CN101277721B - 口腔崩解片 - Google Patents

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Abstract

通过将活性成分、结晶纤维素、无机赋形剂、羧甲纤维素和每片0.8％重量以下的润滑剂混合进行压片或者采用外部润滑法压片，可以得到确保片剂硬度、而且显示良好的崩解性的口味良好的口腔崩解片。

Description

口腔崩解片
技术领域
老年人或小儿吞咽能力差，因此服用片剂困难。希望开发上述老年人或小儿可容易地服用、对于具吞咽能力的成人也能在口腔内快速崩解、几乎感觉不到苦味就可服用的制剂，已知的有几种制剂。
背景技术
制备口腔崩解片时，为了确保崩解性，通常使用糖类和/或崩解剂。作为公开含有糖类或崩解剂的口腔崩解片等的文献例如有以下文献。
专利文献1中记载含有药物成分、赤藓糖醇、结晶纤维素和崩解剂的口腔崩解片。
专利文献2中记载含有药物成分、D-甘露醇、纤维素类和崩解剂的口腔崩解片。本文献公开了优选平均粒径为30～300μm的D-甘露醇。
专利文献3中记载含有将成形性好的糖类作为粘合剂喷雾到成形性差的糖类上而得到的造粒物的口腔崩解片的制备方法。
专利文献4中记载通过将均匀分散有无机物和糖类的悬浮液喷雾干燥得到的粉末物质和结晶纤维素或崩解剂一起压片，可以得到口腔崩解片。另一方面，该文献还记载将含有相同组成的单纯混合物直接压片所得的片剂硬度差。
专利文献5中记载通过向药效成分中混合轻质硅酸酐等表面改性基质，并使用高速搅拌造粒机等进行表面改性，向如此操作而得到的表面改性粉末中加入崩解剂后直接压片，可以得到口腔崩解片。还记载崩解剂最优选部分预糊化淀粉和交聚维酮。
专利文献6中记载向含有水易溶性药物的颗粒中混合崩解剂，再 添加纤维素粉末和/或无机添加剂后进行压片，可以得到崩解性良好的片剂。
另外，非专利文献1(协和化学工业株式会社的小册子(直接压片用赋形剂无水磷酸氢钙GS))中记载混合有结晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲纤维素、1％重量硬脂酸镁的制剂的数据。
专利文献1：日本特开平10-182436
专利文献2：日本特开2001-58944
专利文献3：WO95/20380
专利文献4：日本特开2000-86537
专利文献5：WO00/54752
专利文献6：日本特开2002-12540
非专利文献1：协和化学工业株式会社的小册子(直接压片用赋形剂无水磷酸氢钙GS)
专利文献1和2是将口腔崩解片的处方中最常用的添加剂糖类和崩解剂混合缩短崩解时间的处方例。
在专利文献3、4和5的制剂中，为了提高崩解性和片剂硬度，必需追加制剂步骤，因此生产效率差。
另外，专利文献6中制剂的崩解时间远远超过3分钟，没有满足作为口腔崩解片的崩解时间。
非专利文献1的制剂中，如上所述，记载混合有无水磷酸氢钙、结晶纤维素、羧甲纤维素和润滑剂硬脂酸镁的片剂，但是硬脂酸镁的混合量为1％重量，在加温和增湿下片剂的崩解性有可能降低。
发明内容
发明所要解决的问题
提供即使不混合糖类等可溶性添加剂，也具有适度的硬度、在口腔内快速崩解且服用感良好，无需特殊的制剂机械，用现有设备就可生产的口腔崩解片。
解决问题的方法
发现通过将含有活性成分、结晶纤维素、无机赋形剂、作为崩解剂的特别是羧甲纤维素和每片0.8％重量以下、优选0.5％重量以下、更优选0.1％重量以下的润滑剂的粉末直接压缩成形，可以得到显示良好的崩解性、确保片剂硬度的口腔崩解片。上述情况下，通过以无水磷酸氢钙作为无机赋形剂、作为润滑剂的硬脂酸金属盐的混合量为每片0.8％重量以下、优选0.5％重量以下、更优选0.1％重量以下，特别是通过将活性成分、结晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲纤维素和每片0.1％重量以下的硬脂酸镁混合，并且利用外部润滑法进行压缩成形，可以得到显示良好的崩解性、确保片剂硬度的口腔崩解片。
即，本发明涉及以下(1)～(16)：
(1)片剂，其特征在于：其中含有活性成分、结晶纤维素、无机赋形剂、羧甲纤维素和每片0.8％重量以下的润滑剂；
(2)上述(1)的片剂，其中无机赋形剂为无水磷酸氢钙；
(3)上述(1)或(2)的片剂，其中每片混合0.5％重量以下的润滑剂；
(4)上述(3)的片剂，其中每片混合0.1％重量以下的润滑剂；
(5)上述(1)～(4)中任一项的片剂，其中结晶纤维素的平均粒径为10～150μm；
(6)上述(2)～(5)中任一项的片剂，其中无水磷酸氢钙的堆密度为0.3～1.0g/mL；
(7)上述(1)～(6)中任一项的片剂，其中每片混合1～30％重量的羧甲纤维素；
(8)上述(1)～(7)中任一项的片剂，其中润滑剂为硬脂酸金属盐；
(9)上述(8)的片剂，其中硬脂酸金属盐为硬脂酸镁；
(10)上述(1)～(9)中任一项的片剂，其中混合有甜味剂；
(11)上述(10)的片剂，其中以白糖的甜度作为1时，甜味剂具有50倍以上的甜度；
(12)上述(11)的片剂，其中甜味剂为乙酰磺胺酸钾(acesulfamepotassium)或三氯蔗糖(sucralose)；
(13)上述(10)～(12)中任一项的片剂，其中甜味剂的混合量为每片10％重量以下；
(14)上述(1)～(13)中任一项的片剂，其中润滑剂的添加方法为外部润滑法；
(15)上述(14)的片剂，其中含有活性成分、结晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲纤维素和每片0.1％重量以下的硬脂酸镁；
(16)上述(1)～(15)中任一项的片剂，该片剂为口腔崩解片。
发明效果
本发明的片剂，即使没有水也可容易地服用，在口腔内快速崩解，并且具有适度的硬度，服用感良好。因此，可以用作口腔崩解片。而且该片剂的制备方法简便。
“以含有活性成分、结晶纤维素、无机赋形剂、羧甲纤维素和每片0.8％重量以下的润滑剂为特征的口腔崩解片”意思是指，通过含有活性成分、结晶纤维素、无机赋形剂、羧甲纤维素和每片0.8％重量以下的润滑剂，来发挥本发明的效果(确保片剂具有良好的崩解性和适度的硬度)的制剂。以活性成分、结晶纤维素、无机赋形剂、羧甲纤维素和每片0.8％重量以下的润滑剂作为必须构成成分，并可以在不影响本发明效果的范围内含有其他添加剂。
本发明的片剂中所使用的结晶纤维素例如有：Ceolus PH101、Ceolus PH102、Ceolus PH301、Ceolus PH302、Avicel PH-F20JP、CeolusKG802(旭化成工业(株)制)、VIVAPUR(Grade 105、101、103、301、102、112)、ARBOCEL(Grade M80、P290、A300)、Prosolv SMCC50、Prosolv SMCC90(JRS PHARMA公司制)等。上述结晶纤维素可以单独使用，也可以两种以上结合使用。优选片剂制备前的结晶纤维素的平均粒径为10～150μm，更优选30～130μm，特别优选为40～120μm。平 均粒径大于或小于上述平均粒径时，有可能片剂的硬度降低或崩解时间延迟。具体优选Ceolus PH102(旭化成工业(株)制，平均粒径约100μm)。
本发明的片剂中所使用的无机赋形剂的例子有：无水磷酸氢钙、硅酸铝镁、合成水滑石、沉淀碳酸钙、碳酸镁，特别优选为无水磷酸氢钙，其例子有：无水磷酸氢钙GS(协和化学工业株式会社制)、Fujicalin(富士化学工业株式会社)、轻质无水磷酸氢钙(协和化学工业株式会社制)、重质无水磷酸氢钙(协和化学工业株式会社制)等。上述无机赋形剂可以单独使用，也可以两种以上结合使用。优选片剂制备前的无机赋形剂的堆密度为0.30～1.0g/mL，更优选0.5～1.0g/mL，特别优选为0.6～1.0g/mL。当无机赋形剂的堆密度低于或高于该堆密度时，片剂的硬度有可能下降、崩解时间有可能延迟。具体优选无水磷酸氢钙GS(协和化学工业株式会社制，堆密度为0.71～1.0g/mL)。
本发明的片剂中，结晶纤维素和无机赋形剂无水磷酸氢钙的含量可以容易地确定。例如，将所需量的结晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲纤维素和活性成分适当混合后进行压缩成形，通过确认硬度和崩解性，可以容易地判别其含量是否合适。
由于结晶纤维素和无机赋形剂的含量还取决于活性成分的物理性质，因此优选象上述那样适当确定。特别优选相对于片剂总重量使用30～99.9％重量的结晶纤维素和无机赋形剂。特别优选使用50～99.9％重量的结晶纤维素和无机赋形剂。为上述含量时不易受到活性成分的物理性质的影响，本发明制剂显示特别良好的崩解速度和片剂硬度。
另外，结晶纤维素与无水磷酸氢钙的混合比也优选象上述那样适当确定。结晶纤维素与无水磷酸氢钙的重量比只要为8∶2～2∶8的范围即可。重量比在上述范围内，可以得到具有良好的崩解速度和片剂硬度的口腔崩解片。若结晶纤维素的混合比例高于上述值，则由于结晶纤维素不光滑，食感有可能下降；若结晶纤维素的混合比例低于上述值，则片剂硬度有可能下降。优选结晶纤维素和无水磷酸氢钙以重量比 5∶5～3∶7的比例混合的片剂，更优选为结晶纤维素和无水磷酸氢钙以重量比约4∶6的比例混合的片剂。
活性成分的重量可以为任意的量，相对于片剂总重量为0.1～50％重量，优选为0.1～40％重量，更优选为0.1～30％重量。该情况下，不易受到活性成分的物理性质的影响，本发明制剂显示特别良好的崩解速度和片剂硬度。
本发明的片剂中所使用的崩解剂优选羧甲纤维素。羧甲纤维素的别名为羧甲基纤维素。羧甲纤维素只要符合日本药局方第14改正标准即可。具体有NS-300(五德药品株式会社)。
羧甲纤维素的含量为每片1～30％重量，优选5～25％重量，更优选为7.5～20％重量。若比上述混合量少，则片剂的崩解时间有可能变长；若比上述混合量多，则片剂的硬度有可能下降。
本发明的片剂中所使用的润滑剂有：蔗糖脂肪酸酯、滑石粉、含水二氧化硅、硬脂酸金属盐等，优选为硬脂酸金属盐。硬脂酸金属盐的例子有：硬脂酸镁、硬脂酸钙等。优选为硬脂酸镁。
硬脂酸金属盐的含量为每片0.8％重量以下，优选0.5％重量以下，更优选为0.1％重量以下。具体为0.001～0.8％重量，优选为0.001～0.5％重量，更优选为0.001～0.1％重量。大于上述含量时，片剂的崩解时间有可能变长。
本发明的口腔崩解片中所使用的活性成分可以使用任何活性成分。只要是可以口服给药的活性成分即可，没有特别限定。例如有：抗生素、化疗药物、催眠镇静剂、抗精神病药、抗焦虑药、抗癫痫药、解热镇痛消炎药、抗震颤麻痹药、精神神经用药、骨骼肌松弛药、自主神经用药、镇痉药、强心药、心律失常用药、利尿药、降压药、血管增强剂、血管收缩剂、血管扩张剂、高脂血症用药、镇咳祛痰药、支气管扩张剂、止泻药、整肠剂、消化性溃疡药、健胃消食剂、抗酸剂、利胆剂、消化系统用药、维生素剂、滋养强壮药、肝胆疾病用药、痛风治疗剂、糖尿病用药、肿瘤用药、抗组胺药、生药、骨质疏松症用药等。
本发明的片剂，如果需要可以进一步含有片剂制备中通常所使用的各种添加剂。例如，相对于片剂总重量可以含有0.1～30％重量(优选0.1～10％重量、特别优选0.1～5.0％重量)的添加剂。上述物质可以单独或以任意比例混合使用。添加剂例如有：甜味剂、矫味剂、香料、润滑剂、粘合剂、助流剂、着色剂、包衣剂等。
甜味剂意思是指包含糖类和糖醇在内的糖质和除此之外的非糖质。本发明制剂由于不包含作为赋形剂的糖类和糖醇，因此难以使用糖类和糖醇来产生足够的甜味。因此，在本发明的片剂、特别是口腔崩解片中，优选与糖类、糖醇相比以少量就可感觉到强烈甜味的甜味剂，优选非糖质的天然甜味剂或合成甜味剂。具体有：以白糖的甜度作为1时具有50倍以上甜度的甜味剂。例如有：乙酰磺胺酸钾、阿司帕坦、糖精或其盐、甘草酸或其盐、甜叶菊或其盐、三氯蔗糖、竹芋蛋白(thaumatin)等。甜味剂的含量为每片10％重量以下，优选0.1～10％重量，更优选为0.5～7.5％重量。
矫味剂例如有：抗坏血酸及其盐、甘氨酸、氯化钠、氯化镁、盐酸、稀盐酸、枸橼酸及其盐、无水枸橼酸、L-谷氨酸及其盐、琥珀酸及其盐、乙酸、酒石酸及其盐、碳酸氢钠、富马酸及其盐、苹果酸及其盐、冰醋酸、肌苷酸二钠、蜂蜜。
香料包括被称作增香剂的物质，例如有：甜橙香精、橙油、焦糖、樟脑、肉桂油、留兰香油、草莓香精、巧克力香精、樱桃香精、云杉油、松油、薄荷油、香草香料、苦味香精(bitter essence)、果香香料、薄荷香精、混合香料(mix flavor)、薄荷香料(mint flavor)、薄荷醇、柠檬粉末、柠檬油、玫瑰油等。
粘合剂例如有：阿拉伯胶、阿拉伯胶粉末、部分预糊化淀粉、明胶、琼脂、糊精、支链淀粉、聚维酮、聚乙烯醇、乙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羧甲纤维素、羧甲纤维素钠、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等。
助流剂例如有：含水二氧化硅、轻质硅酸酐、重质硅酸酐、氧化钛等。
着色剂例如有：食品红3号、食品黄5号、食品蓝1号等食用色素；黄色氧化铁、红色氧化铁、氧化铁棕、氧化铁黑、叶绿素铜、叶绿素铜钠、核黄素、茶叶末等。
包衣剂例如有：聚乙烯醇、乙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羧甲纤维素、羧甲纤维素钠、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、PVA共聚物、丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、氨烷基甲基丙烯酸酯共聚物、欧巴代(opadry)、巴西棕榈蜡、卡波普(聚羧乙烯)、干燥甲基丙烯酸共聚物、二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物、硬脂醇、虫胶、鲸蜡醇、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、富马酸·硬脂酸·聚乙烯醇缩醛二乙氨基乙酸酯·羟丙基甲基纤维素混合物、聚乙烯醇缩醛二乙氨基乙酸酯、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物、2-甲基-5-乙烯基吡啶甲基丙烯酸酯·甲基丙烯酸共聚物等。
上述成分只要在不损及本发明片剂的崩解性、成形性的范围内即可，通常可以单独或混合使用任意的量。优选为以下组合：结晶纤维素/无水磷酸氢钙/羧甲纤维素/硬脂酸镁/乙酰磺胺酸钾、结晶纤维素/无水磷酸氢钙/羧甲纤维素/硬脂酸镁/乙酰磺胺酸钾/薄荷油/含水二氧化硅、结晶纤维素/无水磷酸氢钙/羧甲纤维素/硬脂酸镁/三氯蔗糖、结晶纤维素/无水磷酸氢钙/羧甲纤维素/硬脂酸镁/三氯蔗糖/薄荷油/含水二氧化硅。使用上述组合的添加剂时，可以制备片剂的崩解时间短、片剂的硬度高、而且可以抑制苦味的口腔崩解片。
在口腔崩解片中，通常使用糖类、糖醇作为赋形剂。而本发明的口腔崩解片实质上是由活性成分、结晶纤维素和无机赋形剂形成的口腔崩解片。即，其特征在于在口腔崩解片中不包含通常所使用的作为赋形剂的糖类。在本发明的口腔崩解片中，蔗糖、葡萄糖、果糖、麦芽糖、乳糖等糖类不用作赋形剂。
另外，本发明的口腔崩解片的特征在于：在口腔崩解片中不包含通常所使用的作为赋形剂的糖醇。在本发明的口腔崩解片中，赤藓糖醇、D-山梨醇、木糖醇、D-甘露醇、麦芽醇等糖醇不用作赋形剂。
实施发明的最佳方式
以下记载本发明的口腔崩解片的制备方法。
具体的制备方法例如有：称取活性成分和制剂原料，用V型混合机等适当的混合机混合，将所得片剂用混合粉末用后述的压片机直接压片来制备片剂的方法等。另外，为了得到片剂用混合粉末，可以采用以下方法：使用搅拌造粒机进行强力混合的方法或使用粉碎机进行混合粉碎的方法；使用干法造粒机进行压缩造粒的方法；或者根据需要使用分散或溶解有粘合剂的水、丙酮、乙醇、丙醇或它们的混合液进行湿法造粒的方法；以及分成两组以上的不同组来制备片剂用混合粉末的方法等。制备片剂用混合粉末时，根据需要可以混合粘合剂、矫味剂、助流剂、润滑剂、香料、甜味剂、着色剂等。
另外，就压缩成形而言，当为本发明的处方时，即使使用少量的润滑剂(每片0.8％重量以下，优选0.5％重量以下、更优选0.1％重量以下)，也可以采用普通压片法(内部混合法)或使润滑剂吸附在压片机的臼杵上的外部润滑法。施行外部润滑法的装置有：(株)菊水制作所制的ELSP1-型III等。
减少润滑剂的添加量时，可以进一步加快崩解速度，且片剂硬度提高，而且可以提高药物的稳定性。在向片剂用混合粉末中混合润滑剂的普通方法、处方中，相对于100mg的片剂必需混合1～3mg的润滑剂，但在本发明处方中，以每片0.8％重量以下、优选0.5％重量以下、更优选0.1％重量以下的少量润滑剂就可压片。特别是更优选将活性成分、结晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲纤维素和每片0.1％重量以下的硬脂酸镁混合，且润滑剂的添加方法为外部润滑法。
上述方法中，特别优选将实质上包含活性成分、结晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲纤维素(添加甜味剂时，使用乙酰磺胺酸钾或三氯蔗糖。添加香料时，使用薄荷油)的粉末通过内部混合法、外部润滑法进行成形。应说明的是，在本发明中对活性成分和添加剂的粒径没有特别限定。
将如此操作而得到的片剂用混合粉末例如使用进行外部润滑压片的装置、单冲压片机、旋转式压片机等，以200kg～1500kg的压片压力进行压缩成形。若压力低于该值，则片剂硬度不足，无法确保操作上所需的足够硬度；若压力高，则片剂崩解迟缓，因此不优选。
关于本发明的口腔崩解片的成形，可以采用任一种形状，例如可以是圆形、椭圆形、球形、棒状、环形等形状的多层片、有核片等，还可以进一步通过包衣来形成覆膜。还可以附加用于提高识别性的标记、文字等刻印以及分割用的切割线。
本发明中，还可以首先制备含有活性成分并抑制了苦味的制剂(例如粉末·微粒)，之后将上述成分和这些制剂一起混合来制备片剂。这种情况下可以制备抑制了苦味的口腔崩解片。
本发明的片剂可用作口腔崩解片，在口腔内通过唾液快速崩解，可以不残留粗糙感地顺滑地服用。本发明的口腔崩解片在口腔中的溶解时间通常为1～60秒，优选1～40秒，进一步优选1～30秒左右。
另外，已知硬度(用片剂硬度计测定的测定值)一般为30～70N左右就不会有问题，但本发明的口腔崩解片的硬度为10～200N，优选为30～150N左右。
应说明的是，该制剂还可以不必在口腔内崩解就进行服用或者和水一起服用。
实施例
以下给出实施例和比较例来详细说明本发明，但本发明并不受限于此。
对实施例和比较例得到的片剂按照下述试验方法进行片剂硬度 和崩解时间、感官试验。
(1)硬度试验
使用硬度测定专用机(ERWEKA International AG制)进行测定。取10片进行试验，标示其平均值。(以30N以上为基准)
(2)崩解试验根据第十四改正日本药局方崩解试验法测定6片的崩解时间，标示其最大值。(以30秒以内为基准)
(3)口腔内崩解试验
6名健康成人口含片剂，测定片剂在口腔内的崩解时间。崩解时间的最大值如表所示。(以30秒以内为基准)
(4)感官试验
6名健康成人口含口腔崩解片，将服用时口腔内的干燥感按下述评价基准进行分类，选择最多的评价。另外，含在口腔内的片剂在试验后吐出，并用水漱口。
○：没有感觉到干燥感。
△：稍微感觉到干燥感。
×：感觉到不舒服感。
将表1的处方作为基本处方，制备各种片剂，并进行硬度试验、崩解试验和口腔内崩解试验，以研究1)崩解剂的种类、2)结晶纤维素的平均粒径、3)无水磷酸氢钙的堆密度和4)甜味剂的种类。
(基本处方)
[表1]
  成分   混合量
  乙水杨胺   10
  ①崩解剂   10
  ②结晶纤维素   31
  ③无水磷酸氢钙   47.6
  ④甜味剂   1.4
  硬脂酸镁   微量(0.1)
  总量(mg)   100
(片剂制备方法)
按照表1记载的混合量称取乙水杨胺、崩解剂、结晶纤维素、无水磷酸氢钙和甜味剂，用聚乙烯袋混合，制作片剂用粉末。接着，使用装备有外部润滑装置ELSP1-型III(菊水制作所制)的实验用小型压片机VELA5(菊水制作所制)，在每片吸附0.1mg以下的硬脂酸镁的条件下制作每片100mg的片剂。此时杵的形状为圆形，直径使用6.5mm。
(崩解剂的研究)
(实施例1、比较例1～5)
在实施例1、比较例1～5中，如表2所示，将改变了崩解剂种类的片剂用粉末压片，评价该片剂的硬度、崩解时间、口腔内崩解时间和口腔内的干燥感。应说明的是，结晶纤维素使用Ceolus PH102(旭化成株式会社制)、无水磷酸氢钙使用无水磷酸氢钙GS(协和化学株式会社制)、甜味剂使用乙酰磺胺酸钾(Nutrinova Japan公司制)。以5～7kN的压片压力进行压片。
(实验结果)
实验结果如表2所示。由该结果可知：使用羧甲纤维素时，片剂的硬度高，崩解时间和口腔内崩解时间短，口腔内没有干燥感。
[表2]
  实施例1   比较例1   比较例2   比较例3   比较例4   比较例5
  崩解剂名称   羧甲纤维素   羧甲纤维素钙   交联羧甲   纤维素钠   低取代羟丙   基纤维素   羧甲基淀粉钠   交聚维酮
  硬度(N)   52.0   52.5   54.0   53.0   46.8   67.3
  崩解时(秒)   5   16   19   14   22   13
  口腔内崩解时间  (秒)   6   15   14   12   18   7
  干燥感   ○   △   ×   △   △   ×
·羧甲纤维素：NS-300(五德药品株式会社制)
·羧甲纤维素钙：ECG505(五德药品株式会社制)
·交联羧甲纤维素钠：Ac-Di-Sol(旭化成株式会社制)
·低取代羟丙基纤维素：LH11(信越化学工业株式会社制)
·羧甲基淀粉钠：EXPLOTAB(木村产业株式会社制)
·交聚维酮：Polyplasdone XL(ISP公司制)
(结晶纤维素的平均粒径的研究)
(实施例1～3)
在实施例1～3中，如表2所示，将改变了结晶纤维素的平均粒径的片剂的粉末成分压片，测定该片剂的硬度、崩解时间和口腔内崩解时间。应说明的是，羧甲纤维素使用NS-300(五德药品株式会社制)、无水磷酸氢钙使用无水磷酸氢钙GS(协和化学株式会社制)、甜味剂使用乙酰磺胺酸钾(Nutrinova Japan公司制)。片剂的制备方法和实施例1相同。
(实验结果)
实验结果如表3所示。由该结果可知：使用任一粒径的结晶纤维素，硬度、崩解时间和口腔内崩解时间都满足目标值。特别是使用平均粒径为100μm的Ceolus PH-102时，片剂的硬度高，崩解时间和口腔内崩解时间均短。
[表3]
  实施例1   实施例2   实施例3
  平均粒径(μm)   100   50   17
  硬度(N)   52.0   47.0   46.5
  崩解时间(秒)   5   14   14
  口腔内崩解时间(秒)   6   20   25
·实施例1：Ceolus PH-102(旭化成株式会社制)
·实施例2：Ceolus PH-101(旭化成株式会社制)
·实施例3：Ceolus F20 JP(旭化成株式会社制)
(无水磷酸氢钙的堆密度的研究)
(实施例1、4、5)
在实施例1、4、5中，如表4所示，将改变了无水磷酸氢钙的平均 粒径的片剂的粉末成分压片，测定该片剂的硬度、崩解时间和口腔内崩解时间。应说明的是，羧甲纤维素使用NS-300(五德药品株式会社制)、结晶纤维素使用Ceolus PH-102(旭化成株式会社制)、甜味剂使用乙酰磺胺酸钾(Nutrinova Japan公司制)。片剂的制备方法和实施例1相同。
(实验结果)
实验结果如表4所示。由该结果可知：使用任一种堆密度的无水磷酸氢钙，硬度、崩解时间和口腔内崩解时间都满足目标值。特别是使用堆密度为0.85g/mL的无水磷酸氢钙GS时，片剂的硬度高，崩解时间和口腔内崩解时间均短。
[表4]
 实施例1  实施例4  实施例5
  堆密度(g/mL)  0.85  0.52  0.43
  硬度(N)  52.0  33.3  45.0
  崩解时间(秒)  5  17  19
  口腔内崩解时间(秒)  6  25  29
·实施例1：无水磷酸氢钙GS(协和化学株式会社制)
·实施例4：轻质无水磷酸氢钙(协和化学株式会社制)
·实施例5：Fujicalin SG(富士化学工业株式会社制)
(甜味剂的研究)
(实施例1、6～9、30)
在实施例1、6～9、实施例30中，如表5所示，将改变了甜味剂种类的片剂的粉末成分压片，测定该片剂的硬度、崩解时间和口腔内崩解时间。应说明的是，羧甲纤维素使用NS-300(五德药品株式会社制)、结晶纤维素使用Ceolus PH-102(旭化成株式会社制)、无水磷酸氢钙使用无水磷酸氢钙GS(协和化学株式会社制)。片剂的制备方法和实施例1相同。
(实验结果)
实验结果如表5所示。由该结果可知：上述甜味剂中，实施例30的含有甘草酸二钾的片剂的崩解时间和口腔内崩解时间长，崩解性差。混合有其他甜味剂(乙酰磺胺酸钾、阿司帕坦、甜叶菊、三氯蔗糖和竹芋蛋白)的片剂的硬度高，崩解时间和口腔内崩解时间短。
[表5]
  实施例1   实施例6   实施例7  实施例8   实施例9   实施例30
  甜味剂 乙酰磺胺酸钾   阿司帕坦   竹芋蛋白  甜叶菊   三氯蔗糖   甘草酸二钾
  硬度(N) 52.0   48.2   51.4  48.8   47.9   49.5
  崩解时间(秒) 5   9   9  10   10   30
  口腔内崩解时间(秒) 6   10   10  10   10   35
·实施例1：乙酰磺胺酸钾(Nutrinova Japan公司制)
·实施例6：阿司帕坦(味之素公司制)
·实施例7：竹芋蛋白(三荣原F.F.I.公司制)
·实施例8：甜叶菊(丸善制药公司制)
·实施例9：三氯蔗糖(三荣原F.F.I.公司制)
·实施例30：甘草酸二钾(丸善制药公司制)
(片剂制备方法的研究)
实施例1和10的处方如表6所示。施行以下两种硬脂酸镁的添加方法：将硬脂酸镁吸附在杵臼上，使其仅存在于片剂表面的外部润滑法；以及将硬脂酸镁和粉末混合，硬脂酸镁存在于整个片剂中的内部混合法。测定按照上述两种方法制作的片剂的硬度、崩解时间和口腔内崩解时间。
(片剂的制备方法)
将硬脂酸镁混合在片剂内部(内部混合)的实施例10的片剂制备方法如下：按照表6记载的混合量称取乙水杨胺、羧甲纤维素、结晶纤维素、无水磷酸氢钙、乙酰磺胺酸钾、硬脂酸镁，用聚乙烯袋混合，再添加硬脂酸镁进行混合后，制作片剂用粉末。接着，使用实验用小 型压片机VELA5(菊水制作所制)制作每片100mg的片剂。此时杵的形状为圆形，直径使用6.5mm，以6kN的压片压力进行压片。
[表6]
  实施例1   实施例10
  润滑剂的添加方法   外部润滑   内部混合
  乙水杨胺   10   10
  羧甲纤维素   10   10
  结晶纤维素   31   31
  无水磷酸氢钙   47.6   47.6
  乙酰磺胺酸钾   1.4   1.4
  硬脂酸镁   0.1   0.1
  总量(mg)   100.1   100.1
(实验结果)
实验结果如表7所示。由该结果可知：采用任一种硬脂酸镁的添加方法均满足硬度、崩解时间和口腔内崩解时间的目标值。特别是采用外部润滑法制备的片剂的硬度高，崩解时间和口腔内崩解时间短。
[表7]
  实施例1   实施例10
  润滑剂的添加方法   外部润滑   内部混合
  硬度(N)   52.0   50.5
  崩解时间(秒)   5   10
  口腔内崩解时间(秒)   6   9
(润滑剂添加量的研究)
实施例11～14、比较例6的处方如表8所示。测定润滑剂硬脂酸镁的添加量变化为0.1mg、0.3mg、0.5mg、0.8mg和1.0mg的片剂的硬度、崩解时间和口腔内崩解时间。应说明的是，实施例11～14和比较例7的片剂制备方法和实施例10相同，压片后使硬度为约60N。
[表8]
  实施例11   实施例12   实施例13   实施例14   比较例6
  润滑剂的添加方法   内部混合   内部混合   内部混合   内部混合   内部混合
  乙水杨胺   10   10   10   10   10
  羧甲纤维素   10   10   10   10   10
  结晶纤维素   31   31   31   31   31
  无水磷酸氢钙   47.6   47.6   47.6   47.6   47.6
  乙酰磺胺酸钾   1.4   1.4   1.4   1.4   1.4
  硬脂酸镁   0.1   0.3   0.5   0.8   1
  总量(mg)   100.1   100.3   100.5   100.8   101
(实验结果)
实验结果如表9所示。由该结果可知：随着硬脂酸镁的添加量以0.1mg、0.3mg、0.5mg、0.8mg、1mg的量逐渐增加，崩解时间和口腔内崩解时间趋于延迟。
[表9]
  实施例11   实施例12   实施例13   实施例14   比较例6
  润滑剂的添加方法   内部混合   内部混合   内部混合   内部混合   内部混合
  硬度(N)   63.3   61.3   59.8   61.0   65.0
  崩解时间(秒)   9   13   15   12   21
  口腔内崩解时间(秒)   9   10   10   14   24
(改变了润滑剂添加量的片剂的经时稳定性试验)
将上述表8的成分以7kN的压片压力进行压片，该片剂在40℃、相对湿度75％的烘箱中放置9天后，测定片剂硬度和片剂的崩解时间。
(实验结果)
实验结果如表10所示。由该结果可知：润滑剂硬脂酸镁的添加量为0.1mg、0.3mg、0.5mg、0.8mg时，片剂硬度为30N以上，崩解时间为30秒以下，均达到目标值。而当硬脂酸镁的添加量为1.0mg时，片剂硬度不足30N，而且崩解时间为30秒以上。
[表10]
  实施例11   实施例12   实施例13   实施例14   比较例6
 硬脂酸镁(mg/片)   0.1   0.3   0.5   0.8   1.0
 9天后的硬度(N)   37.2   34.5   30.0   31.0   23.0
 9天后的崩解时间(秒)   8   16   25   28   31
(润滑剂种类的研究)
实施例15～18的处方如表11所示。测定改变了润滑剂种类的片剂的硬度、崩解时间和口腔内崩解时间。应说明的是，实施例15～18的片剂制备方法和实施例1相同，也是外部润滑法，以6kN的压片压力进行制备。
[表11]
  实施例15   实施例16   实施例17   实施例18
  乙水杨胺   10   10   10   10
  羧甲纤维素   10   10   10   10
  结晶纤维素   31   31   31   31
  无水磷酸氢钙   47.6   47.6   47.6   47.6
  乙酰磺胺酸钾   1.4   1.4   1.4   1.4
  蔗糖脂肪酸酯   0.1   -   -   -
  滑石粉   -   0.1   -   -
  含水二氧化硅   -   -   0.1   -
  硬脂酸镁   -   -   -   0.1
  总量(mg)   100.1   100.1   100.1   100.1
(实验结果)
实验结果如表12所示。由该结果可知：即使改变润滑剂的种类，硬度也高，崩解时间和口腔内崩解时间短。
[表12]
  实施例15   实施例16   实施例17   实施例18
  硬度(N)   52.0   51.2   52.8   50.3
  崩解时间(秒)   7   8   8   7
  口腔内崩解时间(秒)   9   8   9   10
(羧甲纤维素添加量的研究)
羧甲纤维素的添加量变为1mg(1％重量)、5mg(5％重量)、10mg(10％重量)、30mg(30％重量)的实施例1、19～21的处方如表13所示。实施例1、19～21的制备方法和实施例1相同，也是外部润滑法，以6 kN的压片压力进行制备。
[表13]
  成份   实施例1   实施例19   实施例20   实施例21
  乙水杨胺   10   10   10   10
  羧甲纤维素   10   1   5   30
  结晶纤维素   31   35   33   23
  无水磷酸氢钙   47.6   52.6   50.6   35.6
  乙酰磺胺酸钾   1.4   1.4   1.4   1.4
  硬脂酸镁   微量(0.1)   微量(0.1)   微量(0.1)   微量(0.1)
  总量(mg)   100   100   100   100
(实验结果)
实验结果如表14所示。由该结果可知：添加了1mg、5mg、10mg和30mg羧甲纤维素的片剂，硬度或崩解时间和口腔内崩解时间都没有问题，也没有干燥感。
[表14]
  实施例1   实施例19   实施例20   实施例21
  硬度(N)   52.0   51.5   48.8   38.5
  崩解时间(秒)   5   11   14   14
  口腔内崩解时间(秒)   6   20   10   10
  干燥感   ○   ○   ○   ○
(活性成分添加量的研究)
活性成分乙水杨胺的添加量变化为10mg(10％重量)、20mg(20％重量)、30mg(30％重量)、40mg(40％重量)和50mg(50％重量)的实施例1、22～25的处方如表15所示。实施例1、22～25的制备方法和实施例1相同，也是外部润滑法，以6kN的压片压力进行制备。
[表15]
  成分   实施例1   实施例22   实施例23   实施例24   实施例25
  乙水杨胺   10   20   30   40   50
  羧甲纤维素   10   10   10   10   10
  结晶纤维素   31   27   24   20   16
  无水磷酸氢钙   47.6   41.6   34.6   28.6   22.6
  乙酰磺胺酸钾   1.4   1.4   1.4   1.4   1.4
  硬脂酸镁   微量(0.1)   微量(0.1)   微量(0.1)   微量(0.1)   微量(0.1)
  总量(mg)   100   100   100   100   100
(实验结果)
实验结果如表16所示。由该结果可知：即使改变活性成分乙水杨胺的混合量，所有片剂的硬度也都高，崩解时间短。
[表16]
 实施例1   实施例22   实施例23   实施例24   实施例25
  硬度(N)  52.0   50.8   54.0   51.8   56.0
  崩解时间(秒)  5   6   9   9   12
  口腔内崩解时间(秒)  6   6   8   9   10
(含有活性成分的粉末·微粒的制备方法)
本粉末·微粒的处方如表17的颗粒剂所示。向2-型高速混合机(深江Powtec公司)中添加无水磷酸氢钙和羧甲纤维素钙，另外加入将预定量的药物异丙安替比林悬浮在20％w/w的羟丙基甲基纤维素2910的水溶液中所得的溶液，进行搅拌造粒。造粒物用FL-MINI流化床造粒机(Freund产业)干燥。应说明的是，药物与苦味抑制基质的混合比以重量比(固体成分)计为1∶3。药物使用异丙安替比林(金刚化学公司制)，苦味抑制基质羟丙基甲基纤维素2910使用TC-5EW(信越化学株式会社制)，赋形剂使用无水磷酸氢钙(协和化学公司制)。崩解剂使用羧甲纤维素钙(五德药品公司制)。20％w/w的羟丙基甲基纤维素2910水溶液在20℃时的粘度为50～14000mPa·s。
(片剂制备方法)
按照表17记载的混合量称取上述粉末·微粒、崩解剂、结晶纤维素、 无水磷酸氢钙、甜味剂，用V型混合机(株式会社Dalton制)混合，制作片剂用粉末。接着，使用装备有外部润滑装置ELSP1-型III(菊水制作所制)的实验用小型压片机旋转式压片机(菊水制作所制)，在每片吸附0.1mg以下的硬脂酸镁的条件下制作每片100mg的片剂。此时杵的形状为圆形，直径使用6.5mm，压片压力为5～7kN。
(使用了活性成分被包覆的粉末·微粒的处方的研究)
(崩解剂的研究)
考虑到使用活性成分被包覆的粉末·微粒进行压片时片剂的硬度低或崩解时间和口腔内崩解时间延迟，因此再次对崩解剂进行研究。
(实施例26、比较例8～12)
实施例26、比较例8～12中，以表17的处方为基本处方，将改变了崩解剂种类的片剂用粉末压片，评价该片剂的硬度、崩解时间、口腔内崩解时间和口腔内的干燥感。
[表17]
Figure S2006800365470D00211
(实验结果)
实验结果如表18所示。由该结果可知：与表2一样使用羧甲纤维素时，片剂的硬度高，崩解时间和口腔内崩解时间短，口腔内没有干燥感。使用其他崩解剂时，口腔内的崩解时间长，而且有干燥感。
[表18]
  实施例26   比较例8   比较例9 比较例10   比较例11   比较例12
崩解剂名称   羧甲纤维素   羧甲纤维素钙   交联羧甲纤  维素钠 低取代羟丙基纤维素   羧甲基淀粉钠   交聚维酮
硬度(N)   39.0   35.8   37.0 49.3   42.0   53.3
崩解时间(秒)   12   20   38 18   29   13
口腔内崩解时间(秒)   18   50   55 47   51   35
干燥感   ○   △   × △   △   ×
(活性成分被包覆的粉末·微粒的添加量的研究)
(片剂制备方法)
实施例27的片剂处方如表19所示。除了异丙安替比林的添加量为2mg以外，与实施例26相同，但杵的直径为7.0mm。
[表19]
Figure S2006800365470D00221
(实验结果)
实验结果如表20所示。由该结果可知：即使增加活性成分的混合 量，也与实施例26的1mg的片剂一样，片剂的硬度高，崩解时间和口腔内崩解时间短。
[表20]
  实施例26   实施例27
  硬度(N)   39.0   41.0
  崩解时间(秒)   12   15
  口腔内崩解时间(秒)   18   25
(香料添加的研究)
(片剂制备方法)
实施例28、29的片剂处方如表21所示。除了混合香料薄荷油和含水二氧化硅以外，与实施例26和27相同。
[表21]
Figure S2006800365470D00231
(实验结果)
实验结果如表22所示。由该结果可知：即使混合了香料，片剂的硬度也高，崩解时间和口腔内崩解时间亦短。
[表22]
  实施例28   实施例29
 硬度(N)   40.0   39.2
  崩解时间(秒)   13   14
  口腔内崩解时间(秒)   19   24
(活性成分被包覆的粉末·微粒的药物、添加剂的量的研究)
(片剂制备方法)
实施例31、32和33的片剂处方如表23所示。除了改变药物和添加剂的添加量以外，与实施例28和29相同。
[表23]
Figure S2006800365470D00241
应说明的是，实施例31、32和33的压片机的杵直径和压片压力如表24所示。
[表24]
  实施例31   实施例32   实施例33
  杵直径(mm)   5.0   7.5   8.5
  压片压力(kN)   7.0   7.5   5.5
(实验结果)
实验结果如表25所示。由该结果可知：与实施例28和29一样，片剂硬度均为30N以上，崩解时间为30秒以内。
[表25]
  实施例31   实施例32   实施例33
  硬度(N)   42   51   60
  崩解时间(秒)   13   22   21
(药物种类和添加量的研究)
(利用粉末直接压片法制备片剂的方法)
片剂处方如表26、27和28所示。应说明的是，药物使用对乙酰氨基酚、盐酸头孢卡品伏酯(Cefcapene pivoxil hydrochloride)和盐酸利马扎封。片剂的制备方法如下：按照表26、27和28记载的混合量称取药物、羧甲纤维素、结晶纤维素、无水磷酸氢钙、乙酰磺胺酸钾、硬脂酸镁，用聚乙烯袋混合，制作片剂用粉末。接着，使用装备有外部润滑装置ELSP1-型III(菊水制作所制)的实验用小型压片机VELA5(菊水制作所制)，在每片吸附0.1mg以下的硬脂酸镁的条件下制作每片100mg的片剂。此时杵的形状为圆形，直径使用6.5mm，以6kN的压片压力进行压片。
[表26]
  成分   实施例34   实施例35   实施例36
  对乙酰氨基酚   10   30   50
  羧甲纤维素   10   10   10
  结晶纤维素   31   24   16
  无水磷酸氢钙   47.6   34.6   22.6
  乙酰磺胺酸钾   1.4   1.4   1.4
  硬脂酸镁   微量(0.1)   微量(0.1)   微量(0.1)
  总量(mg)   100   100   100
[表27]
  成分   实施例37   实施例38   实施例39
  盐酸头孢卡品伏酯   10   30   50
  羧甲纤维素   10   10   10
  结晶纤维素   31   24   16
  无水磷酸氢钙   47.6   34.6   22.6
  乙酰磺胺酸钾   1.4   1.4   1.4
  硬脂酸镁   微量(0.1)   微量(0.1)   微量(0.1)
  总量(mg)   100   100   100
[表28]
  成分   实施例40   实施例41   实施例42
  盐酸利马扎封   10   30   50
  羧甲纤维素   10   10   10
  结晶纤维素   31   24   16
  无水磷酸氢钙   47.6   34.6   22.6
  乙酰磺胺酸钾   1.4   1.4   1.4
  硬脂酸镁   微量(0.1)   微量(0.1)   微量(0.1)
  总量(mg)   100   100   100
(实验结果)
各种药物的实验结果如表29、30和31所示。由该结果可知：越增加药物量，片剂的硬度越下降，崩解时间越趋于变长，但是所有片剂的硬度均为30N以上，崩解时间均为30秒以内。
[表29]
对乙酰氨基酚
  实施例34   实施例35   实施例36
硬度(N)   38   36   34
崩解时间(秒)   12   17   25
[表30]
盐酸头孢卡品伏酯
  实施例37   实施例38   实施例39
  硬度(N)   50   47   43
  崩解时间(秒)   12   13   18
[表31]
盐酸利马扎封
  实施例40   实施例41   实施例42
  硬度(N)   38   37   32
  崩解时间(秒)   7   13   20
产业实用性
本发明的片剂制备步骤容易，且兼具制备时和保存时的强度，而且长期保存和稳定性优异。另外，由于该片剂在口腔内快速崩解，因此可以作为老年人、小儿用的易服用制剂以及一般人用的安全制剂，与含有相同药物的现有口服制剂一样可以用于治疗、预防各种疾病。

Claims (14)

1.口腔崩解片，其特征在于：其中含有活性成分、结晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲纤维素和0.8％重量以下的润滑剂，不含有糖类和糖醇。
2.权利要求1的口腔崩解片，其中每片含有0.5％重量以下的润滑剂。
3.权利要求2的口腔崩解片，其中每片含有0.1％重量以下的润滑剂。
4.权利要求1的口腔崩解片，其中结晶纤维素的平均粒径为10～150μm。
5.权利要求1的口腔崩解片，其中无水磷酸氢钙的堆密度为0.3～1.0g/mL。
6.权利要求1的口腔崩解片，其中每片含有1～30％重量的羧甲纤维素。
7.权利要求1的口腔崩解片，其中润滑剂为硬脂酸金属盐。
8.权利要求7的口腔崩解片，其中硬脂酸金属盐为硬脂酸镁。
9.权利要求1的口腔崩解片，其中含有甜味剂。
10.权利要求9的口腔崩解片，其中以白糖的甜度作为1时，甜味剂具有50倍以上的甜度。
11.权利要求10的口腔崩解片，其中甜味剂为乙酰磺胺酸钾或三氯蔗糖。
12.权利要求9～11中任一项的口腔崩解片，其中每片含有10％重量以下的甜味剂。
13.权利要求1的口腔崩解片，其中润滑剂的添加方法为外部润滑法。
14.权利要求13的口腔崩解片，其中含有活性成分、结晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲纤维素和每片0.1％重量以下的硬脂酸镁，且润滑剂的添加方法为外部润滑法。
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