CZ307700B6 - Hydrofilní formulace s řízeným uvolňováním, která obsahuje předželatinovaný škrob, způsob její přípravy a léková forma s jejím obsahem - Google Patents

Hydrofilní formulace s řízeným uvolňováním, která obsahuje předželatinovaný škrob, způsob její přípravy a léková forma s jejím obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ307700B6
CZ307700B6 CZ2006-443A CZ2006443A CZ307700B6 CZ 307700 B6 CZ307700 B6 CZ 307700B6 CZ 2006443 A CZ2006443 A CZ 2006443A CZ 307700 B6 CZ307700 B6 CZ 307700B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formulation
controlled release
hydroxypropylcellulose
hydroxypropylmethylcellulose
optionally
Prior art date
Application number
CZ2006-443A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2006443A3 (cs
Inventor
Roger Petrus Gerebern Vandecruys
Eugene Marie Jozef Jans
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8240051&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ307700(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ307700B6 publication Critical patent/CZ307700B6/cs
Publication of CZ2006443A3 publication Critical patent/CZ2006443A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Hydrofilní formulace s řízeným uvolňováním, která obsahuje předželatinovaný škrob, jednu nebo více účinných přísad, hydroxypropylcelulózu a popřípadě hydroxypropylmethylcelulózu a případně farmaceuticky přijatelná formulační činidla. Hmotnostní podíl škrobu ve formulaci je 5 až 15 % hmotn., hydroxypropylcelulóza a popřípadě hydroxypropylmethylcelulóza má viskozitu 150 až 100 000 mPa.s, hmotnostní podíl hydroxypropylcelulózy je 25 až 62 % hmotn. a hmotnostní podíl hydroxypropylmethylcelulózy je 0 až 16 % hmotn. Způsob přípravy této formulace a léková forma s jejím obsahem.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká hydrofilní formulace s řízeným uvolňováním, zejména matricové formulace, která obsahuje předželatinovaný škrob, způsobu její přípravy a lékové forma s jejím obsahem. Lékové formy připravené z této formulace jsou výhodně určeny pro perorální podávání jednou denně. Hydrofilní formulace s řízeným uvolňováním podle předloženého vynálezu obsahuje předželatinovaný škrob, jednu nebo více účinných složek, jeden nebo více viskózních hydrofilních polymerů a případně farmaceuticky přijatelná formulační činidla. Výhodné hydrofilní polymery zahrnují hydroxypropylcelulózu a hydroxypropylmethylcelulózu.
Dosavadní stav techniky
WO 96/14070 popisuje dlouhodobě se uvolňující formulaci pro orální podání, která jako účinnou složku obsahuje cisaprid-(L)-tartrát zapouzdřený v matrici tvořené dvěma hydrofilními viskózními polymery, zejména hydropropylcelulózou a hydroxypropylmethylcelulózou. Tyto hydrofilní polymery po uvedení do kontaktu s vodou bobtnají a tvoří tak gelovou vrstvu, ze které se účinná složka postupně uvolňuje.
WO 97/24109 popisuje biologicky adhezívní farmaceutické kompozice a pevné lékové formy připravené z těchto kompozic, které obsahují farmaceuticky účinné množství účinné složky, 80 až 98 % (hmotn./hmotn.) předželatinovaného škrobu zabudovaného v kompozici jako biologicky adhezívní polymer a 1 až 10 % (hmotn./hmotn.) hydrofilního matrici tvořícího polymeru. Uvedené lékové formy mají pravidelný a dlouhodobý režim uvolňování, jak v případě místně aktivní složky, tak i v případě systemicky působícího léčiva, a jsou vhodné pro orální, nasální, rektální a vaginální podání.
EP 0299877 se týká tablety obsahující salbutamol nebo jeho derivát homogenně dispergovaný v hydrofilní matrici obsahující jako bobtnací činidlo hydrokoloid celulózy s vysokou molekulovou hmotností, zejména hydroxypropylmethylcelulózu 15 Pa.s, a ředidlo, které obsahuje jedno běžné ředidlo a jedno zahušťovadlo, zejména předželatinovaný kukuřičný škrob.
EP 0280613 popisuje tabletu obsahující homogenní disperzi dihydroergotaminu nebo jednoho z jeho derivátů v matrici rozpustné ve vodě, která obsahuje alespoň jednu ve vodě rozpustnou polymemí látku, zejména hydroxypropylmethylcelulózu, a ředidlo obsahující alespoň jeden derivát škrobu, zejména předželatinovaný kukuřičný škrob.
EP 0477061 chrání dlouhodobě se uvolňující tabletu, která obsahuje isosorbid 5-mononitrát v homogenní disperzi hydrofilní matrice, jejíž podstatu tvoří alespoň jedna bobtnací složka, zejména hydroxypropylcelulóza, a alespoň jedno ředidlo. Ředidlo obsahuje alespoň jedno vlastní ředidlo a jedno zahušťovací ředidlo zvolené z polymerů, jakými jsou například škrob a škrobové deriváty.
GB 2195893 popisuje dlouhodobě se uvolňující farmaceutickou kompozici obsahující farmakologicky účinné činidlo ve směsi s a) mikrokrystalickou celulózou a b) hydroxypropylmethylcelulózou, přičemž hmotnostní poměr a) ku b) je alespoň 1:1 za předpokladu, že pokud kompozice obsahuje jinou účinnou složku než, jakou je kyselina acetylsalicylová ve volné nebo solné formě, potom se účinné činidlo rovněž smísí s předželatinovým škrobem.
- 1 CZ 307700 B6
WO 97/04752 popisuje farmaceutickou kompozici určenou pro orální podání konjugovaných estrogenů. Konjugované estrogeny jsou naneseny ve formě povlaku na alespoň jeden organický základ, který obsahuje hydroxypropylmethylcelulózu a předželatinovaný škrob, přičemž škrob je přítomen jako vhodné pojivo.
Řízené se uvolňující farmaceutické přípravky řídí uvolňování zabudované účinné složky nebo složek a zahrnují přípravky s dlouhodobým, trvalým, pozvolným, kontinuálním nebo retardovaným uvolňováním tak, že přinášejí terapeutické možnosti, které nenabízejí běžné lékové formy, jakými jsou například roztoky nebo rychle se rozpouštějící lékové formy. Řízené uvolňování účinné složky (složek) umožňuje zjednodušit schéma podávání lékových dávek tím, že redukují počet doporučených denních podání, čímž zvyšují pohodlí pacienta. V této souvislosti je třeba poznamenat, že nelze podceňovat pozitivní psychologický účinek, který má na pacienta redukce počtu podání lékové formy z 2 x nebo i vícekrát denně na jednodenní podání.
Řízené uvolňování účinné složky (složek) z farmaceutického přípravku lze realizovat tak, že se účinná složka (složky) zapouzdří do hydrofilní matrice tvořené rozpustnou, částečně rozpustnou nebo nerozpustnou sítí viskózních hydrofilních polymerů, které drží pohromadě díky fyzickému nebo chemickému zapletení, díky iontovým nebo krystalickým interakcím, díky vytvoření komplexu, nebo díky vodíkovým vazbám nebo van der Waalsovým silám. Hydrofilní matrice po uvedení do kontaktu s vodou bobtná, čímž vytváří ochranu gelovou vrstvu, ze které se účinná složka (složky)pozvolna, postupně, kontinuálně uvolňují difúzí skrze polymemí síť, v důsledku eroze gelové vrstvy, rozpuštěním polymeru nebo v důsledku kombinace uvolňovacích mechanismů. Běžně používané hydrofilní polymery pro přípravu řízené se uvolňujících matric zahrnují polysacharidy, polyakryláty a polyalkylenoxidy.
Účinný orální řízené se uvolňující přípravek zejména jednou nebo 2x denně se řízené uvolňující přípravek, si výhodně zachovává při průchodu celým gastrointestinálním traktem svůj farmakokinetický profil uvolňování, protože vylučuje nežádoucí fluktuaci koncentrace léčiva v plazmě nebo kompletní uvolnění dávky. Řízené se uvolňující přípravek musí tedy výhodně poskytovat profil řízeného uvolňování a zejména musí vyloučit okamžité uvolnění celé dávky v médiu, jehož iontová síla se mění, protože luminální obsah gastrointestinálního traktu vykazuje v různých oblastech gastrointestinálního traktu různé hodnoty iontové síly.
Pokud se řízené uvolňující se přípravek podá pacientům po jídle, potom lze počítat s okamžitým uvolněním celé dávky, které je vyvolání potravou. Problém okamžitého uvolňování dávky vyvolaného potravou u pacientů po jídle je dán celou řadou faktorů. Jedním z těchto faktorů jsou jistě mechanické síly, kterými působí žaludek na svůj obsah a tedy i na zkonzumovaný přípravek. Dalším faktorem, jak se zdá, je iontová síla gastrointestinálních šťáv. Vzhledem k tomu, že se hodnoty iontové síly v gastrointestinálním traktu mění nejen v závislosti na dané oblasti traktu, ale rovněž v závislosti na zkonzumované potravě, musí řízené se uvolňující formulace vykazovat řízený profil uvolňování a zejména musí vyloučit okamžité uvolnění celé dávky bez ohledu na to, zda pacient přijme uvedenou formulaci nalačno nebo po jídle. Iontová síla gastrointestinálních tekutin se může pohybovat přibližně od 0,01 do 0,2 (Johnson a kol., 1993, Int. J. Pharm., 90,151 až 159).
Iontová síla, která je nejčastěji reprezentování symbolem μ (někdy I), že charakteristickou hodnotou roztoku a je definována jako μ=1/2ΣΗ.Ζί2, kde Cj označuje molámí koncentrace i. iontu, Z; označuje jeho náboj a suma znamená součet všech iontů v roztoku (Martin, A., 1993, Physical Pharmacy, Williams & Wilkins, str. 134 až 135). Iontová sílaje tedy vlastností roztoku a nikoliv vlastností příslušného iontu v roztoku. Je známo, že iontová síla představuje dobrou míru neideálnosti vykazovanou všemi ionty roztoku, které jsou produktem daného elektrolytu v roztoku.
-2CZ 307700 B6
Vliv iontové síly obklopujícího média na dezintegraci, želatinaci a viskozitu hydrofilních matric je popsán v literatuře.
Mitchel a kol. (Pharmaceutical technology. Controlled drug release, sv.2, Wells, J.I., Rubinstein, M.H. (Ed.) Ellis Horwood Limited, str. 23 až 33, 1991) popisuje vliv elektrolytů na dezintegraci a želatinaci tablet, jejichž matrice je tvořena hydroxypropylmethylcelulózou (HPMC) K15M. Při nízké iontové síle obklopujícího média nejsou HPMC matrice ovlivněny elektrolyty a hydratace způsobí, že dojde ke vzniku intaktní gelové vrstvy. Střední iontová síla nicméně způsobí ztrátu tvaru a celistvosti matric a jejich rychlé rozvolnění. Tablety ztrácejí svou schopnost působit jako řízené se uvolňující matrice, protože redukce hydratace v případě zvýšených koncentrací rozpuštěných látek v obklopujícím se médiu brání vzniku intaktní gelové vrstvy. Elektrolyty přítomné v obklopujícím se médiu tedy mohou modifikovat profil uvolňování účinných složek z HPMC matric. Léčiva samotná mohou rovněž ovlivňovat hydrataci a tedy želatinaci HPMC. Takže léčiva mohou sehrát aktivní úlohu při určování jejich vlastního uvolňování (Mitchel a kol., Int. J. Pharm, 1993, 100, 165 až 173). Zabudování léčiv do HPMC matric může mít tedy za následek nepředvídatelné profily uvolňování a tedy nepředvídatelnou terapeutickou účinnost lékových forem.
Bobtnání tablet, jejichž matrice byla tvořena xanthanovou gumou, v roztocích chloridu sodného s různou iontovou silou je popsáno v Int. J. Pharm., 1995, 120, 63 až 72. V daném rozsahu fyziologické iontové síly vykazovalo bobtnání tablet na bázi xanthanové gumy nepřímou závislost na koncentraci soli.
Neočekávaně se zjistilo, že škodlivému nebo dokonce ničivému účinku iontové síly uvolňovacího média na řízený profil uvolňování formulací s hydrofilní matricí lze čelit přidáním předželatinovaného škrobu. Škodlivý vliv iontové síly na profil řízeného uvolňování formulace s hydrofilní matricí může být dán, jak již bylo uvedeno výše, změnami v hydrataci viskózních hydrofilních polymerů tvořících matrici. Tyto polymery tvořící matrici musí soutěžit o vodu potřebnou pro zgelovatění s látkami rozpuštěnými v uvolňovacím médiu, které tvoří iontovou sílu uvolňovacího média. Polymery by tedy měly být hydratovány měrou, která zajistí vytvoření dostatečně celistvé matrice s přijatelnou odolností proti rozvolnění. Hydratace polymerů tvořících matrici může být velkou měrou nebo dokonce zcela potlačena, takže dojde k téměř okamžité dezintegraci matrice (například během 15 min po podání uvolňovacím médiu). Zabudováním předželatinovaného škrobu do formulace může zajistit nebo zachovat řízené uvolňování účinné složky (složek) z hydrofilní řízené se uvolňující formulace v uvolňujícím se médiu s měnící se iontovou silou, zejména v uvolňujícím se médiu s rostoucí iontovou silou, výhodněji v uvolňujícím se médiu s hodnotami iontové síly dosahujícími až 0,4, ještě výhodněji v uvolňujícím se médiu s hodnotami iontové síly, které odpovídají fyziologickým podmínkám, to je podmínkám celého gastrointestinálního traktu, jak ve stavu nalačno, tak po konzumaci potravy a nejvýhodněji v uvolňujícím se médiu s hodnotami iontové síly, které se pohybují přibližně od 0,01 do 0,2.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu v hlavním provedení (i) prvního aspektu je hydrofilní formulace s řízeným uvolňováním, která obsahuje předželatinovaný, v bubnové sušárně sušený, voskovitý kukuřičný škrob, jednu nebo více účinných přísad, hydroxypropylcelulózu a popřípadě hydroxypropylmethylcelulózu a případně farmaceuticky přijatelná formulační činidla, jejíž podstata spočívá v tom, že formulace si zachovává řízené uvolňování uvedené jedné nebo více účinných přísad v uvolňovacím médiu s proměnlivou iontovou silou nebo je u této formulace zabráněno efektu dose dumping, tj. nekontrolovanému nárazovému uvolnění uvedené jedné nebo více účinných přísad podél gastrointestinálního traktu, a to za podmínek, jak nalačno, tak po konzumaci potravy, přičemž hmotnostní podíl předželatinovaného, v bubnové sušárně sušeného, voskovitého kukuřičného škrobu v hydrofilní formulaci s řízeným uvolňováním leží v rozmezí od
-3CZ 307700 B6 do 15 % hmotn. a hydroxypropylcelulóza a popřípadě hydroxypropyl-methylcelulóza má viskozitu 150 až 100 000 mPa.s (zdánlivou viskozitu 2% hmotn. vodného roztoku při 20 °C), přičemž hmotnostní podíl hydroxypropylcelulózy leží mezi 25 až 62 % hmotn. a hmotnostní podíl hydroxypropylmethylcelulózy leží mezi 0 až 16 % hmotn.
Výhodná provedení prvního aspektu vynálezu zahrnují zejména, provedení uvedená níže:
(ii) hydrofilní formulaci s řízeným uvolňováním podle hlavního provedení (i), kde hmotnostní podíl předže latino váného, v bubnové sušárně sušeného, vosko vitého kukuřičného škrobu v hydrofilní formulaci s řízeným uvolňováním je 5 % hmotn;
(iii) hydrofilní formulaci s řízeným uvolňováním podle provedení (i) nebo (ii), kde formulace obsahuj e hydroxypropylmethylcelulózu;
(iv) hydrofilní formulaci s řízeným uvolňováním podle kteréhokoliv z provedení (i) až (iii), kde formulace obsahuje hydroxypropylcelulózu a hydroxypropylmethylcelulózu;
(v) hydrofilní formulaci s řízeným uvolňováním podle provedení (iv), kde hmotnostní poměr hydroxypropylcelulózy k hydroxypropylmethylcelulóze leží v rozmezí od 1:5 do 5:1;
(ví) hydrofilní formulaci s řízeným uvolňováním podle provedení (v), kde hmotnostní poměr hydroxypropylcelulózy k hydroxypropylmethylcelulóze leží v rozmezí od 1:1 do 5:1; a (vii) hydrofilní formulaci s řízeným uvolňováním podle provedení (ví), kde hmotnostní poměr hydroxypropylcelulózy k hydroxypropylmethylcelulóze leží v rozmezí od 3:1 do 5:1.
Předmětem vynálezu v hlavním provedení (viii) druhého aspektu je léková forma, která obsahuje hydrofilní formulaci s řízeným uvolňováním podle kteréhokoliv z provedení (i) až (vii).
Výhodná provedení druhého aspektu vynálezu zahrnují zejména, provedení uvedené níže:
(ix) lékovou formu podle provedení (viii), která je ve formě tablety, která je popřípadě opatřena potahovým filmem například povlakem filmotvomého polymeru, jako hydroxypropylmethylcelulózy.
Třetím aspektem předmětu vynálezu je [provedení vynálezu (x)] způsob přípravy hydrofilní formulace s řízeným uvolňováním podle kteréhokoliv z provedení (i) až (vii), při němž se (a) popřípadě dokonale smísí jedna nebo více účinných přísad a hydroxypropylcelulóza a popřípadě hydroxypropylmethylcelulóza, (b) jedna nebo více účinných přísad, nebo v případě, že byl proveden krok (a), dokonalá směs připravená v kroku (a) se smísí s předželatinovaným, v bubnové sušárně sušeným, voskovitým kukuřičným škrobem, hydroxypropylcelulózou a popřípadě hydroxy-propylmethylcelulózou a případně některými nebo všemi farmaceuticky přijatelnými formulačními činidly, (c) prášková směs připravená v kroku (b) se zhutní vedením přes kompaktor, čímž se získají destičky;
(d) výsledné destičky se rozdrobí na granule;
(e) výsledné granule se popřípadě smísí se všemi nebo zbývajícími farmaceuticky přijatelnými formulačními činidly až do dosažení homogenity.
-4CZ 307700 B6
V dalším popisu je vynález objasňován v širším kontextu, než odpovídá rozsahu, který je skutečně předmětem tohoto vynálezu. Výslovně se proto uvádí, že do rozsahu vynálezu spadají jen aspekty explicitně uvedené výše, a jen ty jsou také předmětem připojených patentových nároků. Následující popis má jen ilustrativní význam. V tomto širším kontextu se tedy vynález týká hydrofilní formulace s řízeným uvolňováním, která obsahuje předželatinovaný škrob, jednu nebo více účinných složek, jeden nebo více viskózních hydrofilních polymerů a případně farmaceuticky přijatelná formulační činidla, přičemž hmotnostní procento předželatinováného škrobu v hydrofilní formulaci s řízeným uvolňováním se pohybuje v rozmezí od 0,01 % do méně než 80 % (hmotn./hmotn.) pod podmínkou, že účinná složka je jiná než salbutamol, isosorbid 5mononitrát, díhydroergotamin, vitamin B12, konjugované estrogeny, kyselina acetylsalicylová, fluorid, mikonazol, triamcinolon, acyclovir, lamotrigin a acetaminofen v kombinaci s difenhydraminem; jejich N-oxidy, jejich farmaceuticky přijatelná adiční sůl kyseliny nebo váze a jejich stereochemicky isomemí formy, přičemž si uvedená formulace zachovává řízené uvolňování zabudované účinné složky (složek) v uvolňovacích médiích s proměnlivou iontovou sílou, výhodněji v uvolňovacím médiu s hodnotami iontové síly dosahujícími až 0,4, ještě výhodněji v uvolňujícím se médiu s hodnotami iontové síly, které odpovídají fyziologickým podmínkám, to je podmínkám celého gastrointestinálního traktu, jak ve stavu nalačno, tak po konzumaci potravy a nejvýhodněji v uvolňovacím se médiu s hodnotami iontové síly, které se pohybují přibližně od 0,01 do 0,2.
Vynález se dále týká použití výše definované hydrofilní formulace pro výrobu dávkové formy.
V dalším aspektu se vynález týká dávkové formy, která obsahuje terapeuticky účinné množství výše definované hydrofilní formulace. Dávková forma podle vynálezu je výhodně tvarovaná jako případně potažená tableta.
Dále se vynález týká způsobu přípravy výše definované hydrofilní formulace, který je charakteristický tím, že (a) se jedna nebo více účinných složek a ve vodě rozpustný polymer případně důkladné promísí;
(b) jedna nebo více účinných složek se smísí, nebo pokud se provádí krok (a), potom se smísí dobře promísená směs připravená podle kroku (a) s předželatinováným škrobem, jedním nebo více viskózními hydrofilními polymery a případně některé nebo veškerá farmaceuticky přijatelná formulační činidla;
(c) prášková směs připravená podle kroku (b) se zhutní vedením skrze kompaktor, čímž se získají destičky;
(d) výsledné destičky se rozbijí, čímž se získají granule;
(e) popřípadě se výsledné granule smísí se všemi nebo zbytkem farmaceuticky přijatelných formulačních činidel do dosažení homogenity.
Výraz uvolňovací médium, jak je zde použit, zahrnuje všechny druhy kapalných médií, ve kterých může probíhat uvolňování účinné složky (složek) z hydrofilní řízené se uvolňující formulace, tj. například in vitro rozpouštěcí média, ale rovněž tělní tekutiny, a zejména gastrointestinální tekutiny.
Výraz zachování řízeného uvolňování účinné složky (složek) z formulace naznačuje, že se účinná složka (složky) pozvolna, postupně, kontinuálně, dlouhodobě nebo trvale uvolňuje (uvolňují) z formulace. Výraz „řízené uvolňování účinné složky (složek) z formulace naznačuje, že formulace neuvolňuje účinnou složku bezprostředně po orálním podání a že formulace umožňuje redukovat frekvenci dávkování ve shodě s definicí pro dlouhodobé uvolňování, podle United States Pharmacopeia 24, str. 2059. Řízené uvolňované, používané synonymně s výrazy
-5CZ 307700 B6 dlouhodobě působící, trvale se uvolňující nebo dlouhodobě se uvolňující, lékové formy jsou zde popsány jako lékové formy, které umožňují alespoň 2 x snížit frekvenci dávkování nebo významně zvýšit pohodlí pacienta nebo terapeutický výkon v porovnání s běžnými lékovými formami (například roztokem nebo běžnou pevnou lékovou formou okamžitě uvolňující léčivo).
Výraz okamžité uvolnění celé dávky je odborníků v daném oboru znám a označuje náhlé uvolnění většiny nebo veškeré účinné složky (složek) zabudovaných ve formulaci, která má být použita jako řízené se uvolňující formulace. Namísto toho, aby došlo k uvolňování v průběhu dlouhé časové periody, se celá dávky nebo alespoň její velká část uvolní v krátké době. To může způsobit vážná poškození a v krajním případě i smrt, v závislosti na použité účinné složce a její účinnosti.
Hydrofilní formulace s řízeným uvolňováním podle vynálezu, která je charakteristická tím, že předželatinovaný škrob brání okamžitému uvolnění celé dávky z formulace při průchodu gastrointestinálním traktem, jak za podmínek nalačno, tak po konzumaci potravy, a zejména předželatinovaný škrob brání náhlému uvolnění dávky spojeného s příjmem potravy.
Formulace podle vynálezu je vhodná zejména pro podání jedné nebo více účinných složek (a) s krátkým poločasem života, řádově trvajícím 4 až 8 hodin nebo kratší, které je třeba při podání v běžných prostředcích rozdělit do několika dávek podávaných v průběhu dne; nebo (b) s úzkým terapeutickým indexem; nebo (c) s významnou absorpcí v oblasti celého gastrointestinálního traktu; nebo (d) s relativně málo terapeuticky účinnou dávkou.
Vhodnými účinnými složkami jsou ty složky, které vykazují lokální fyziologický účinek a rovněž ty složky, které po orálním podání vykazují systemický účinek, více účinných složek (e) s krátkým poločasem života, řádově trvajícím 4 až 8 hodin nebo kratší, které je třeba při podání v běžných prostředcích rozdělit do několika dávek podávaných v průběhu dne; nebo (f) s úzkým terapeutickým indexem; nebo (g) s významnou absorpcí v oblasti celého gastrointestinálního traktu; nebo (h) s relativně málo terapeuticky účinnou dávkou.
Vhodnými účinnými složkami jsou ty složky, které vykazují lokální fyziologický účinek a rovněž ty složky, které po orálním podání vykazují systemický účinek. Příkladem těchto složek jsou:
- analgetika a protizánětlivé látky (NSAID, fentanyl, indomethacin, ibuprofen, ketoprofen, nabumetone, paracetamol, piroxicam, tramadol, COX-2 inhibitor;
- antiarytmika (prokainamid, chinidin, verapamil);
- antibakteriální a antiprotozoámí činidla (amoxicilin, ampicilin, benzathin penicilín, benzylpenicilin, cefaclor, cefadroxil, cefprozil, cefuroxim axetil, cephalexin, chloramphenicol, chlorochin, ciprofloxacin, clarithromycin, klavinová kyselina, clindamycin, doxyxycline, erythromycin, cluxloxacilin sodný, halofantrin, isoniazid, kanamycin sulfát, lincomycin, mefloquin, minocyclin, nafcilin sodný, kyselina nalidixová, neomycin, norfloxacin, ofloxacin, oxacilin, phenoxymethylpenicilin draselný, pyrimethamin-sulfadoxim, streptomycin);
- antikoagulační činidla (warfarin);
-6CZ 307700 B6
- antidepresiva (amitriptylin, amoxapin, butriptylin, clomipramin, desipramin, dothiepin, doxepin, fluoxetin, reboxetin, amineptin, selegilin, gepiron, imipramin, uhličitan lithný, mianserin, milnacipran, nortriptylin, paroxetin, sertralin; 3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2( 1 H)yl] ethyl] -2-methyl-4H-pyrido [ 1,2-a] pyrimidin-4-on);
- antidiabetika (glibenclamid, metformin);
- antiepileptika (carbamazepin, clonazepam, ethosuximid, gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, fenobarbiton, fentoin, primidon, tiagabin, topiramant, valpromid, vigabatrin);
- antimykotika (amfotericin, klotrimazol, ekonazol, flukonazol, flucytosin, griseofulvin, intrakonazol, ketokonazol, mikonazol nitrát, nystalin, terbinafin, vorikonazol);
- antihistaminika (astemizol, cinnarizin, cyproheptadin, dekarboethoxyloratadin, fexofenadin, flunarizin, levocabastin, loratadin, norastemizol, oxatomid, promethazin, terfenadin);
- antihypertenziva (captopril, enalapril, ketanserin, lisinopril, minoxidil, prazosin, ramipril, reserpin, terazosin);
- antimuscarinová činidla (atrofin sulfát, hyoscin);
- antineoplastická činidla a antimetabolika (sloučeniny platiny, jako například cis-platina, karboplatin; taxany, jako například paclitaxel, dočetaxel; těkaný, jako například camptothecin, irinotekan, topotekan; vinca alkaloidy, jako například vinblastin, vindecin, vincristin, vinorelbin; nucleosidové deriváty a antagonisty kyseliny listové, jako například 5-fluoruracil, capecitabin, gemcitabin, mercaptopurin, thioguanin, cladribin, methotrexat; alkylační činidla, jako například dusíkatý iperit, např. cyklofosfamid, chlorambucil, chlormethine, i-fosfamid, melfalan, nebo nitrosomočoviny, např. carmustiv, nebo alkylační činidla, např. busulfan, dakarbazin, prokarbazin, thiotepa; antibiotika, jako například daunorubicin, doxorubicin, idarubicin, epirubicin, bleomycin, daktinomycin, mitomycin; HER 2 protilátky, jako například trastuzmab; podofyllotoxinové deriváty, jako například etoposid, teniposid; famesyl protilátky inhibitory transferázy; anthrachinonové deriváty, jako například mitoxantron);
- antimigrenika (alniditan, naratriptan, sumatriptan);
- antiparkinsonika (bromokryptin mesylat, levodopa, selegilin);
- antipsychotika, hypnotika a sedativa (alprazolam, buspiron, chlordiazepoxid, chlorpromazin, clozapin, diazepam, flupenthixol, flufenazin, flurazepam, 9-hydroxyrisperidon, lorazepam, mazapertin, olanzapin, oxazepam, pimozid, pipamperon, piracetam, promazin, risperidon, selfotel, seroguel, sertindol, sulpirid, temazepam, thiothixen, triazolam, trifluperidol, ziprasidon, zolpidem);
- činidla proti mrtvici (lubeluzol, lubeluzol oxid, riluzol, aptiganel, eliprodil, remacemid);
- antitusika (dextromethorplan, laevodropropizin)
- antivirotika (acyclovir, ganciclovir, lovirid, tivirapin, zidovudin, lamivudin, zidovudin + lamivudin, didanosin, zalcitabin, stavudin, abacavir, lopinavir, amprenavir, nevirapin, efavirenz, delavirdin, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, adefovir, hydroxymočovina);
- beta-adrenoceptorová blokační činidla (atenolol, carvedilol, metoprodol, nebivolol, propanolol);
-7 CZ 307700 B6
- inotropní činidlo působící na srdce (amrinon, digitoxin, digoxin, milrinon);
- kortikosteroidy (beklomethason dipropionat, betame-thason, budesonid, dexamethason, hydrokortison, methyl-prednisolon, prednisolon, prednison, triamcinolon);
- dezinfekční činidla (chlorhexidin);
- diuretika (acetazolamid, frusemid, hydrochlorothiazid, isosorbid);
- enzymy;
- esenciální oleje (anethol, anisový olej, kmín, kardamom, skořicový olej, cineol, skořicový olej, hřebičkový olej, koriandrový olej, mentholový olej, koprový olej, eukalyptový olej, eugenol, zázvor, citrónový olej, hořčičný olej, nerolový olej, olej z muškátového oříšku, pomerančový olej, peppermint, šalvěj, máta pepmá, terpineol, mateřídouška);
- gastrointestinální činidla (cimetidin, cisaprid, cleboprid, difenoxylat, domperidon, famotidin, lansoprazol, lloperamid, loperamid oxid, mesalazin, metoklopramid, mosaprid, nizatidin, norcisaprid, olsalazin, omeprazol, pantoprazol, perprazol, prucaloprid, rebeprazol, ranitidin, ridogrel, sulfasalizin);
- hemostatika (kyselina aminokapronová);
- činidlo regulující lipidy (atorvastatin, lovastatin, pravastatin, probucol, simvastatin);
- lokální anestetika (benzokain, lignokain);
- opiová analgetika (buprenorfin, kodein, dextromoramid, dihydrokodein, hydrocodon, oxycodon, morfin);
- parasympatomimetika a léky proti demenci (AIT-082, eptastigmin, galanthamin, metrifonat, milamelin, neostigmin, physostigmin, takrin, donepezil, rivastigmin, sabkomelin, talsaklidin, xanomelin, memantin, lazabemid);
- peptidy a proteiny (protilátky, bekaplermin, cyklosporin, erythropoietin, imunoglobulin, insulin);
- pohlavní hormony (oestrongeny: konjugované oestrogeny, ethinyloestradiol, mestranol, oestradiol, oestriol, oestron; progesterony; chlormadinon acetát, cyproteron acetat, 17deacetylnorgestimat, desogestrel, dienogest, dydrogesteron, ethynodioldiacetát, gestoden, 3ketodesogestrel, levonorgestrel, lynestrenol, medroxyprogesteron acetat, megestrol, norethindron, norethindron acetat, norethisteron, norethisteron acetat, norethynodrel, norgestimat, norgestrel, norgestrienon, progesteron, chingestanol acetat);
- stimulační činidla (sildenafil);
- léky působící na rozšíření cév (amlodipin, buflomedil, amyn nitrit, diltiazem, dipyridamol, glyceryltrinitrat, isosorbid dinitrat, lidoflazin, molsidomin, nicardipin, nifedipin, oxpentifyllin, pentaerytitol);
jejich A-oxidy, jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo bázemi a jejich stereochemicky izomemí formy.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami zahrnují adiční solné formy kyselin, které lze běžně získat působením vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou na bazickou formu účinné složky.
Účinné složky obsahující kyselé protony lze převést na netoxické kovové nebo amonné adiční solné formy působením vhodnou organickou nebo anorganickou bází.
Výraz adiční sůl rovněž obsahuje hydrátové a další solvátové formy, které jsou účinné složky tvořit. Příkladem takových forem jsou například hydráty, alkoholáty apod.
V-oxidové formy účinných složek zahrnují ty účinné složky, ve kterých je jeden nebo několik atomů dusíku zoxidováno na tzv. V-oxid.
Výraz stechiometrické isomemí formy definuje všechny možné stereoisomemí formy, které mohou účinné složky vykazovat. Konkrétněji, stereogenní středy mohou mít R- nebo Skonfiguraci a účinné složky obsahující jednu nebo více dvojných vazeb mohou mít E- nebo Zkonfiguraci.
Zajímavou skupinou účinných složek jsou výše popsané složky, vyjma salbutamolu, isosorbid 5mononitratu, dihydroergotaminu, vitaminu B12, konjugovaných estrogenů, kyseliny acetylsalicylové, fluoridu, miconazolu a triamcinolonu.
Další skupinou zajímavých složek jsou výše popsané složky, vyjma salbutamolu, isosorbid 5mononitratu, dihydroergotaminu, vitaminu B12, konjugovaných estrogenů, kyseliny acetylsalicylové, fluoridu, miconazolu a triamcinolonu, acycloviru, lamotriginu a acetaminophenu, v kombinaci s diphenhydraminem.
Vzhledem k přítomnosti jedné nebo více účinných složek se vynález rovněž týká použití hydrofilní řízené uvolňující formulace, jak byla popsána výše, jako léčiva.
Jak již bylo popsáno, ve formulaci podle vynálezu je obsažen předželatinovaný škrob. Předželatinovaný škrob je snadno dostupným produktem, který lze vyrábět předvařením a sušením škrobů. Je široce využíván v potravinářském průmyslu pro poskytnutí viskózních past po rekonstrukci ve vodě.
Předželatinace lze dosáhnout:
- sušením rozprašováním: předželatinované škroby vyrobené tímto způsobem jsou tvořeny dutými kuličkami, zpravidla, jejichž vnitřní dutina je zpravidla vyplněna vzduchem. Vyrobí se vařením škrobu ve vodě a následným rozprašováním horké pasty do sušicí komory nebo věže;
- sušením válcováním: předželatinované škroby připravené tímto způsobem jsou tvořeny částicemi, které mají podobu transparentních plochých nepravidelných destiček. Tyto produkty se zpravidla současně vaří a suší na vyhřívaných válcích buď za použití těsně uspořádané kombinace dvou ždímacích válců, nebo za použití těsně uspořádané kombinace jediného válce a nožové stěrky. V obou případech se získá vrstva materiálu o tloušťce papíru, která se následně rozemele;
- vytlačováním nebo bubnovým sušením: předželatinované škroby připravené tímto způsobem jsou tvořeny jednotlivými částicemi, které jsou mnohem širší a nepravidelnější než produkty sušené válcováním. Bubnové sušení je podobné sušení válcováním s tou výjimkou, že se na vyhřívané válce aplikuje silnější povlak škrobové pasty a vysušený produkt se následně rozemele na požadovanou velikost částic. Při extrudačních způsobech se zvlhčený škrob protlačuje přehřátou komorou za vysokého smykového namáhání a následně je vytlačen a současně sušen větráním za atmosférického tlaku.
-9CZ 307700 B6
Výhodnou formou předželatinovaného škrobu je bubnově sušený voskový kukuřičný škrob, který dodává společnost Cerestar Benelux BV (Breda, Holandsko).
Hmotnostní procento předželatinovaného škrobu v hydrofilní kontrolované uvolňované formulaci podle vynálezu se výhodně pohybuje přibližně od 0,01 do méně než 80 % (hmotn./hmotn.), výhodněji přibližně od 0,01 do 15 %, ještě výhodněji přibližně od 0,01 do 5 %, a nejvýhodněji dosahuje přibližně 5 %.
Hydrofilní polymery tvořící řízené uvolňující matrici výhodně uvolňují účinnou složku (složky) postupně, pozvolna, kontinuálně. Po uvedení do kontaktu s vodnou tekutinou po podání bobtnají, což vede k vytvoření viskózní uvolňování léčiva regulující gelovou vrstvu. Viskozita polymerů se výhodně pohybuje v rozmezí od 150 do 100 000 mPa.s (vlastní viskozita 2 % vodného roztoku při 20 °C). Příklady takových polymerů jsou
- alkylcelulózy, jako například methylcelulóza;
- hydroxyalkylcelulózy, například hydroxymethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a hydroxybutylcelulóza;
- hydroxyalkylalkylcelulózy, jako například hydroxyethylmethylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza;
- karboxyalkylcelulózy, jako například karboxymethylcelulóza;
- soli karboxyalkylcelulózy a alkalických kovů, jako například natriumkarboxymethylcelulóza;
- karboxyalkylcelulózy, jako například karboxymethylethylcelulóza;
- estery karboxyalkylcelulózy;
-jiné přírodní, semi-syntetické, nebo syntetické polysacharidy, jako například kyselina alginová a soli této kyseliny a alkalického kovu a amonné soli této kyseliny, karagén (sušená mořská řasa), galaktomannany, tragant, agar-agar, arabská guma, guarová guma, xanthanová guma, škroby, pektiny, jako například karboxymethylamylopektin sodný, deriváty chitinu, jako například chitosan, polyfruktany, inulin;
- polyakrylové kyseliny a jejich soli
- polymethakrylové kyseliny a jejich soli, methakrylové kopolymery;
- polyvinylalkohol;
- polyvinylpyrrolidin, kopolymery polyvinylpyrrolidinu s vinyl acetátem;
- kombinace polyvinylalkoholu a polyvinylpyrrolidinu;
- polyalkylenové oxidy, jako například polyethylenové oxidy a polypropylenové oxidy a kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu.
Výhodnými hydrofilními polymery jsou polysacharidy, zejména celulózové deriváty a nejvýhodněji celulózoetherové deriváty.
Nejvýhodnějšími celulózoetherovými deriváty jsou hydroxypropylmethylcelulóza a hydroxypropylcelulóza.
- 10CZ 307700 B6
Komerčně dostupné jsou různě viskózní druhy hydroxypropylcelulózy a hydroxypropylmethylcelulózy.
V rámci vynálezu se výhodně použije hydroxypropylmethylcelulóza, jejíž zdánlivá viskozita se pohybuje v rozmezí přibližně od 3500 do 100 000 mPa.s, výhodněji v rozmezí přibližně od 4000 do 20 000 mPa.s, a nejvýhodněji v rozmezí přibližně od 6500 do 15 000 mPa.s (zdánlivá viskozita 2% vodného roztoku při 20 °C), např. hypromellose 2208 (DOW, Antwerp, Belgie).
Jako výhodná se jeví hydroxypropylcelulóza mající viskozitu nižší než 1500 mPa.s (zdánlivá viskozita 2% vodného roztoku při 20 °C), a zejména hydroxycelulóza mající viskozitu přibližně 150 až 700 mPa.s a výhodněji přibližně 200 až 600 mPa.s, např. Klucel EF (Hercules, Wilminton, USA).
Viskózní hydrofilní polymery tvořící matrici, které poskytují přípravkům řízený profil farmakokinetického uvolňování. V závislosti na množství polymerů zabudovaných do přípravku lze modulovat profil uvolňování. Výhodně se množství viskózního hydrofilního polymeru ve formulaci podle vynálezu pohybuje v rozmezí přibližně od 0,01 do 80 % (hmotn./hmotn.). Navíc pokud se použije kombinace polymerů, potom má na profil uvolňování účinné látky z přípravku rovněž vliv poměr uvedených polymerů. Pokud se například použije jeden nebo více hydrofilních polymerů, výhodně derivátů celulózy, výhodněji hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza, potom se hmotnostní procento (% hmotn./hmotn.) hydroxypropylmethylcelulózy výhodně pohybuje v rozmezí přibližně 0 až 16 % a hmotnostní procento hydroxypropylcelulózy se výhodně pohybuje v rozmezí přibližně od 25 do 62 %. Poměr hydroxypropylcelulózy ku hydroxypropylmethylcelulóze se výhodně pohybuje od 1:5 do 5:1, výhodněji od 1:1 do 5:1 anejvýhodněji od 3:1 do 5:1.
Kombinace různých polymerů nabízí možnost kombinovat různé mechanizmy, pomocí se účinná složka (složky) uvolňuje (uvolňují) z matrice. Taková kombinace usnadňuje libovolné řízení farmakokinetického profilu přípravku, pokud jde o uvolňování účinné složky (složek). Jak již bylo zmíněno výše, existují tři hlavní mechanismy, pomocí z nichž lze z matrice uvolňovat účinnou složku: rozpouštění, eroze a difúze. Účinná složka se uvolní mechanizmem rozpuštění, pokud je homogenně dispergovaná v síti matrice tvořené rozpustným polymerem. Sít: se postupně rozpustí v gastrointestinálním traktu, čímž postupně uvolní svůj obsah. Polymer tvořící matrici může rovněž postupně erodovat směrem od povrchu matrice a s tím současně uvolňovat účinnou složku. Pokud je účinná složka zabudována do matrice tvořené nerozpustným polymerem, potom se uvolňuje difúzí: gastrointestinální tekutiny pronikají nerozpustnou houbovitou matricí a difundují zpět zatížené účinnou složkou.
Při uvolňování jedné nebo více účinných složek z matrice obsahující hydroxypropylcelulózu a hydroxypropylmethylcelulózu se uplatňuje kombinace mechanismů uvolňování. Vzhledem k vyšší rozpustnosti hydroxypropylmethylcelulózy v porovnání s rozpustností hydroxypropylcelulózou se hydroxypropylmethylcelulóza postupně rozpustí a boduje z matrice, zatímco hydroxypropylcelulóza bude spíše působit jako houbovitá matrice uvolňující účinnou složku zejména difúzí.
Kromě účinné složky (složek), hydrofilních polymerů a předželatinovaného škrobu může formulace podle vynálezu rovněž případně obsahovat farmaceuticky přijatelná formulační činidla, která podpoří výrobu, lisovatelnost, vzhled a chuť tohoto přípravku. Tato formulační činidla zahrnují například ředidla nebo plniva, kluzné látky, vazebná činidla, granulační činidla, činidla zabraňující spékavosti, lubrikanty, ochucovadla, barviva a konzervační látky.
Plnivo lze zvolit z rozpustných plniv, například sacharózy, laktózy, trehalózy, maltózy, mannitolu, sorbitolu, inulinu, a z rozpustných plniv, například ze středního fosforečnanu vápenatého nebo normálního fosforečnanu vápenatého a mastku. Zajímavým plnivem je laktóza,
- 11 CZ 307700 B6 zejména monohydrát laktózy. Lze použít různé typy laktózy. Jedním z typů laktózy výhodně používaných v rámci vynálezu je monohydrát laktózy 200 mesh (DMV, Veghel, Holandsko). Dále lze výhodně použít typ monohydrátu laktózy DCL 11 (DMV, Veghel, Holandsko). Označení DCL je zkratkou pro Direct Compression Lactose (přímo lisovaná laktóza). Číslice 11 označuje referenční číslo výrobce. Tento typ laktózy je charakteristický tím, že 98 % (hmotn./hmotn.) částic má průměr menší než 250 pm, 30 % (hmotn./hmotn.) až 60 % (hmotn./hmotn.) částic má průměr 100 pm a maximálně 15 % (hmotn./hmotn.) částic má průměr menší než 45 pm.
Hmotnostní procento plniva se pohybuje přibližně od 6 do 54 % (hmotn./hmotn.).
Mezi případnými dalšími formulačními činidly, které může matrice obsahovat, lze zmínit činidla, jakými jsou polyvidon; škrob; arabská guma; želatina; deriváty získané z mořských řas např. kyselina alginová, alginát sodný a vápenatý; deriváty celulózy, např. ethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, mající použitelné vazebné a granulační vlastnosti; činidla podporující klouzavost, např. koloidní silika, škrob nebo mastek; lubrikanty, například stearát horečnatý a/nebo palmitát, stearát vápenatý, kyselina stearová, polyethylenglykol, kapalný parafin, laurylsulfát sodný nebo horečnatý; antiadherenty, jako například mastek nebo kukuřičný škrob.
Kromě výše popsaných farmaceuticky přijatelných formulačních činidel může řízené se uvolňující formulace podle vynálezu obsahovat cyklodextriny nebo jejich deriváty, které zvýší rychlost rozpouštění účinné látky (látek). Pro tento účel lze doporučeným množstvím cyklodextrinu nebo jeho derivátů nahradit ekvivalentní množství plniva.
Uvolňování účinné složky z orální pevné lékové formy s řízeným uvolňováním a následná absorpce účinné látky z gastrointestinálního traktu do krevního řečiště je závislé na rozpustnosti a mohou být pomalé a nepravidelné zejména v případě ve vodě těžko rozpustných, slabě rozpustných, velmi slabě rozpustných, prakticky nerozpustných nebo nerozpustných účinných látek, definovaných podle United States Pharmacopeia 24, str. 10.
V případě účinné látky, jejíž rozpustnost je závislá na pH hodnotě, se může uvolňování účinné látky z lékové formy a její následná absorpce do krevního řečiště během pasáže lékové formy gastrointestinálním traktem měnit. To je relevantní zejména v případě alkalických účinných látek, u kterých je zvýšení pH hodnoty doprovázeno snížením rozpustnosti. Při průchodu gastrointestinálním traktem stráví řízené se uvolňující formulace relativně dlouho dobu ve spodní části traktu (ileum a střeva), se pH hodnota luminálního obsahu mění od 7,5 (ileum) přes 6,4 (vzestupný tračník) do 7,0 (příčný tračník) (Evans a kol., Gut, 29, 1035-1041, 1988; Wilson a Washington v Physiological Pharmaceutics, Ellis Horwood Limited, West Sussex, UK, str. 21 až 36,1989). Tato vyšší pH hodnota ve spodní části gastrointestinálního traktu, ve srovnání s horní částí, může způsobit snížení rozpustnosti alkalických účinných látek, což ve svém důsledku způsobí snížení rozpustností alkalické účinné látky, a tedy snížení uvolňování účinné látky z lékové formy a snížení a zpomalení absorpce této účinné látky.
Cyklodextriny nebo jejich deriváty jsou zpravidla známy jako komplexotvomá činidla. Zabudováním komplexu účinná látka/cyklodextrin do řízené se uvolňující formulace podle vynálezu, lze zlepšit rozpustnost a následné absorpční charakteristiky ve vodě těžko rozpustných, slabě rozpustných, velmi slabě rozpustných, prakticky nerozpustných nebo nerozpustných účinných látek nebo účinných látek, jejichž rozpustnost je závislá na pH hodnotě. Poskytuje rychlejší nebo pravidelnější uvolňování účinných látek; výhodně se dosáhne uvolňování nultého řádu. Kromě schopnosti urychlit rozpouštění je cyklodextrin dále schopen ovlivňovat erodující prvek formulace podle vynálezu.
- 12CZ 307700 B6
Cyklodextrin, který lze použít v rámci vynálezu, zahrnuje v oboru známé farmaceuticky přijatelné nesubstituované a substituované cyklodextriny, zejména α, β nebo γ cyklodextriny nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.
Substituované cyklodextriny, které lze použít v rámci vynálezu, zahrnují polyethery popsané v patentu US 3 459 731. Nesubstituované cyklodextriny se zpravidla uvedou do reakce s alkylenoxidem, výhodně za zvýšeného tlaku a zvýšené teploty v přítomnosti alkalického katalyzátoru. Protože lze hydroxyskupinu cyklodextrinu substituovat alkyloxidem, který může sám reagovat s ještě další molekulou alkylenoxidu, je použitou průměrnou molekulovou hmotností (MS) průměrný počet molů substituovaného činidla na jednotku glukosy. MS může být vyšší než 3 a teoreticky nemá limitu.
Dalšími substituovanými cyklodextriny jsou ethery, ve kterých je atom vodíku alespoň jedné hydroxyskupiny cyklodextrinu nahrazen alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylkarbonylalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, nebo směsi těchto etherů. Výhodnými substituovanými cyklodextriny jsou zejména ty, ve kterých je vodík jedné nebo více hydroxylových skupin cyklodextrinu nahrazen alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku nebo karboxyalkylovou skupinou s 1 až 2 atomy uhlíku nebo výhodněji methylovou skupinou, ethylovou skupinou, hydroxyethylovou skupinou, hydroxypropylovou skupinou, hydroxybutylovou skupinou, karboxymethylovou skupinou nebo karboxyethylovou skupinou.
Ve výše uvedených definicích znamená výraz alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku nasycené uhlovodíkové radikály mající 1 až 2 atomy uhlíku, například methylový radikál nebo ethylový radikál; výraz „alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku zahrnuje nasycené uhlovodíkové radikály s přímím nebo větveným řetězcem mající 1 až 3 atomy uhlíku, zahrnující radikály spadající do výrazu alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku a 1-methylethylový radikál, propylový radikál; výraz alkylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku zahrnuje nasycené uhlovodíkové radikály s přímím nebo větveným řetězcem mající 2 až 4 atomy uhlíku, zahrnující ethylový radikál, 1methylethylový radikál, 1,1-dimethyl-ethylový radikál, propylový radikál, 2-methylpropylový radikál, butylový radikál apod.; a výraz alkylová skupina se 1 až 6 atomy uhlíku zahrnuje nasycené uhlovodíkové radikály s přímím nebo větveným řetězcem mající 1 až 6 atomy uhlíku, zahrnující radikály spadající do definic výše uvedených výrazů a pentylový radikál, hexylový radikál apod.
Tyto ethery lze připravit uvedením výchozího cyklodextrinu do reakce s vhodným O-alkylačním činidlem nebo směsí takových činidel v koncentracích zvolených tak, aby se získal požadovaný ether cyklodextrinu. Tato reakce se výhodně provádí ve vhodném rozpouštědlu v přítomnosti vhodné báze. U takových etheru je za stupeň substituce (DS) považován průměrný počet substituovaných hydroxyskupin na jednotku glukózy, přičemž DS tedy dosahuje maximálně 3.
U derivátů cyklodextrinu, které jsou použitelné v rámci vynálezu se DS výhodně pohybuje v rozmezí od 0,125 do 3, výhodně od 0,3 do 2, a ještě výhodněji od 0,3 do 1 a MS se pohybuje v rozmezí od 0,125 do 10, výhodně od 0,3 do 3 a ještě výhodněji od 0,3 do 1,5.
Zvláště použitelné v rámci vynálezu jsou ethery β-cyklodextrinu, např. dimethyl-βcyklodextrin, který popsal M. Nogradi v Drugs of the Future, sv. 9. č. 8, str. 577 až 678 (1984), a polyethery, např. hydroxypropyl β-cyklodextrin a hydroxyethyl β-cyklodextrin. Takovým alkyletherem může být methylether se stupněm substituce přibližně 0,125 až 3, například přibližně 0,3 až 2. Hydroxypropylcyklodextrinem lze například připravit reakcí β-cyklodextrinu s propylenoxidem a jeho MS hodnota může dosahovat přibližně 0,125 až 10, např. přibližně 0,3 až 3.
- 13 CZ 307700 B6
Dalším vhodným typem substituovaných cyklodextrinu jsou sulfobutylcyklodextriny. S tímto typem vynález rovněž počítá.
Cyklodextrin výhodně používaným v rámci vynálezu je díky své vysoké rozpustnosti ve vodě βcyklodextrin a zejména hydroxypropyl β-cyklodextrin.
Poměr cyklodextrinu ku účinné složce se může značně lišit. Tento poměr závisí na použité účinné složce nebo cyklodextrinu, požadovaném profilu rozpouštění, rozpustnosti cyklodextrinu a účinné složky v rozpouštědle použitém při přípravě směsi cyklodextrin-účinná složka, viz níže. Výhodně lze použít poměr alespoň 1:1, ačkoliv ani nižší poměry nejsou vyloučeny.
Použití směsi cyklodextrinu, buď různých typů (α, β, γ) nebo různých substitucí (2hydroxypropylovou nebo methylovou) nebo různých substitučních směsí rovněž spadá do rozsahu vynálezu.
Zabudování cyklodextrinu nebo jejich derivátů do řízené se uvolňující formulace podle vynálezu se zpravidla provádí tak, že se cyklodextrin výhodně nejprve důkladně promísí s účinnou složkou (složkami) a následně se tato dokonale promísená směs smísí se zbývajícími složkami řízené se uvolňující formulace.
Při přípravě dokonale promísené směsi cyklodextrinu a účinné složky (složek) lze použít různé techniky, které zahrnují:
a) techniku jednoduchého míchání, kdy se dvě složky fyzicky mísí ve vhodném směšovacím zařízení, např. mixéru TURBULA (Willy A. Bachoven Machinenfabrik, Basilej, Švýcarsko);
b) techniku kulového mletí, kdy se dvě složky zavedou společně do vhodného kulového mlýnu, kde se melou (Retsch GMBH a Haan, Německo);
c) techniku suchého hutnění, kdy se cyklodextrin a účinná složka (složky) smísí ve vhodném směšovacím zařízení. Výsledná směs se následně vede kompaktorem (pěchovačem), např. kompaktorem Polygran 3W (Gerteis Jona, Švýcarsko) a následně se naláme, čímže získají aglomeráty, např. fólie nebo desky;
d) techniku dispergace pevné látky. Výraz disperze pevné látky, jak je zde použit, označuje systém v pevném stavu (na rozdíl od kapalného nebo plynného stavu), který obsahuje alespoň dvě složky, v tomto případě účinnou složku (složky) a cyklodextrin, přičemž jedna složka je více čí méně pravidelně dispergována v druhé složce nebo složkách (v případě, že jsou obsaženy další farmaceuticky přijatelná formulační činidla, v oboru obecně známá, například změkčovadla, konzervační látky apod.). Pokud je disperze složek taková, že je celý systém chemicky a fyzicky jednotný nebo homogenní nebo je tvořen jednou fází, podle termodynamické definice, potom je tato disperze pevné látky zde označována jako pevný roztok. Pevné roztoky jsou výhodnými fyzikálními systémy, protože v ní obsažené složky jsou zpravidla snadno biologicky dostupné pro organizmy, kterým jsou podány.
Tuto výhodu lze pravděpodobně vysvětlit lehkostí, se kterou mohou pevné roztoky tvořit kapalné roztoky, pokud se uvedou do kontaktu s kapalným médiem, jakým jsou např. gastrointestinální šťávy. Ke snadnému rozpouštění alespoň částečně přispívá fakt, že energie potřebná pro rozpuštění složek pevného roztoku je menší, než energie potřebná pro rozpuštění složek krystalické nebo mikrokrystalické pevné fáze.
Výraz pevná disperze rovněž zahrnuje disperze, které jsou méně homogenní než pevné roztoky. Tyto disperse nejsou chemicky a fyzikálně jednotné nebo obsahují více než jednu fázi. Například výraz pevná disperze rovněž označuje systém mající domény nebo malé oblasti, kde jsou amorfní, mikrokrystalické nebo krystalická účinná složka (složky), nebo amorfní,
- 14CZ 307700 B6 mikrokrystalický nebo krystalický cyklodextrin, nebo oba, více či méně pravidelně dispergovány ve druhé fázi obsahující cyklodextrin nebo účinnou složku (složky) nebo pevném roztoku obsahujícím účinnou složku (složky) a cyklodextrin. Tyto domény jsou oblastmi ležícími uvnitř pevné disperze, které jsou odlišitelně označeny některým fyzikálním znakem, mají malou velikost a jsou pravidelně nebo nahodile distribuovány v celém objemu pevné disperze.
Pro přípravu pevných disperzí existují různé techniky. Zmínit lze například vytlačování taveniny, sušení rozprašováním, sušení vymrazováním a odpařováním roztoku, přičemž poslední techniku lze považovat za výhodnou.
Způsob odpařování roztoku zahrnuje následující kroky:
a) rozpuštění účinné složky (složek) a cyklodextrinu ve vhodném rozpouštědle, jakým je například voda nebo organické rozpouštědlo, například alkohol, zejména methanol, ethanol, nebo jejich směsi, případně za zvýšené teploty;
b) odpaření rozpouštědla z roztoku připraveného v kroku a), případně za vakua. Roztok lze rovněž nalít na velký povrch tak, aby vytvořil tenký film a z něj odpařit rozpouštědlo.
Při sušení rozprašováním se dvě složky rovněž rozpustí ve vhodném rozpouštědle a výsledný roztok se následně rozprašuje tryskou rozprašovací sušičky, načež následuje odpaření rozpouštědla z výsledných kapiček za zvýšené teploty.
Při sušení vymrazováním se cyklodextrin a účinná složka (složky) rozpustí ve vhodném rozpouštědle. Tato směs se následně zmrazí, načež následuje sublimace rozpouštědla za vakua, za dodávky sublimačního tepla a za kontinuálního odvádění vznikajících par. Výslednou pevnou látku vysušenou vymrazováním lze podrobit sekundárnímu sušení za zvýšené teploty.
Vytlačování z taveniny zahrnuje následující kroky:
a) smísení účinné složky (složek) a cyklodextrinu;
b) případně smísení aditiv s takto připravenou směsí;
c) zahřívání a sdružování takto získané směsi, které se provádí až do okamžiku, kdy se získá homogenní tavenina;
d) protlačování takto získané taveniny jednou nebo několika tryskami; a
e) ochlazování taveniny až do jejího ztuhnutí.
Výraz tavenina a tavení by měl být chápán v co nejširším smyslu. Tyto výrazy neznamenají pouze přechod z pevného stavu do kapalného stavu, ale rovněž označují rovněž přechod do skelného nebo pryžového stavu, ve kterých je možné jednu složku směsi zapouzdřit více či méně homogenním způsobem do složky druhé. Zejména v případech, kdy se jedna složka roztaví a druhá složka (složky) se rozpustí v tavenině a vytvoří tak roztok, který může mít po ochlazení formu pevného roztoku, který bude mít výhodné rozpouštěcí vlastnosti.
Potom, co se výše popsanými způsoby přípravy pevné disperze, lze tyto disperze případně mlít a přesít.
Je zřejmé, že odborník v daném oboru bude schopen optimalizovat parametry technik použitých pro přípravu dokonale promísené směsi účinné složky (složek) a výše popsaného cyklodextrinu, nejvhodnější rozpouštědlo, provozní teplotu, druh použitého zařízení, rychlost míchání a mletí, rychlost sušení rozprašováním, rychlost zmrazení, solubilizační rychlost, výkon extrudéru apod.
- 15 CZ 307700 B6
Na místo cyklodextrinu nebo jejich derivátů lze při přípravě výše popsané dokonale promísené směsi s účinnou složkou (složkami) rovněž použít další ve vodě rozpustné polymery. Vhodné ve vodě rozpustné polymery mají zdánlivou viskozitu, při rozpuštění při 20 °C ve vodném roztoku v koncentraci 2 % (hmotn./obj.), 1 až 100 mPa.s. Ve vodě rozpustný polymer lze například zvolit z množiny sestávající z:
- alkylcelulózy, jako například methylcelulóza,
- hydroxyalkylcelulózy, jako například hydroxymethylcelulóza, hydroxyethylcelulózy, hydroxypropylcelulózy a hydroxybutylcelulózy,
- hydroxyalkylalkylcelulózy, jako například hydroxyethyl methylcelulózy a hydroxypropylmethylcelulózy,
- karboxyalkylcelulózy, jako například karboxymethylcelulózy,
- solí karboxyalkylcelulózy a alkalických kovů, jako například natriumkarboxymethylcelulózy,
- karboxyalkylalkylcelulózy, jako například karboxymethylethylcelulózy,
- esterů karboxyalkylcelulózy,
- škrobů
- pektinů, jakým je například karboxymethylamylpektin sodný,
- derivátů chitinu, jako například chitosanu,
- di-, oligo a polysacharidů, jako například trehalózy, kyseliny alginové, alkalické kovy a amonných solí kyseliny alginové, karagénu (sušená mořská řasa), galaktomananů, tragantu, agaragaru, arabské gumy, guarové gumy, xanthanové gumy,
- polyakrylátových kyselin a jejich soli,
- polymethakrylových kyselin, jejich solí a esterů methykrylátových kopolymerů,
- polyvinylalkoholu,
- polyvinylpyrrolidonu, kopolymerů polyvinylpyrrolidonu vinylacetátu,
- kombinací polyvinylpyrrolidonu a polyvinylalkoholu, polyalkylenoxidů, jakými jsou například polyethylenoxidy polypropylenoxidy a kopolymery ethylenoxidu propylenoxidu.
- 16CZ 307700 B6
Zajímavou formulací podle vynálezu je:
Účinná složka (složky)
Viskózní hydrofilní polymer (polymery)
Předželatinovaný škrob
Farmaceuticky přijatelná formulační činidla nebo
Účinná složka (složky)
Viskózní hydrofilní polymer (polymery)
Hydroxypropylcelulóza
Předželatinovaný škrob
Farmaceuticky přijatelná formulační činidla
Další zajímavou formulací podle vynálezu je:
Účinná složka (složky)
Viskózní hydrofilní polymer (polymery)
Předželatinovaný škrob
Farmaceuticky přijatelná formulační činidla nebo
Účinná složka (složky)
Viskózní hydrofilní polymer (polymery)
Hydroxypropylcelulóza
Předželatinovaný škrob
Farmaceuticky přijatelná formulační činidla
Ještě další zajímavou formulací podle vynálezu je:
Účinná složka (složky)
Viskózní hydrofilní polymer (polymery)
Předželatinovaný škrob
Farmaceuticky přijatelná formulační činidla nebo
Účinná složka (složky)
0,01 až 50 % (hmotn./hmotn.)
0,01 až 80 % (hmotn./hmotn.)
0,01 až <80 % (hmotn./hmotn.) do 100 % (hmotn./hmotn.)
0,01 až 50 % (hmotn./hmotn.)
0,01 až 80 % (hmotn./hmotn.)
0,01 až < 80 % (hmotn./hmotn.) do 100 % (hmotn./hmotn.)
0,01 až 50 % (hmotn./hmotn.)
0,01 až 80 % (hmotn./hmotn.)
0,01 až 15 % (hmotn./hmotn.) do 100 % (hmotn./hmotn.)
0,01 až 50 % (hmotn./hmotn.)
0,01 až 80 % (hmotn./hmotn.)
0,01 až 15 % (hmotn./hmotn.) do 100 % (hmotn./hmotn.)
0,01 až 50 % (hmotn./hmotn.)
0,01 až 80 % (hmotn./hmotn.)
0,01 až 5 % (hmotn./hmotn.) do 100 % (hmotn./hmotn.)
0,01 až 50 % (hmotn./hmotn.)
- 17 CZ 307700 B6
Viskózní hydrofilní polymer (polymery) 0,01 až 80 % (hmotn./hmotn.)
Hydroxypropylcelulóza Předželatinovaný škrob 0,01 až 5 % (hmotn./hmotn.)
Farmaceuticky přijatelná formulační činidla do 100 % (hmotn./hmotn.)
Ještě další zajímavou formulací podle vynálezu je:
Účinná složka (složky) 0,01 až 50 % (hmotn./hmotn.)
Hydroxypropylcelulóza 25 až 62 % (hmotn./hmotn.)
Hydroxypropylmethylcelulóza 0 až 16 % (hmotn./hmotn.)
Předželatinovaný škrob 0,01 až 5 % (hmotn./hmotn.)
Farmaceuticky přijatelná formulační činidla do 100 % (hmotn./hmotn.)
Řízené se uvolňující matricová formulace podle vynálezu se zpravidla připraví následujícím způsobem:
(l.a) smísí jedna nebo více účinných složek, předželatinovaný škrob, jeden nebo více viskózních hydrofilních polymerů a případně některá nebo všechna farmaceuticky přijatelná formulační činidla;
(l.b) prášková směs připravená v kroku (l.a) se vede kompaktorem, čímž se získají desky;
(l.c) desky se nalámou a přesejí, čímž se získají granule;
(l.d) výsledné granule se případně mísí se všemi nebo zbývajícími farmaceuticky přijatelnými formulačními činidly až do dosažení homogenity.
V případě ve vodě těžko rozpustných, slabě rozpustných, velmi slabě rozpustných, prakticky nerozpustných nebo nerozpustných účinných látek nebo účinných látek, jejichž rozpustnost je závislá na pH hodnotě, zejména v případě alkalických účinných látek, lze účinnou látku (látky) zabudovat do řízené se uvolňující formulace, jako dokonale promísená směs s cyklodextrinem nebo jeho deriváty nebo dalším ve vodě rozpustným polymerem, viz výše. V tomto případě zahrnuje příprava řízené se uvolňující formulace navíc dodatečný předřazený krok, takže uvedená příprava zahrnuje (2.a) dokonalé promísení jedné nebo více účinných složek a ve vodě rozpustného polymeru;
(2.b) smísení dokonale promísené směsi z kroku (2. a) s předže latino váným škrobem, jedním nebo více viskózními hydrofilními polymery a případně některými nebo všemi farmaceuticky přijatelnými formulačními činidly;
(2.c) vedení práškové směsi připravené v kroku (2.b) kompaktorem, za vzniku desek;
(2.d) nalámání a přesetí desek za vzniku granulí;
(2.e) případné smísení získaných granulí se všemi nebo zbývajícími farmaceuticky přijatelnými formulačními činidly až do dosažení homogenity.
- 18 CZ 307700 B6
Formulaci získanou výše popsaným způsobem lze použít při výrobě lékové formy, zejména lékové formy se řízeným uvolňováním účinné látky (látek). Výhodnou lékovou formou je pevná léková forma, zejména orální pevná léková forma a zejména tableta nebo kapsle, např. kapsle plněná peletami získanými z formulace podle vynálezu. Takovou tabletu lze získat tabletováním směsi získané ve finálním kroku výše popsaného výrobního procesu, tj. směsi z kroku (l.d) nebo (2.e) ve známém tabletovacím stroji.
Kompaktorem zmiňovaným v kroku (l.b) nebo (2.c) výše popsaných způsobů je zařízení, které pracuje tak, že se mezi dva válce vyvíjející tlak zavádí prášková směs, přičemž tlak válců působí na zaváděnou práškovou směs. Tímto způsobem se prášková směs zhutňuje a tvoří se fólie nebo desky. Kompaktory jsou komerčně dostupné, viz např. u společnosti Gerteis (Jona, Švýcarsko), např. kompaktor Polygran 3W.
Výše popsaný způsob přípravy řízené se uvolňující formulace může odborník v daném oboru modifikovat například přidáním určitých složek v jiných stupních, než ve kterých je naznačeno výše.
Alternativním způsobem k výše popsanému zhutňování je tabletování popsané směsi přímým lisováním (přímé tabletování). Při použití přímého lisování se razidla nebo matrice mající formu požadovaných tablet naplní práškovou formou mající složení tablet a potom se vyrazí. Výhodou tohoto způsobu tabletování je, že zpravidla vyžaduje méně kroků. Zařízení pro přímé tabletování jsou komerčně dostupná. Jakmile nejsou pro plnění raznic a matric bez nuceného dávkování vhodné rheologické vlastnosti směsi, je třeba toto zařízení opatřit nuceným dávkovacím systémem.
Výsledné tablety mohou mít různé tvary, například obdélníkový nebo kruhový. Odborník v daném oboru je seznámen s tím, že tvar tablety má vliv na periodu uvolňování účinné látky, protože různé tvary mají různý poměr povrch/objem. Takže vzhledem k tomu, že rozpouštění tablety je proces, který probíhá převážně na povrchu tablety, může odlišný tvar znamenat, ale ne nezbytně odlišný profil rozpouštění.
Výsledné tablety mohou mít různé nominální hmotnosti a tedy různé velikosti, velikost tablety ovlivňuje poměr povrch/objem a má tedy vliv na periodu uvolňování, viz výše.
Výsledné tablety se vyrábějí z homogenní disperze výše popsaných složek. Tuto disperzi lze získat fýzickým smísením jednotlivých složek. Profil řízeného uvolňování tablet je dán vytvořením gelové vrstvy v důsledku zbobtnání homogenně dispergovaných hydrofilních polymerů. Tablety jsou tedy dělitelné a nemusí být opatřeny dělicím zářezem. Což umožňuje předepsat dávku léčiva dle potřeby.
Výše popsané složky, poměry a hmotnostní procenta lze použít pro nepotažené tablety, neboli pro tabletová jádra, tj. tablety bez povlaku.
Nicméně tablety podle vynálezu jsou výhodně potaženy v oboru známým fóliovým povlakem. Důvodem potahování tablet je zlepšení vzhledu a/nebo chutí tablet a v neposlední řadě polykatelnosti tablet. Potahování tablet podle vynálezu může mít i další důvody, například zlepšení stability a skladovatelnosti tablet.
Formulace vhodné pro potahování tablet obsahují filmotvomý polymer, jakým je například hydroxypropylmethylcelulóza, např. hypromelóza 2910 (5 mPa.s), změkčovadlo, jako např. glykol, zejména propylenglykol nebo polyethylenglykol, kalicí látka, například oxid titaničitý, a vyhlazovač filmu, například mastek.
- 19CZ 307700 B6
Vhodnými rozpouštědly pro potahování jsou voda a stejně tak organická rozpouštědla. Příklady organických rozpouštědel jsou alkoholy, např. ethanol nebo isopropanol, ketony, např. aceton, nebo halogenované uhlovodíky, např. methylenchlorid.
Případně může povlak obsahovat terapeuticky účinné množství jedné nebo více účinných složek určených pro okamžité uvolnění a poskytovat tak bezprostřední úlevu od léčených příznaků.
Potažené tablety podle vynálezu se vyrobí tak, že se nejprve výše popsaným způsobem připraví tabletová jádra a tato jádra se za použití běžných technik například potahovací pánev.
Účinná složka (složky) je (jsou) přítomny v lékové formě připravení z formulace podle vynálezu v terapeuticky účinném množství. Množstvím, které tvoří terapeuticky účinné množství, se mění v závislosti na použitých složkách, léčeném stavu, závažnosti léčeného stavu a pohlaví, věku, tělesné hmotnosti a dalších atributech léčeného pacienta. Množství účinné složky (složek) použitých v rámci vynálezu se výhodně pohybuje přibližně od 0,01 do 50 % (hmotn./hmotn.).
Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Experimentální část
Složení tablet
Tableta 1
Cisaprid-(L)-tartrát laktóza, monohydrát 200 mesh Hydroxypropylmethylcelulóza 2208 hydroxypropylcelulóza voskový kukuřičný škrob sušený v bubnové sušičce stearát horečnatý koloidní bezvodá silika
Mastek*
52,92 mg
274,83 mg
34,2 mg
142.5 mg
28.5 mg
2,85 mg
5,7 mg
28,5 mg
Tableta 2
Cisaprid-(L)-tartrát
Laktóza, monohydrát 200 mesh
Hydroxypropylmethylcelulóza 2208 hydroxypropylcelulóza voskový kukuřičný škrob sušený v bubnové sušičce stearát horečnatý koloidní bezvodá silika
Mastek*
52,92 mg
149,43 mg
74,1 mg
228,00 mg
28,5 mg
2,85 mg
5,7 mg
28,5 mg
-20CZ 307700 B6
Tableta 3
3—[2—[ 3,4-dihydrobenzofuro [3,2-c] pyridin-2( 1 H)-y 1 ] ethyl] -2-methy l-4H-pyrido [1,2-
a]pyrimidin-4-on mikroskopicky j emný Laktóza, monohydrát DCL11 Hydroxypropylmethylcelulóza 2208 hydroxypropylcelulóza voskový kukuřičný škrob sušený v bubnové sušičce stearát horečnatý koloidní bezvodá silika 16,00 mg 108,80 mg 41,60 mg 128,00 mg 16,00 mg 6,4 mg 3,20 mg
Tableta 4
3—[2—[ 3,4-dihydrobenzofuro [3,2-c] pyridin-2( 1 H)-y 1 ] ethyl] -methy l-4H-pyr ido [1,2—
a]pyrimidin-4-on, mikroskopicky j emný Laktóza monohydrát DCL11 Hydroxypropylmethylcelulóza 2208 hydroxypropylcelulóza voskový kukuřičný škrob sušený v bubnové sušičce stearát horečnatý koloidní bezvodá silika 16,00 mg 54,20 mg 23,40 mg 72,00 mg 9,00 mg 3,6 mg 1,80 mg
Tableta 5
3—[2—[ 3,4-dihydrobenzofuro [3,2-c] pyridin-2( 1 H)-y 1 ] ethyl] -2-methy l-4H-pyrido [1,2—
a]pyrimidin-4-on butandionát (1:1) Laktóza monohydrát DCL11 Hydroxypropylmethylcelulóza 2208 hydroxypropylcelulóza voskový kukuřičný škrob sušený v bubnové sušičce stearát horečnatý koloidní bezvodá silika 21,26 mg 103,54 mg 41,60 mg 128,00 mg 16,00 mg 6,4 mg 3,20 mg
Tableta 6
3—[2—[ 3,4-dihydrobenzofuro [3,2-c] pyridin-2( 1 H)-y 1 ] ethyl] -2-methy l-4H-pyrido [1,2—
a]pyrimidin-4-on mikroskopicky j emný Hydroxypropyl β-cyklodextrin Laktóza, monohydrát DCL11 Hydroxypropylmethylcelulóza 2208 hydroxypropylcelulóza voskový kukuřičný škrob sušený v bubnové sušičce stearát horečnatý koloidní bezvodá silika Ethanol 96% (obj./obj.)* ** 16,00 mg 200 mg 6,3 mg 71.4 mg 228 mg 28.5 11,4 mg 5,7 mg 363 mg
*z technologických důvodů lze při zvyšování výrobního množství nahradit mastek stearátem horečnatým a monohydrátem laktózy DCL 11.
** neobjevuje se ve finálním produktu.
-21 CZ 307700 B6
Příprava tablet 1 až 5
Účinná složka, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, voskový kukuřičný škrob sušený bubnovou sušičkou a v případě, kdy se použije laktóza, monohydrát 75 μηι (Tabulky 1 a 2), laktózové plnivo se smísily v planetové míchačce a následně zhutnily za sucha použití kompaktoru. Zhutněný polotovar se nalámal, přesel a smísil v planetové míchačce s koloidní bezvodou silikou a v případě laktózy monohydrátu DCL 11 se použil (Tabulka 3, 4 a 5) laktózový filtr. Přidal se stearát hořečnatý a vše se důkladně promísilo. Výsledná směs se tabletovala za použití excentrického lisu.
Z výše popsaného postupu pro přípravu tablet je možné vyvodit, že laktózový filtr lze přidat před nebo po suchém zhutňování polymemí směsi. To, kdy se plnivo přidá, závisí na druhu použité laktózy a zejména na velikosti částic laktózy.
Příprava tablet 6
Účinná složka a hydroxypropyl β-cyklodextrin se rozpustily při teplotě 75 °C v 96% ethanolu (obj./obj.). Výsledný roztok se za vakua odpařoval do sucha. Získaný precipitát se mlel a přesil a následně smísil v planetové míchačce s hydroxypropylmethylcelulózou, hydroxypropylcelulózou a voskovým kukuřičným škrobem sušeným v bubnové sušičce a zhutnil za použití kompaktoru za sucha. Zhutnělý polotovar se nalámal, přesel a v bubnové sušičce smísil s koloidní bezvodou silikou a laktózou. Přidal se stearát horečnatý a vše se důkladně promísilo. Výsledná směs se tabletovala za použití excentrického lisu.
Potahová kompozice
Potahovací roztok se připravil smísením 69,0 hmotn./hmotn. methylenchloridu se 17,30 % hmotn./hmotn. 96% ethanolu (obj./obj.) a suspendováním 6,0 % hmotn./hmotn. hydroxypropylmethylcelulózy 2910 (5 mPa.s), 1,5 % hmotn./hmotn. polyethylenglykolu 400, 4,0 % hmotn./hmotn. mastku, 1,5 % hmotn./hmotn. oxidu titaničitého a 0,60 % hmotn./hmotn. polyethylenglykol 6000. Tato potahovací suspenze se aplikuje na tablety 3 a 4 v potahovací pánvi, čímž se získají tablety s tloušťkou povlaku: 42,8 mg/tableta 3 a 28,4 mg/tableta 4. Do uvedené potahovací suspenze lze zabudovat jednu nebo více účinných složek.
In vitro rozpouštěcí test
a) Testovalo se in vitro uvolňování Cisaprid-(L)-tertratu z tablety 1 a tablety 2 při teplotě 37 °C. Obě tablety se umístily individuálně společně s 1,5 % laurylsulfátu sodného do kádinek obsahujících 400 ml Mcllvainova pufru, pH 7,2 nebo Eurandova pufru. Médium se míchalo pomocí míchadla při frekvenci otáčení 150 min-1. Po 2 h se do rozpouštěcího média přidalo 600 ml pufru (Mcllvainova nebo Eurandova) a frekvence míchání se snížila na 100 min-1. Ve vhodných časových intervalech se z uvolňovacího média odebraly vzorky analyzovaly pomocí UV spektrometrie.
Mcllvainův pufrovací roztok (100 ml) (J. Biol. Chem. 49, 183 (1921)) pH 7,2 sestává ze 13,05 ml 0,lM roztoku kyseliny citrónové a 86,95 ml 0,2M roztoku dihydrátu hydrogenfosforečnanu sodného. Tento Mcllvainův pufrovací roztok má vyšší iontovou sílu než Eurandův pufrovací roztok, ve kterém se rozpouštěcí testy zpravidla provádějí. Při pH 7,2 dosahuje iontová síla Mcllvainova pufru 0,398.
Eurandův pufrovací roztok (100 ml) pH 7,2 sestává ze 190 ml 0,2N roztoku hydroxidu sodného a 0,087 g dihydrogenfosforečnanu draselného. Hodnota pH roztoku se nastaví na 7,2 přidáním IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a doředěním do 100 ml vodou. Iontová síla Eurandova pufru při pH 7,2 dosahovala 0,076.
-22CZ 307700 B6
Tabulka 1 ukazuje časovou závislost procenta cisapride-(L)-tartratu uvolněného z Mcllvainova nebo Eurandova pufru pro tabletu 1 a tabletu 2. Získané údaje ukazují, že zvýšení iontové síly uvolňujícího média nezabrání řízenému uvolňování účinné složky z tablet. Tabulka rovněž ukazuje, že přizpůsobením množství hydroxypropylcelulózy a hydroxypropylmethylcelulózy lze modulovat profil uvolňování.
b) Testovalo se uvolňování 3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro [3,2—c] pyridin-2( 1H) —yljethyl]— methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onu z tablety 3 a tablety 4, přičemž obě tablety byly potaženy popsanou potahovací kompozicí. Test se prováděl při 37 °C. Každá tableta se umístila do kádinky obsahující 900 ml 0,lN roztoku kyseliny chlorovodíkové. Médium se míchalo v bubnové odstředivce při frekvenci 100 min-1. Ve vhodných časových intervalech se z uvolňovacího média odebraly vzorky a analyzovaly pomocí UV spektrometrie.
Tabulka 2 ukazuje časovou závislost uvolněného procenta 3-[2-[3,4-dihydrobenzo-furo[3,2-
c] pyridin-2(lH)-yl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-4-onu z potažené tablety 3 a potažené tablety 4. Získané údaje ukazují řízené uvolňování účinné složky z tablet a rovněž ukazují, že přizpůsobením nominální hmotnosti a tedy velikosti tablety lze modulovat profil uvolňování účinné látky.
c) Připravila se tableta mající následující složení
Cisaprid-(L)tartrat 52,92mg
Laktóza 346,08mg
Hydroxypropylmethylcelulóza 2208 66,00mg
Hydroxyproplycelulóza 67,95mg
Stearát horečnatý 2,85mg koloidní bezvodá silika 5,70mg
Mastek 28,60mg.
Při teplotě 37 °C se testovalo uvolňování cisaprid-(L)tartratu in vitro umístěním tablety společně s 1,5% layrylsulfátu sodného do košíku v kádince obsahující 400 ml Mcllvainova pufru, pH 7,2. Médium se míchalo košíkem při 150 min-1. Ve vhodných časových intervalech se z uvolňovacího média odebraly vzorky, které se analyzovaly UV spektrometrií.
Tabulka 3 ukazuje časovou závislost procenta uvolněného cisaprid-(L)tartratu. Získané údaje ukazují, že se účinná složka uvolňuje velmi rychle. Formulace postrádající předželatinovaný škrob není schopna zajistit řízené uvolňování účinné složky; tableta nebyla schopna v rozpouštěcím médiu zgelovatět a vytvořit celistvou matricovou sít. Namísto toho se během 10 až 15 minut po ponoření do rozpouštěcího média rozvolnila.
d) Rozpouštění 3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2( 1 Z/) yljethyl]-2-methyl-4Hpyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onu z dokonale promísené směsi s hydroxypropyl β-cyklodextrinem, připravené způsobem popsaným v souvislosti s tabulkou 6 se testovalo in vitro při 37 °C zavedením 216 mg uvedené dokonale promísené směsi do kádinky obsahující 300 ml USP pufru 7,5 pH. Médium se míchalo pomocí míchadla při frekvenci otáčení 100 min-1. Ve vhodných časových intervalech se provedly odběry vzorků, které se následně analyzovaly pomocí UV spektrometrie.
USP pufr pH 7,5 se připravil umístěním 6,805 g dihydrogenfosforečnanu draselného, 204,5 ml 0,2N roztoku hydroxidu sodného a 700 ml destilované vody do kádinky. Po kompletním rozpuštění za míchání se výsledná směs ve vhodném odměmém válci doplnila destilovanou vodou do objemu 1 litr.
Tabulka 4 ukazuje časovou závislost procenta 3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin2(lH)-yl] ethyl]-2-methyl—4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-4-onu. Získané údaje ukazují, že
-23 CZ 307700 B6 rozpuštění alkalické účinné složky z dokonale promísené směsi s hydroxypropyl βcyklodextrinem je v médiu majícím pH 7,5 rychlé.
e) Rozpouštění 3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2( 1 Z/Jyljethyl]-2-methyl-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onu z tablety 6 se testovalo in vitro při 37 °C umtablety do košíku v kádince obsahující 600 ml USP pufru 7,5 pH. Médium se míchalo košíkem při frekvenci otáčení 100 min-1. Ve vhodných časových intervalech se provedly odběry vzorků, které se následně analyzovaly pomocí UV spektrometrie.
Tabulka 5 ukazuje časovou závislost procenta 3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin2(17T)-yl] ethyl]-2-methyl—47/-pyrido| 1,2-a]pyrimidin-4-onu. Získané údaje ukazují, že profil rozpuštění představuje řízené a pravidelné uvolňování (nultého řádu).
Klinické testy
Klinický test 1
Cílem studie popsané v tomto příkladu je vyhodnotit a porovnat biologickou dostupnost a farmakokinetické vlastnosti cisapridu po příjmu cisapridinu v:
-jediné dávce 40 mg cisapridu (podané ve formě cisaprid-(L)-tartratu) v řízené se uvolňujícím přípravku, jehož složení bylo popsáno jako složení jako tablety 2;
- v jednodenním q.i.d. režimu (podání 4x denně) konvenční 10 mg tablety (Prepulsid) obsahující jako účinnou složku cisaprid monohydrát.
Dále se studoval vliv současně konzumovaného tučného jídla na farmakokinetiku řízené se uvolňujícího přípravku.
Volně přístupný výzkum se prováděl na 20 zdravých dobrovolnících. Studie zahrnovala dobrovolníky mužského i ženského pohlaví ve věku mezi 18 a 45 roky. Tři léčebné periody se od sebe oddělily 4denní výplachovou periodou.
Vysokokalorické tučné jídlo tvořené třemi krajíčky pšeničného chleba s 15 g másla, jedním míchaným vejcem s 15 g slaniny smaženými na 5 g másla, 70 g sýra, 150 ml plnotučného mléka a 150 ml pomerančového džusu (přibližně 4000 kJ; 70 g tuku, 30 g proteinů, 40 g cukrů, 350 g vody). Cisaprid se ve formě řízené se uvolňující tablety podával 10 minut po ukončení konzumace jídla.
Před podáním léčiva se odebraly vzorky krve a další vzorky se odebíraly v pravidelných 48 hodinových intervalech.
Koncentrace cisapridu v plazmě se určila ověřenou HPLC metodou. Kardiovaskulární a laboratorní bezpečnost se hodnotily stejně jako schopnost tolerovat různá léčení.
Výsledky testu ukázaly, že všechna léčení jsou bezpečná a dobře tolerována.
Podrobné výsledky farmakokinetického testu jsou shrnuty v tabulce 6.
Relativní biologická dostupnost cisapridu po podání tablety 2 nalačno je podobná biologické dostupnosti dosažené při jednodenním q.i.d. režimu běžné tablety Prepulsid. Pokud se tableta 2 podává s tučnou stravou, potom je její farmakokinetický výkon srovnatelný s účinkem, kterého se dosáhne při podání nalačno.
-24CZ 307700 B6
Klinický test 2
Druhý kontrolní test, jehož cílem bylo hodnotit relativní stabilní biologickou dostupnost řízené se uvolňující tablety 2 v porovnání se standardním léčením pomocí běžného přípravku Prepulsid.
Volně přístupný výzkum se prováděl na 18 zdravých dobrovolnících, kterým se šest dní (2x denně) podávaly v nahodile křížovém pořadí lOmg tablety Prepulsid q.i.d. Všechny tablety se konzumovaly 15 minut před jídlem (nebo během spánku v případě 4. tablety v q.i.d. režimu).
Vzorky krve se odebraly ó.den před aplikací první dávky a následně v pravidelných časových intervalech, poslední 48 hodin po ranním podání. Koncentrace cisapridu v plazmě se stanovila ověřenou HPLC metodou. Kardiovaskulární a laboratorní bezpečnost se hodnotily stejně jako schopnost tolerovat různá léčení.
Výsledky testu ukázaly, že obě dlouhodobá léčení jsou bezpeční a dobře tolerována.
Podrobné výsledky farmakokinetického testu jsou shrnuty v tabulce 6. Stabilního stavu se dosáhlo v případě obou léčení. Relativní stabilní biologická dostupnost cisapridu po jednodenním podání tabulky 2 je podobná biologické dostupnosti dosažené při jednodenním q.i.d. režimu běžné tablety Prepulsid.
-25 CZ 307700 B6
Tabulka 1
% uvolněného cisaprid“(L·)-tartratu
Tableta 1 Tableta 2
Čas (min) Eurand Mcllvain Eurand Mcllvain
0 0,00 0,00 0,00 0,00
30 8,74 22,46 4,89 9,09
60 15,40 37,75 10,69 14,26
90 22,40 4 8,11 16,27 18,52
i 2* O 28,44 62,62 21,74 23,19
150 28,15: 66,34 20,87 22,33
180 2 9,60 74,10 22,60 24,15
210 31,43 82,83 z 4, 27,12
240 32,89 92,23 2 6,16 31,05
270 34,63 97,28 28,18 35,94
300 36,46 98, 15 30,20 41,21
330 38,40 98,35 32,41 4 6,29
360 4 0,33 98,3 5 34,62 51,85
3 90 42,46 98,44 36,93 57,98
420 44,49 98,25 39, 05 57,57
450 41,16 76,00
480 43,18 83,48
510 45,30 88,37
540 47,32 99, 95
570 49,34 92,58
600 51,36 94,21
630 53,38 95,46
660 55,11 96,42
690 56,84 97,18
720 58,57 97, 66
750 60,49 98,05
780 62,22 98,24
810 64, 05 98,33
840 65,69 98,53
870 67,32 98 z 8Σ
900 69,15 98,91
-26CZ 307700 B6
Tabulka 2
% uvolněného 3 -[2 -[3,4-dihydrobenzofurol[3,2-o]pyrid:in-2 (1H)yl]ethyl] -2-methyl-4H-pyrid©[1,2-]pyritnidin-4 - onu
Čas (min.) Potažená tableta 3 Potažená tableta 4
.0 0,00 0,00
30 12,59 15,00
60 21,04 24,97
90 27,73 33,4 6
120 33,72 41ř 4: 4
150 39,37 48,64
180 44,84 55,29
210 49,76 61,29
24 0 54,63 67,24
; 270 59,33 72,36
300 63,56 77, 12
330 67,40 81, 64
300 70,98 85, 66
390 74,34 89,21
420 77,49 92,44
450 80,46 94,84
480 83,05 96,92
510 85,51 98,72
540 87,75 99,96
570 89,78 100,84
600 91,54 101,39
630 93,23 101,49
660 94,73 101,44
690: 95,68 101,53
720 96,63 101,39
750 97,11 101,44
780 97,36 101,49
810 97,45 101,58
840 97,58 101,53
870 97,58 101,53
900 97,67 101,58
-27CZ 307700 B6
Tabulka 3
Čas (min) % uvolněné účinné složky
0 0.,00
30 89,31
60 93,44
90 94,19
120 93,81
5 Tabulka 4
| Čas (min) % rozpuštěné účinné složky
i 0 0,00
5 100,-88
15 101,44
L 30 101,63
Tabulka 5
Čas (min). % uvolněné účinné složky
0 0,00
30 7,98
60 11,99
90 15,30
120 17,74
150 20,03
180 21,94
240 25,80
270 27,53
300 29, 63
330 31,20
360 33,62
390 34,13
420 35,96 j
-28 CZ 307700 B6
Tabulka 6
Nalačno s potravou | Stabilní stav --.-4_______i_________________________
bnaxr E 9,6 ±4,5 6,4 + 3,2 4,2 + 3,2
ónax, ng/rr.l .59,3 + 18,9 74,9 ± 17,5 1 85,9+32,9
AUCjíh, ng.. h/ml 968 + 293 1012 ± 242 1 1305 ± 541
ÁUCish, ng.h/ml !
1286 + 383 1288 + 346 i 1798 ± 783
AUC«, ng. h/ml 1373 ± 401 1349 ±363 1982 (simul.)
Bioekvivalen.ee s potravou versus nalačno
Fre! Cmax 1,26
Frel AUC24h 1,05
Frci AUC48h 1,00
Ftei AUC„ 0,98
Bioekvivalence versus kon trólnf (Prepulsid q. i ,d. J
Cmax 0,84 1,05 0,99
AUC24h 0,89 0,93 0,97
AUC48h 0,93 0,93 1,03
Fre- AUC1 0,96 0,94 1, 10
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (10)

1. Hydrofilní formulace s řízeným uvolňováním, která obsahuje předželatinovaný, v bubnové sušárně sušený, voskovitý kukuřičný škrob, jednu nebo více účinných přísad, hydroxypropylcelulózu a popřípadě hydroxypropylmethylcelulózu a případně farmaceuticky přijatelná formulační činidla, vyznačující se tím, že formulace si zachovává řízené uvolňování uvedené jedné nebo více účinných přísad v uvolňovacím médiu s proměnlivou iontovou silou nebo je u této formulace zabráněno efektu dose dumping, tj. nekontrolovanému nárazovému uvolnění uvedené jedné nebo více účinných přísad podél gastrointestinálního traktu, a to za podmínek, jak nalačno, tak po konzumaci potravy, přičemž hmotnostní podíl předželatinovaného, v bubnové sušárně sušeného, voskovitého kukuřičného škrobu v hydrofilní formulaci s řízeným uvolňováním leží v rozmezí od 5 do 15 % hmotn. a hydroxypropylcelulóza a popřípadě hydroxypropylmethylcelulóza má viskozitu 150 až 100 000 mPa.s a zdánlivou viskozitu 2% hmotn. vodného roztoku při 20°C, přičemž hmotnostní podíl hydroxypropylcelulózy leží mezi 25 až 62 % hmotn. a hmotnostní podíl hydroxypropylmethylcelulózy leží mezi 0 až 16 % hmotn.
2. Hydrofilní formulace s řízeným uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že hmotnostní podíl předželatinovaného, v bubnové sušárně sušeného, voskovitého kukuřičného škrobu v hydrofilní formulaci s řízeným uvolňováním je 5 % hmotn.
3. Hydrofilní formulace s řízeným uvolňováním podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že formulace obsahuje hydroxypropylmethylcelulózu.
-29CZ 307700 B6
4. Hydrofilní formulace s řízeným uvolňováním podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že formulace obsahuje hydroxypropylcelulózu a hydroxypropylmethylcelulózu.
5. Hydrofilní formulace s řízeným uvolňováním podle nároku 4, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr hydroxypropylcelulózy k hydroxypropylmethylcelulóze leží v rozmezí od 1:5 do 5:1.
6. Hydrofilní formulace s řízeným uvolňováním podle nároku 5, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr hydroxypropylcelulózy k hydroxypropylmethylcelulóze leží v rozmezí od 1:1 do 5:1.
7. Hydrofilní formulace s řízeným uvolňováním podle nároku 6, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr hydroxypropylcelulózy k hydroxypropylmethylcelulóze leží v rozmezí od 3:1 do 5:1.
8. Léková forma, vyznačující se tím, že obsahuje hydrofilní formulaci s řízeným uvolňováním podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7.
9. Léková forma podle nároku 8, vyznačující se tím, že je ve formě tablety, která je popřípadě opatřena potahovým filmem například povlakem filmotvomého polymeru, jako hydroxypropylmethylcelulózy.
10. Způsob přípravy hydrofilní formulace s řízeným uvolňováním podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se (a) popřípadě dokonale smísí jedna nebo více účinných přísad a hydroxypropylcelulóza a popřípadě hydroxypropylmethylcelulóza, (b) jedna nebo více účinných přísad, nebo v případě, že byl proveden krok (a), dokonalá směs připravená v kroku (a) se smísí s předželatinovaným, v bubnové sušárně sušeným, voskovitým kukuřičným škrobem, hydroxypropylcelulózou a popřípadě hydroxypropylmethylcelulózou a případně některými nebo všemi farmaceuticky přijatelnými formulačními činidly, (c) prášková směs připravená v kroku (b) se zhutní vedením přes kompaktor, čímž se získají destičky;
(d) výsledné destičky se rozdrobí na granule;
(e) výsledné granule se popřípadě smísí se všemi nebo zbývajícími farmaceuticky přijatelnými formulačními činidly až do dosažení homogenity.
CZ2006-443A 1999-03-31 2000-03-24 Hydrofilní formulace s řízeným uvolňováním, která obsahuje předželatinovaný škrob, způsob její přípravy a léková forma s jejím obsahem CZ2006443A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99201018 1999-03-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ307700B6 true CZ307700B6 (cs) 2019-02-20
CZ2006443A3 CZ2006443A3 (cs) 2019-02-20

Family

ID=8240051

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2006-443A CZ2006443A3 (cs) 1999-03-31 2000-03-24 Hydrofilní formulace s řízeným uvolňováním, která obsahuje předželatinovaný škrob, způsob její přípravy a léková forma s jejím obsahem
CZ20013375A CZ300551B6 (cs) 1999-03-31 2000-03-24 Predželatinovaný škrob v rízene se uvolnující formulaci

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013375A CZ300551B6 (cs) 1999-03-31 2000-03-24 Predželatinovaný škrob v rízene se uvolnující formulaci

Country Status (27)

Country Link
US (3) US6667060B1 (cs)
EP (3) EP1611881A1 (cs)
JP (2) JP4928668B2 (cs)
KR (3) KR20060097068A (cs)
CN (1) CN1208090C (cs)
AT (1) ATE313319T1 (cs)
AU (1) AU776645B2 (cs)
BG (3) BG65470B1 (cs)
BR (1) BR0009437A (cs)
CA (1) CA2371940C (cs)
CZ (2) CZ2006443A3 (cs)
DE (1) DE60024981T2 (cs)
DK (1) DK1169024T3 (cs)
EA (2) EA005291B1 (cs)
EE (1) EE05022B1 (cs)
ES (2) ES2255490T3 (cs)
HK (1) HK1044715B (cs)
HR (1) HRP20010700B1 (cs)
HU (1) HU230440B1 (cs)
IL (3) IL145661A0 (cs)
MX (1) MX339071B (cs)
NO (2) NO332167B1 (cs)
NZ (1) NZ514890A (cs)
PL (1) PL198797B1 (cs)
SI (1) SI1169024T1 (cs)
SK (1) SK288541B6 (cs)
WO (1) WO2000059477A1 (cs)

Families Citing this family (151)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2371940C (en) * 1999-03-31 2008-07-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Pregelatinized starch in a controlled release formulation
CA2428971A1 (en) * 2000-11-14 2003-05-01 New River Pharmaceuticals Inc. Conjugates of a therapeutic agent and a peptide carrier
US20110092677A1 (en) * 2001-08-30 2011-04-21 Biorexis Technology, Inc. Modified transferin-antibody fusion proteins
US7357891B2 (en) * 2001-10-12 2008-04-15 Monosol Rx, Llc Process for making an ingestible film
US20190328679A1 (en) 2001-10-12 2019-10-31 Aquestive Therapeutics, Inc. Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US8603514B2 (en) 2002-04-11 2013-12-10 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions
US20060039958A1 (en) * 2003-05-28 2006-02-23 Monosolrx, Llc. Multi-layer films having uniform content
US8900498B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for manufacturing a resulting multi-layer pharmaceutical film
US20070281003A1 (en) 2001-10-12 2007-12-06 Fuisz Richard C Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom
US8765167B2 (en) 2001-10-12 2014-07-01 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US8663687B2 (en) * 2001-10-12 2014-03-04 Monosol Rx, Llc Film compositions for delivery of actives
US7425292B2 (en) * 2001-10-12 2008-09-16 Monosol Rx, Llc Thin film with non-self-aggregating uniform heterogeneity and drug delivery systems made therefrom
US10285910B2 (en) 2001-10-12 2019-05-14 Aquestive Therapeutics, Inc. Sublingual and buccal film compositions
US20110033542A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Monosol Rx, Llc Sublingual and buccal film compositions
US11207805B2 (en) 2001-10-12 2021-12-28 Aquestive Therapeutics, Inc. Process for manufacturing a resulting pharmaceutical film
US8900497B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for making a film having a substantially uniform distribution of components
US7612112B2 (en) 2001-10-25 2009-11-03 Depomed, Inc. Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US20030091630A1 (en) * 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
US20030152622A1 (en) * 2001-10-25 2003-08-14 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic
TWI312285B (en) 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
PT1443917E (pt) * 2001-11-07 2006-06-30 Synthon Bv Comprimidos de tamsulosina
GB0203296D0 (en) * 2002-02-12 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Novel composition
WO2003103634A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-18 Ranbaxy Laboratories Limited Sustained release oral dosage forms of gabapentin
US20050226926A1 (en) 2002-07-25 2005-10-13 Pfizer Inc Sustained-release tablet composition of pramipexole
US20050079217A1 (en) * 2002-07-25 2005-04-14 Ganorkar Loksidh D. Sustained-release tablet composition comprising a dopamine receptor agonist
MY142204A (en) * 2002-07-25 2010-10-29 Pharmacia Corp Pramipexole once-daily dosage form
US20070196481A1 (en) * 2002-07-25 2007-08-23 Amidon Gregory E Sustained-release tablet composition
US20050232995A1 (en) * 2002-07-29 2005-10-20 Yam Nyomi V Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone
US8637512B2 (en) * 2002-07-29 2014-01-28 Glaxo Group Limited Formulations and method of treatment
AU2007254665B2 (en) * 2002-07-29 2010-08-19 Alza Corporation Methods and dosage forms for controlled delivery and paliperidone
KR100699516B1 (ko) * 2002-07-29 2007-03-26 알자 코포레이션 팔리페리돈의 조절 전달을 위한 방법 및 복용 형태
EP1556019A2 (en) * 2002-10-24 2005-07-27 Merz Pharma GmbH &amp; Co. KGaA Combination therapy using 1-aminocyclohexane derivatives and acetylcholinesterase inhibitors
US7704527B2 (en) * 2002-10-25 2010-04-27 Collegium Pharmaceutical, Inc. Modified release compositions of milnacipran
WO2004058152A2 (en) * 2002-12-16 2004-07-15 Ranbaxy Pharmaceuticals Inc. An extended release pharmaceutical composition of phenytoin sodium
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US8158149B2 (en) * 2004-05-12 2012-04-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Threo-DOPS controlled release formulation
WO2004100929A1 (en) 2003-05-12 2004-11-25 Synergia Pharma, Inc. Threo-dops controlled release formulation
PL1638529T3 (pl) 2003-06-16 2017-03-31 Andrx Pharmaceuticals, Llc. Kompozycja doustna o przedłużonym uwalnianiu
US9101155B2 (en) 2003-07-11 2015-08-11 Asahi Kasei Chemicals Corporation Functional starch powder
TWI366442B (en) * 2003-07-30 2012-06-21 Novartis Ag Palatable ductile chewable veterinary composition
EP1682537B1 (en) 2003-11-05 2012-03-28 SARcode Bioscience Inc. Modulators of cellular adhesion
WO2005087198A1 (en) * 2004-03-10 2005-09-22 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of solid dosage forms of amorphous valganciclovir hydrochloride
WO2005067887A2 (en) 2004-03-24 2005-07-28 Actavis Group Formulations of ramipril
EP1737473A4 (en) * 2004-04-19 2009-08-26 Noven Therapeutics Llc COMBINATIONS OF LITHIUM AND USES THEREOF
EP1591107A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-02 Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke Process for the selective increase of a release rate of an active material from a pharmaceutical composition
BRPI0510453A (pt) 2004-04-30 2007-10-30 Warner Lambert Co composto substituìdos com morfolina para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central
TWI338583B (en) 2004-05-20 2011-03-11 Otsuka Pharma Co Ltd Solid pharmaceutical formulation
CA2576386A1 (en) * 2004-08-13 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Extended release pellet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof
PL1789021T3 (pl) * 2004-08-13 2012-04-30 Boehringer Ingelheim Int Preparat tabletkowy o przedłużonym uwalnianiu zawierający pramipeksol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól
WO2006028362A1 (es) * 2004-09-09 2006-03-16 Psicofarma, S.A. De C.V. Composición farmacéutica de liberación prolongada de hidralazina y su uso como apoyo para el tratamiento del cáncer
CA2586547A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. Stabilized individually coated ramipril particles, compositions and methods
US20060105045A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Buchanan Charles M Cyclodextrin solubilizers for liquid and semi-solid formulations
US20060105992A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Buchanan Charles M Pharmaceutical formulations of cyclodextrins and selective estrogen receptor modulator compounds
US20060121108A1 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Prasad C K System and method for producing a directly compressible, high-potency formulation of metformin hydrochloride
AU2005320547B2 (en) 2004-12-27 2009-02-05 Eisai R & D Management Co., Ltd. Method for stabilizing anti-dementia drug
US20090208579A1 (en) * 2004-12-27 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same
US20070129402A1 (en) * 2004-12-27 2007-06-07 Eisai Research Institute Sustained release formulations
ZA200707250B (en) * 2005-01-27 2009-06-24 Alembic Ltd Extended release formulation of levetiracetam
AU2006241771B2 (en) * 2005-04-28 2010-09-09 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition containing anti-dementia drug
DK2444079T3 (en) * 2005-05-17 2017-01-30 Sarcode Bioscience Inc Compositions and Methods for the Treatment of Eye Diseases
AU2006250340C1 (en) * 2005-05-26 2014-06-12 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Pharmaceutical composition
US7919483B2 (en) * 2005-06-24 2011-04-05 Medicis Pharmaceutical Corporation Method for the treatment of acne
US20080242642A1 (en) 2007-04-02 2008-10-02 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US8252776B2 (en) * 2007-04-02 2012-08-28 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US8722650B1 (en) 2005-06-24 2014-05-13 Medicis Pharmaceutical Corporation Extended-release minocycline dosage forms
DE102005033943A1 (de) * 2005-07-20 2007-02-22 Hexal Ag Nicht-ausspuckbarer, oraler, schnell-zerfallender Film für ein Neuroleptikum
US20100209503A1 (en) * 2005-08-10 2010-08-19 Yoichi Taniguchi Bitter Taste Masking Dosage Form
GB0518129D0 (en) * 2005-09-06 2005-10-12 Arrow Int Ltd Ramipril formulation
US20070098782A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Selamine Limited Ramipril Formulation
GB2431579A (en) * 2005-10-28 2007-05-02 Arrow Int Ltd Ramipril formulations
US7803413B2 (en) * 2005-10-31 2010-09-28 General Mills Ip Holdings Ii, Llc. Encapsulation of readily oxidizable components
US20090176882A1 (en) 2008-12-09 2009-07-09 Depomed, Inc. Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same
DE102006003512A1 (de) * 2006-01-24 2007-08-02 Bayer Schering Pharma Ag Plättchenförmige Arzneimittel zur transbukkalen Applikation von Arzneistoffen
US20090041844A1 (en) * 2006-02-10 2009-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Modified Release Formulation
US20090098202A1 (en) * 2006-02-10 2009-04-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Extended Release Formulation
US20070264346A1 (en) * 2006-02-16 2007-11-15 Flamel Technologies Multimicroparticulate pharmaceutical forms for oral administration
KR101181194B1 (ko) 2006-10-18 2012-09-18 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 바이아릴 에터 우레아 화합물
GB0624084D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
RU2438352C2 (ru) * 2007-05-23 2012-01-10 Фирмениш Са Вкусоароматическая композиция
US20080292683A1 (en) * 2007-05-24 2008-11-27 Monosolrx, Llc. Film shreds and delivery system incorporating same
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2155170A2 (en) * 2007-06-08 2010-02-24 Addrenex Pharmaceuticals, Inc. Extended release formulation and method of treating adrenergic dysregulation
MX2009007764A (es) * 2007-06-08 2009-09-10 Boehringer Ingelheim Pharma Formulacion de nevirapina de liberacion prolongada.
US20100172991A1 (en) * 2007-06-08 2010-07-08 Henry Joseph Horacek Extended Release Formulation and Methods of Treating Adrenergic Dysregulation
US9078824B2 (en) 2007-09-24 2015-07-14 The Procter & Gamble Company Composition and method of stabilized sensitive ingredient
US20090081294A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Gin Jerry B Sustained release dosage form for lubricating an oral cavity
US20090081291A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Gin Jerry B Sustained Release Dosage Forms For Delivery of Agents to an Oral Cavity of a User
ES2541809T3 (es) * 2007-10-16 2015-07-24 Paladin Labs Inc. Composición bicapa para la liberación sostenida de acetaminofeno y tramadol
US8298583B2 (en) 2007-10-19 2012-10-30 Monosol Rx, Llc Film delivery system for tetrahydrolipstatin
US20090155176A1 (en) 2007-10-19 2009-06-18 Sarcode Corporation Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy
EP2219612A4 (en) 2007-12-17 2013-10-30 Paladin Labs Inc CONTROLLED RELEASE FORMULATION AVOIDING IMPROPER USES
IL188647A0 (en) * 2008-01-08 2008-11-03 Orina Gribova Adaptable structured drug and supplements administration system (for oral and/or transdermal applications)
EP2262484B1 (en) 2008-03-11 2013-01-23 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
FR2928836B1 (fr) * 2008-03-21 2011-08-26 Servier Lab Forme galenique secable permettant une liberation modifiee du principe actif
EP2276508A4 (en) * 2008-04-15 2011-12-28 Sarcode Bioscience Inc RELEASE OF LFA-1 ANTAGONISTS AGAINST THE GAS-DARM SYSTEM
US8080562B2 (en) 2008-04-15 2011-12-20 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
AU2013205004B2 (en) * 2008-06-30 2015-08-27 Tocagen Inc. Formulations of 5-fluorocytosine and Uses Thereof
CA2724740C (en) * 2008-06-30 2017-02-21 Tocagen Inc. Formulations of 5-fluorocytosine and uses thereof
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
CN102118970A (zh) 2008-07-16 2011-07-06 吉瑞工厂 包含多巴胺受体配体的药物制剂
MX2011000825A (es) * 2008-07-22 2011-02-25 Gen Mills Inc Productos frutales que contienen acidos grasos omega-3.
WO2010017310A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Medicis Pharmaceutical Corporation Method for the treatment of acne and certain dosage forms thereof
US20100040727A1 (en) * 2008-08-18 2010-02-18 Monosol Rx, Llc Method for Improving Uniformity of Content in Edible Film Manufacturing
JP2012508713A (ja) * 2008-11-17 2012-04-12 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア デンプン含有顆粒製剤
US8282954B2 (en) * 2008-12-15 2012-10-09 Monosol Rx, Llc Method for manufacturing edible film
EP2367541B1 (en) 2008-12-16 2014-07-16 Paladin Labs Inc. Misuse preventative, controlled release formulation
EA026651B1 (ru) 2009-01-23 2017-05-31 Ацьенде Кимике Рьюните Анджелини Франческо А.К.Р.А.Ф. С.П.А. Фармацевтический или пищевой состав с контролируемым высвобождением и способ его получения
US20120065221A1 (en) 2009-02-26 2012-03-15 Theraquest Biosciences, Inc. Extended Release Oral Pharmaceutical Compositions of 3-Hydroxy-N-Methylmorphinan and Method of Use
US20100285130A1 (en) * 2009-05-06 2010-11-11 Monosol Rx, Llc Coating of complexed actives in film formulations
US20100297232A1 (en) * 2009-05-19 2010-11-25 Monosol Rx, Llc Ondansetron film compositions
IN2012DN00311A (cs) 2009-07-09 2015-05-08 Oshadi Drug Administration Ltd
US8475832B2 (en) 2009-08-07 2013-07-02 Rb Pharmaceuticals Limited Sublingual and buccal film compositions
US8378105B2 (en) * 2009-10-21 2013-02-19 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
US20110142942A1 (en) * 2009-12-10 2011-06-16 Monosol Rx, Llc USE OF pH SENSITIVE COMPOUNDS IN TASTE MASKING OF DRUG SUBSTANCES WITHIN ORAL THIN FILM STRIPS
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
AU2010343147A1 (en) * 2009-12-28 2012-07-19 Monosol Rx, Llc Orally administrable film dosage forms containing ondansetron
CN104224737A (zh) * 2010-02-24 2014-12-24 硕腾有限责任公司 兽医组合物
US8975387B1 (en) 2010-03-22 2015-03-10 North Carolina State University Modified carbohydrate-chitosan compounds, methods of making the same and methods of using the same
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US9149959B2 (en) 2010-10-22 2015-10-06 Monosol Rx, Llc Manufacturing of small film strips
WO2012084759A2 (en) * 2010-12-21 2012-06-28 Akzo Nobel Chemicals International B.V. Instant powders for aqueous cosmetic applications
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
US8658631B1 (en) 2011-05-17 2014-02-25 Mallinckrodt Llc Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US9561241B1 (en) 2011-06-28 2017-02-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Gastroretentive dosage forms for minocycline
JP5960523B2 (ja) * 2012-06-29 2016-08-02 旭化成株式会社 加工澱粉と溶出制御剤からなる固形製剤
KR102157608B1 (ko) 2012-07-25 2020-09-18 에스에이알코드 바이오사이언스 인코포레이티드 Lfa-1 저해제 및 그의 다형체
WO2014017573A1 (ja) * 2012-07-27 2014-01-30 大正製薬株式会社 外用剤組成物
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US20160220630A1 (en) 2013-10-10 2016-08-04 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of opioid induced dysfunctions
US9561187B1 (en) * 2014-02-03 2017-02-07 CMAX Technologies, Inc. Sustained release metoprolol formulations
WO2015148415A2 (en) * 2014-03-26 2015-10-01 Canget Biotekpharma, Llc Use of the fl118 core chemical structure platform to generate fl118 derivatives for treatment of human disease
CN103948550A (zh) * 2014-04-22 2014-07-30 青岛市市立医院 一种西沙必利分散片及其制备方法
KR20170016386A (ko) 2014-06-02 2017-02-13 테티스, 아이엔씨. 개질된 생체중합체, 및 이의 제조 및 사용 방법
BE1021194B1 (nl) * 2014-07-07 2015-07-14 Nordic Specialty Pharma Bvba Paracetamol tabletten
EP3380577A4 (en) 2015-11-23 2019-04-17 Tethis, Inc. COATED PARTICLES AND METHODS OF PRODUCTION AND USE
US10653744B2 (en) 2016-01-11 2020-05-19 Bausch Health Ireland Limited Formulations and methods for treating ulcerative colitis
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
US11273131B2 (en) 2016-05-05 2022-03-15 Aquestive Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced permeation
JP2019519487A (ja) 2016-05-05 2019-07-11 アクエスティブ セラピューティクス インコーポレイテッド 送達増強エピネフリン組成物
US11274087B2 (en) 2016-07-08 2022-03-15 Richter Gedeon Nyrt. Industrial process for the preparation of cariprazine
CN107198680A (zh) * 2016-10-12 2017-09-26 钟术光 缓释制剂
JP7426685B2 (ja) * 2018-06-14 2024-02-02 株式会社東洋新薬 錠剤
US11547707B2 (en) 2019-04-10 2023-01-10 Richter Gedeon Nyrt. Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder
GB2606585B (en) * 2021-03-31 2024-02-14 Tate & Lyle Solutions Usa Llc Pregelatinized inhibited hollow starch products and methods of making and using them

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2195893A (en) * 1986-10-09 1988-04-20 Sandoz Ltd Sustained release composition
EP0280613A1 (fr) * 1987-02-18 1988-08-31 Pierre Fabre Medicament Comprimé de dihydroergotamine (D.H.E.) du type à matrice hydrophile et son procédé de fabrication
US5132116A (en) * 1987-07-16 1992-07-21 Pierre Fabre Medicament Tablets of the hydrophilic matrix type based on salbutamol and a process for their preparation
JPH07204796A (ja) * 1994-01-14 1995-08-08 Kawasaki Steel Corp 金属薄帯の製造装置
WO1996014070A1 (en) * 1994-11-02 1996-05-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Cisapride extended release oral compositions
US5534496A (en) * 1992-07-07 1996-07-09 University Of Southern California Methods and compositions to enhance epithelial drug transport
WO1997004752A1 (en) * 1995-07-26 1997-02-13 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use
US5635208A (en) * 1993-07-20 1997-06-03 Mcneil-Ppc, Inc. Granulation process for producing an acetaminophen and diphenhydramine hydrochloride composition and composition produced by same
CZ300397B6 (cs) * 1998-09-26 2009-05-13 Sanofi - Aventis Deutschland GmbH Zpusob beztlaké výroby alfa,alfa-dimethylfenyloctové kyseliny z alfa,alfa-dimethylbenzylkyanidu

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
JPS615027A (ja) * 1984-06-18 1986-01-10 Sadahiro Nakano 徐放性固形製剤
US5200193A (en) * 1987-04-22 1993-04-06 Mcneilab, Inc. Pharmaceutical sustained release matrix and process
US4806359A (en) * 1987-04-22 1989-02-21 Mcneilab, Inc. Iburprofen sustained release matrix and process
US5047246A (en) * 1988-09-09 1991-09-10 Bristol-Myers Company Direct compression cyclophosphamide tablet
FR2666506A1 (fr) * 1990-09-07 1992-03-13 Pf Medicament Comprime a liberation prolongee a base de 5-mononitrate d'isosorbide et son procede de preparation.
DE69427466T2 (de) * 1993-02-26 2002-04-25 The Procter & Gamble Company, Cincinnati Bisacodyl dosierungsform
US5698226A (en) 1993-07-13 1997-12-16 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
TW349870B (en) 1993-09-30 1999-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv An antifungal pharmaceutical composition for oral administration and a process for the preparation thereof
US5605889A (en) * 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin
EP0826376B1 (en) * 1995-05-02 2007-01-24 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd Composition for oral administration
JPH0952832A (ja) * 1995-08-10 1997-02-25 Takeda Chem Ind Ltd 医薬組成物
US5824339A (en) * 1995-09-08 1998-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Effervescent composition and its production
EA000818B1 (ru) * 1995-12-27 2000-04-24 Жансен Фармасетика Н.В. Биоадгезивная твердая дозированная лекарственная форма
US5792477A (en) * 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent
TW487572B (en) 1996-05-20 2002-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
US6197339B1 (en) 1997-09-30 2001-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Sustained release tablet formulation to treat Parkinson's disease
CA2371940C (en) * 1999-03-31 2008-07-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Pregelatinized starch in a controlled release formulation

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2195893A (en) * 1986-10-09 1988-04-20 Sandoz Ltd Sustained release composition
EP0280613A1 (fr) * 1987-02-18 1988-08-31 Pierre Fabre Medicament Comprimé de dihydroergotamine (D.H.E.) du type à matrice hydrophile et son procédé de fabrication
US5132116A (en) * 1987-07-16 1992-07-21 Pierre Fabre Medicament Tablets of the hydrophilic matrix type based on salbutamol and a process for their preparation
US5534496A (en) * 1992-07-07 1996-07-09 University Of Southern California Methods and compositions to enhance epithelial drug transport
US5635208A (en) * 1993-07-20 1997-06-03 Mcneil-Ppc, Inc. Granulation process for producing an acetaminophen and diphenhydramine hydrochloride composition and composition produced by same
JPH07204796A (ja) * 1994-01-14 1995-08-08 Kawasaki Steel Corp 金属薄帯の製造装置
WO1996014070A1 (en) * 1994-11-02 1996-05-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Cisapride extended release oral compositions
WO1997004752A1 (en) * 1995-07-26 1997-02-13 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use
CZ300397B6 (cs) * 1998-09-26 2009-05-13 Sanofi - Aventis Deutschland GmbH Zpusob beztlaké výroby alfa,alfa-dimethylfenyloctové kyseliny z alfa,alfa-dimethylbenzylkyanidu

Also Published As

Publication number Publication date
IL145661A (en) 2013-10-31
KR20020002384A (ko) 2002-01-09
KR100660594B1 (ko) 2006-12-22
EP1169024B1 (en) 2005-12-21
IL145661A0 (en) 2002-06-30
CN1208090C (zh) 2005-06-29
CA2371940A1 (en) 2000-10-12
SK288541B6 (sk) 2018-03-05
HK1044715B (zh) 2006-02-17
HU230440B1 (hu) 2016-06-28
EP1649851A2 (en) 2006-04-26
NO20014724D0 (no) 2001-09-28
EE200100505A (et) 2002-12-16
CZ20013375A3 (cs) 2002-05-15
AU3963800A (en) 2000-10-23
JP2002541090A (ja) 2002-12-03
SI1169024T1 (sl) 2006-06-30
CA2371940C (en) 2008-07-15
KR20060097068A (ko) 2006-09-13
PL355096A1 (en) 2004-03-22
NZ514890A (en) 2003-05-30
EP1649851B1 (en) 2018-06-20
US20090191266A1 (en) 2009-07-30
ATE313319T1 (de) 2006-01-15
AU776645B2 (en) 2004-09-16
CN1345233A (zh) 2002-04-17
NO20014724L (no) 2001-09-28
HK1044715A1 (en) 2002-11-01
JP2011006485A (ja) 2011-01-13
EA200401009A1 (ru) 2004-12-30
HRP20010700B1 (en) 2011-01-31
SK13542001A3 (sk) 2002-08-06
EP1169024A1 (en) 2002-01-09
US8591945B2 (en) 2013-11-26
EA200101026A1 (ru) 2002-06-27
PL198797B1 (pl) 2008-07-31
HUP0200611A2 (hu) 2002-07-29
ES2255490T3 (es) 2006-07-01
ES2688273T3 (es) 2018-10-31
DE60024981T2 (de) 2006-09-14
BG110060A (bg) 2008-12-30
IL219820A0 (en) 2012-06-28
MX339071B (es) 2016-05-09
JP4928668B2 (ja) 2012-05-09
BG105857A (en) 2002-04-30
WO2000059477A1 (en) 2000-10-12
DK1169024T3 (da) 2006-05-08
BG66095B1 (bg) 2011-04-29
CZ2006443A3 (cs) 2019-02-20
EP1649851A3 (en) 2008-04-23
EA005291B1 (ru) 2004-12-30
HRP20010700A2 (en) 2003-04-30
EP1611881A1 (en) 2006-01-04
EE05022B1 (et) 2008-06-16
US6667060B1 (en) 2003-12-23
MXPA01009877A (es) 2002-05-06
NO20111249L (no) 2001-09-28
CZ300551B6 (cs) 2009-06-17
DE60024981D1 (de) 2006-01-26
HUP0200611A3 (en) 2003-04-28
BR0009437A (pt) 2002-01-15
US20040062805A1 (en) 2004-04-01
BG65470B1 (bg) 2008-09-30
NO342239B1 (no) 2018-04-23
KR20100036398A (ko) 2010-04-07
NO332167B1 (no) 2012-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ307700B6 (cs) Hydrofilní formulace s řízeným uvolňováním, která obsahuje předželatinovaný škrob, způsob její přípravy a léková forma s jejím obsahem
EP2261263B1 (en) Processed starch powder with excellent disintegration properties and manufacturing method thereof
JP5960523B2 (ja) 加工澱粉と溶出制御剤からなる固形製剤
EP1946780A1 (en) Controlled release solid preparation
JP5159095B2 (ja) 活性成分の溶出を徐放性に制御する固形製剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20000324