SK288541B6 - Predželatínovaný škrob v hydrofilnej formulácii s riadeným uvoľňovaním - Google Patents

Predželatínovaný škrob v hydrofilnej formulácii s riadeným uvoľňovaním Download PDF

Info

Publication number
SK288541B6
SK288541B6 SK1354-2001A SK13542001A SK288541B6 SK 288541 B6 SK288541 B6 SK 288541B6 SK 13542001 A SK13542001 A SK 13542001A SK 288541 B6 SK288541 B6 SK 288541B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pregelatinized starch
formulation
release
controlled release
active ingredient
Prior art date
Application number
SK1354-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK13542001A3 (sk
Inventor
Roger Petrus Gerebern Vandecruys
Eugene Marie Jozef Jans
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8240051&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK288541(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of SK13542001A3 publication Critical patent/SK13542001A3/sk
Publication of SK288541B6 publication Critical patent/SK288541B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Je opísané použitie predželatínovaného škrobu v hydrofilnej formulácii s riadeným uvoľňovaním obsahujúcej jednu účinnú zložku alebo niekoľko účinných zložiek a jeden viskózny hydrofilný polymér alebo niekoľko viskóznych hydrofilných polymérov na potlačenie škodlivého účinku iónovej sily uvoľňovacieho média na riadené uvoľňovanie účinnej zložky alebo zložiek z formulácie.

Description

Vynález sa týka použitia predželatínovaného škrobu na zabránenie okamžitému uvoľneniu dávky z hydrofilnej formulácie s riadeným uvoľňovaním. Vynález sa taktiež týka hydrofilnej formulácie s riadeným uvoľňovaním, najmä hydrofilnej matricovej formulácie s riadeným uvoľňovaním a pevných liekových foriem pripravených z tejto formulácie, výhodne určených na orálne podanie jeden raz denne. Hydrofilná formulácia s riadeným uvoľňovaním obsahuje predželatínovaný škrob, jednu alebo viacej účinných zložiek, jeden alebo viacej viskóznych hydrofilných polymérov a prípadne farmaceutický prijateľné formulačné činidlá. Výhodné hydrofilné polyméry zahŕňajú hydroxypropylcelulózu a hydroxypropylmetylcelulózu.
Doterajší stav techniky
WO 96/14070 opisuje formuláciu s predĺženým uvoľňovaním na orálne podanie, ktorá ako účinnú zložku obsahuje cisaprid-(L)-tartrát zapuzdrený v matrici tvorenej dvomi hydrofilnými viskóznymi polymérmi, najmä hydroxypropylcelulózou a hydroxypropylmetylcelulózou. Tieto hydrofilné polyméry po uvedení do kontaktu s vodou napúčajú a tvoria tak gélovú vrstvu, z ktorej sa účinná zložka postupne uvoľňuje.
WO 97/24109 opisuje biologicky adhezívne farmaceutické kompozície a pevné liekové formy pripravené z týchto kompozícií, ktoré obsahujú farmaceutický účinné množstvo účinnej zložky, 80 % až 98 % (hmotn./hmotn.) predželatínovaného škrobu zabudovaného v kompozícii ako biologicky adhezívny polymér a 1 % až 10 % (hmotn./hmotn.) hydrofilného matricu tvoriaceho polyméru. Uvedené liekové formy majú pravidelný a dlhodobý režim uvoľňovania, tak v prípade miestne aktívnej zložky, ako i v prípade systemicky pôsobiaceho liečiva, a sú vhodné na orálne, nazálne, rektálne a vaginálne podanie.
EP 0299877 sa týka tablety obsahujúcej salbutamol alebo jeho derivát homogénne dispergovaný v hydrofilnej matrici obsahujúcej ako napúčacie činidlo hydrokoloid celulózy s vysokou molekulovou hmotnosťou, najmä hydroxypropylmetylcelulózu 15 Pa.s, a riedidlo, ktoré obsahuje jedno bežné riedidlo a jedno zahusťovadlo, najmä predželatínovaný kukuričný škrob.
EP 0280613 opisuje tabletu obsahujúcu homogénnu disperziu dihydroergotamínu alebo jedného z jeho derivátov v matrici rozpustnej vo vode, ktorá obsahuje aspoň jednu vo vode rozpustnú polymérnu látku, najmä hydroxypropylmetylcelulózu, a riedidlo obsahujúce aspoňjeden derivát škrobu, najmä predželatínovaný kukuričný škrob.
EP 0477061 chráni dlhodobo sa uvoľňujúcu tabletu, ktorá obsahuje izosorbid 5-mononitrát v homogénnej disperzii hydrofilnej matrice, ktorej podstatu tvorí aspoň jedna napúčacia zložka, najmä hydroxypropylcelulóza, a aspoň jedno riedidlo. Riedidlo obsahuje aspoň jedno vlastné riedidlo a jedno zahusťovacie riedidlo zvolené z polymérov, akými sú napríklad škrob a škrobové deriváty.
GB 2,195,893 opisuje dlhodobo sa uvoľňujúcu farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu farmakologicky účinné činidlo v zmesi s a) mikrokryštalickou celulózou a b) hydroxypropylmetylcelulózou, pričom hmotnostný pomer a) ku b) je aspoň 1 : 1 za predpokladu, že pokiaľ kompozícia obsahuje inú účinnú zložku ako akou je kyselina acetylsalicylová vo voľnej alebo soľnej forme, potom sa účinné činidlo taktiež zmieša s predželatínovým škrobom.
WO 97/04752 opisuje farmaceutickú kompozíciu určenú na orálne podanie konjugovaných estrogénov. Konjugované estrogény sú nanesené vo forme povlaku aspoň na jeden organický základ, ktorý obsahuje hydroxypropylmetylcelulózu a predželatínovaný škrob, pričom škrob je prítomný ako vhodné spojivo.
Riadene sa uvoľňujúce farmaceutické prípravky riadia uvoľňovanie zabudovanej účinnej zložky alebo zložiek a zahrnujú prípravky s dlhodobým, trvalým, pozvoľným, kontinuálnym alebo retardovaným uvoľňovaním tak, že prinášajú terapeutické možnosti, ktoré neponúkajú bežné liekové formy, akými sú napríklad roztoky alebo rýchlo sa rozpúšťajúce liekové formy. Riadené uvoľňovanie účinnej zložky (zložiek) umožňuje zjednodušiť schému podávania liekových dávok tým, že redukujú počet odporúčaných denných podaní, čím zvyšujú pohodlie pacienta. V tejto súvislosti je treba poznamenať, že sa nedá podceňovať pozitívny psychologický účinok, ktorý má na pacienta redukcia počtu podania liekovej formy z 2 x alebo i viackrát denne na jednodenné podanie.
Riadené uvoľňovanie účinnej zložky (zložiek) z farmaceutického prípravku možno realizovať tak, že sa účinná zložka (zložky) zapuzdria do hydrofilnej matrice tvorenej rozpustnou, čiastočne rozpustnou alebo nerozpustnou sieťou viskóznych hydrofilných polymérov, ktoré držia dokopy vďaka fyzickému alebo chemickému zapleteniu, vďaka iónovým alebo kryštalickým interakciám, vďaka vytvoreniu komplexu alebo vďaka vodíkovým väzbám, alebo van der Waalsovým silám. Hydrofilná matrica po uvedení do kontaktu s vodou napúča, čím vytvára ochrannú gélovú vrstvu, z ktorej sa účinná zložka (zložky) pozvoľna, postupne, kontinuálne uvoľňujú difúziou cez polymérnu sieť, v dôsledku erózie gélovej vrstvy, rozpustením polyméru alebo v dôsledku kombinácie uvoľňovacích mechanizmov. Bežne používané hydrofilné polyméry na prípravu riadene sa uvoľňujúcich matríc zahrnujú polysacharidy, polyakryláty a polyalkylenoxidy.
Účinný orálny riadene sa uvoľňujúci prípravok najmä jeden raz alebo 2 x denne je riadene sa uvoľňujúci prípravok, ktorý si výhodne zachováva pri prechode celým gastrointestinálnym traktom svoj farmakokinetický profil uvoľňovania, pretože vylučuje nežiaducu fluktuáciu koncentrácie liečiva v plazme alebo kompletné uvoľnenie dávky. Riadene sa uvoľňujúci prípravok musí teda výhodne poskytovať profil riadeného uvoľňovania a najmä musí vylúčiť okamžité uvoľnenie celej dávky v médiu, ktorého iónová sila sa mení, pretože luminálny obsah gastrointestinálneho traktu má v rôznych oblastiach gastrointestinálneho traktu rôzne hodnoty iónovej sily.
Pokiaľ sa riadene uvoľňujúci sa prípravok podá pacientom po jedle, potom možno počítať s okamžitým uvoľnením celej dávky, ktoré je vyvolané potravou. Problém okamžitého uvoľňovania dávky vyvolaného potravou u pacientov po jedle je daný celým radom faktorov. Jedným z týchto faktorov sú isto mechanické sily, ktorými pôsobí žalúdok na svoj obsah a teda aj na skonzumovaný prípravok. Ďalším faktorom, ako sa zdá, je iónová sila gastrointestinálnych štiav. Vzhľadom na to, že sa hodnoty iónovej sily v gastrointestinálnom trakte menia nielen v závislosti od danej oblasti traktu, ale taktiež v závislosti od skonzumovanej potravy, musí riadene sa uvoľňujúca formulácia mať riadený profil uvoľňovania a najmä musí vylúčiť okamžité uvoľnenie celej dávky bez ohľadu na to, či pacient prijme uvedenú formuláciu nalačno alebo po jedle. Iónová sila gastrointestinálnych tekutín sa môže pohybovať približne od 0,01 do 0,2 (Johnson a kol., 1993, Int. J. Pharm., 90,151-159).
Iónová sila, ktorá je najčastejšie reprezentovaná symbolom μ (niekedy I), že charakteristickou hodnotou roztoku a je definovaná ako p=l/2£ci.Zi2, kde c; označuje molárnu koncentráciu i. iónu, Z; označuje jeho náboj a suma znamená súčet všetkých iónov v roztoku (Martin, A., 1993, Physical Pharmacy, Williams & Wilkins, str. 134-135). Iónová sila je teda vlastnosťou roztoku a veru nie vlastnosťou príslušného iónu v roztoku. Je známe, že iónová sila predstavuje dobrú mieru neideálnosti vykazovanú všetkými ióny roztoku, ktoré sú produktom daného elektrolytu v roztoku.
Vplyv iónovej sily obklopujúceho média na dezintegráciu, želatináciu a viskozitu hydrofilných matríc je opísaný v literatúre.
Mitchel a kol. (Pharmaceutical technology. Controlled drug release, zv.2, Wells, J.I., Rubinstein, M.H. (Ed.) Ellis Horwood Limited, str. 23-33, 1991) opisuje vplyv elektrolytov na dezintegráciu a želatináciu tabliet, ktorých matrica je tvorená hydroxypropylmetylcelulózou (HPMC) K15M. Pri nízkej iónovej sile obklopujúceho média nesú HPMC matrice ovplyvnené elektrolytmi a hydratácia spôsobí, že dôjde k vzniku intaktnej gélovej vrstvy. Stredná iónová sila jednako len spôsobí stratu tvaru a celistvosti matríc a ich rýchle rozvoľnenie. Tablety strácajú svoju schopnosť pôsobiť ako riadene sa uvoľňujúcej matrice, pretože redukcia hydratácie v prípade zvýšených koncentrácií rozpustených látok v obklopujúcom sa médiu bráni vzniku intaktnej gélovej vrstvy. Elektrolyty prítomné v obklopujúcom sa médiu teda môžu modifikovať profil uvoľňovania účinných zložiek z HPMC matríc. Liečivá samotné môžu taktiež ovplyvňovať hydratáciu a teda želatináciu HPMC. Takže liečivá môžu zohrať aktívnu úlohu pri určovaní ich vlastného uvoľňovania (Mitchel a kol., Int. J. Pharm, 1993, 100, 165 - 173). Zabudovanie liečiv do HPMC matríc môže mať teda za následok nepredvídateľné profily uvoľňovania a teda nepredvídateľnú terapeutickú účinnosť liekových foriem.
Pučanie tabliet, ktorých matrice boli tvorené xantánovou gumou, v roztokoch chloridu sodného s rôznou iónovou silou, je opísané v Int. J. Pharm., 1995, 120, 6372. V danom rozsahu fyziologickej iónovej sily malo pučanie tabliet na báze xantánovej gumy nepriamu závislosť od koncentrácie soli.
Neočakávane sa zistilo, že škodlivému alebo dokonca ničivému účinku iónovej sily uvoľňovacieho média na riadený profil uvoľňovania formuláciou s hydrofilnou matricou možno čeliť pridaním predželatínovaného škrobu. Škodlivý vplyv iónovej sily na profil riadeného uvoľňovania formulácie s hydrofilnou matricou môže byť daný, ako už bolo uvedené, zmenami v hydratácii viskóznych hydrofilných polymérov tvoriacich matricu. Tieto polyméry tvoriace matricu musia súťažiť o vodu potrebnú na gélovatenie s látkami rozpustenými v uvoľňovacom médiu, ktoré tvoria iónovú silu uvoľňovacieho média. Polyméry by teda mali byť hydratované mierou, ktorá zaistí vytvorenie dostatočne celistvej matrice s prijateľnou odolnosťou proti rozvoľneniu. Hydratácia polymérov tvoriacich matricu môže byť veľkou mierou alebo dokonca celkovo potlačená, takže dôjde k takmer okamžitej dezintegrácii matrice (napríklad počas 15 min. po podaní uvoľňovacieho média). Zabudovaním predželatínovaného škrobu do formulácie môže zaistiť alebo zachovať riadené uvoľňovanie účinnej zložky (zložiek) z hydrofilnej formulácie s riadeným uvoľňovaním v uvoľňujúcom médiu s meniacou sa iónovou silou, najmä v uvoľňujúcom médiu s rastúcou iónovou silou, výhodnejšie v uvoľňujúcom médiu s hodnotami iónovej sily dosahujúcimi až 0,4, ešte výhodnejšie v uvoľňujúcom médiu s hodnotami iónovej sily, ktoré zodpovedajú fyziologickým podmienkam, t. j. podmienkam celého gastrointestinálneho traktu, tak v stave nalačno, ako po konzumácii potravy a najvýhodnejšie v uvoľňujúcom médiu s hodnotami iónovej sily, ktoré sa pohybujú približne od 0,01 do 0,2.
Podstata vynálezu
Prvým aspektom predmetu vynálezu v základnom prevedení (i) je použitie predželatínovaného škrobu v hydrofilnej formulácii s riadeným uvoľňovaním obsahujúcej jednu alebo niekoľko účinných zložiek a jeden alebo niekoľko viskóznych hydrofilných polymérov na potlačenie škodlivého účinku iónovej sily uvoľňovacieho média na riadené uvoľňovanie účinnej zložky alebo zložiek z formulácie.
Prednostné prevedenia tohto aspektu vynálezu zahŕňajú (ii) použitie podľa prevedenia vynálezu (i), kde iónová sila uvoľňovacieho média dosahuje až 0,4;
(iii) použitie podľa prevedenia vynálezu (i), kde iónová sila uvoľňovacieho média zodpovedá iónovej sile v celom gastrointestinálnom trakte za podmienok nalačno aj po konzumácii potravy;
(iv) použitie podľa prevedenia vynálezu (i), kde sa iónová sila uvoľňovacieho média pohybuje od 0,01 do 0,02;
(v) použitie podľa prevedenia vynálezu (i), kde je uvoľňovacím médiom gastrointestinálny trakt za podmienok nalačno alebo po konzumácii potravy.
Iným aspektom predmetu vynálezu (prevedenie vynálezu (vi)) je použitie predželatínovaného škrobu v hydrofilnej formulácii s riadeným uvoľňovaním obsahujúcej jednu alebo niekoľko účinných zložiek a jeden alebo niekoľko viskóznych hydrofilných polymérov na zabránenie v náhlom uvoľnení v podstate celej dávky účinnej zložky z formulácie počas pasáže gastrointestinálnym traktom za podmienok nalačno aj po konzumácii potravy.
Ďalšie prednostné prevedenia aspektu vynálezu zahŕňajú (vii) použitie podľa prevedenia (i) alebo (vi), kde formulácia s riadeným uvoľňovaním ďalej obsahuje farmaceutický prijateľné formulačné činidlá;
(viii) použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich prevedení, kde sa hmotnostné percento predželatínovaného škrobu v hydrofilnej formulácii s riadeným uvoľňovaním pohybuje od 5 % do menej ako 80 %;
(ix) použitie podľa prevedenia vynálezu (viii), kde sa hmotnostné percento predželatínovaného škrobu v hydrofilnej formulácii s riadeným uvoľňovaním pohybuje od 5 % do 15 %;
(x) použitie podľa prevedenia vynálezu (ix), kde je hmotnostné percento predželatínovaného škrobu v hydrofilnej formulácii s riadeným uvoľňovaním 5 %;
(xi) použitie predželatínovaného škrobu podľa niektorého z predchádzajúcich prevedení, kde predželatínovaným škrobom je predželatínovaný bubnovo sušený voskový kukuričný škrob;
(xii) použitie podľa niektorého z predchádzajúcich prevedení, kde jeden alebo niekoľko viskóznych hydrofilných polymérov má viskozitu od 150 do 100 000 mPa.s, určenú ako vlastná viskozita 2 % roztoku pri 20 °C;
(xiii) použitie podľa prevedenia (xii), kde viskózny hydrofilný polymér zahŕňa hydroxypropylcelulózu;
(xiv) použitie podľa prevedenia (xiii), kde jeden alebo niekoľko viskóznych hydrofilných polymérov ďalej prípadne obsahuje hydroxypropylmetylcelulózu a hmotnostné percento hydroxypropylcelulózy sa pohybuje v rozsahu od 25 % do 62 % a hmotnostné percento hydroxypropylmetylcelulózy sa pohybuje od 0 do 16 %;
(xv) použitie podľa prevedenia (xii), kde jeden alebo niekoľko viskóznych hydrofilných polymérov obsahuje hydroxypropylmetylcelulózu;
(xvi) použitie podľa niektorého z prevedení (xii) až (xv), kde jeden alebo niekoľko viskóznych hydrofilných polymérov obsahuje hydroxypropylcelulózu a hydroxypropylmetylcelulózu;
(xvii) použitie podľa prevedení (xvi), kde sa pomer hydroxypropylcelulózy ku hydroxypropylmetylcelulóze pohybuje od 1 : 5 do 5 : 1;
(xviii) použitie podľa prevedení (xvii), kde sa pomer hydroxypropylcelulózy ku hydroxypropylmetylcelulóze pohybuje od 1 : 1 do 5 : 1;
(xix) použitie podľa prevedení (xviii), kde sa pomer hydroxypropylcelulózy ku hydroxypropylmetylcelulóze pohybuje od 3 : 1 do 5 : 1;
(xx) použitie podľa niektorého z predchádzajúcich prevedení, kde formulácia ďalej obsahuje vo vode rozpustný polymér ako urýchľovač rozpúšťania;
(xxi) použitie podľa prevedení (xx), kde vo vode rozpustným polymérom je hydroxypropyl β-cyklodextrín a (xxii) použitie podľa niektorého z predchádzajúcich prevedení, kde účinnou zložkou je 9-hydroxyrisperidón.
Vynález sa teda týka použitia predželatínovaného škrobu v hydrofilnej formulácii s riadeným uvoľňovaním, ktorá obsahuje jednu alebo viacej účinných zložiek a jeden alebo viacej viskóznych hydrofilných polymérov k anulovaniu nežiaduceho účinku iónovej sily uvoľňujúceho média na riadené uvoľňovanie účinnej zložky (zložiek) z formulácie; alebo použitie predželatínovaného škrobu v hydrofilnej formulácii s riadeným uvoľňovaním, ktorá obsahuje jednu alebo viacej účinných zložiek a aspoň jeden viskózny hydrofilný polymér, na udržanie riadeného uvoľňovania účinnej zložky (zložiek) z formulácie v uvoľňujúcom médiu s meniacou sa iónovou silou, najmä v uvoľňujúcom sa médiu s rastúcou iónovou silou, výhodnejšie v uvoľňujúcom médiu s hodnotami iónovej sily dosahujúcimi až 0,4, ešte výhodnejšie v uvoľňujúcom médiu s hodnotami iónovej sily, ktoré zodpovedajú fyziologickým podmienkam, to je podmienkam celého gastrointestinál4 neho traktu, tak v stave nalačno, ako po konzumácii potravy a najvýhodnejšie v uvoľňujúcom médiu s hodnotami iónovej sily, ktoré sa pohybujú približne od 0,01 do 0,2. Vynález taktiež zahrnuje použitie predželatínovaného škrobu v hydrofilnej formulácii s riadeným uvoľňovaním, ktorá obsahuje jednu alebo viacej účinných zložiek a aspoň jeden viskózny hydrofilný polymér, na zabránenie okamžitého uvoľnenia dávky z formulácie pri pasáži gastrointestinálnym traktom za podmienok nalačno a rovnako tak po konzumácii potravy, a najmä na zabránenie uvoľnenia dávky, ktoré súvisí s konzumáciou potravy.
Výraz „uvoľňovacie médium“, ako je tu použitý, zahrnuje všetky druhy kvapalných médií, v ktorých môže prebiehať uvoľňovanie účinnej zložky (zložiek) z hydrofilnej riadene sa uvoľňujúcej formulácie, t. j. napríklad in vitro rozpúšťacie médiá, ale taktiež telové tekutiny, a najmä gastrointestinálnej tekutiny.
Výraz „zachovanie riadeného uvoľňovania účinnej zložky (zložiek) z formulácie“ naznačuje, že sa účinná zložka (zložky) pozvoľna, postupne, kontinuálne, dlhodobo alebo trvalo uvoľňuje (uvoľňujú) z formulácie. Výraz „riadené uvoľňovanie účinnej zložky (zložiek) z formulácie“ naznačuje, že formulácia neuvoľňuje účinnú zložku bezprostredne po orálnom podaní, a že formulácia umožňuje redukovať frekvenciu dávkovania v zhode s definíciou pre dlhodobé uvoľňovanie, podľa United States Pharmacopeia 24, str. 2059. Riadene uvoľňované, používané synonymne s výrazmi dlhodobo pôsobiace, trvalo sa uvoľňujúce alebo dlhodobo sa uvoľňujúce, liekové formy sú tu opísané ako liekové formy, ktoré umožňujú aspoň 2x znížiť frekvenciu dávkovania alebo významne zvýšiť pohodlie pacienta alebo terapeutický výkon v porovnaní s bežnými liekovými formami (napríklad roztokom alebo bežnou pevnou liekovou formou okamžite uvoľňujúcou liečivo).
Výraz „okamžité uvoľnenie celej dávky“ je odborníkom v danom obore známy a označuje náhle uvoľnenie väčšiny alebo všetkej účinnej zložky (zložiek) zabudovaných vo formulácii, ktorá má byť použitá ako riadene sa uvoľňujúca formulácia. Namiesto toho, aby došlo k uvoľňovaniu v priebehu dlhej časovej periódy, sa celé dávky alebo aspoň jej veľká časť uvoľní v krátkej dobe. To môže spôsobiť vážne poškodenie a v krajnom prípade aj smrť, v závislosti od použitej účinnej zložky a jej účinnosti.
Vynález sa taktiež týka hydrofilnej riadene sa uvoľňujúcej formulácie obsahujúcej predželatínovaný škrob, aspoň jednu účinnú zložku, aspoň jeden viskózny hydrofilný polymér a prípadne farmaceutický prijateľné formulačné činidlá charakteristické tým, že predželatínovaný škrob umožní formulácii zachovať si riadený profil uvoľňovania zabudovanej účinnej zložky (zložiek) v uvoľňovacom sa médiu uvoľňujúcim sa médiu s meniacou sa iónovou silou, najmä v uvoľňujúcom sa médiu s rastúcou iónovou silou, výhodnejšie v uvoľňujúcom sa médiu s hodnotami iónovej sily dosahujúcimi až 0,9, ešte výhodnejšie v uvoľňujúcom sa médiu s hodnotami iónovej sily, ktoré zodpovedajú fyziologickým podmienkam, to je podmienkam celého gastrointestinálneho traktu, tak v stave nalačno, ako po konzumácii potravy a najvýhodnejšie v uvoľňujúcom sa médiu s hodnotami iónovej sily, ktoré sa pohybujú približne od 0,01 do 0,2. Vynález sa taktiež týka hydrofilnej riadene sa uvoľňujúcej formulácie, ktorá obsahuje predželatínovaný škrob, aspoň jednu účinnú zložku, aspoň jeden viskózny hydrofilný polymér a prípadne farmaceutický prijateľné formulačné činidlá a ktorá je charakteristická tým, že predželatínovaný škrob bráni okamžitému uvoľneniu celej dávky z formulácie pri prechode gastrointestinálnym traktom, tak za podmienok nalačno, ako po konzumácii potravy, a najmä predželatínovaný škrob bráni náhlemu uvoľneniu dávky spojeného s príjmom potravy.
Formulácia podľa vynálezu je vhodná najmä na podanie jednej alebo viacej účinných zložiek (a) s krátkym polčasom života, rádovo trvajúcim 4 až 8 hodín alebo kratším, ktoré je treba pri podaní v bežných prostriedkoch rozdeliť do niekoľko dávok podávaných v priebehu dňa; alebo (b) s úzkym terapeutickým indexom; alebo (c) s významnou absorpciou v oblasti celého gastrointestinálneho traktu; alebo (d) s relatívne málo terapeuticky účinnou dávkou.
Vhodnými účinnými zložkami sú tie zložky, ktoré majú lokálny fyziologický účinok a taktiež tie zložky, ktoré po orálnom podaní majú systemický účinok. Príkladom týchto zložiek sú:
analgetiká a protizápalové látky (NSAID, fentanyl, indometacín, ibuprofén, ketoprofén, nabumetón, paracetamol, piroxicam, tramadol, COX-2 inhibítor;
- antiarytmiká (procainamid, chinidín, verapamil);
- antib aktéri álne a antiprotozoárne činidlá (amoxicilín, ampicilín, benzatín penicilín, benzylpenicilín, cefaclor, cefadroxil, cefprozil, cefuroxim axetil, cefalexín, chlóramfenikol, chlorochín, ciprofloxacín, claritromycín, klavínová kyselina, clindamycín, doxyxyklín, erytromycín, cluxloxacilín sodný, halofantrín, izoniazid, kanamycín sulfát, linkomycín, mefloqín, minocyclín, nafcilín sodium, kyselina nalidixová, neomycín, norfloxacín, ofloxacín, oxacilín, fenoxymetylpenicilín draselný, pyrimetamín-sulfadoxím, streptomycín);
- antikoagulačné činidlá (warfarín);
- antidepresíva (amitriptylín, amoxapín, butriptylín, clomipramín, desipramín, dotiepín, doxepín, fluoxetín, reboxetín, amineptín, selegilín, gepirón, imipramín, uhličitan lítny, mianserín, milnacipran, nortriptylín, paroxetín, sertralín; 3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridín-2(lH)yl]etyl]-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidín-4-ón);
- antidiabetiká (glibenclamid, metformín);
- antiepileptiká (carbamazepín, clonazepam, etosuximid, gabapentín, lamotrigín, levetiracetám, fenobarbitón, fentoín, primidón, tiagabín, topiramant, valpromid, vigabatrín);
- antimykotiká (amfotericín, clotrimazol, econazol, fluconazol, flucytozín, griseofnlvín, intraconazol, ketoconazol, miconazol nitrát, nystalín, terbinafín, voriconazol);
- antihistaminiká (astemizol, cinnarizín, cyproheptadín, decarboetoxyloratadín, fexofenadín, flunarizín, levocabastín, loratadín, norastemizol, oxatomid, prometazín, terfenadín);
- antihypertenzíva (captopril, enalapril, ketanserín, lizinopril, minoxidil, prazozín, ramipril, reserpín, terazozín);
- antimuskarínové činidlá (atrofín sulfát, hyoscín);
- antineoplastické činidlá a antimetaboliká (zlúčeniny platiny, ako napríklad cis-platina, karboplatín; taxány, ako napríklad paclitaxel, docetaxel; tekány, ako napríklad camptotecín, irinotekán, topotekán; vinkové alkaloidy, ako napríklad vinblastín, vindecín, vincristín, vinorelbín; nukleozidové deriváty a antagonisty kyseliny listovej, ako napríklad 5-fluorouracil, capecitabín, gemcitabín, merkaptopurín, tioguanín, cladribín, metotrexát; alkylačné činidlá, ako napríklad dusíkatý yperit, napr. cyklofosfamid, chlórambucil, chlórmétín, i-fosfamid, melfalan, alebo nitrózomočoviny, napr. carmustív, alebo alkylačné činidlá, napr. busulfán, dakarbazín, prokarbazín, tiotepa; antibiotiká, ako napríklad daunorubicín, doxorubicín, idarubicín, epirubicín, bleomycín, dactinomycín, mitomycín; HER 2 protilátky, ako napríklad trastuzmab; podofyllotoxínové deriváty, ako napríklad etopozid, tenipozid; farnesyl protilátky inhibítory transferázy; antrachinónové deriváty, ako napríklad mitoxantrón);
- antimigreniká (alniditan, naratriptan, sumatriptan);
- antiparkinsoniká (bromocryptín mesylát, levodopa, selegilín);
- antipsychotiká, hypnotiká a sedatíva (alprazolam, buspirón, chlórdiazepoxid, chlórpromazín, clozapín, diazepam, flupentixol, flufenazín, flurazepam, 9-hydroxyrisperidón, lorazepam, mazapertín, olanzapín, oxazepam, pimozid, pipamperón, piracetam, promazín, risperidón, selfotel, seroguel, sertindol, sulpirid, temazepam, tiotixén, triazolam, trifluperidol, ziprazidón, zolpidem);
- činidlá proti mŕtvici (lubeluzol, lubeluzol oxid, riluzol, aptiganel, eliprodil, remacemide);
- antitusiká (dextrometorplan, laevodropropizín)
- antivirotiká (acyklovir, ganciklovir, lovirid, tivirapín, zidovudín, lamivudín, zidovudín + lamivudín, didanozín, zalcitabín, stavudín, abakavír, Iopinavir, amprenavir, nevirapine, efavirenz, delavirdín, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, adefovir, hydroxymočovina);
- beta-adrenoceptórové blokačné činidlá (atenolol, carvedilol, metoprodol, nebivolol, propanolol);
- inotropné činidlo pôsobiace na srdce (amrinón, digitoxín, digoxín, milrinón);
- kortikosteroidy (beclometazón dipropionát, betametazón, budesonid, dexametazón, hydrokortizón, metylprednisolón, prednisolón, prednizón, triamcinolón);
- dezinfekčné činidlá (chlórhexidín);
- diuretiká (acetazolamid, frusemid, hydrochlorotiazid, izosorbid);
- enzýmy;
- esenciálne oleje (anetol, anizový olej, rasca, kardamóm, škoricový olej, cineol, klinčekový olej, koriandrový olej, mentolový olej, kôprový olej, eukalyptový olej, eugenol, zázvor, citrónový olej, horčicový olej, nerolový olej, olej z muškátového orieška, pomarančový olej, peppermint, šalvej, mäta pieporná, terpineol, materina dúška);
- gastrointestinálne činidlá (cimetidín, cisaprid, cleboprid, difenoxylát, domperidón, famotidín, lanzoprazol, loperamid, loperamid oxid, mezalazín, metoclopramid, mozaprid, nizatidín, norcisapride, olzalazín, omeprazol, pantoprazol, perprazolem prucaloprid, rebeprazol, ranitidín, ridogrel, sulfazalizín);
- hemostatiká (kyselina aminokaprónová);
- činidlo regulujúce lipidy (atorvastatín, lovastatín, pravastatín, probucol, simvastatín);
- lokálne anestetiká (benzokaín, lignokaín);
- ópiové analgetiká (buprenorfín, codeín, dextromoramid, dihydrokodeín, hydrokodón, oxykodón, morfín);
- parasympatomimetiká a lieky proti demencii (AIT-082, eptastigmín, galantamín, metrifonát, milamelín, neostigmín, fyzostigmín, takrín, donepezil, rivastigmín, sabkomelín, talsaklidín, xanomelín, eptastigmín, memantín, lazabemid);
- peptidy a proteíny (antibodies, becaplermín, cyklosporín, erytropoietín, immunoglobulín, inzulín);
- pohlavné hormóny (estrogény: zložený z estrogénu, etinylestradiol, mestranol, estradiol, estriol, estrón; progesteróny; chlórmadinón acetát, cyproterón acetát, 17- deacetyl norgestimát, dezogestrel, dienogest, dydrogesterón, etíndiol diacetát, gestodén, 3-keto dezogestrel, levonorgestrel, lynestrenol, medroxyprogesterón acetát, megestrol, noretindrón, noretindrón acetát, noretisteróne, noretisterón acetát, noretynodrel, norgestimát, norgestrel, norgestrienón, progesterón, quingestanol acetát);
- stimulačné činidlá (sildenafil);
- lieky pôsobiace na rozšírenie ciev (amlodipín, buflomedil, amín nitrit, diltiazém, dipyridamol, glyceryl trinitrát, izosorbid dinitrát, lidoflazín, molzidomín, nikardipín, nifedipín, oxpentifyllín, pentaerytitol);
ich í'V-oxidy, ich farmaceutický prijateľné adičné soli kyseliny alebo bázy a ich stereochemicky izomérne formy.
Farmaceutický prijateľné adičné soli kyselín zahrnujú adičné soľné formy kyselín, ktoré možno bežne získať pôsobením vhodnou organickou alebo anorganickou kyselinou na bázickú formu účinnej zložky.
Účinné zložky obsahujúce kyslé protóny možno previesť na netoxické kovové alebo amónne adičné soľné formy pôsobením vhodnou organickou nebo anorganickou bázou.
Výraz „adičná soľ“ taktiež obsahuje hydrátové a ďalšie solvátové formy, ktoré sú účinné zložky tvoriť. Príkladom takých foriem sú napríklad hydráty, alkoholáty a pod.
N-oxidové formy účinných zložiek zahrnujú tie účinné zložky, v ktorých je jeden alebo niekoľko atómov dusíka zoxidované na tzv. V-oxid.
Výraz „stechiometrické izomérne formy“ definuje všetky možné stereoizomérne formy, ktoré môžu účinné zložky mať. Konkrétnejšie, stereogénne stredy môžu mať R- alebo S-konfiguráciu a účinné zložky obsahujúce jednu alebo viacej dvojitých väzieb môžu mať E- alebo Z-konfiguráciu.
Zaujímavou skupinou účinných zložiek sú opísané zložky, s výnimkou salbutamolu, izosorbid 5-mononitrátu, dihydroergotamínu, vitamínu B12, konjugovaných estrogénov, kyseliny acetylsalicylovej, fluoridu, miconazolu a triamcinolónu.
Ďalšou skupinou zaujímavých zložiek sú opísané zložky, s výnimkou salbutamolu, izosorbid 5-mononitrátu, dihydroergotamínu, vitamínu B12, konjugovaných estrogénov, kyseliny acetylsalicylovej, fluoridu, miconazolu a triamcinolónu, acyklovíru, lamotrigínu a acetaminofénu v kombinácii s difenhydramínom.
Vzhľadom na prítomnosť jednej alebo viacej účinných zložiek sa vynález taktiež týka použitia hydrofilnej riadene uvoľňujúcej formulácie, ako bola opísaná skôr, ako liečiva.
Ako už bolo opísané, vo formulácii podľa vynálezu je obsiahnutý predželatínovaný škrob. Predželatínovaný škrob je ľahko dostupným produktom, ktorý možno vyrábať predvarením a sušením škrobov. Je široko využívaný v potravinárskom priemysle na poskytnutie viskóznych pást po rekonštrukcii vo vode.
Predželatinácie možno dosiahnuť:
- sušením rozprašovaním: predželatínované škroby vyrobené týmto spôsobom sú tvorené dutými guľôčkami, spravidla ktorých vnútorná dutina je spravidla vyplnená vzduchom. Vyrobí sa varením škrobu vo vode a následným rozprašovaním horkej pasty do sušiacej komory alebo veže;
- sušením valcovaním: predželatínované škroby pripravené týmto spôsobom sú tvorené časticami, ktoré majú podobu transparentných plochých nepravidelných doštičiek. Tieto produkty sa spravidla súčasne varia a sušia na vyhrievaných valcoch buď s použitím tesne usporiadanej kombinácie dvoch žmýkacích valcov, alebo s použitím tesne usporiadanej kombinácie jediného valca a nožovej stierky. V oboch prípadoch sa získa vrstva materiálu s hrúbkou papiera, ktorá sa následne rozomelie;
- vytlačovaním alebo bubnovým sušením:
predželatínované škroby pripravené týmto spôsobom sú tvorené jednotlivými časticami, ktoré sú oveľa širšie a nepravidelnejšie ako produkty sušené valcovaním. Bubnové sušenie je podobné sušeniu valcovaním s tou výnimkou, že sa na vyhrievané valce aplikuje silnejší povlak škrobovej pasty a vysušený produkt sa následne rozomelie na požadovanú veľkosť častíc. Pri extrudačných spôsoboch sa zvlhčený škrob pretlačuje prehriatou komorou za vysokého šmykového namáhania a následne je vytlačený a súčasne sušený vetraním za atmosférického tlaku.
Výhodnou formou predželatínovaného škrobu je bubnovo sušený voskový kukuričný škrob, ktorý dodáva spoločnosť Cerestar Benelux BV (Breda, Holandsko).
Hmotnostné percento predželatínovaného škrobu v hydrofilnej kontrolovane uvoľňovanej formulácii podľa vynálezu sa výhodne pohybuje približne od 0,01 % do menej ako 80 % (hmotn./hmotn.), výhodnejšie približne od 0,01 % do 15 %, ešte výhodnejšie približne od 0,01 % do 5 % a najvýhodnejšie dosahuje približne 5 %.
Hydrofilné polyméry tvoriace riadene uvoľňujúcu matricu výhodne uvoľňujú účinnú zložku (zložky) postupne, pozvoľna, kontinuálne. Po uvedení do kontaktu s vodnou tekutinou po podaní napúčajú, čo vedie k vytvoreniu viskózneho uvoľňovania liečiva regulujúce gélovú vrstvu. Viskozita polymérov sa výhodne pohybuje v rozmedzí od 150 do 100 000 mPas (vlastná viskozita 2 % vodného roztoku pri 20 °C). Príklady takých polymérov sú
- alkylcelulózy, ako napríklad metylcelulóza;
- hydroxyalkylcelulózy, napríklad hydroxymetylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a hydroxybutylcelulóza;
- hydroxyalkylalkylcelulózy, ako napríklad hydroxyetylmetylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza;
- karboxyalkylcelulózy, ako napríklad karboxymetylcelulóza;
- soli karboxyalkylcelulózy a alkalických kovov, ako napríklad nátriumkarboxymetylcelulóza;
- karboxyalkylcelulózy, ako napríklad karboxymetyletylcelulóza;
- estery karboxyalkylcelulózy;
- iné prírodné, semi-syntetické alebo syntetické polysacharidy, ako napríklad kyselina algínová a soli tejto kyseliny a alkalického kovu a amónne soli tejto kyseliny, karagén (sušená morská riasa), galaktomannany, tragant, agar- agar, arabská guma, guarová guma, xantánová guma, škroby, pektíny, ako napríklad karboxymetylamylopektín sodný, deriváty chitínu, ako napríklad chitosan, polyfruktany, inulín;
- polyakrylové kyseliny a ich soli;
- polymetakrylové kyseliny a ich soli, metakrylové kopolyméry;
- polyvinylalkohol;
- polyvinylpyrrolidín, kopolyméry polyvinylpyrrolidínu s vinyl acetátom;
- kombinácie polyvinylalkoholu a polyvinylpyrrolidínu;
- polyalkylenové oxidy, ako napríklad polyetylénové oxidy a polypropylénové oxidy a kopolyméry etylénoxidu a propylénoxidu.
Výhodnými hydrofilnými polymérmi sú polysacharidy, najmä celulózové deriváty a najvýhodnejšie celulózoéterové deriváty.
Najvýhodnejšími celulózoéterovými derivátmi sú hydroxypropylmetylcelulóza a hydroxypropylcelulóza.
Komerčne dostupné sú rôzne viskózne druhy hydroxypropylcelulózy a hydroxypropylmetylcelulózy.
V rámci vynálezu sa výhodne použije hydroxypropylmetylcelulóza, ktorej zdanlivá viskozita sa pohybuje v rozmedzí približne od 3500 mPa.s do 100 000 mPa.s, výhodnejšie v rozmedzí približne od 4000 mPa.s do 20 000 mPa.s, a najvýhodnejšie v rozmedzí približne od 6500 mPa.s do 15 000 mPa.s (zdanlivá viskozita 2 % vodného roztoku pri 20 °C), napr. hypromellose 2208 (DOW, Antwerp, Belgie).
Ako výhodná sa javí hydroxypropylcelulóza majúca viskozitu nižšiu ako 1500 mPa.s (zdanlivá viskozita 2 % vodného roztoku pri 20 °C), a najmä hydroxycelulóza majúca viskozitu približne 150 mPa.s až 700 mPa.s a výhodnejšie približne 200 mPa.s až 600 mPa.s, napr. Klucel EF (Hercules, Wilminton, USA).
Viskózne hydrofilné polyméry tvoriace matricu poskytujú prípravkom riadený profil farmakokinetického uvoľňovania. V závislosti od množstva polymérov zabudovaných do prípravku možno modulovať profil uvoľňovania. Výhodne sa množstvo viskózneho hydrofilného polyméru v formulácii podľa vynálezu pohybuje v rozmedzí približne od 0,01 do 80 % (hmotn./hmotn.). Navyše pokiaľ sa použije kombinácia polymérov, potom má na profil uvoľňovania účinnej látky z prípravku taktiež vplyv pomer uvedených polymérov. Pokiaľ sa napríklad použije jeden alebo viacej hydrofilných polymérov, výhodne derivátov celulózy, výhodnejšie hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza, potom sa hmotnostné percento (% hmotn./hmotn.) hydroxypropylmetylcelulózy výhodne pohybuje v rozmedzí približne 0 až 16 % a hmotnostné percento hydroxypropylcelulózy sa výhodne pohybuje v rozmedzí približne od 25 % do 62 %. Pomer hydroxypropylcelulózy ku hydroxypropylmetylcelulóze sa výhodne pohybuje od 1 : 5 do 5 : 1, výhodnejšie od 1 : 1 do 5 : 1 a najvýhodnejšie od 3 : 1 do 5 : 1.
Kombinácia rôznych polymérov ponúka možnosť kombinovať rôzne mechanizmy, pomocou ktorých sa účinná zložka (zložky) uvoľňuje (uvoľňujú) z matrice. Taká kombinácia uľahčuje ľubovoľné riadenie farmakokinetického profilu prípravku, pokiaľ ide o uvoľňovanie účinnej zložky (zložiek). Ako už bolo spomínané skôr, existujú tri hlavné mechanizmy, pomocou ktorých možno z matrice uvoľňovať účinnú zložku: rozpúšťanie, erózia a difúzia. Účinná zložka sa uvoľní mechanizmom rozpúšťania, pokiaľ je homogénne dispergovaná v sieti matrice tvorenej rozpustným polymérom. Sieť sa postupne rozpustí v gastrointestinálnom trakte, čím postupne uvoľní svoj obsah. Polymér tvoriaci matricu môže taktiež postupne erodovať smerom od povrchu matrice a s tým súčasne uvoľňovať účinnú zložku. Pokiaľ je účinná zložka zabudovaná do matrice tvorenej nerozpustným polymérom, potom sa uvoľňuje difúziou: gastrointestinálne tekutiny prenikajú nerozpustnou hubovitou matricou a difnndujú nazad zaťažené účinnou zložkou.
Pri uvoľňovaní jednej alebo viacej účinných zložiek z matrice obsahujúcej hydroxypropylcelulózu a hydroxypropylmetylcelulózu sa uplatňuje kombinácia mechanizmov uvoľňovania. Vzhľadom na vyššiu rozpustnosť hydroxypropylmetylcelulózy v porovnaní s rozpustnosťou hydroxypropylcelulózy sa hydroxypropylmetylcelulóza postupne rozpustí a boduje z matrice, zatiaľ čo hydroxypropylcelulóza bude skorej pôsobiť ako hubovitá matrica uvoľňujúca účinnú zložku najmä difúziou.
Okrem účinnej zložky (zložiek), hydrofilných polymérov a predželatínovaného škrobu môže formulácia podľa vynálezu taktiež prípadne obsahovať farmaceutický prijateľné formulačné činidlá, ktoré podporia výrobu, lisovateľnosť, vzhľad a chuť tohto prípravku. Tieto formulačné činidlá zahrnujú napríklad riedidlá alebo plnivá, klzné látky, väzobné činidlá, granulačné činidlá, činidlá zabraňujúca spekavosti, lubrikanty, ochucovadlá, farbivá a konzervačné látky.
Plnivo možno zvoliť z rozpustných plnív, napríklad sacharózy, laktózy, trehalózy, maltózy, manitolu, sorbitolu, inulínu, a z rozpustných plnív, napríklad zo stredného fosforečnanu vápenatého alebo normálneho fosforečnanu vápenatého a mastenca. Zaujímavým plnivom je laktóza, najmä monohydrát laktózy. Možno použiť rôzne typy laktózy. Jedným z typov laktózy výhodne používaných v rámci vynálezu je monohydrát laktózy 200 mesh (DMV, Veghel, Holandsko). Ďalej možno výhodne použiť typ monohydrátu laktózy DCL 11 (DMV, Veghel, Holandsko). Označenie DCL je skratkou pre „Direct Compression Lactose“ (priamo lisovaná laktóza). Číslica 11 označuje referenčné číslo výrobcu. Tento typ laktózy je charakteristický tým, že 98 % (hmotn./hmotn.) častíc má priemer menší ako 250 pm, 30 % (hmotn./hmotn.) až 60 % (hmotn./hmotn.) častíc má priemer 100 um a maximálne 15 % (hmotn./hmotn.) častíc má priemer menší ako 45 um.
Hmotnostné percento plniva sa pohybuje približne od 6 % do 54 % (hmotn./hmotn.).
Medzi prípadnými ďalšími formulačnými činidlami, ktoré môže matrica obsahovať, možno spomenúť činidlá, akými sú polyvidón; škrob; arabská guma; želatína; deriváty získané z morských rias, napr. kyselina algínová, alginát sodný a vápenatý; deriváty celulózy, napr. etylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, majúce použiteľné väzobné a granulačné vlastnosti; činidlá podporujúca klzavosť, napr. koloidné siliky, škrob alebo mastenec; lubrikanty, napríklad stearát horečnatý a/alebo palmitát, stearát vápenatý, kyselina steárová, polyetylénglykol, kvapalný parafín, laurylsulfát sodný alebo horečnatý; antiadherenty, ako napríklad mastenec alebo kukuričný škrob.
Okrem opísaných farmaceutický prijateľných formulačných činidiel môže riadene sa uvoľňujúca formulácia podľa vynálezu obsahovať cyklodextríny alebo ich deriváty, ktoré zvýšia rýchlosť rozpúšťania účinnej látky (látok). Na tento účel možno odporúčaným množstvom cyklodextrínu alebo jeho derivátov nahradiť ekvivalentné množstvo plniva.
Uvoľňovanie účinnej zložky z orálnej pevnej liekovej formy s riadeným uvoľňovaním a následná absorpcia účinnej látky z gastrointestinálneho traktu do krvného riečiska je závislé od rozpustnosti a môžu byť pomalé a nepravidelné najmä v prípade vo vode ťažko rozpustných, slabo rozpustných, veľmi slabo rozpustných, prakticky nerozpustných alebo nerozpustných účinných látok, definovaných podľa United States Pharmacopeia 24, str. 10.
V prípade účinnej látky, ktorej rozpustnosť je závislá od pH hodnoty, sa môže uvoľňovanie účinnej látky z liekovej formy a jej následná absorpcia do krvného riečiska počas pasáže liekovej formy gastrointetinálnym traktom meniť. To je relevantné najmä v prípade alkalických účinných látok, pri ktorých je zvýšenie pH hodnoty doprevádzané znížením rozpustnosti. Pri prechode gastrointestinálnym traktom strávia riadene sa uvoľňujúce formulácie relatívne dlhý čas v spodnej časti traktu (ileum a čreva), sa pH hodnota luminálneho obsahu mení od 7,5 (ileum) cez 6,4 (vzostupný bedrovník) do 7,0 (priečny bedrovník) (Evans a kol., Gut, 29, 1035-1041, 1988: Wilson a Washington v Physiological Pharmaceutics, Ellis Horwood Limited, West Sussex, UK, str. 21-36,1989). Táto vyššia pH hodnota v spodnej časti gastrointestinálneho traktu, v zrovnaní s hornou časťou, môže spôsobiť zníženie rozpustnosti alkalických účinných látok, čo v svojom dôsledku spôsobí zníženie rozpustnosti alkalickej účinnej látky, a teda zníženie uvoľňovania účinnej látky z liekovej formy a zníženie a spomalenie absorpcie tejto účinnej látky.
Cyklodextríny alebo ich deriváty sú spravidla známe ako komplexotvorné činidlá. Zabudovaním komplexu účinná látka/cyklodextrín do riadene sa uvoľňujúcej formulácie podľa vynálezu možno zlepšiť rozpustnosť a následné absorpčné charakteristiky vo vode ťažko rozpustných, slabo rozpustných, veľmi slabo rozpustných, prakticky nerozpustných alebo nerozpustných účinných látok alebo účinných látok, ktorých rozpustnosť je závislá od pH hodnoty. Poskytuje rýchlejšie alebo pravidelnejšie uvoľňovanie účinných látok; výhodne sa dosiahne uvoľňovania nultého rádu. Okrem schopnosti urýchliť rozpúšťanie je cyklodextrín ďalej schopný ovplyvňovať erodujúci prvok formulácie podľa vynálezu.
Cyklodextrín, ktorý možno použiť v rámci vynálezu, zahrnuje v odbore známe farmaceutický prijateľné nesubstituované a substituované cyklodextríny, najmä a, β alebo γ cyklodextríny, alebo ich farmaceutický prijateľné deriváty.
Substituované cyklodextríny, ktoré je možné použiť v rámci vynálezu, zahrnujú polyétery opísané v patente US 3,459,731. Nesubstituované cyklodextríny sa spravidla uvedú do reakcie s alkylénoxidom, výhodne za zvýšeného tlaku a zvýšenej teploty v prítomnosti alkalického katalyzátora. Pretože možno hydroxyskupinu cyklodextrínu substituovať alkyloxidom, ktorý môže sám reagovať s ešte ďalšou molekulou alkylénoxidu, je použitou priemernou molekulovou hmotnosťou (MS) priemerný počet molov substituovaného činidla na jednotku glukózy. MS môže byť vyšší ako 3 a teoreticky nemá limitu.
Ďalšími substituovanými cyklodextrínmi sú étery, v ktorých je atóm vodíka aspoújednej hydroxyskupiny cyklodextrínu nahradený alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkylkarbonylalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, alebo zmesi týchto éterov. Výhodnými substituovanými cyklodextrínmi sú najmä tie, v ktorých je vodík jednej alebo viacej hydroxylových skupín cyklodextríny nahradený alkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 2 až 4 atómami uhlíka alebo karboxyalkylovou skupinou s 1 až 2 atómami uhlíka, alebo výhodnejšie metylovou skupinou, etylovou skupinou, hydroxyetylovou skupinou, hydroxypropylovou skupinou, hydroxybutylovou skupinou, karboxymetylovou skupinou alebo karboxyetylovou skupinou.
V uvedených definíciách znamená výraz „alkylová skupina s 1 až 2 atómami uhlíka“ nasýtené uhľovodíkové radikály majúce 1 až 2 atómy uhlíka, napríklad metylový radikál alebo etylový radikál; výraz „alylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka“ zahrnuje nasýtené uhlovodíkové radikály s priamym alebo vetveným reťazcom majúcim 1 až 3 atómy uhlíka, zahrnujúce radikály spadajúce do výrazu „alkylová skupina s 1 až 2 atómami uhlíka“ a 1-metyletylový radikál, propylový radikál; výraz „alkylová skupina s 2 až 4 atómami uh9 líka“ zahrnuje nasýtené uhlovodíkové radikály s priamym alebo vetveným reťazcom majúcom 2 až 4 atómy uhlíka, zahrnujúci etylový radikál, 1-metyletylový radikál, 1,1-dimetyletylový radikál, propylový radikál, 2-metylpropylový radikál, butylový radikál a pod.; a výraz „alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka“ zahrnuje nasýtené uhlovodíkové radikály s priamym alebo vetveným reťazcom majúcom 1 až 6 atómy uhlíka, zahrnujúce radikály spadajúce do definície uvedených výrazov a pentylový radikál, hexylový radikál a pod.
Tieto étery možno pripraviť uvedením východiskového cyklodextrínu do reakcie s vhodným O-alkylačným činidlom alebo zmesou takých činidiel v koncentráciách zvolených tak, aby sa získal požadovaný éter cyklodextrínu. Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle v prítomnosti vhodnej bázy. Pri takých éteroch je za stupeň substitúcie (DS) považovaný priemerný počet substituovaných hydroxyskupín na jednotku glukózy, pričom DS teda dosahuje maximálne 3.
Pri derivátoch cyklodextrínu, ktoré sú použiteľné v rámci vynálezu, sa DS výhodne pohybuje v rozmedzí od 0,125 do 3, výhodne od 0,3 do 2, a ešte výhodnejšie od 0,3 do 1 a MS sa pohybuje v rozmedzí od 0,125 do 10, výhodne od 0,3 do 3 a ešte výhodnejšie od 0,3 do 1,5.
Zvlášť použiteľné v rámci vynálezu sú étery β-cyklodextrínu, napr. dirnetylT-cyklodextrín, ktorý opísal M. Nogradi v Drugs of the Future, zv. 9. č. 8, str. 577 až 678 (1984), a polyétery, napr. hydroxypropyl β-cyklodextrín a hydroxyetyl β-cyklodextrín. Takým alkyléterom môže byť metyléter so stupňom substitúcie približne 0,125 až 3, napríklad približne 0,3 až 2. Hydroxypropylcyklodextrín možno napríklad pripraviť reakciou β-cyklodextrínu s propylénoxidom a jeho MS hodnota môže dosahovať približne 0,125 až 10, napr. približne 0,3 až 3.
Ďalším vhodným typom substituovaných cyklodextrínov sú sulfobutylcyklodextríny. S týmto typom vynález taktiež počíta.
Cyklodextrínom výhodne používaným v rámci vynálezu je vďaka svojej vysokej rozpustnosti vo vode β-cyklodextrín a najmä hydroxypropyl β-cyklodextrín.
Pomer cyklodextrínu k účinnej zložke sa môže značne líšiť. Tento pomer závisí od použitej účinnej zložky alebo cyklodextrínu, požadovanom profile rozpúšťania, rozpustnosti cyklodextrínu a účinnej zložky rozpúšťadla použitého pri príprave zmesi cyklodextrín- účinná zložka, pozri ďalej. Výhodne možno použiť pomer aspoň 1:1, hoci ani nižšie pomery nie sú vylúčené.
Použitie zmesi cyklodextrínov, buď rôznych typov (α, β, γ), alebo rôznych substitúcií. (2-hydroxypropylovú alebo metylovú) alebo rôznych substitučných zmesí taktiež spadá do rozsahu vynálezu.
Zabudovanie cyklodextrínov alebo ich derivátov do riadene sa uvoľňujúcej formulácie podľa vynálezu sa spravidla uskutočňuje tak, že sa cyklodextrín výhodne najskôr dôkladne premieša s účinnou zložkou (zložkami) a následne sa táto dokonale premiešaná zmes zmieša s ostávajúcimi zložkami riadene sa uvoľňujúcej formulácie.
Pri príprave dokonale premiešanej zmesi cyklodextrínu a účinnej zložky (zložiek) možno použiť rôzne techniky, ktoré zahrnujú:
a) techniku jednoduchého miešania, kedy sa dve zložky fyzicky miešajú vo vhodnom zmiešavacom zariadení, napr. v mixéri TURBULA (Willy A. Bachoven Machinenfabrik, Basilej, Švajčiarsko);
b) techniku guľového mletia, kedy sa dve zložky zavedú spoločne do vhodného guľového mlyna, kde sa melú (Retsch GMBH a Haan, Nemecko);
c) techniku suchého hutnenia, kedy sa cyklodextrín a účinná zložka (zložky) zmieša vo vhodnom zmiešavacom zariadení. Výsledná zmes sa následne vedie kompaktorom (napchávačom), napr. kompaktorom Polygran 3W (Gerteis Jona, Švajčiarsko) a následne sa naláme, čím sa získajú aglomeráty, napr. fólie alebo dosky;
d) techniku dispergácie pevnej látky. Výraz „disperzie pevnej látky“, ak je m použitý, označuje systém v pevnom stave (na rozdiel od kvapalného alebo plynného stavu), ktorý obsahuje aspoň dve zložky, v tomto prípade účinnú zložku (zložky) a cyklodextrín, pričom jedna zložka je viacej či menej pravidelne dispergovaná v druhej zložke alebo zložkách (v prípade, že sú obsiahnuté ďalšie farmaceutický prijateľné formulačné činidlá, v odbore všeobecne známe, napríklad zmäkčovadlá, konzervačné látky a pod.). Pokiaľ je disperzia zložiek taká, že je celý systém chemicky a fyzicky jednotný alebo homogénny, alebo je tvorený jednou fázou, podľa termodynamickej definície, potom je táto disperzia pevnej látky tu označovaná ako „pevný roztok“. Pevné roztoky sú výhodnými fyzikálnymi systémami, pretože v nej obsiahnuté zložky sú spravidla ľahko biologicky dostupné pre organizmy, ktorým sú podané.
Túto výhodu možno pravdepodobne vysvetliť ľahkosťou, s ktorou môžu pevné roztoky tvoriť kvapalné roztoky, pokiaľ sa uvedú do kontaktu s kvapalným médiom, akými sú napr. gastrointestinálne šťavy. K ľahkému rozpúšťaniu aspoň čiastočne prispieva fakt, že energia potrebná na rozpustenie zložiek pevného roztoku je menšia, ako energia potrebná na rozpustenie zložiek kryštalickej alebo mikrokryštalickej pevnej fázy.
Výraz „pevná disperzia“ taktiež zahrnuje disperzie, ktoré sú menej homogénne ako pevné roztoky. Tieto disperzie nie sú chemicky a fyzikálne jednotné alebo obsahujú viacej ako jednu fázu. Napríklad výraz „pevná disperzia“ taktiež označuje systém majúci domény alebo malé oblasti, kde sú amorfná, mikrokryštalická alebo kryštalická účinná zložka (zložky), alebo amorfný, mikrokryštalický alebo kryštalický cyklodextrín, alebo oba, viacej či menej pravidelne dispergované v druhej fáze obsahujúcej cyklodextrín alebo účinnú zložku (zložky) alebo pevnom roztoku obsahujúcom účinnou zložku (zložky) a cyklodextrín. Tieto domény sú oblasťami ležiacimi vnútri pevnej disperzie, ktoré sú odlišne označené niektorým fyzikálnym znakom, majú malú veľkosť a sú pravidelne alebo náhodne distribuované v celom objeme pevnej disperzie.
Na prípravu pevných disperzií existujú rôzne techniky. Spomenúť možno napríklad vytlačovanie taveniny, sušenie rozprašovaním, sušenie vymrazovaním a odparovaním roztoku, pričom poslednú techniku možno považovať za výhodnú.
Spôsob odparovania roztoku zahrnuje nasledujúce kroky:
a) rozpustenie účinnej zložky (zložiek) a cyklodextrínu vo vhodnom rozpúšťadle, akým je napríklad voda alebo organické rozpúšťadlo, napríklad alkohol, najmä metanol, etanol alebo ich zmesi, prípadne za zvýšenej teploty;
b) odparenie rozpúšťadla z roztoku pripraveného v kroku a), prípadne za vákua. Roztok možno taktiež naliať na veľký povrch tak, aby vytvoril tenký film a z neho odpariť rozpúšťadlo.
Pri sušení rozprašovaním sa dve zložky taktiež rozpustia vo vhodnom rozpúšťadle a výsledný roztok sa následne rozprašuje dýzou rozprašovacej sušičky, načo nasleduje odparenie rozpúšťadla z výsledných kvapôčok za zvýšenej teploty.
Pri sušení vymrazovaním sa cyklodextrín a účinná zložka (zložky) rozpustia vo vhodnom rozpúšťadle. Táto zmes sa následne zmrazí, načo nasleduje sublimácia rozpúšťadla za vákua, za dodávky sublimačného tepla a za kontinuálneho odvádzania vznikajúcich pár. Výslednú pevnú látku vysušenú vymrazovaním možno podrobiť sekundárnemu sušeniu za zvýšenej teploty.
Vytlačovanie z taveniny zahrnuje nasledujúce kroky:
a) zmiešanie účinnej zložky (zložiek) a cyklodextrínu;
b) prípadne zmiešanie aditív s takto pripravenou zmesou;
c) zohrievanie a združovanie takto získanej zmesi, ktoré sa prevádza až do okamihu, kedy sa získa homogénna tavenina;
d) pretlačovanie takto získanej taveniny jednou alebo niekoľkými dýzami; a
e) ochladzovanie taveniny až do jej stuhnutia.
Výraz „tavenina“ a „tavenie“ by mal byť chápaný v čo najširšom zmysle. Tieto výrazy neznamenajú iba prechod z pevného stavu do kvapalného stavu, ale taktiež označujú taktiež prechod do skleného alebo gumového stavu, v ktorých je možné jednu zložku zmesi zapuzdriť viacej či menej homogénnym spôsobom do zložky druhej. Najmä v prípadoch, kedy sa jedna zložka roztaví a druhá zložka (zložky) sa rozpustia v tavenine a vytvoria tak roztok, ktorý môže mať po ochladení formu pevného roztoku, ktorý bude mať výhodne rozpúšťacie vlastnosti.
Potom, čo sa opísanými spôsobmi pripravia pevné disperzie, možno tieto disperzie prípadne mlieť a preosiať.
Je zrejmé, že odborník v danom odbore bude schopný optimalizovať parametre techník použitých na prípravu dokonale premiešanej zmesi účinnej zložky (zložiek) a opísaného cyklodextrínu, najvhodnejšie rozpúšťadlo, prevádzkovú teplom, druh použitého zariadenia, rýchlosť miešania a mletia, rýchlosť sušenia rozprašovaním, rýchlosť zmrazenia, solubilizačná rýchlosť, výkon extrudéra a pod.
Namiesto cyklodextrínov alebo ich derivátov možno pri príprave opísanej dokonale premiešanej zmesi s účinnou zložkou (zložkami) taktiež použiť ďalšie vo vode rozpustné polyméry. Vhodné vo vode rozpustné polyméry majú zdanlivú viskozitu, pri rozpustení pri 20 °C vo vodnom roztoku v koncentrácii 2 % (hmotn./obj.), 1 mPa.s až 100 mPa.s. Vo vode rozpustný polymér možno napríklad zvoliť z množiny zostávajúcej z:
- alkylcelulózy, ako napríklad metylcelulóza,
- hydroxyalkylcelulózy, napríklad hydroxymetylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a hydroxybutylcelulóza;
- hydroxyalkylalkylcelulózy, ako napríklad hydroxyetylmetylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza;
- karboxyalkylcelulózy, ako napríklad karboxymetylcelulóza;
- solí karboxyalkylcelulózy a alkalických kovov, ako napríklad nátriumkarboxymetylcelulóza;
- karboxyalkylcelulózy, ako napríklad karboxymetyletylcelulóza;
- esterov karboxyalkylcelulózy;
- škrobov,
- pektínov, akým je napríklad karboxymetylamylpektín sodný,
- derivátov chitínu, ako napríklad chitosanu,
- di-, oligo a polysacharidov, ako napríklad trehalózy, kyseliny algínovej, solí alkalických kovov a amónnych solí kyseliny algínovej, karagénu (sušená morská riasa), galaktomannanov, tragantu, agar-agaru, arabskej gumy, guarovej gumy, xantánovej gumy,
- polyakrylátových kyselín a ich solí,
- polymetakrylových kyselín a ich solí a esterov, metylakrylátových kopolymérov,
- polyvinylalkoholu,
- polyvinylpyrrolidónu, kopolymérov polyvinylpyrrolidónu a vinylacetátu,
- kombináciou polyvinylpyrrolidónu a polyvinylalkoholu,
- polyalkylénoxidov, akými sú napríklad polyetylénoxidy a polypropylénoxidy a kopolyméry etylénoxidu a propylénoxidu.
Zaujímavou formuláciou podľa vynálezu je: Účinná zložka (zložky)
Viskózny hydrofilný polymér (polyméry)
Predželatínovaný škrob
Farmaceutický prijateľné formulačné činidlá alebo
Účinná zložka (zložky)
Viskózny hydrofilný polymér (polyméry)
Hydroxypropylcelulóza
Predželatínovaný škrob
Farmaceutický prijateľné formulačné činidlá
Ďalšou zaujímavou formuláciou podľa vynálezu je: Účinná zložka (zložky)
Viskózny hydrofilný polymér (polyméry)
Predželatínovaný škrob
Farmaceutický prijateľné formulačné činidlá alebo
Účinná zložka (zložky)
Viskózny hydrofilný polymér (polyméry)
Hydroxypropylcelulóza
Predželatínovaný škrob
Farmaceutický prijateľné formulačné činidlá
Ešte ďalšou zaujímavou formuláciou podľa vynálezu je: Účinná zložka (zložky)
Viskózny hydrofilný polymér (polyméry)
Predželatínovaný škrob
0,01 %-50% (hmotn./hmotn.) 0,01 % - 80 % (hmotn./hmotn.) 0,01 % - <80 % (hmotn./hmotn.) do 100 % (hmotn./hmotn.)
0,01 %-50% (hmotn./hmotn.) 0,01 % - 80 % (hmotn./hmotn.)
0,01 % - <80 % (hmotn./hmotn.) do 100 % (hmotn./hmotn.)
0,01 %-50% (hmotn./hmotn.) 0,01 % - 80 % (hmotn./hmotn.) 0,01 % - 15 % (hmotn./hmotn.) do 100 % (hmotn./hmotn.)
0,01 %-50% (hmotn./hmotn.) 0,01 g - 80 % (hmotn./hmotn.)
0,01 % - 15 % (hmotn./hmotn.) do 100 % (hmotn./hmotn.)
0,01 %-50% (hmotn./hmotn.) 0,01 % - 80 % (hmotn./hmotn.) 0,01 %-5 % (hmotn./hmotn.)
Farmaceutický prijateľné formulačné činidlá do 100 % (hmotn./hmotn.) alebo
Účinná zložka (zložky)
Viskózny hydrofilný polymér (polyméry)
0,01 %-50% (hmotn./hmotn.) 0,01 % - 80 % (hmotn./hmotn.)
Hydroxypropyl celulóza Predželatínovaný škrob
0,01 %-5 % (hmotn./hmotn.)
Farmaceutický prijateľné formulačné činidlá do 100 % (hmotn./hmotn.)
Ešte ďalšou zaujímavou formuláciou podľa vynálezu je:
Účinná zložka (zložky) 0,01 % - 50 % (hmotn./hmotn.)
Hydroxypropylcelulóza 25 % - 62 % (hmotn./hmotn.)
Hydroxypropylmetylcelulóza 0 % - 16 % (hmotn./hmotn.)
Predželatínovaný škrob 0,01 % až 5 % (hmotn./hmotn.)
Farmaceutický prijateľné formulačné činidlá do 100 % (hmotn./hmotn.)
Riadene sa uvolňujúca matricová formulácia podľa vynálezu sa spravidla pripraví nasledujúcim spôsobom:
(l.a) zmieša sa jedna alebo viacej účinných zložiek, pred želatínovaný škrob, jeden alebo viacej viskóznych hydrofilných polymérov a prípadne niektorá alebo všetky farmaceutický prijateľné formulačné činidlá;
(l.b) prášková zmes pripravená v kroku (l.a) sa vedie kompaktorom, čím sa získajú dosky;
(l.c) dosky sa nalámu a preosejú, čím sa získajú granuly;
(l.d) výsledné granuly sa prípadne miešajú so všetkými alebo ostávajúcimi farmaceutický prijateľnými formulačnými činidlami až do dosiahnutia homogenity.
V prípade vo vode ťažko rozpustných, slabo rozpustných, veľmi slabo rozpustných, prakticky nerozpustných alebo nerozpustných účinných látok alebo účinných látok, ktorých rozpustnosť je závislá od pH hodnoty, najmä v prípade alkalických účinných látok, možno účinnú látku (látky) zabudovať do riadene sa uvoľňujúcej formulácie, ako dokonale premiešaná zmes s cyklodextrínom alebo jeho derivátmi alebo ďalším vo vode rozpustným polymérom, pozri ďalej. V tomto prípade zahrnuje príprava riadene sa uvoľňujúcej formulácie navyše dodatočný predradený krok, takže uvedená príprava zahrnuje (2.a) dokonalé premiešanie jednej alebo viacej účinných zložiek a vo vode rozpustného polyméru;
(2.b) zmiešanie dokonale premiešanej zmesi z kroku (2.a) s predželatínovaným škrobom, jedným alebo viacej viskóznymi hydrofilnými polymérmi a prípadne niektorými alebo všetkými farmaceutický prijateľnými formulačnými činidlami;
(2.c) vedenie práškovej zmesi pripravenej v kroku (2.b) kompaktorom, za vzniku dosiek;
(2.d) nalámanie a preosiatie dosiek za vzniku granúl;
(2.e) prípadné zmiešania získaných granúl so všetkými alebo ostávajúcimi farmaceutický prijateľnými formulačnými činidlami až do dosiahnutie homogenity.
Formuláciu získanú opísaným spôsobom možno použiť pri výrobe liekovej formy, najmä liekovej formy s riadeným uvoľňovaním účinnej látky (látok). Výhodnou liekovou formou je pevná lieková forma, najmä orálna pevná lieková forma a najmä tableta alebo kapsula, napr. kapsula plnená peletami získanými z formulácie podľa vynálezu. Takú tabletu možno získať tabletovaním zmesi získanej vo finálnom kroku opísaného výrobného procesu, t. j. zmesi z kroku (l.d) alebo (2.e) v známom tabletovacom stroji.
Kompaktorom spomínanom v kroku (l.b) alebo (2.c) opísaných spôsobov je zariadenie, ktoré pracuje tak, že sa medzi dva valce vyvíjajúce tlak zavádza prášková zmes, pričom tlak valcov pôsobí na zavádzanú práškovou zmes. Týmto spôsobom sa prášková zmes zhutňuje a tvorí sa fólia alebo dosky. Kompaktory sú komerčne dostupné, pozri napr. u spoločnosti Gerteis (Jona, Švajčiarsko), napr. kompaktor Polygran 3W.
Opísaný spôsob prípravy riadene sa uvoľňujúcej formulácie môže odborník v danom odbore modifikovať napríklad pridaním určitých zložiek v iných stupňoch, ako v ktorých je naznačené skôr.
Alternatívnym spôsobom k opísanému zhutúovaniu je tabletovanie opísané v zmesi priamym lisovaním („priame tabletovanie“). Pri použití priameho lisovania sa razidlá alebo matrice majúce formu požadovaných tabliet naplnia práškovou formou majúcou zloženie tabliet, a potom sa vyrazia. Výhodou tohto spôsobu tabletovania je, že spravidla vyžaduje menej krokov. Zariadenia na priame tabletovanie sú komerčne dostupné. Len čo nie sú na plnenie razníc a matríc bez núteného dávkovania vhodné reologické vlastnosti zmesi, je treba toto zariadenie vybaviť núteným dávkovacím systémom.
Výsledné tablety môžu mať rôzne tvary, napríklad obdĺžnikový alebo kruhový. Odborník v danom obore je zoznámený s tým, že tvar tablety má vplyv na periódu uvoľňovania účinnej látky, pretože rôzne tvary majú rôzny pomer povrch/objem. Takže vzhľadom na to, že rozpúšťanie tablety je proces, ktorý prebieha prevažne na povrchu tablety, môže odlišný tvar znamenať - ale nie nevyhnutne - odlišný profil rozpúšťania.
Výsledné tablety môžu mať rôzne nominálne hmotnosti a teda rôzne veľkosti. Veľkosť tablety ovplyvňuje pomer povrch/objem a má teda vplyv na periódu uvoľňovania, pozri skôr.
Výsledné tablety sa vyrábajú z homogénnej disperzie opísaných zložiek. Túto disperziu možno získať fyzickým zmiešaním jednotlivých zložiek. Profil riadeného uvoľňovania tabliet je daný vytvorením gélovej vrstvy v dôsledku napučania homogénne dispergovaných hydrofilných polymérov. Tablety sú teda deliteľné a nemusia byť vybavené deliacim zárezom. Čo umožňuje predpísať dávku liečiva podľa potreby.
Opísané zložky, pomery a hmotnostné percentá možno použiť pre nepotiahnuté tablety, čiže pre tabletové jadrá, t. j. tablety bez povlaku.
Jednako len tablety podľa vynálezu sú výhodne potiahnuté v odbore známym fóliovým povlakom. Dôvodom poťahovania tabliet je zlepšenie vzhľadu a/alebo chuti tabliet a v neposlednom rade spôsobu ľahšieho prehltnutia tabliet. Poťahovanie tabliet podľa vynálezu môže mať aj ďalšie dôvody, napríklad zlepšenie stability a spôsobu skladovania tabliet.
Formulácie vhodné na poťahovanie tabliet obsahujú film tvoriaci polymér, akým je napríklad hydroxypropylmetylcelulóza, napr. hypromelóza 2910 (5 mPa.s), zmäkčovadlo, ako napr. glykol, najmä propylénglykol alebo polyetylénglykol, kaliaca látka, napríklad oxid titaničitý, a vyhladzovač filmu, napríklad mastenec.
Vhodnými rozpúšťadlami na poťahovanie sú voda a rovnako tak organické rozpúšťadlá. Príklady organických rozpúšťadiel sú alkoholy, napr. etanol nebo izopropanol, ketóny, napr. acetón, alebo halogénované uhľovodíky, napr. metylénchlorid.
Prípadne môže povlak obsahovať terapeuticky účinné množstvo jednej alebo viacej účinných zložiek určených na okamžité uvoľnenie a poskytovať tak bezprostrednú úľavu od liečených príznakov.
Potiahnuté tablety podľa vynálezu sa vyrobia tak, že sa najprv opísaným spôsobom pripravia tabletové jadrá a tieto jadrá sa pripravia s použitím bežných techník, napríklad poťahovacia panva.
Účinná zložka (zložky) je (sú) prítomná v liekovej forme pripravená z formulácie podľa vynálezu v terapeuticky účinnom množstve. Množstvom, ktoré tvorí terapeuticky účinné množstvo, sa mení v závislosti od použitých zložiek, liečeného stavu, závažnosti liečeného stavu a pohlavia, veku, telesnej hmotnosti a ďalších atribútov liečeného pacienta. Množstvo účinnej zložky (zložiek) použité v rámci vynálezu sa výhodne pohybuje približne od 0,01 % do 50 % (hmotn./hmotn.).
Nasledujúce príklady majú iba ilustratívny charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený priloženými patentovými nárokmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Zloženie tabliet
Tableta 1
Cisaprid-(L)-tartrát 52,92 mg
laktóza, monohydrát 200 mesh 274,83 mg
Hydroxypropylmetylcelulóza 2208 34,2 mg
hydroxypropylcelulóza 142,5 mg
voskový kukuričný škrob sušený v bubnovej sušičke 28,5 mg
stearát horečnatý 2,85 mg
koloidná bezvodná silika 5,7 mg
Mastenec* 28,5 mg
Tableta 2
Cisaprid-(L)-tartrát 52,92 mg
Laktóza, monohydrát 200 mesh 149,43 mg
Hydroxypropylmetylcelulóza 2208 74,1 mg
hydroxypropylcelulóza 228,00 mg
voskový kukuričný škrob sušený v bubnovej sušičke 28,5 mg
stearát horečnatý 2,85 mg
koloidná bezvodná silika 5,7 mg
Mastenec* 28,5 mg
Tableta 3
3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridín-2(lH)-yl]etyl]-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidín-4-ón
mikroskopicky jemný 16,00 mg
Laktóza, monohydrát DCL11 108,80 mg
Hydroxypropylmetylcelulóza 2208 41,60 mg
hydroxypropylcelulóza 128,00 mg
voskový kukuričný škrob sušený v bubnovej sušičke 16,00 mg
stearát horečnatý koloidná bezvodná silika
6,4 mg
3,20 mg
Tableta 4
3-[2-[3,4-dihydrobenzoíuro[3,2-c]pyridín-2( 1 H)-yljetyl| -2-metyl -4//-pyriclo| 1,2-a]pyrimidín-4-ón 16,00 mg mikroskopicky jemný
Laktóza monohydrát DCL11 54,20 mg
Hydroxypropylmetylcelulóza 2208 23,40 mg
hydroxypropylcelulóza 72,00 mg
voskový kukuričný škrob sušený v bubnovej sušičke 9,00 mg
stearát horečnatý 3,6 mg
koloidná bezvodná silika 1,80 mg
Tableta 5
3-[2-[3,4-dihydrobenzoíuro[3,2-c]pyridín-2( 1 H)-yljetyl| -2-metyl -4//-pyriclo| 1,2-a]pyrimidín-4-ón 21,26 mg butándionát (1:1)
Laktóza monohydrát DCL11 103,54 mg
Hydroxypropylmetylcelulóza 2208 41,60 mg
hydroxypropylcelulóza 128,00 mg
voskový kukuričný škrob sušený v bubnovej sučičke 16,00 mg
sušičke
stearát horečnatý 6,4 mg
koloidná bezvodá silika 3,20 mg
Tableta 6
3-[2-[3,4-dihydrobenzoluro[3,2-c]pyridín-2(lí/)-yl]etyl]-2- rnet\T-4//-pyrido| 1,2-a|pyrirnidín-4-ón 16,00 mg mikroskopicky jemný
Hydroxypropyl β-cyklodextrín 200 mg
Laktóza, monohydrát DCL11 6,3 mg
Hydroxypropylmetylcelulóza 2208 71,4 mg
hydroxypropylcelulóza 228 mg
voskový kukuričný škrob sušený v bubnovej sušičke 28,5 mg
stearát horečnatý 11,4 mg
koloidná bezvodná silika 5,7 mg
Etanol 96 % (obj./obj.)** 363 mg
* z technologických dôvodov možno pri zvyšovaní výrobného množstva nahradiť mastenec stearátom horečnatým a monohydrátom laktózy DCL 11.
** neobjavuje sa vo finálnom produkte.
Príprava tabliet 1 až 5
Účinné zložky, hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, voskový kukuričný škrob sušený bubnovou sušičkou a v prípade, kedy sa použije laktóza, monohydrát 200 mesh (tabuľky 1 a 2), laktózové plnivo sa zmiešali v planétovej miešačke a následne zhutnili za sucha použitím kompaktora. Zhutnený polotovar sa nalámal, preosial a zmiešal v planétovej miešačke s koloidnou bezvodnou silikou a v prípade laktózy monohydrátu DCL 11 sa použil (tabuľka 3, 4 a 5) laktózový filter. Pridal sa stearát horečnatý a všetko sa dôkladne premiešalo. Výsledná zmes sa tabletovala s použitím excentrického lisu.
Z opísaného postupu na prípravu tabliet je možné vyvodiť, že laktózový filter možno pridať pred suchým zhutňovaním alebo po suchom zhutňovaní polymérnej zmesi. To, kedy sa plnivo pridá, závisí od druhu použitej laktózy a najmä od veľkosti častíc laktózy.
Príprava tabliet 6
Účinná zložka a hydroxypropyl β-cyklodextrín sa rozpustili pri teplote 75 °C v 96 % etanole (obj./obj.). Výsledný roztok sa za vákua odparoval dosucha. Získaný precipitát sa mlel a preosial a následne zmiešal v planétovej miešačke s hydroxypropylmetylcelulózou, hydroxypropylcelulózou a voskovým kukuričným škrobom sušeným v bubnovej sušičke a zhutnil s použitím kompaktora za sucha. Zhutnený polotovar sa nalámal, preosial a v bubnovej sušičke zmiešal s koloidnou bezvodnou silikou a laktózou. Pridal sa stearát horečnatý a všetko sa dôkladne premiešalo. Výsledná zmes sa tabletovala s použitím excentrického lisu.
Poťahová kompozícia
Poťahovací roztok sa pripravil zmiešaním 69,0 hmotn./hmotn. metylénchloridu so 17,30 % hmotn./hmotn. 96 % etanolu (obj./obj.) a suspendovaním 6,0 % hmotn./hmotn. hydroxypropylmetylcelulózy 2910 (5 mPa.s), 1,5 % hmotn./hmotn. polyetylénglykolu 400, 4,0 % hmotn./hmotn. mastenca, 1,5 % hmotn./hmotn. oxidu titaničitého a 0,60 % hmotn./hmotn. polyetylénglykolu 6000. Táto poťahovacia suspenzia sa aplikuje na tablety 3 a 4 v poťahovacej panve, čím sa získajú tablety s hrúbkou povlaku: 42,8 mg/tableta 3 a 28,4 mg/tableta 4. Do uvedenej poťahovanej suspenzie možno zabudovať jednu alebo viacej účinných zložiek.
In vitro rozpúšťači test
a) Testovalo sa in vitro uvoľňovanie Cisaprid-(L)tartrátu z tablety 1 a tablety 2 pri teplote 37 °C. Obidve tablety sa umiestnili individuálne spoločne s 1,5 % laurylsulfátu sodného do kadičiek obsahujúcich 400 ml Mcllvainova pufra, pH 7,2 alebo Eurandova pufra. Médium sa miešalo pomocou miešadla pri frekvencii otáčania 150 min.-1. Po 2 h sa do rozpúšťacieho média pridalo 600 ml pufra (Mcllvainova alebo Eurandova) a frekvencia miešania sa znížila na 100 min.-1. Vo vhodných časových intervaloch sa z uvoľňovacieho média odobrali vzorky a analyzovali pomocou UV spektrometrie.
Mcllvainov pufrovací roztok (100 ml) (J. Biol. Chem. 49, 183 (1921)) pH 7,2 zostáva z 13,05 ml 0,lM roztoku kyseliny citrónovej a 86,95 ml 0,2M roztoku dihydrátu hydrogenfosforečnanu sodného. Tento Mcllvainov pufrovací roztok má vyššiu iónovú silu ako Eurandov pufrovací roztok, v ktorom sa rozpúšťacie testy spravidla robia. Pri pH 7,2 dosahuje iónová sila Mcllvainova pufra 0,398.
Eurandov pufrovací roztok (100 ml) pH 7,2 zostáva z 190 ml 0,2N roztoku hydroxidu sodného a 0,087 g dihydrogenfosforečnanu draselného. Hodnota pH roztoku sa nastaví na 7,2 pridaním IN roztoku kyseliny chlorovodíkovej a doriedením do 100 ml vodou. Iónová sila Eurandova pufra pri pH 7,2 dosahovala 0,076.
Tabuľka 1 ukazuje časovú závislosť percenta cisaprid-(L)-tartrátu uvoľneného z Mcllvainova alebo Eurandova pufra pre tabletu 1 a tabletu 2. Získané údaje ukazujú, že zvýšenie iónovej sily uvoľňujúceho média nezabráni riadenému uvoľňovaniu účinnej zložky z tabliet. Tabuľka taktiež ukazuje, že prispôsobením množstva hydroxypropylcelulózy a hydroxypropylmetylcelulózy možno modulovať profil uvoľňovania.
b) Testovalo sa uvoľňovanie 3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridín-2(lí/)-yl]etyl]-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidín-4-ónu z tablety 3 a tablety 4, pričom obidve tablety boli potiahnuté opísanou „poťahovacou kompozíciou“. Test sa robil pri 37 °C. Každá tableta sa umiestnila do kadičky obsahujúcej 900 ml 0,lN roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Médium sa miešalo v bubnovej odstredivke pri frekvencii 100 min.-1. Vo vhodných časových intervaloch sa z uvoľňovacieho média odobrali vzorky a analyzovali pomocou UV spektrometrie.
Tabuľka 2 ukazuje časovú závislosť uvoľneného percenta 3-[2-[3,4-dihydrobenzo-furo[3,2-c]pyridín-2( 1 //)-yl |etyl |-2-rnetyl-4//-pyrido| 1,2-a|pyrirnidín-4-ónii z potiahnutej tablety 3 a potiahnutej tablety 4. Získané údaje ukazujú riadené uvoľňovanie účinnej zložky z tabliet a taktiež ukazujú, že prispôsobením nominálnej hmotnosti a teda veľkosti tablety možno modulovať profil uvoľňovania účinnej látky.
c) Pripravila sa tableta majúca nasledujúce zloženie
Cisaprid-(L)tartrát 52,92 mg
Laktóza 346,08 mg
Hydroxypropylmetylcelulóza 2208 66,00 mg
Hydroxypropylcelulóza 67,95 mg
Stearát horečnatý 2,85 mg
Koloidná bezvodná silika 5,70 mg
Mastenec 28,60 mg.
Pri teplote 37 °C sa testovalo uvoľňovanie cisaprid-(L)tartrátu in vitro umiestnením tablety spoločne s 1,5
% laurylsulfátu sodného do košíka v kadičke obsahujúcej 400 ml Mcllvainova pufra, pH 7,2. Médium sa miešalo košíkom pri 150 min.-1. Vo vhodných časových intervaloch sa z uvoľňovacieho média odobrali vzorky, ktoré sa analyzovali UV spektrometriou.
Tabuľka 3 ukazuje časovú závislosť percenta uvoľneného cisaprid-(L)tartrátu. Získané údaje ukazujú, že sa účinná zložka uvoľňuje veľmi rýchlo. Formulácia postrádajúca predželatínovaný škrob nie je schopná zaistiť riadené uvoľňovanie účinnej zložky; tableta nebola schopná v rozpúšťačom médiu gélovatieť a vytvoriť celistvú matricovú sieť. Namiesto toho sa počas 10 až 15 minút po ponorení do rozpúšťacieho média rozvoľnila.
d) Rozpúšťanie 3-|2-|3,4-dihydrobenzofiiro|3,2-c|pyridín-2(l //)-yl |etyl |-2-rnetyl-4//-pyrido| 1,2-a|pyrirnidín-4-ónu z dokonale premiešanej zmesi s hydroxypropyl β-cyklodextrínom, pripravenej spôsobom, opísaným v súvislosti s tabuľkou 6 sa testovalo in vitro pri 37 °C zavedením 216 mg uvedenej dokonale premiešanej zmesi do kadičky obsahujúcej 300 ml USP pufra 7,5 pH. Médium sa miešalo pomocou miešadla pri frekvencii otáčania 100 min.-1. Vo vhodných časových intervaloch sa urobili odbery vzoriek, ktoré sa následne analyzovali pomocou UV spektrometrie.
USP pufor pH 7,5 sa pripravil umiestnením 6,805 g dihydrogénfosforečnanu draselného, 204,5 ml 0,2N roztoku hydroxidu sodného a 700 ml destilovanej vody do kadičky. Po kompletnom rozpustení za miešania sa výsledná zmes vo vhodnom odmernom valci doplnila destilovanou vodou do objemu 1 liter.
Tabuľka 4 ukazuje časovú závislosť percenta 3-[2[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridín-2(lí/)-yl]etyl]-2-rnetyl-4//-pyrido| 1,2-a|pyrirnidín-4-ónii. Získané údaje ukazujú, že rozpustenie alkalickej účinnej zložky z dokonale premiešanej zmesi s hydroxypropyl β-cyklodextrínom je v médiu majúcom pH 7,5 rýchle, e) Rozpúšťanie 3-|2-|3,4-dihydrobenzofúro|3,2-c|pyridín-2(l //)-yl |etyl |-2-rnetyl-4//-pyrido| 1,2-a|pyrirnidín-4-ónu z tablety 6 sa testovalo in vitro pri 37 °C umiestnením tablety do košíka v kadičke obsahujúcej 600 ml USP pufŕa 7,5 pH. Médium sa miešalo košíkom pri frekvencii otáčania 100 min.-1. Vo vhodných časových intervaloch sa previedli odbery vzoriek, ktoré sa následne analyzovali pomocou UV spektrometrie.
Tabuľka 5 ukazuje časovú závislosť percenta 3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridín-2(lí/)-yl]etyl]-2-rnetyl-4//-pyrido| 1,2-a|pyrirnidín-4-ónii. Získané údaje ukazujú, že profil rozpúšťania predstavuje riadené a pravidelné uvoľňovanie (nultého rádu).
Klinické testy
Klinicky test 1
Cieľom štúdie opísanej v tomto príklade je vyhodnotiť a porovnať biologickú dostupnosť a farmakokinetické vlastnosti cisapridu po príjmu cisapridínu v:
-jedinej dávke 40 mg cisapridu (podanej vo forme cisaprid-(L)-tartrátu) v riadene sa uvoľňujúcom prípravku, ktorého zloženie bolo opísané ako zloženie tablety 2;
- v jednodennom q.i.d. režime (podanie 4x denne) konvenčnej 10 mg tablety (Prepulsid) obsahujúcej ako účinnú zložku cisaprid monohydrát.
Ďalej sa študoval vplyv súčasne konzumovaného tučného jedla na farmakokinetiku riadene sa uvoľňujúceho prípravku.
Voľne prístupný výskum sa uskutočnil na 20 zdravých dobrovoľníkoch. Štúdia zahrnovala dobrovoľníkov mužského aj ženského pohlavia vo veku medzi 18 a 45 rokmi. Tri liečebné periódy sa od seba oddelili 4-dennou výplachovou periódou.
Vysokokalorické tučné jedlo tvorené tromi krajčekmi pšeničného chleba s 15 g masla, jedným miešaným vajcom s 15 g slaniny smaženými na 5 g masla, 70 g syra, 150 ml plnotučného mlieka a 150 ml pomarančového džúsu (približne 9 000 kJ; 70 g tuku, 30 g proteínov, 40 g cukrov, 350 g vody). Cisaprid sa vo forme riadene sa uvoľňujúcej tablety podával 10 minút po ukončení konzumácie jedla.
Pred podaním liečiva sa odobrali vzorky krvi a ďalšie vzorky sa odoberali v pravidelných 48-hodinových intervaloch.
Koncentrácia cisapridu v plazme sa určila overenou HPLC metódou. Kardiovaskulárna a laboratórna bezpečnosť sa hodnotili rovnako ako schopnosť tolerovať rôzne liečenia.
Výsledky testu ukázali, že všetky liečenia sú bezpečné a dobre tolerované.
Podrobné výsledky farmakokinetického testu sú zhrnuté v tabuľke 6.
Relatívna biologická dostupnosť cisapridu po podaní tablety 2 nalačno je podobná biologickej dostupnosti dosiahnutej pri jednodennom q.i.d. režime bežnej tablety Prepulsid. Pokiaľ sa tableta 2 podáva s tučnou stravou, potom je jej farmakokinetický výkon zrovnateľný s účinkom, ktorého sa dosiahne pri podaní nalačno.
Klinicky test 2
Druhý kontrolný test, ktorého cieľom bolo hodnotiť relatívnu stabilnú biologickú dostupnosť riadene sa uvoľňujúcej tablety 2 v porovnaní s štandardným liečením pomocou bežného prípravku Prepulsid.
Voľne prístupný výskum sa uskutočnil na 18 zdravých dobrovoľníkoch, ktorým sa šesť dní (2x denne) podávali v nahodilo krížovom poradí 10 mg tablety Prepulsid q.i.d. Všetky tablety sa konzumovali 15 minút predjedlom (alebo počas spánku v prípade 4. tablety v q.i.d. režime).
Vzorky krvi sa odobrali 6. deň, pred aplikáciou prvej dávky a následne v pravidelných časových intervaloch, posledný 48 hodín po rannom podaní. Koncentrácia cisapridu v plazme sa stanovila overenou HPLC metódou. Kardiovaskulárna a laboratórna bezpečnosť sa hodnotili rovnako ako schopnosť tolerovať rôzne liečenia.
Výsledky testu ukázali, že obidve dlhodobé liečenia sú bezpečné a dobre tolerované.
Podrobné výsledky farmakokinetického testu sú zhrnuté v tabuľke 6. Stabilného stavu sa dosiahlo v prípade oboch liečení. Relatívna stabilná biologická dostupnosť cisapridu po jednodennom podaní tabuľky 2 je podobná biologickej dostupnosti dosiahnutej pri jednodennom q.i.d. režime bežnej tablety Prepulsid.
Tabuľka 1
% uvoľneného cisaprid-(L)-tartrátu
Tableta 1 Tableta 2
Čas (min.) Eur and Mcllvaine Eur and McMcIlvaine
0 0,00 0,00 0,00 0,00
30 8,74 22,46 4,89 9,09
60 15,40 37,75 10,69 14,26
90 22,40 48,11 16,27 18,52
120 28,44 62,62 21,74 23,19
150 28,15 66,34 20,87 22,33
180 29,60 74,10 22,60 24,15
210 31,43 82,83 24,24 27,12
240 32,89 92,23 26,16 31,05
270 34,63 97,28 28,18 35,94
300 36,46 98,15 30,20 41,21
330 38,40 98,35 32,41 46,29
360 40,33 98,35 34,62 51,85
390 42,46 98,44 36,93 57,98
420 44,49 98,25 39,05 67,57
450 41,16 76,00
480 43,18 83,48
510 45,30 88,37
540 47,32 90,95
570 49,34 92,58
600 51,36 94,21
630 53,38 95,46
660 55,11 96,42
690 56,84 97,18
720 58,57 97,66
750 60,49 98,05
780 62,22 98,24
810 64,05 98,33
840 65,69 98,53
870 67,32 98,81
900 69,15 98,91
Tabuľka 2
% uvoľneného 3-[2-[3,4-dihydrobenzofnrol[3,2-c]-pyridín-2(lH)yl]etyl]-2-metyl-4H-pyrido [1,2-] -pyrimidín-4-ónu
Čas (min.) Potiahnutá tableta 3 Potiahnutá tableta 4
0 0,00 0,00
30 12,59 15,00
60 21,04 24,97
90 27,73 33,46
120 33,72 41,44
150 39,37 48,64
% uvoľneného 3-[2-[3,4-dihydrobenzofnrol[3,2-c]-pyridín-2(lH)yl]etyl]-2-metyl-4H-pyrido [1,2-] -pyrimidín-4-ónu
Čas (min.) Potiahnutá tableta 3 Potiahnutá tableta 4
180 44,84 55,29
210 49,76 61,29
240 54,63 67,24
270 59,33 72,36
300 63,56 77,12
330 67,40 81,64
360 70,98 85,66
390 74,34 89,21
420 77,49 92,44
450 80,46 94,84
480 83,05 96,92
510 85,51 98,72
540 87,75 99,96
570 89,78 100,84
600 91,54 101,39
630 93,23 101,49
660 94,73 101,44
690 95,68 101,53
720 96,63 101,39
750 97,11 101,44
780 97,36 101,49
810 97,45 101,58
840 97,58 101,53
870 97,58 101,53
900 97,67 101,58
Tabuľka 3
Tabuľka 4
Čas (min.) % uvoľnenej účinnej zložky
0 0,00
30 89,31
60 93,44
90 94,19
120 93,81
Čas (min.) % rozpustenej účinnej zložky
0 0,00
5 100,88
15 101,44
30 101,63
Tabuľka 5
Čas (min.) % uvoľnenej účinnej zložky
0 0,00
30 7,98
60 11,99
90 15,30
120 17,74
150 20,03
180 21,94
240 25,80
270 27,53
300 29,63
330 31,20
360 33,62
390 34,13
420 35,96
Tabuľka 6: Farmakokinetické dáta pre tabuľku 2
Nalačno s potravou Stabilný stav
tmax, h 9,6 ± 4,5 6,4 ± 3,2 4,2 ± 3,2
Cmax, ng/ml 59,3 ± 18,9 74,9 ± 17,5 85,9 ± 32,9
AUC24h, ng.h/ml 968 ± 293 1012 ± 242 1305 + 541
AUC48h, ng.h/ml 1286 ± 383 1288 ± 346 1798 ± 783
AUCz, ng.h/ml
1373 ± 401 1349 ± 363 1982 (simu...)
Bioekvivalencia s potravou versus nalačno
Frei Cmax 1,26
Frei AUC24h 1,05
Frei AUC48h 1,00
Frel AUCz 0,98
Bioekvivalencia versus kontrolný (Prepulsid® q.i.d.)
Frei Cmax 0,84 1,05 0,99
Frei AUC24h 0,89 0,93 0,97
Frei AUC48h 0,93 0,93 1,03
Frel AUCz 0,96 0,94 1,10
PATENTOVÉ NÁROKY
1. Použitie predželatínovaného škrobu v hydrofilnej formulácii s riadeným uvoľňovaním obsahujúcej jed-

Claims (22)

  1. Tabuľka 6: Farmakokinetické dáta pre tabuľku 2
    Nalačno s potravou Stabilný stav tmax, h 9,6 ± 4,5 6,4 ± 3,2 4,2 ± 3,2 Cmax, ng/ml 59,3 ± 18,9 74,9 ± 17,5 85,9 ± 32,9 AUC24h, ng.h/ml 968 ± 293 1012 ± 242 1305 + 541 AUC48h, ng.h/ml 1286 ± 383 1288 ± 346 1798 ± 783 AUCz, ng.h/ml 1373 ± 401 1349 ± 363 1982 (simu...) Bioekvivalencia s potravou versus nalačno Frei Cmax 1,26 Frei AUC24h 1,05 Frei AUC48h 1,00 Frel AUCz 0,98 Bioekvivalencia versus kontrolný (Prepulsid® q.i.d.) Frei Cmax 0,84 1,05 0,99 Frei AUC24h 0,89 0,93 0,97 Frei AUC48h 0,93 0,93 1,03 Frel AUCz 0,96 0,94 1,10
    PATENTOVÉ NÁROKY
    10 1. Použitie predželatínovaného škrobu v hydrofilnej formulácii s riadeným uvoľňovaním obsahujúcej jednu alebo niekoľko účinných zložiek a jeden alebo niekoľko viskóznych hydrofilných polymérov na potlačenie škodlivého účinku iónovej sily uvoľňovacieho média na riadené uvoľňovanie účinnej zložky alebo zložiek z formulácie.
  2. 2. Použitie predželatínovaného škrobu podľa nároku 1, kde iónová sila uvoľňovacieho média dosahuje až
    15 0,4.
  3. 3. Použitie predželatínovaného škrobu podľa nároku 1, kde iónová sila uvoľňovacieho média zodpovedá iónovej sile v celom gastrointestinálnom trakte za podmienok nalačno aj po konzumácii potravy.
  4. 4. Použitie predželatínovaného škrobu podľa nároku 1, kde sa iónová sila uvoľňovacieho média pohybuje od 0,01 do 0,02.
    20
  5. 5. Použitie predželatínovaného škrobu podľa nároku 1, kde je uvoľňovacím médiom gastrointestinálny trakt za podmienok nalačno alebo po konzumácii potravy.
  6. 6. Použitie predželatínovaného škrobu v hydrofilnej formulácii s riadeným uvoľňovaním obsahujúcej jednu alebo niekoľko účinných zložiek a jeden alebo niekoľko viskóznych hydrofilných polymérov na zabránenie v náhlom uvoľnení v podstate celej dávky účinnej zložky z formulácie počas pasáže gastrointestinálnym traktom za podmienok nalačno aj po konzumácii potravy.
  7. 7. Použitie predželatínového škrobu podľa nárokov 1 alebo 6, kde formulácia s riadeným uvoľňovaním ďalej obsahuje farmaceutický prijateľné formulačné činidlá.
  8. 8. Použitie predželatínového škrobu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde sa hmotnostné percento predželatínovaného škrobu v hydrofilnej formulácii s riadeným uvoľňovaním pohybuje od 5 % do menej ako 80 %.
  9. 9. Použitie predželatínového škrobu podľa nároku 8, kde sa hmotnostné percento predželatínovaného škrobu v hydrofilnej formulácii s riadeným uvoľňovaním pohybuje od 5 % do 15 %.
  10. 10. Použitie predželatínového škrobu podľa nároku 9, kde je hmotnostné percento predželatínovaného škrobu v hydrofilnej formulácii s riadeným uvoľňovaním 5 %.
  11. 11. Použitie predželatínovaného škrobu podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde predželatínovaným škrobom je predželatínovaný bubnovo sušený voskový kukuričný škrob.
  12. 12. Použitie podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde jeden alebo niekoľko viskóznych hydrofilných polymérov má viskozitu od 150 do 100 000 mPa.s, určenú ako vlastná viskozita 2 % roztoku pri 20 °C.
  13. 13. Použitie podľa nároku 12, kde viskózny hydrofilný polymér zahŕňa hydroxypropylcelulózu.
  14. 14. Použitie podľa nároku 13, kde jeden alebo niekoľko viskóznych hydrofilných polymérov ďalej prípadne obsahuje hydroxypropylmetylcelulózu a hmotnostné percento hydroxypropylcelulózy sa pohybuje v rozsahu od 25 % do 62 % a hmotnostné percento hydroxypropylmetylcelulózy sa pohybuje od 0 do 16 %.
  15. 15. Použitie podľa nároku 12, kde jeden alebo niekoľko viskóznych hydrofilných polymérov obsahuje hydroxypropylmetylcelulózu.
  16. 16. Použitie podľa niektorého z nárokov 12 až 15, kde jeden alebo niekoľko viskóznych hydrofilných polymérov obsahuje hydroxypropylcelulózu a hydroxypropylmetylcelulózu.
  17. 17. Použitie podľa nároku 16, kde sa pomer hydroxypropylcelulózy ku hydroxypropylmetylcelulóze pohybuje od 1 : 5 do 5 : 1.
  18. 18. Použitie podľa nároku 17, kde sa pomer hydroxypropylcelulózy ku hydroxypropylmetylcelulóze pohybuje od 1 : 1 do 5 : 1.
  19. 19. Použitie podľa nároku 18, kde sa pomer hydroxypropylcelulózy ku hydroxypropylmetylcelulóze pohybuje od 3 : 1 do 5 : 1.
  20. 20. Použitie podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde formulácia ďalej obsahuje vo vode rozpustný polymér ako urýchľovač rozpúšťania.
  21. 21. Použitie podľa nároku 20, kde vo vode rozpustným polymérom je hydroxypropyl β-cyklodextrín.
  22. 22. Použitie podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde účinnou zložkou je 9-hydroxyrisperidón.
    Koniec dokumentu
SK1354-2001A 1999-03-31 2000-03-24 Predželatínovaný škrob v hydrofilnej formulácii s riadeným uvoľňovaním SK288541B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99201018 1999-03-31
PCT/EP2000/002620 WO2000059477A1 (en) 1999-03-31 2000-03-24 Pregelatinized starch in a controlled release formulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK13542001A3 SK13542001A3 (sk) 2002-08-06
SK288541B6 true SK288541B6 (sk) 2018-03-05

Family

ID=8240051

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1354-2001A SK288541B6 (sk) 1999-03-31 2000-03-24 Predželatínovaný škrob v hydrofilnej formulácii s riadeným uvoľňovaním

Country Status (27)

Country Link
US (3) US6667060B1 (sk)
EP (3) EP1169024B1 (sk)
JP (2) JP4928668B2 (sk)
KR (3) KR20060097068A (sk)
CN (1) CN1208090C (sk)
AT (1) ATE313319T1 (sk)
AU (1) AU776645B2 (sk)
BG (3) BG65470B1 (sk)
BR (1) BR0009437A (sk)
CA (1) CA2371940C (sk)
CZ (2) CZ300551B6 (sk)
DE (1) DE60024981T2 (sk)
DK (1) DK1169024T3 (sk)
EA (2) EA005291B1 (sk)
EE (1) EE05022B1 (sk)
ES (2) ES2255490T3 (sk)
HK (1) HK1044715B (sk)
HR (1) HRP20010700B1 (sk)
HU (1) HU230440B1 (sk)
IL (3) IL145661A0 (sk)
MX (1) MX339071B (sk)
NO (2) NO332167B1 (sk)
NZ (1) NZ514890A (sk)
PL (1) PL198797B1 (sk)
SI (1) SI1169024T1 (sk)
SK (1) SK288541B6 (sk)
WO (1) WO2000059477A1 (sk)

Families Citing this family (151)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1169024B1 (en) * 1999-03-31 2005-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Pregelatinized starch in a controlled release formulation
JP2006516948A (ja) * 2000-11-14 2006-07-13 ニュー リバー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 硫酸アバカビルを含有する新規な薬剤化合物および同化合物の製造ならびに使用方法
US20110092677A1 (en) * 2001-08-30 2011-04-21 Biorexis Technology, Inc. Modified transferin-antibody fusion proteins
US8765167B2 (en) 2001-10-12 2014-07-01 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US11207805B2 (en) 2001-10-12 2021-12-28 Aquestive Therapeutics, Inc. Process for manufacturing a resulting pharmaceutical film
US10285910B2 (en) 2001-10-12 2019-05-14 Aquestive Therapeutics, Inc. Sublingual and buccal film compositions
US20190328679A1 (en) 2001-10-12 2019-10-31 Aquestive Therapeutics, Inc. Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US8900497B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for making a film having a substantially uniform distribution of components
US8663687B2 (en) * 2001-10-12 2014-03-04 Monosol Rx, Llc Film compositions for delivery of actives
US20060039958A1 (en) * 2003-05-28 2006-02-23 Monosolrx, Llc. Multi-layer films having uniform content
US20110033542A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Monosol Rx, Llc Sublingual and buccal film compositions
US7425292B2 (en) * 2001-10-12 2008-09-16 Monosol Rx, Llc Thin film with non-self-aggregating uniform heterogeneity and drug delivery systems made therefrom
US7357891B2 (en) 2001-10-12 2008-04-15 Monosol Rx, Llc Process for making an ingestible film
US8603514B2 (en) 2002-04-11 2013-12-10 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions
US8900498B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for manufacturing a resulting multi-layer pharmaceutical film
US20070281003A1 (en) 2001-10-12 2007-12-06 Fuisz Richard C Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom
US7612112B2 (en) 2001-10-25 2009-11-03 Depomed, Inc. Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
TWI312285B (en) 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US20030091630A1 (en) * 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
US20030152622A1 (en) * 2001-10-25 2003-08-14 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic
HUP0401978A3 (en) * 2001-11-07 2008-07-28 Synthon Bv Tamsulosin tablets
GB0203296D0 (en) * 2002-02-12 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Novel composition
WO2003103634A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-18 Ranbaxy Laboratories Limited Sustained release oral dosage forms of gabapentin
US20050079217A1 (en) * 2002-07-25 2005-04-14 Ganorkar Loksidh D. Sustained-release tablet composition comprising a dopamine receptor agonist
US20070196481A1 (en) * 2002-07-25 2007-08-23 Amidon Gregory E Sustained-release tablet composition
US20050226926A1 (en) 2002-07-25 2005-10-13 Pfizer Inc Sustained-release tablet composition of pramipexole
MY142204A (en) * 2002-07-25 2010-10-29 Pharmacia Corp Pramipexole once-daily dosage form
US20050232995A1 (en) 2002-07-29 2005-10-20 Yam Nyomi V Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone
US8637512B2 (en) 2002-07-29 2014-01-28 Glaxo Group Limited Formulations and method of treatment
AU2007254665B2 (en) * 2002-07-29 2010-08-19 Alza Corporation Methods and dosage forms for controlled delivery and paliperidone
BR0313139A (pt) * 2002-07-29 2005-07-05 Alza Corp Métodos e formas de dosagem para fornecimento controlado de paliperidona
GEP20094759B (en) * 2002-10-24 2009-08-25 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Combination therapy using 1-aminocyclohexane derivatives and acetylcholinesterase inhibitors
US7704527B2 (en) * 2002-10-25 2010-04-27 Collegium Pharmaceutical, Inc. Modified release compositions of milnacipran
AU2003288588A1 (en) * 2002-12-16 2004-07-09 Ranbaxy Laboratories Limited An extended release pharmaceutical composition of phenytoin sodium
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US8158149B2 (en) * 2004-05-12 2012-04-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Threo-DOPS controlled release formulation
WO2004100929A1 (en) 2003-05-12 2004-11-25 Synergia Pharma, Inc. Threo-dops controlled release formulation
PL1638529T3 (pl) * 2003-06-16 2017-03-31 Andrx Pharmaceuticals, Llc. Kompozycja doustna o przedłużonym uwalnianiu
US9101155B2 (en) 2003-07-11 2015-08-11 Asahi Kasei Chemicals Corporation Functional starch powder
TWI366442B (en) * 2003-07-30 2012-06-21 Novartis Ag Palatable ductile chewable veterinary composition
CA2544678C (en) 2003-11-05 2013-12-31 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of cellular adhesion
EP1725217B1 (en) * 2004-03-10 2008-08-06 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Processes for the preparation of solid dosage forms of amorphous valganciclovir hydrochloride
WO2005067887A2 (en) * 2004-03-24 2005-07-28 Actavis Group Formulations of ramipril
CA2567249A1 (en) * 2004-04-19 2006-10-05 Jds Pharmaceuticals, Llc Lithium combinations, and uses related thereto
EP1591107A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-02 Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke Process for the selective increase of a release rate of an active material from a pharmaceutical composition
BRPI0510453A (pt) 2004-04-30 2007-10-30 Warner Lambert Co composto substituìdos com morfolina para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central
TWI338583B (en) 2004-05-20 2011-03-11 Otsuka Pharma Co Ltd Solid pharmaceutical formulation
EP1781260B2 (en) 2004-08-13 2014-04-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Extended release tablet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof
MX2007001850A (es) * 2004-08-13 2007-03-28 Boehringer Ingelheim Int Formulacion de pildora de liberacion prolongada que contiene pramipexol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, metodo para fabricarlo y uso del mismo.
SI1803447T1 (sl) * 2004-09-09 2010-01-29 Psicofarma S A De C V Farmacevtski sestavek za zadrĺ˝evano sproĺ äśanje hidralazina in njegova uporaba kot podrpora zdravljenju raka
MX2007005373A (es) * 2004-11-05 2007-08-14 King Pharmaceuticals Res & Dev Composiciones estabilizadas de ramipril y metodos para elaborarlas.
US20060105992A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Buchanan Charles M Pharmaceutical formulations of cyclodextrins and selective estrogen receptor modulator compounds
WO2006052921A2 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Eastman Chemical Company Cyclodextrin solubilizers for liquid and semi-solid formulations
US20060121108A1 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Prasad C K System and method for producing a directly compressible, high-potency formulation of metformin hydrochloride
EP1830886B1 (en) 2004-12-27 2016-04-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for stabilizing anti-dementia drug
US20070129402A1 (en) * 2004-12-27 2007-06-07 Eisai Research Institute Sustained release formulations
US20090208579A1 (en) * 2004-12-27 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same
WO2006080029A1 (en) * 2005-01-27 2006-08-03 Alembic Limited Extended release formulation of levetiracetam
CN101166543B (zh) * 2005-04-28 2014-07-16 卫材R&D管理有限公司 含抗痴呆药物的组合物
DK1881823T3 (en) * 2005-05-17 2015-03-02 Sarcode Bioscience Inc COMPOSITION AND PROCEDURES FOR TREATMENT OF EYE DISORDERS
BRPI0611409B8 (pt) * 2005-05-26 2021-05-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co preparação oral compreendendo lurasidona
US9192615B2 (en) 2008-08-06 2015-11-24 Medicis Pharmaceutical Corporation Method for the treatment of acne and certain dosage forms thereof
US20080242642A1 (en) 2007-04-02 2008-10-02 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US7919483B2 (en) * 2005-06-24 2011-04-05 Medicis Pharmaceutical Corporation Method for the treatment of acne
US8722650B1 (en) 2005-06-24 2014-05-13 Medicis Pharmaceutical Corporation Extended-release minocycline dosage forms
US8252776B2 (en) * 2007-04-02 2012-08-28 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
DE102005033943A1 (de) * 2005-07-20 2007-02-22 Hexal Ag Nicht-ausspuckbarer, oraler, schnell-zerfallender Film für ein Neuroleptikum
CN101282717B (zh) * 2005-08-10 2012-07-04 盐野义制药株式会社 苦味抑制制剂
GB0518129D0 (en) * 2005-09-06 2005-10-12 Arrow Int Ltd Ramipril formulation
GB2431579A (en) * 2005-10-28 2007-05-02 Arrow Int Ltd Ramipril formulations
US20070098782A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Selamine Limited Ramipril Formulation
US7803413B2 (en) * 2005-10-31 2010-09-28 General Mills Ip Holdings Ii, Llc. Encapsulation of readily oxidizable components
US20090176882A1 (en) 2008-12-09 2009-07-09 Depomed, Inc. Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same
DE102006003512A1 (de) * 2006-01-24 2007-08-02 Bayer Schering Pharma Ag Plättchenförmige Arzneimittel zur transbukkalen Applikation von Arzneistoffen
WO2007090883A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Extended release formulation
US20090041844A1 (en) * 2006-02-10 2009-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Modified Release Formulation
US20070264346A1 (en) * 2006-02-16 2007-11-15 Flamel Technologies Multimicroparticulate pharmaceutical forms for oral administration
GEP20125425B (en) 2006-10-18 2012-03-26 Pfizer Prod Inc Biaryl ether urea compounds
GB0624084D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
EP2154995B1 (en) * 2007-05-23 2011-06-22 Firmenich S.A. Flavouring composition
US20080292683A1 (en) * 2007-05-24 2008-11-27 Monosolrx, Llc. Film shreds and delivery system incorporating same
EA020466B1 (ru) 2007-06-04 2014-11-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CN101784263B (zh) * 2007-06-08 2012-11-07 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 奈韦拉平的延长释放制剂
JP2010529142A (ja) * 2007-06-08 2010-08-26 アドレネクス・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド アドレナリン調節異常症を治療する徐放性の製剤および方法
US20100172991A1 (en) * 2007-06-08 2010-07-08 Henry Joseph Horacek Extended Release Formulation and Methods of Treating Adrenergic Dysregulation
US9078824B2 (en) * 2007-09-24 2015-07-14 The Procter & Gamble Company Composition and method of stabilized sensitive ingredient
US20090081291A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Gin Jerry B Sustained Release Dosage Forms For Delivery of Agents to an Oral Cavity of a User
US20090081294A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Gin Jerry B Sustained release dosage form for lubricating an oral cavity
BRPI0818762B8 (pt) * 2007-10-16 2021-05-25 Chimigen Inc composição farmacêutica bicamada de liberação imediata e controlada contendo tramadol e acetaminofeno, e, uso de uma composição
US8298583B2 (en) 2007-10-19 2012-10-30 Monosol Rx, Llc Film delivery system for tetrahydrolipstatin
MX2010004281A (es) 2007-10-19 2010-09-10 Sarcode Corp Composiciones y metodos para el tratamiento de la retinopatia diabetica.
CN101969930A (zh) 2007-12-17 2011-02-09 莱博法姆公司 防滥用控制释放制剂
IL188647A0 (en) * 2008-01-08 2008-11-03 Orina Gribova Adaptable structured drug and supplements administration system (for oral and/or transdermal applications)
AU2009223061B2 (en) 2008-03-11 2014-10-09 Depomed Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
FR2928836B1 (fr) * 2008-03-21 2011-08-26 Servier Lab Forme galenique secable permettant une liberation modifiee du principe actif
EP2276508A4 (en) * 2008-04-15 2011-12-28 Sarcode Bioscience Inc RELEASE OF LFA-1 ANTAGONISTS AGAINST THE GAS-DARM SYSTEM
WO2009139817A2 (en) 2008-04-15 2009-11-19 Sarcode Corporation Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
AU2013205004B2 (en) * 2008-06-30 2015-08-27 Tocagen Inc. Formulations of 5-fluorocytosine and Uses Thereof
CA2724740C (en) * 2008-06-30 2017-02-21 Tocagen Inc. Formulations of 5-fluorocytosine and uses thereof
BRPI0916241A2 (pt) 2008-07-16 2017-06-27 Richter Gedeon Nyrt formulações farmacêuticas contendo ligantes de receptores de dopamina
CA2730603C (en) 2008-07-16 2019-09-24 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2317873A4 (en) * 2008-07-22 2015-04-22 Gen Mills Inc FRUIT PRODUCTS CONTAINING OMEGA-3 FATTY ACIDS
US20100040727A1 (en) * 2008-08-18 2010-02-18 Monosol Rx, Llc Method for Improving Uniformity of Content in Edible Film Manufacturing
WO2010055002A1 (en) * 2008-11-17 2010-05-20 Basf Se Starch-containing granular formulation
US8282954B2 (en) * 2008-12-15 2012-10-09 Monosol Rx, Llc Method for manufacturing edible film
CA2746888C (en) 2008-12-16 2015-05-12 Labopharm (Barbados) Limited Misuse preventative, controlled release formulation
AU2010206221B2 (en) 2009-01-23 2016-07-14 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. Controlled release pharmaceutical or food formulation and process for its preparation
US20120065221A1 (en) 2009-02-26 2012-03-15 Theraquest Biosciences, Inc. Extended Release Oral Pharmaceutical Compositions of 3-Hydroxy-N-Methylmorphinan and Method of Use
US20100285130A1 (en) * 2009-05-06 2010-11-11 Monosol Rx, Llc Coating of complexed actives in film formulations
US20100297232A1 (en) * 2009-05-19 2010-11-25 Monosol Rx, Llc Ondansetron film compositions
US9060932B2 (en) 2009-07-09 2015-06-23 Oshadi Drug Administration Ltd. Matrix carrier compositions, methods and uses
US8475832B2 (en) 2009-08-07 2013-07-02 Rb Pharmaceuticals Limited Sublingual and buccal film compositions
US8378105B2 (en) 2009-10-21 2013-02-19 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
WO2011072208A1 (en) * 2009-12-10 2011-06-16 Monosol Rx, Llc Ph sensitive compounds in taste masking within oral thin film strips
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
WO2011090694A1 (en) * 2009-12-28 2011-07-28 Monosol Rx, Llc Orally administrable film dosage forms containing ondansetron
CA2788659C (en) * 2010-02-24 2015-05-05 Pfizer Inc. Veterinary compositions
US8975387B1 (en) 2010-03-22 2015-03-10 North Carolina State University Modified carbohydrate-chitosan compounds, methods of making the same and methods of using the same
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US9149959B2 (en) 2010-10-22 2015-10-06 Monosol Rx, Llc Manufacturing of small film strips
US20130267612A1 (en) * 2010-12-21 2013-10-10 Akzo Nobel Chemicals International B.V. Instant powders for aqueous cosmetic applications
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US9050335B1 (en) 2011-05-17 2015-06-09 Mallinckrodt Llc Pharmaceutical compositions for extended release of oxycodone and acetaminophen resulting in a quick onset and prolonged period of analgesia
US9561241B1 (en) 2011-06-28 2017-02-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Gastroretentive dosage forms for minocycline
JP5960523B2 (ja) * 2012-06-29 2016-08-02 旭化成株式会社 加工澱粉と溶出制御剤からなる固形製剤
JP6607780B2 (ja) 2012-07-25 2019-11-20 サルコード・バイオサイエンス・インコーポレイテッド Ｌｆａ−１阻害剤およびその多形
MX2015000997A (es) * 2012-07-27 2015-04-09 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Composicion para un agente para uso externo.
WO2014131024A2 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2926691A1 (en) 2013-10-10 2015-04-16 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of opioid induced dysfunctions
US9561187B1 (en) * 2014-02-03 2017-02-07 CMAX Technologies, Inc. Sustained release metoprolol formulations
CN106715443A (zh) * 2014-03-26 2017-05-24 坎格特生物技术制药有限责任公司 Fl118母核化学结构平台产生用于治疗人类疾病的fl118衍生物的用途
CN103948550A (zh) * 2014-04-22 2014-07-30 青岛市市立医院 一种西沙必利分散片及其制备方法
JP6836906B2 (ja) 2014-06-02 2021-03-03 アナヴォ・テクノロジーズ，リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 改変バイオポリマーならびにその生成および使用の方法
BE1021194B1 (nl) * 2014-07-07 2015-07-14 Nordic Specialty Pharma Bvba Paracetamol tabletten
MX2018006309A (es) 2015-11-23 2019-09-04 Tethis Inc Particulas recubiertas y metodos de fabricacion y uso de las mismas.
CA3009814A1 (en) 2016-01-11 2017-07-20 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations and methods for treating ulcerative colitis
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
WO2017192921A1 (en) 2016-05-05 2017-11-09 Monosol Rx, Llc Enhanced delivery epinephrine compositions
US11273131B2 (en) 2016-05-05 2022-03-15 Aquestive Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced permeation
US11274087B2 (en) 2016-07-08 2022-03-15 Richter Gedeon Nyrt. Industrial process for the preparation of cariprazine
CN107198680A (zh) * 2016-10-12 2017-09-26 钟术光 缓释制剂
JP7426685B2 (ja) * 2018-06-14 2024-02-02 株式会社東洋新薬 錠剤
US11547707B2 (en) 2019-04-10 2023-01-10 Richter Gedeon Nyrt. Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder
GB2606585B (en) * 2021-03-31 2024-02-14 Tate & Lyle Solutions Usa Llc Pregelatinized inhibited hollow starch products and methods of making and using them

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
JPS615027A (ja) * 1984-06-18 1986-01-10 Sadahiro Nakano 徐放性固形製剤
GB8624213D0 (en) * 1986-10-09 1986-11-12 Sandoz Canada Inc Sustained release pharmaceutical compositions
FR2610827B1 (fr) * 1987-02-18 1991-09-13 Pf Medicament Comprime de dihydroergotamine (d.h.e.) du type a matrice hydrophile et son procede de fabrication
US5200193A (en) * 1987-04-22 1993-04-06 Mcneilab, Inc. Pharmaceutical sustained release matrix and process
US4806359A (en) * 1987-04-22 1989-02-21 Mcneilab, Inc. Iburprofen sustained release matrix and process
FR2618073B1 (fr) * 1987-07-16 1990-09-07 Pf Medicament Comprimes de type a matrice hydrophile a base de salbutamol et leur procede de preparation
US5047246A (en) * 1988-09-09 1991-09-10 Bristol-Myers Company Direct compression cyclophosphamide tablet
FR2666506A1 (fr) * 1990-09-07 1992-03-13 Pf Medicament Comprime a liberation prolongee a base de 5-mononitrate d'isosorbide et son procede de preparation.
US5534496A (en) * 1992-07-07 1996-07-09 University Of Southern California Methods and compositions to enhance epithelial drug transport
PL176846B1 (pl) * 1993-02-26 1999-08-31 Procter & Gamble Kompozycja farmaceutyczna w jednostkowej postaci dawkowania do doustnego podawania bisakodylu
US5698226A (en) 1993-07-13 1997-12-16 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
US5635208A (en) * 1993-07-20 1997-06-03 Mcneil-Ppc, Inc. Granulation process for producing an acetaminophen and diphenhydramine hydrochloride composition and composition produced by same
PH31594A (en) 1993-09-30 1998-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv Oral formulations on an antifungal.
JPH07204796A (ja) * 1994-01-14 1995-08-08 Kawasaki Steel Corp 金属薄帯の製造装置
US5605889A (en) * 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin
ZA959221B (en) * 1994-11-02 1997-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Cisapride extended release
EP0826376B1 (en) * 1995-05-02 2007-01-24 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd Composition for oral administration
WO1997004752A1 (en) * 1995-07-26 1997-02-13 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use
JPH0952832A (ja) * 1995-08-10 1997-02-25 Takeda Chem Ind Ltd 医薬組成物
US5824339A (en) * 1995-09-08 1998-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Effervescent composition and its production
WO1997024109A1 (en) 1995-12-27 1997-07-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Bioadhesive solid dosage form
US5792477A (en) * 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent
TW487572B (en) 1996-05-20 2002-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
US6197339B1 (en) 1997-09-30 2001-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Sustained release tablet formulation to treat Parkinson's disease
CZ300397B6 (cs) * 1998-09-26 2009-05-13 Sanofi - Aventis Deutschland GmbH Zpusob beztlaké výroby alfa,alfa-dimethylfenyloctové kyseliny z alfa,alfa-dimethylbenzylkyanidu
EP1169024B1 (en) 1999-03-31 2005-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Pregelatinized starch in a controlled release formulation

Also Published As

Publication number Publication date
BR0009437A (pt) 2002-01-15
KR20060097068A (ko) 2006-09-13
KR20020002384A (ko) 2002-01-09
CZ2006443A3 (cs) 2019-02-20
CZ20013375A3 (cs) 2002-05-15
PL355096A1 (en) 2004-03-22
SI1169024T1 (sl) 2006-06-30
EP1649851A3 (en) 2008-04-23
AU3963800A (en) 2000-10-23
HK1044715A1 (en) 2002-11-01
NO342239B1 (no) 2018-04-23
WO2000059477A1 (en) 2000-10-12
NO20014724D0 (no) 2001-09-28
HUP0200611A2 (hu) 2002-07-29
KR100660594B1 (ko) 2006-12-22
US6667060B1 (en) 2003-12-23
HK1044715B (zh) 2006-02-17
DE60024981T2 (de) 2006-09-14
HRP20010700A2 (en) 2003-04-30
NZ514890A (en) 2003-05-30
EP1649851B1 (en) 2018-06-20
BG65470B1 (bg) 2008-09-30
CZ307700B6 (cs) 2019-02-20
CA2371940C (en) 2008-07-15
IL145661A (en) 2013-10-31
IL145661A0 (en) 2002-06-30
US20040062805A1 (en) 2004-04-01
HRP20010700B1 (en) 2011-01-31
US20090191266A1 (en) 2009-07-30
DE60024981D1 (de) 2006-01-26
ES2255490T3 (es) 2006-07-01
ES2688273T3 (es) 2018-10-31
JP4928668B2 (ja) 2012-05-09
JP2011006485A (ja) 2011-01-13
MXPA01009877A (es) 2002-05-06
HUP0200611A3 (en) 2003-04-28
CN1345233A (zh) 2002-04-17
EA200401009A1 (ru) 2004-12-30
EP1649851A2 (en) 2006-04-26
EA200101026A1 (ru) 2002-06-27
EP1611881A1 (en) 2006-01-04
SK13542001A3 (sk) 2002-08-06
ATE313319T1 (de) 2006-01-15
NO332167B1 (no) 2012-07-09
KR20100036398A (ko) 2010-04-07
BG110060A (bg) 2008-12-30
EP1169024B1 (en) 2005-12-21
CZ300551B6 (cs) 2009-06-17
CA2371940A1 (en) 2000-10-12
JP2002541090A (ja) 2002-12-03
PL198797B1 (pl) 2008-07-31
EE05022B1 (et) 2008-06-16
IL219820A0 (en) 2012-06-28
MX339071B (es) 2016-05-09
DK1169024T3 (da) 2006-05-08
CN1208090C (zh) 2005-06-29
EP1169024A1 (en) 2002-01-09
EE200100505A (et) 2002-12-16
US8591945B2 (en) 2013-11-26
EA005291B1 (ru) 2004-12-30
NO20111249L (no) 2001-09-28
NO20014724L (no) 2001-09-28
BG66095B1 (bg) 2011-04-29
BG105857A (en) 2002-04-30
HU230440B1 (hu) 2016-06-28
AU776645B2 (en) 2004-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK288541B6 (sk) Predželatínovaný škrob v hydrofilnej formulácii s riadeným uvoľňovaním
JP6151727B2 (ja) ウリプリスタール酢酸エステル錠
EP2261263A1 (en) Processed starch powder with excellent disintegration properties and manufacturing method thereof
JP5960523B2 (ja) 加工澱粉と溶出制御剤からなる固形製剤
EP1946780A1 (en) Controlled release solid preparation
JP5159095B2 (ja) 活性成分の溶出を徐放性に制御する固形製剤
JP5159092B2 (ja) 活性成分の溶出を徐放性に制御する固形製剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20171229