施用于基质表面的施用器。施用器可以是例如海绵。在一些实施方式中，将膜沉积在湿海绵施用器的顶部。在一些其它实施方式中，将膜沉积在干海绵施用器的顶部，海绵施用器在随后用溶剂湿润时用于施用重建的乳剂。

膜可介于包含溶剂的容器与皮肤区域之间。或者，膜可介于包含溶剂的容器与施用器(例如海绵施用器)之间。

在一些实施方式中，本发明的膜可用于递送任何生物活性化合物，包括例如药物、化妆品、药用化妆品或者营养食品活性成分。例如，从液体/液体乳剂中沉积出的亲脂性液滴可包含本文中所述的活性成分中的任何成分，例如药物、维生素、矿物质、药物、草药、植物性药材、动物提取物或产品、化妆品成分、药用化妆品或者营养食品。

在一些实施方式中，活性成分溶解于亲脂性液滴中。在一些其它实施方式中，活性成分悬浮于亲脂性液滴中。

用于递送共熔组合物的膜

本发明还提供可用于递送共熔组合物的分散体的膜组合物。该膜组合物包含固体水溶性聚合物基质；和多个分散于基质中的共熔组合物的液滴。当接触水时该膜组合物形成共熔组合物的分散体。本文所定义的共熔组合物是熔点低于其任意成分的熔点的、两种以上成分的混合物。

在一些实施方式中，共熔组合物是丙胺卡因与利多卡因的混合物。已发现可以用利多卡因和丙胺卡因的盐酸盐原位形成该共熔组合物，如下面实施例中所示。特别是，用氢氧化钠原位中和丙胺卡因盐酸盐从而获得形成与利多卡因的共熔组合物所需的丙胺卡因碱。在水存在下将该共熔丙胺卡因/利多卡因与聚合物的共混物混合，而制造含共熔油(如显微镜下观察)的分散体的膜。当湿润时，膜溶解且变得不透明，表明共熔的油以小乳剂型液滴的形式被释放。

剂量

本发明的膜产品能够容纳各种用量的试剂。这些膜能够提供准确的剂量(决定于原来的聚合物/水混合物中的膜尺寸和试剂浓度)，无论所要求的剂量是高或者极低。因此，根据包含入膜的试剂的类型，该试剂的量可高达约300mg、优选最高达约150mg或者低至微克范围、或者其间的任意量。

本发明的膜产品和方法适用于高效低剂量活性剂。这是利用膜的高度均匀性而实现。因此，理想的是低剂量药物，尤其是更强效的活性成分的外消旋混合物。

消泡剂和去泡组合物

消泡剂和/或去泡成分也可用于本发明的膜。这些成分有助于从膜形成组合物中除去空气，例如束缚的空气。如上所述，这种束缚的空气会导致不均匀的膜。二甲基硅油是一种特别有用的消泡剂和/或去泡剂。然而，本发明并不局限于此，并且也可适宜使用其它消泡剂和/或去泡剂。

二甲基硅油通常在医疗领域用于治疗婴儿的疝气。二甲基硅油是包含利用三甲基硅烷氧基封端单元稳定化的聚二甲基硅氧烷重复单元的完全甲基化的线性硅氧烷聚合物的混合物和二氧化硅。它通常含有90.5-99%的聚甲基硅氧烷和4-7%的二氧化硅。该混合物是不溶于水的灰色、半透明的粘稠液体。

当分散于水中时，二甲基硅油将在表面上展开，而形成低表面张力的薄膜。因此，二甲基硅油减小溶液中气泡(例如泡沫气泡)的表面张力，从而导致其破裂。二甲基硅油的功能模拟水中油和醇的双重作用。例如，在油状溶液中任何束缚的气泡将上升至表面并且更快且更容易地消除，因为油状液体的密度小于水溶液。另一方面，已知醇/水混合物可降低水密度并降低水的表面张力。因此，也可将容易消除束缚在此混合物溶液中的任何气泡。二甲基硅油溶液提供这些优点。它减少束缚在水溶液中的任何气泡并且降低水溶液的表面张力。作为此独特功能的结果，二甲基硅油具有优异的消泡性能，该性能可以用于生理方法(胃中的抗气)并且用于要求从产品中除去气泡的任何外用方法。

为了防止本发明的膜中的气泡形成，可以在真空下实施混合步骤。然而，一旦混合步骤完成，使膜溶液恢复至标准大气条件，空气将被重新导入该混合物或者与该混合物接触。在许多情况下，微小的气泡将再次被束缚在此聚合物粘稠溶液内。将二甲基硅油加入到膜形成组合物可显著地减小或者排除气泡的形成。

二甲基硅油可作为消泡剂以约0.01重量%至约5.0重量%、更优选约0.05重量%至约2.5重量%、最优选约0.1重量%至约1.0重量%的量添加到膜形成混合物中。

可选成分

也可将多种其它成分和填充剂添加到本发明的膜中。这些可包括但不限于：表面活性剂；增塑剂，其有助于使混合物中各成分相容；多元醇；消泡剂，例如含硅酮化合物，通过从膜中释放出氧气而获得更平滑的膜表面；以及热致型凝胶，例如果胶、角叉菜胶和明胶，有助于维持各成分的分散。

可以加到本发明组合物中的多种添加剂可提供多种不同的功能。各类添加剂的例子包括：赋形剂、润滑剂、缓冲剂、稳定剂、发泡剂、颜料、着色剂、填充剂、膨松剂、矫味剂、释放调节剂、辅助试剂、增塑剂、流动加速剂、脱模剂、多元醇、造粒剂、稀释剂、粘合剂、缓冲剂、吸附剂、助流剂、粘合剂、防粘剂、酸化剂、软化剂、树脂、缓和剂、溶剂、表面活性剂、乳化剂、弹性体、以及它们的混合物。这些添加剂可与活性成分一起添加。

有用添加剂包括例如：明胶、植物蛋白例如葵花籽蛋白、大豆蛋白、棉籽蛋白、花生蛋白、葡萄籽蛋白、乳清蛋白、乳清蛋白分离物、血蛋白、卵蛋白、丙烯酸酯化蛋白、水溶性多糖类例如海藻酸盐、卡拉胶、瓜尔胶、琼脂、黄原胶、结冷胶、阿拉伯胶和相关的胶(印度树胶、刺梧桐树胶、黄蓍胶)、果胶、纤维素的水溶性衍生物：烷基纤维素、羟烷基纤维素和羟烷基烷基纤维素，例如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素，纤维素酯和羟烷基纤维素酯例如邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；羧基烷基纤维素、羧基烷基纤维素、羧基烷基纤维素酯例如羧甲基纤维素及其碱金属盐；水溶性合成聚合物，例如聚丙烯酸和聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸和聚甲基丙烯酸酯、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚醋酸邻苯二甲酸乙烯酯(PVAP)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、PVY/醋酸乙烯酯共聚物、和聚丁烯酸；还合适的是邻苯二甲酸化明胶、琥珀酰明胶、交联明胶、虫胶、淀粉的水溶性化学衍生物、阳离子改性的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯处理，例如叔氨基或季铵基，例如二乙基氨基乙基，若需要可季铵化；以及其它类似的聚合物。

视情况可以任何期望的量基于所有成分的重量优选在最高达约80%的范围内、优选约3%至50%、更优选在3%至20%的范围内加入这种增量剂。

其它添加剂可以是助流剂和遮光剂，例如镁、铝、硅、钛等的氧化物。基于所有成分的重量，优选在约0.02%至约3重量%、更优选在约0.02%至约1%的浓度范围内。

添加剂的其它例子是增塑剂，包括聚氧化烯烃类，例如聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇-丙二醇，低分子量的有机增塑剂，例如丙三醇、单醋酸甘油酯、二醋酸甘油酯或三醋酸甘油酯、三醋酸甘油酯、聚山梨醇酯、十六烷醇、丙二醇、山梨糖醇、二乙基磺基琥珀酸钠、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯等，基于聚合物的重量这些增塑剂的浓度是在约0.5%至约30%的范围内，优选在约0.5%至约20%的范围内。

还可添加化合物来改善淀粉材料的质地，例如动物或植物脂肪，优选地以其氢化形式，特别是在室温下为固体的动植物脂肪。这些脂肪优选地具有50℃以上的熔点。优选的是与C₁₂-、C₁₄-、C₁₆-、C₁₈-、C₂₀-和C₂₂-脂肪酸所形成的三甘油酯。可单独加入这些脂肪而不加入增量剂或增塑剂，并且可以有利地单独添加或者与单和/或二甘油酯或者磷脂(特别是卵磷脂)一起添加。单和二甘油酯优选地是由上述脂肪类型获得的甘油酯，即与C₁₂-、C₁₄-、C₁₆-、C₁₈-、C₂₀-和C₂₂-脂肪酸所形成的酯。

脂肪、单甘油酯、二甘油酯和/或卵磷脂的总使用量最高达组合物总重量的约5%、优选在约0.5%至约2重量%的范围内。

进一步有用的是以总组合物的约0.02%至约1重量%的浓度添加二氧化硅、硅酸钙、或者二氧化钛。这些化合物用作遮光剂和流动剂。

这些添加剂是以足以达到其预期目的量而使用。一般而言，这些添加剂中的某些添加剂的组合将改变活性成分的总体释放特性并且可以用于调整(即阻止或加速)释放。

卵磷脂是用于本发明的一种表面活性剂。原料中所包含卵磷脂为约0.25%至约2.00重量%。其它表面活性试剂(即表面活性剂)包括但不限于：十六烷醇、十二烷基硫酸钠、司盘类和吐温类，这些表面活性剂是从美国ICI公司(ICI Americas)购得。乙氧基化油，包括乙氧基化蓖麻油，例如从BASF购得的

EL，也是有用的。聚乙二醇也是另一种在本发明中非常有用的改性剂。吐温类或表面活性剂的组合可以用于获得期望的亲水亲油平衡值(“HLB”)。然而，本发明不要求使用表面活性剂，并且本发明的膜或膜形成组合物中可基本上无表面活性剂而同时仍然提供本发明的理想的均匀性特征。

确认了加强本发明的步骤和产品的另一种改性剂，申请人意图是包括在本文中申请保护的本发明的范围内的所有这种其它改性剂。

其它成分包括粘合剂，粘合剂可简化膜的形成并且改善膜的一般品质。粘合剂的非限制性例包括：淀粉、预胶化淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚丙烯酰胺类、聚乙烯基噁唑烷酮、和聚乙烯醇。

本发明的膜，尤其是用于使用者经口摄取的膜，还可包括一种或多种增味剂，例如矫味剂和/或甜味剂。合适的矫味剂和甜味剂包括美国专利第7,425,292号(其全部内容以参考的方式并入本文中)中所描述的。

其它可能的添加剂包括增溶剂，例如与活性成分形成包合配合物的物质。这种添加剂可用于改善非常不溶和/或不稳定的活性成分的性质。一般而言，这些物质是具有疏水性内部腔和亲水性外部的环形分子。不溶解和/或不稳定的活性成分可嵌入疏水性腔中，由此形成溶于水的包合配合物。因此，该包合配合物的形成使得非常不溶和/或不稳定的活性成分能够溶解于水。这种添加剂的一个尤其理想的例子是环糊精，环糊精是由淀粉获得的环状碳水化合物。然而，其它类似物质也是在本发明的范围内。

形成膜

在干燥前，可将本发明的膜形成为薄片。在混合入期望成分而形成多成分基质(包括聚合物、水、和活性成分或其它成分)后，利用本技术领域已知的任何方法(例如涂布、展开、浇注或拉拽多成分基质)将该混合物形成为薄片或膜。如果期望获得多层膜，那么可以通过对各成分的多于一个的组合(可以是相同或不同的组合物)进行共挤出而实现。也可通过将混合物涂布、展开、或浇注到已形成的膜层上而获得多层膜。

尽管可采用多种不同的膜形成技术，但理想的是选择将提供柔性膜方法，例如逆转辊涂布。膜的柔软性允许在切割成单个剂型之前将膜的各薄片卷绕并运输和储存。优选地，膜也是自支撑的，或者换句话说能够在无独立支持物的情况下维持其完整性和结构。此外，本发明的膜可以选择可食用或可摄入的材料。

膜组合物的浇注

本发明采用制造具有各成分大致均匀分布的自支撑膜的工艺。该支撑膜尤其适用于递送活性成分，如本文中所述。用于制造膜的工艺被设计成维持分布在整个膜中的各成分的组成均匀性，这对于将活性成分(例如药物活性成分)加入到膜中的情况尤其必要。在药学领域，至关重要的是膜的构成为均匀以便可将其划分成单个膜单元，当给药时各剂量单位时具有合适量的活性成分，从而确保获得管理机构批准。

美国专利申请第10/074,272号中公开了用于制造膜的一种方法，其全部内容以参考的方式并入本文中。在此方法中，通过将热空气流施加给膜以防止流动迁移和分子间作用力形成凝聚或聚集由此维持膜中各成分的组成均匀分布而快速形成粘弹性膜，由此制备膜；并且使该粘弹性膜进一步干燥以形成自支撑膜。

优选地，将热空气流施加在膜的下侧，并且基本上无上部空气流。这使得在膜上表面上形成聚合物结皮而会破坏膜的表面从而导致不均匀性之前使膜内干燥。干燥的自支撑膜在各成分的分布、重量和厚度上是均匀的。

首先在施加热空气流之前可将膜加到表面的上侧。优选地，在所包含活性成分发生降解之前在一时间段内由脱气基质形成湿膜。然后，可将热空气流施加到膜表面的底侧并且基本上无上侧的空气流。该工艺还可包括将干燥膜划分成具有相同尺寸和成分组合的单个剂量单位的步骤。在干燥期间，以大于膜上表面的速率将热空气流施加到膜的下表面。为使膜上部干燥而施加的热空气流小于将会导致表面波纹或结皮的空气流量。这允许膜的粘度充分增加从而锁定体积均匀性同时允许水经过非结皮的表面的蒸发。

所述工艺还可包括：形成可食用水溶性聚合物与水的母料预混物的预备步骤；通过混合对预混物进行脱气；将预定量的脱气预混物投入到至少一个混合器中；将活性成分加入到该混合器中；并且将各成分混合以实现其均匀分布。之后，形成湿膜并干燥。

涂布法或者浇注法尤其可用于形成本发明膜的目的。具体例包括逆转辊涂布、凹面涂布、浸泡或浸渍涂布、计量杆或Meyer棒涂布、狭缝型挤压涂布或者挤出涂布、间隙或刀辊涂布、气刀涂布、淋幕涂布、或者其组合，特别是当期望获得多层膜时。

当形成根据本发明的膜时，尤其优选的是滚筒涂布，更具体地逆转辊涂布。此步骤提供优异的控制以及本发明中所期望的形成膜的均匀性。在此步骤中，通过精确设定上计量辊筒与下面的施用辊筒之间的间隙，而将涂布材料加以测量后加到施用器辊筒上。当涂层经过与施用辊筒邻接的支撑辊筒时，涂层从施用辊筒转移至基质上。三辊或四辊涂布法均为常用方法。

凹面涂布法依赖于在涂布浴中行进的压花辊子，该方法用涂布材料填充辊筒的刻出的点或线。用刮刀片将辊筒上过剩的涂部材料擦掉，然后当基质在压花辊筒与压紧辊之间经过时将涂布材料沉积在基质上。

凹版胶印是常用方法，其中在使涂布材料转移到基质上之前将涂布材料沉积在中间辊筒上。

在浸泡或浸渍涂布的简单方法中，将基质浸渍于涂布浴中，该涂布浴通常是低粘度的从而当基质出现时涂布材料流回到涂布浴中。

在测量杆涂布法中，当基质在浴辊筒上方经过时时过剩的涂布材料沉积到基质上。该绕线的测量杆，有时称为Meyer棒，能够使期望量的涂布材料停留在基质上。该量取决于杆上所使用线的直径。

在狭缝型挤压涂布法中，利用重力或者在压力下挤压涂布材料经过狭缝并挤压到基质上。如果涂布材料是100%固体，则把该方法称为“挤出”并且在此情况下线速度常常远大于挤出的速度。这样使得涂层厚度比狭缝的宽度小许多。

间隙或罗拉刮刀法依赖于涂布在基质上的涂布材料，然后基质经过“刮刀”与支撑辊筒之间的“间隙”。当涂层各基质经过时，将过量的涂布材料丢弃。

在气刀涂布中，将涂布材料涂布于基质上并且利用强大的喷气将过剩的涂布材料从气刀上“吹掉”。此过程可用于水性涂布材料。

在幕式淋涂法中，在基部具有狭缝的浴允许连续的涂布材料的幕落入两个输送机之间的间隙。使被涂布的物体以受控的速度经过输送机从而在其上表面上接收涂布材料。

膜的干燥

对于维持膜组合物的均匀性而言干燥步骤也是一个有利因素。在无粘度增加组合物或者粘度是受控的组合物的情况下，受控的干燥工艺是特别重要的，例如通过选择聚合物，膜内的各成分可具有凝聚或聚集增加的倾向。形成具有准确剂量的膜的无需受控干燥工艺的一个替代方法，将会是把膜浇注到预定的孔中。在此方法中，尽管各成分会发生聚集，但这将不导致活性成分的移动到相邻的膜剂，因为各孔本身可限定剂量单位。

当希望采用受控或快速的干燥工艺时，可采用多种方法。可采用多种方法，包括需要施加热的方法。以在湿膜中维持均匀性或者更具体地非自聚集的均匀异质性的方式，从膜中除去液体载体。

优选地，从膜的下侧向膜的上部使膜干燥。优选地，在其最初的固化期(其中形成固体的粘弹性结构)基本上无空气流经过膜的上部。可以在前数分钟内(例如干燥工艺的约前0.5至约4.0分钟)内实施干燥。以此方式控制干燥可防止由常规的干燥方法造成的膜上表面的破坏和重组。这是通过形成膜并将其放在具有上下侧的膜表面的上侧而实现。然后，最初将热施加到膜的下侧以便为蒸发提供必需的能量或者除去液体载体。与空气干燥膜或者利用常规干燥装置的干燥相比，以此方式干燥的膜会更快速且匀等地构造。与首先在上部和边缘干燥的空气干燥膜相反，这些膜是通过将热施加在下侧而同时在中心及边缘干燥。这也防止在利用常规装置干燥的膜中所发生的各成分的沉淀。

膜的干燥温度为约100℃以下、优选约为90℃以下、最优选约为80℃以下。

在一些实施方式中，极性溶剂的重量为干燥前膜重量的至少约30%。在一些其它实施方式中，膜的干燥将极性溶剂的重量百分比减小至约10%以下。优选地，在约10分钟以内实施干燥。

可单独使用或者连同上述其它受控方法的控制干燥工艺的另一种方法包括：控制并调整使膜干燥的干燥装置内的湿度。因此，避免膜上表面的过早干燥。

此外，还发现可以适当地控制干燥时间的长度，即与各成分(尤其是矫味剂油和药物)的热敏性和挥发性平衡。可以通过使输送机的能量、温度和长度和速度的量平衡而容纳这种活性成分并且使最终膜的损失、降解或失效最小化。

Magoon公开了合适干燥方法的一个具体例。Magoon具体地涉及了一种干燥果肉的方法。然而，本发明人采用此工艺来制备薄膜。

Magoon的方法和装置是基于水的一种有趣性质。尽管水是通过从内部到周围的传导和对流而传递能量，但水仅在内部辐射能量。因此，Magoon的装置包括放置果肉的对红外线为透明的表面。表面的下侧与温度控制的水浴接触。优选地，将水浴温度控制在略低于水沸腾温度的温度。当把湿果肉放在该装置的表面上时，这形成了“折射窗”。这意味着允许红外线能量辐射经过表面仅到达被果肉占据的表面区域，并且仅直到果肉干燥。Magoon的装置利用高效的干燥时间而提供本发明的膜，从而减少膜的各成分的聚集。

控制干燥工艺的另一种方法包括区域干燥步骤。区域干燥装置可包括具有一个以上干燥区的连续带烘道。可改变各干燥区的条件，例如可选择性地选择温度和湿度。理想的是相继地安排各区域从而提供逐渐加强的干燥效果。

区域干燥输送机的速度优选的是连续的。或者，可在干燥步骤的特定阶段改变速度从而增加或减少膜对期望区域的条件的暴露。无论是连续或者改变的，区域干燥在无表面结皮的情况下使膜干燥。

根据图9中所示的区域干燥装置100的一个实施方式，可将膜110投入到连续带120上，连续带120携带膜经过不同的干燥区。膜经过的第一干燥区101会是温热和湿润的区域。第二区102可以是较热且较干燥的，第三区103也可以是热且干燥的。这些不同的区域可以是连续的，或者分离的，如图10中的区域干燥装置200所示，其中示出了第一干燥区201、第二干燥区202和第三干燥区203。根据本发明的区域干燥装置不局限于三个干燥区。若需要，膜可以经过热量和湿度水平变化的较少或额外的干燥区，从而产生本发明的受控干燥效果。

为了进一步控制温度和湿度，干燥区可包括其它气氛条件，例如惰性气体。根据本发明，只要维持受控的干燥，在区域干燥方法中区域干燥装置可进一步包括其它步骤，例如喷射和层压步骤。

这些膜可最初具有约500μm至约1,500μm、或者约20密耳至约60密耳的厚度，当干燥时具有约3μm至约250μm、或者约0.1密耳至约10密耳的厚度。在一些实施方式中，膜产品具有大于0.1密耳的厚度。在一些其它实施方式中，膜产品具有大约10密耳以下的厚度。在一些其它实施方式中，膜产品具有约0.5密耳至约5密耳的厚度。优选地，干燥膜将具有约2密耳至约8密耳、更优选约3密耳至约6密耳的厚度。

膜均匀性的测试

理想的是在膜制造过程中测试本发明膜的化学和物理均匀性。特别是，可采取膜的样品并测试各种样品之间膜成分的均匀性。也可检查膜的厚度和总体外观的均匀性。由于安全性和药效原因，理想的是均匀膜，尤其对于含有药物活性成分的膜。

根据本发明的用于测试均匀性的方法包括输送膜经过制造过程。该方法可包括对膜实施干燥工艺，将膜划分成单个剂量单位、和/或包装膜剂等等。当输送膜经过制造过程时，例如在传送带装置上，将其切割成至少一个部分。至少一个部分具有与任何其它膜部分分离的相对的端部。例如，如果膜是卷，可将其切成单独的次卷。可利用多种方法，例如用刀、剃刀、激光、或者用于切割膜的任何其它合适方式，来完成膜的切割。

然后，通过从这些部分的各相对端部除去小片块并且不破坏这些部分的中部而对切割膜进行采样。使中间部完整允许膜的主要部分经过制造过程并且不干扰膜的一致性并且不在膜中形成取样造成的间隙。因此，减小丢失剂量的担心，因为膜被进一步处理(例如包装)。而且，在整个工艺中维持各切割部分或子卷的完整性将有助于减小由于故障控制问题，例如由于发现片块丢失的报警停机而造成的进一步膜处理或包装中中断的可能性。

在从膜部分中除去端片块或取样部分后，可测试它们的样品间各成分含量的均匀性。可采用用于检查和测试膜片块的任何常规的方式，例如目视检查、使用分析设备、以及本领域技术人员所了解的任何其它合适方式。如果测试结果显示各膜样品之间的不均匀性，那么可改变制造过程。这可以节约时间和费用，因为可在完成整个制造过程之前改变工艺。例如，可以改变干燥条件、混合条件、组成成分和/或膜粘度。改变干燥条件可包括：改变温度、干燥时间、湿度水平和干燥机定位等等。

另外，理想的是在整个制造过程中重复取样和测试的步骤。在多个时间间隔处进行测试可确保连续地制造均匀的膜剂。可以在任何阶段执行对工艺的变更，以使各样品之间的不均匀性最小化。

薄膜的用途

本发明的薄膜适合于许多用途。膜成分的高度均匀性使得它们尤其适于包含医药品。此外，可通过对用于制造膜的聚合物加以选择而允许有一系列的膜崩解时间。膜崩解的时间的变更或延长可实现对活性成分释放速率的控制，从而实现持续释放递送系统。另外，这些膜可用于将活性成分施用于皮肤和其它身体表面，包括粘膜。

这些膜可用于局部施用活性剂或者可用于口服施用活性剂。例如可通过如上所述制备膜、将膜施用于哺乳动物的皮肤表面、以及必要时使膜湿润，而完成局部给药。若需要，可制备此膜并且粘附到第二或支撑层，在使用(即施用于皮肤)前除去该第二或支撑层。粘合剂可用于把膜粘附在支持材料或背衬材料上，支持材料或背衬材料是本技术领域已知的任意材料，并且优选地是非水溶性。如果使用粘合剂，优选是不改变活性成分性质的粘合剂。粘膜粘附组合物也是有用的。在许多情况下膜组合物自身起粘膜粘合剂的作用。

本发明的膜利用当润湿时膜快速溶解的倾向，即提供与湿润剂(例如水或唾液)接触。可通过制备根据本发明的膜再将膜导入液体并使其溶解，而将活性成分导入液体中。这可用于制备活性成分的液体剂型，然后可施用给使用者。

特定的膜形状或尺寸会是优选的。因此，可将该膜切割成任何期望的形状或尺寸。

优选地将本发明的膜包装在密封的耐空气和水分的包装中，以防止活性成分被氧化、水解、挥发、以及与环境相互作用。参照图1，图中示出了包装的药物剂量单位10，例如药剂。剂量单位10包括各膜12，膜12可单独地包在袋中或者在箔和/或塑料层压板14之间。如图2中所示，可以利用可撕或穿孔的连接16将小袋10、10'连接到一起。可将小袋10、10’包装在卷中，如图5中所示，或者加以堆叠，如图3中所示，并且在分配器18中销售，如图4中所示。该分配器可包含通常用于预期治疗的全部供给量的药物，但是由于膜和包装较薄，所以比起用于片剂、胶囊和液剂的传统药瓶更小且更方便。

通过使用湿润剂(例如水)或者通过与粘膜区接触，例如口腔、肛门或阴道中的粘膜区，本发明的膜可迅速溶解。湿润剂允许膜中所包含的活性剂从膜中溶解或分散出。在活性剂是局部试剂的情况下，使局部试剂湿润允许将局部试剂容易地施用于皮肤或其它特定表面。

优选地，根据指定的方案者治疗将一系列这种单位剂量包装到一起，例如10-90天的供应量，基于具体的治疗。将单个膜包装在背衬上，用时剥去背衬。

通过以说明为目的而给出的以下实施例，将更全面地揭示本发明的特征和优点，这些实施例不应被解释成以任何方式限制本发明。

实施例

实施例1

将护肤霜加入膜基质中

本实施例涉及将护肤霜加入到聚氧化乙烯/羟丙基甲基纤维素(70/30)膜基质中。本实施例中使用的护肤霜是乳剂组合物。发现所形成膜可用作可溶解的润肤液膜(固体含量为22.38重量%)。将各成分示于下面的表A。

表A

¹从斯妥号森(Stockhausen)获得，并且含有2.15g三种成分和1.2g水。

²从佛罗里达州柯洛盖博斯的玛莫国际公司(Farma International)获得。

将表A的护肤霜和失水山梨醇单油酸酯与29.85g蒸馏水混合，再加入到Degussa1100碗中。然后，将聚氧化乙烯与羟丙基甲基纤维素的共混物(表A)添加到该碗中。使用Degussa全自动真空搅拌机将各成分的混合物加以搅拌。特别是，通过在增加的真空下(如下面的表B中所示)以125rpm将各成分搅拌达预设的时间间隔而制备溶液。

表B

使用具有设定为450微米的微米可调节楔形棒的K电动涂布机(宾夕法尼亚州福尔辛顿的格利夫公司(Griff))将该溶液浇注成膜，浇铸到6330的HDP侧，6330的涂布侧和55#PS/1/5“IN”剥离纸上。将该膜在80℃烘箱中干燥15分钟，干燥至含水量约为3.50%(HR73水分测定仪)。这些膜可从所有基质中容易地溶出。

所形成膜具有2.8密耳的厚度，并具有良好的抗扯强度，当被拉拽时具有充分的强度，不粘，并且通过了使用水分测定仪的180°弯曲试验。

当在手中用水湿润时，一片膜快速地溶解，留下容易在皮肤上展开的护肤霜。当膜与水接触时重新形成乳剂。

本实施例显示了制备可溶解润肤液膜的可行性。将该膜切成1¹/₂英寸×2¹/₂英寸的条，各条重148mg，显示膜的组合物的均匀性。

实施例2

将防晒霜加入到膜基中

本实施例涉及将防晒霜加入到聚氧化乙烯/羟丙基甲基纤维素(70/30)膜基质中。本实施例中使用的防晒霜是乳剂组合物。发现所形成膜可用作水溶性防晒霜液膜(固体含量为22重量%)。将膜的各成分示于下面的表C中。

表C

³Blue Lizard防晒霜包含：1.76g(20%)活性成分和其它成分；以及0.16g水。

将表C中的防晒霜和失水山梨醇单油酸酯与31.04g蒸馏水混合，加入到Degussa1100碗中。然后，将聚氧化乙烯与羟丙基甲基纤维素的共混物加入到该碗中。使用Degussa全自动真空搅拌机在与实施例1的表B中所描述条件为相同的条件下将各成分的混合物加以搅拌。

使用具有设定为450微米的微米可调节楔形棒的K电动涂布机将所形成溶液浇注成膜，浇铸到6330的HDP侧上。将该膜在80℃烘箱中干燥15分钟。该膜的含水率为2.94%(HR73水分测定仪)。

所形成膜具有3密耳的厚度，在表面上显示一些斑点，显示卷曲，具有良好的抗扯强度并且具有等级为5的从6330的HDP侧的膜粘接性。当被拉拽时它也具有充分的强度，不粘，并且通过使用水分测定仪的180°弯曲试验。将该膜切成1¹/₂英寸×2¹/₂英寸的片块，各条的重量为152mg。

当在手中润湿时，一块膜快速地溶解并留下容易地在皮肤上展开的防晒霜。特别是，当用水溶解膜时重新形成防晒霜乳剂。

实施例3

将抗菌洗手液加入到膜基质中

本实施例涉及将抗菌洗手液(Equate牌)加入到聚氧化乙烯/羟丙基甲基纤维素(70/30)膜基质中，用作水溶性皂膜(固体含量为22重量%)。将膜的成分示于下面的表D中。

表D

⁴Equate牌含有：1.32g(15%)活性成分和其它成分；以及8.3g水。

在Degussa1100碗中将抗菌皂和失水山梨醇单油酸酯与22.9g蒸馏水混合。然后，将聚氧化乙烯与羟丙基甲基纤维素的共混物添加到该碗中。使用Degussa全自动真空搅拌机在下面表E中所示的条件下将各成分的混合物加以搅拌。

表E

使用具有设定为450微米的微米可调节楔形棒的K电动涂布机(格利夫公司(Griff))将所形成溶液浇注成膜，浇铸到6330的HDP侧，6330的涂布侧和55#PS/1/5“IN”剥离纸上。将该膜在80℃烘箱中干燥15分钟，干燥至含水率约为1.60%(HR73水分测定仪)。

所形成膜具有4.5密耳的厚度，具有等级为6的从6330的HDP侧的膜粘接性以及由所有基质变得松散。它还具有中等抗扯强度，当被拉拽时具有充分的强度，不粘，并且通过使用水分测定仪的180°弯曲试验。1¹/₂英寸×2¹/₂英寸的片块，膜重150mg。

当在手中润湿时，一片膜相当完全地溶解，并留下皂液，该皂液在皮肤上形成泡沫。

实施例4

将另一种抗菌洗手液加入到膜基质中

本实施例涉及将抗菌洗手液加入到聚氧化乙烯/羟丙基甲基纤维素(70/30)膜基质中。该膜可用作可溶解的洗手液膜(固体含量22重量%)。将膜的各成分示于下面的表F中。

表F

⁷Ultra Dawn抗菌洗手液包含：1.76g(20%)活性成分和其它成分；以及1.1g水。

将薄荷醇和30.1g蒸馏水置于Degussa1100碗中。然后，将聚氧化乙烯与羟丙基甲基纤维素的共混物添加到该碗中。使用Degussa全自动真空搅拌机以表G中所示方式制备溶液。

表G

在表G中所示的4分钟混合区间后，添加抗菌洗手液，继而在28Hg的真空下以100rpm再搅拌4分钟。

使用具有设定为450微米的微米可调节楔形棒的K电动涂布机将所形成溶液浇注成膜，浇铸到6330的HDP侧和6330的涂布侧上。将该膜在80℃烘箱中干燥15分钟。膜的含水量百分数为2.6%(HR73水分测定仪)。

该膜具有3密耳的厚度，在两种基质中变得松散，具有等级为5的对6330的HDP侧的膜粘接性并且具有中等抗扯强度。当被拉拽时它还具有良好的强度，不粘，并且通过使用水分测定仪的180°弯曲试验。1¹/₂英寸×2¹/₂英寸的条，重153mg。

当在手中润湿时，膜成团，表明洗手液将需要不同的膜基质。

实施例5

将麻醉药加入到膜基质中

本实施例涉及以110mg条中50mg的剂量水平将共熔的丙胺卡因/利多卡因(50/50)加入到PEO/羟丙基甲基纤维素/聚葡萄糖(70/10/20)膜基质上。在膜的干燥期间，将共熔油液滴束缚在膜基质中。该膜基质在被湿润时，可用作共熔的丙胺卡因/利多卡因的分散体。该共熔的丙胺卡因/利多卡因在室温下是油，因此与相应的盐形式相比能够实现更好的皮肤渗透。

将膜的各成分示于下面的表H中：

表H

为了获得形成与利多卡因共熔所需的丙胺卡因碱，按照以下反应用NaOH中和丙胺卡因的盐酸盐，在原位实施，如下面更详细的描述：

盐酸丙胺卡因+NaOH→丙胺卡因+NaCL+H₂O

现在将对用于制造膜产品的步骤加以说明。首先将蒸馏水(29.29g)加入到Degussa1100碗中。然后，按所述的顺序将4.636g盐酸丙胺卡因、3.61g20%NaOH溶液(含有0.722g NaOH和2.88g水)和3.977g利多卡因添加到碗中。接着，将0.17g薄荷醇以及聚氧化乙烯、羟丙基甲基纤维素和聚葡萄糖的共混物添加到碗中。在下面表I中所示条件下，使用Degussa全自动真空搅拌机将各成分的混合物加以搅拌。

表I

使用具有设定在550微米的微米可调节楔形棒的K电动涂布机将所形成溶液浇注成膜，浇铸到6330的HDP侧上。在80℃烘箱中将该膜干燥17分钟，至湿度约为2.83%。将该膜切成1¹/₄×1英寸的条，条重107mg。

所形成膜是包含共熔油的分散体(如显微镜下观察)的干膜。当把水添加到膜中时检测此观察，如下面进一步的描述。

干膜具有优异的抗扯强度，稍粘，并且当被拉拽时具有充分的强度。它还具有等级为6的对6330的HDP侧膜粘接性，并且利用模具满意地切割。

当把皮肤润湿并且将膜放在湿润的皮肤上时，膜开始溶解且变得不透明，表明共熔的油以小乳剂型液滴的形式被释放。随着时间的推移释放的油被吸收入皮肤，如膜的不透明度下降所表示。

实施例6

纳米尺寸辛伐他汀浆体的制备

将10克粒径为10至100微米的辛伐他汀(Biogal)与100ml蒸馏水和2克克列莫佛RH40(Cremophor RH40)混合。将该混合物加入到实验室规模的小型粉碎机中。将该小型粉碎机操作约1小时，然后在显微镜下检查浆体。所形成颗粒均小于1微米，表明是亚微米纳米尺寸的颗粒。

实施例7

使用纳米尺寸的辛伐他汀浆体制备膜

利用实施例6的方法制备42克的纳米尺寸的辛伐他汀浆体。所形成浆体含有8.929%的辛伐他汀。将该浆体加到玻璃碗中与添加剂混和，而形成聚合物基质。该聚合物基质包含下面表J中所示的成分。

表J

在60%的真空(16mm Hg)下以125rpm将混合物搅拌约40分钟；然后在90%的真空(25mm Hg)下以125rpm再搅拌约40分钟；然后在95%的真空(26mm Hg)下以125rpm搅拌约20分钟；在98%的真空(27mm Hg)下以125rpm搅拌约8分钟。向该混合物中添加0.625g薄荷矫味剂，在100%的真空(28mm Hg)将所形成混合物以100rpm搅拌约8分钟。然后使用涂布机将该溶液浇注成膜，浇铸到聚合物或纸基质的HDP侧上。在80℃对流烘箱中将该膜干燥25分钟。然后将该膜切成0.875×1.25英寸的条，各条重66.67mg。然后在显微镜下观察各膜条，其中未观察到大于1微米的颗粒。这表明膜中的所有颗粒为亚微米的尺寸，并且无颗粒的解聚。

实施例8

纳米尺寸CoQ10乳剂的制备

将10克平均粒径为20至150微米的CoQ10(Spectrum)与3克克列莫佛EL(BASF)和5克芝麻油混合。将该混合物加热到80℃温度直到CoQ10溶解于克列莫佛/芝麻油混合物。当泵送经过微流体高压泵时，将所形成混合物逐滴加入到200ml蒸馏水中。将压力设定在10,000psi，流速为120毫升/分钟。收集所形成乳剂并用在线冷却器冷却。将所形成乳剂在装置中循环三次。通过显微镜观察所形成液滴，未看到大于1微米的液滴。这表明所形成液滴是亚微米的尺寸并且无颗粒的解聚。

实施例9

使用纳米尺寸CoQ10乳剂制备膜

以上述实施例8中所示方式制备90.83克的含有4.587%CoQ10的纳米尺寸CoQ10乳剂。该乳剂用于制备108.33克湿基质，包括25克的固体和83.33克的水。该湿基质含有下面的表K中所示的成分。

表K

在60%的真空(16mm Hg)下以125rpm将该混合物搅拌大约40分钟；然后在90%的真空(25mm Hg)下以125rpm再搅拌大约40分钟；然后在95%的真空(26mm Hg)下以125rpm搅拌约20分钟；在98%的真空(27mm Hg)下以125rpm搅拌约8分钟。向该混合物中添加1.250g薄荷矫味剂，在100%的真空(28mm Hg)下将所形成混合物以100rpm搅拌约8分钟。然后，使用涂布机将该溶液浇注成膜，浇铸到纸基质的HDP侧上。将该膜在80℃的对流烘箱中干燥25分钟。然后将该膜切成0.875×1.25英寸的条，各条重66.67mg。然后在显微镜下观察各膜条，其中未观察到大于1微米的油滴。这表明膜中的所有液滴是亚微米的尺寸，并且无液滴的解聚。

实施例10

纳米尺寸的环孢素浆体的制备

将0.5克环孢素和4.5克维生素E(TPGS)置于一个玻璃小瓶中，在80℃烘箱中加热直到熔化。从烘箱中取出该溶液并使其冷却。对样品进行显微镜评测。经确定环孢素被维持在小的纳米颗粒尺寸。

实施例11

包含小尺寸环孢素的膜的制备

目的是以2mg的剂量水平将作为小尺寸活性成分(尤其是纳米颗粒的尺寸或者以纳米溶液的形式)的环孢素加入到口服膜条中。该膜组合物包含下面的表L中所示的成分：

表L

使用0.334g环孢素和3.0g维生素E(TPGS)，按上述实施例8中的方法制备环孢素浆体。将环孢素浆体、二甲基硅油、和蒸馏水加入到人工制造的玻璃碗中。以下述方式制备溶液。

首先，在0%的真空将该溶液以150rpm搅拌4分钟。然后把碗放置在加热炉架上并开始加热。将该溶液搅拌12分钟，在30℃温度下以150rpm搅拌and0%真空。然后在0%的真空下于40℃温度以200rpm搅拌将该溶液搅拌8分钟。然后停止加热，把聚氧化乙烯与HPMC的共混物添加到该碗中。

然后在60%的真空(16mm Hg)中以125rpm将该溶液搅拌4分钟。然后添加蒸馏水至该混合物中，将固体减少至约20%。然后在60%的真空(16mm Hg)下以100rpm将该溶液搅拌4分钟。添加一滴二甲基硅油以及水，将固体含量减小至约18%。然后在60%真空(16mm Hg)中以100rpm将该溶液搅拌12分钟。然后在90%真空(25mm Hg)中以100rpm将该溶液搅拌20分钟，然后在95%真空中(26mm Hg)以100rpm搅拌8分钟。然后在98%的真空(27mm Hg)中以100rpm将该溶液搅拌12分钟，最后在100%的真空(28mm Hg)中以100rpm搅拌8分钟。

然后使用具有设定为770微米的微米可调节楔形棒的K电动涂布机将该溶液浇注成膜。将该膜在80℃烘箱中干燥28分钟。然后将该膜切成3/8×1.25英寸的条。发现各条的含水量为0.00%。各条重约70mg。当被拉拽时，各膜条具有良好的抗扯强度并具有充分的强度。将这些条密封在箔中进行测评。

Claims (30)

1.一种剂型组合物，包括：

a.自支撑膜，该自支撑膜包含：

i.至少一种聚合物；和

ii至少一种试剂；

其中，所述至少一种试剂是采用小尺寸颗粒的形式，所述小尺寸颗粒是选自至少一种类型的纳米颗粒、至少一种类型的微粒、以及它们的组合。

2.如权利要求1所述的组合物，其中所述试剂是采用至少一种类型的液晶的形式。

3.如权利要求1所述的组合物，其中所述试剂是采用至少一种类型的胶束的形式。

4.如权利要求1所述的组合物，其中，所述试剂与至少一种配体相结合。

5.如权利要求1所述的组合物，其中，所述膜剂组合物具有所述至少一种试剂的基本均匀的分布。

6.一种形成自支撑膜剂组合物的方法，包括以下步骤：

a.提供聚合物基质；

b.形成小尺寸形式的至少一种试剂；

c.使所述小尺寸形式的至少一种试剂在全部的所述聚合物基质中分散开；

d.干燥所述聚合物基质从而形成包含所述小尺寸形式的至少一种试剂的自支撑膜剂组合物；

其中所述小尺寸形式的至少一种试剂是选自：至少一种类型的纳米颗粒、至少一种类型的微粒、以及它们的组合。

7.如权利要求6所述的方法，其中所述试剂是采用至少一种类型的微液滴的形式。

8.如权利要求6所述的方法，其中所述试剂是采用至少一种类型的胶束的形式。

9.如权利要求6所述的方法，其中所述膜剂组合物具有所述至少一种试剂的基本均匀的分布。

10.如权利要求6所述的方法，其中所述小尺寸形式的至少一种试剂是是通过乳化工艺而形成。

11.如权利要求6所述的方法，其中所述小尺寸形式的至少一种试剂是通过研磨而形成。

12.如权利要求6所述的方法，其中所述小尺寸形式的至少一种试剂是通过使用微流体泵送装置的处理而形成。

13.如权利要求6所述的方法，其中所述小尺寸形式的至少一种试剂与至少一种配体结合。

14.如权利要求6所述的方法，其中干燥所述聚合物基质的步骤包括：加热所述聚合物基质从而快速地形成粘弹性物料，以便通过锁定或者基本上防止所述试剂在所述粘弹性物料内的移动而保持所述试剂的均匀分布。

15.如权利要求14所述的方法，其中，包含所述试剂的所述聚合物基质在整个的所述聚合物基质中的变化不大于所述试剂的10重量%。

16.如权利要求14所述的方法，其中，干燥所述聚合物基质的步骤还包括：进一步干燥所述粘弹性物料从而提供溶剂含量为10%以下的自支撑膜剂组合物。

17.如权利要求14所述的方法，其中，所述形成粘弹性物料的步骤是在加热的前0.5至约10分钟内发生，以便通过锁定或者基本上防止所述试剂在所述粘弹性物料内的移动而保持所述试剂的均匀分布。

18.如权利要求17所述的方法，其中，包含所述试剂的所述聚合物基质在整个的所述聚合物基质中的变化不大于所述试剂的10重量%。

19.如权利要求17所述的方法，其中，干燥所述聚合物基质的步骤还包括：进一步干燥所述粘弹性物料从而提供溶剂含量为10%以下的自支撑膜剂组合物。

20.如权利要求6所述的方法，其中所述小尺寸形式的至少一种试剂是通过使用高剪切装置的处理而形成。

21.如权利要求6所述的方法，其中所述小尺寸形式的所述试剂是采用至少一种液晶的形式。

22.一种形成自支撑膜剂组合物的方法，包括以下步骤：

a.提供聚合物基质；

b.形成小尺寸形式的至少一种试剂；

c.通过沉积将所述小尺寸形式的至少一种试剂施加到所述聚合物基质；以及

d.干燥所述聚合物基质从而形成包含所述小尺寸形式的至少一种试剂的自支撑膜剂组合物。

23.如权利要求22所述的方法，其中所述试剂是采用至少一种类型的微液滴的形式。

24.如权利要求22所述的方法，其中所述试剂是采用至少一种类型的胶束的形式。

25.如权利要求22所述的方法，其中所述小尺寸形式的至少一种试剂是通过乳化工艺而形成。

26.如权利要求22所述的方法，其中所述小尺寸形式的至少一种试剂是通过研磨而形成。

27.如权利要求22所述的方法，其中所述小尺寸形式的至少一种试剂是通过使用微流体泵送装置的处理而形成。

28.如权利要求22所述的方法，其中使所述小尺寸形式的至少一种试剂与至少一种配体结合。

29.如权利要求22所述的方法，其中所述小尺寸形式的至少一种试剂是通过使用高剪切装置的处理而获得。

30.如权利要求22所述的方法，其中所述小尺寸形式的所述试剂是采用至少一种液晶的形式。

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