KR20080034148A - 쓴맛 감소제 - Google Patents

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KR20080034148A
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요이치 다니구치
요시타카 도모다
가즈아키 요시오카
도시타다 도요다
지에코 이마모토
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시오노기세이야쿠가부시키가이샤
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Abstract

쓴맛 감소 기제 재료와 수용해도 (20 ℃) 가 1 g/mL 이하인 약제가 부형제 및/또는 붕해제와 함께 용해 또는 현탁된 용액을 과립화하여 제조하는 분말 또는 분말성 제제, 또는 분말 또는 분말성 제제를 정제화하여 제조되는 정제이다. 분말, 분말성 제제 또는 정제는 약제의 쓴맛을 감소시킬 수 있다.

Description

쓴맛 감소제{BITTERNESS-REDUCING AGENT}
본 발명은 쓴맛 차폐 투여 형태, 더 특히 약물을 용해 또는 현탁시킨 고점도 액체를 과립화하여 수득되는 쓴맛 차폐용 투여 형태에 대한 것이다.
쓴맛을 차폐하는 투여 형태에 있어서, 다양한 제제가 개발되었다. 더 특히 물에 용해시킨 수용성 중합체인 하이드록시프로필셀룰로오스와 소수성 중합체인 에틸셀룰로오스와 함께 에탄올 용액에 쓴 물질을 첨가하고, 용액을 부형제와 혼합하여 수득되는 투여 형태이다 (특허 공보 1). 또한 소수성 물질이 사용되지 않는 경우에도, 카르바페넴 항체와 락토오스를 혼합하여 수득되는 분말에 위용성 (gastrosoluble) 코팅제의 에탄올 용액을 분사하여 과립이 생성되는, 미세 과립을 추가로 락토오스, 폴리비닐피롤리돈 등과 혼합한 후 수성 하이드록시프로필셀룰로오스 용액을 분사하여 쓴맛을 차폐한다 (특허 공보 2).
특허 공보 1:
일본 특허 출원 공개 공보 (JP-A) No. 2002-363066
특허 공보 2:
JP-A No. 2004-35518
본 발명의 내용
본 발명으로 해결해야 할 문제
기제로서 소수성 중합체를 사용하는 특허 공보 1 의 쓴맛 차폐 투여 형태의 경우, 쓴맛은 차폐되지만 약물의 가용 속도가 저해될 가능성이 높다. 가용속도가 떨어지면, 용해 프로파일이 변하고, 따라서 약물 동태도 변할 가능성이 있다. 또한, 특허 공보 1 및 2 모두에서 쓴맛을 차폐하는 기제를 용해하기 위해 에탄올과 같은 유기 용매가 사용된다. 그러나, 이러한 경우 기계내에 유기 용매 회수 장비를 장치해야 하며, 환경에 악 영향을 끼친다.
문제 해결 수단
이러한 문제를 해결하기 위해, 본 발명자가 예의 연구한 결과, 고점도의 액체에 1 g/mL 이하의 수용해도를 가지는 약물을 용해 또는 현탁하고, 과립화하기 위해 생성된 액체를 부형제 및/또는 붕해제에 첨가하여 수득되는 분말·입자 투여 형태 (예, 분말, 미세 과립, 과립, 시럽) 로 쓴맛을 차폐하고, 이로써 본 발명을 완결하였다.
즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
(1) 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 분말·입자 투여 형태 제조 방법:
i) 점도 (20 ℃) 가 50 내지 14000 mPa·s 인 액체에 1 g/mL 이하의 수용해도 (20 ℃) 를 가지는 약물을 용해 또는 현탁하는 단계,
ii) 단계 i) 에서 수득된 용액 또는 현탁액을 부형제 및/또는 붕해제에 첨가하고, 이를 과립화하는 단계,
(2) 액체의 점도 (20 ℃) 가 500 내지 14000 mPa·s 인, (1) 에 따른 분말/입자 투여 형태의 제조 방법,
(3) 액체가 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 함유하는, (1) 또는 (2) 에 따른 분말/입자 투여 형태의 제조 방법,
(4) 액체가 푸마르산, 스테아르산 및/또는 폴리비닐 아세탈 디에틸 아미노아세테이트를 함유하는, (1) 또는 (2) 에 따른 분말/입자 투여 형태의 제조 방법,
(5) 약물의 수용해도 (20 ℃) 가 0.1 g/mL 이하인, (1) 에 따른 분말/입자 투여 형태의 제조 방법,
(6) 약물의 수용해도 (20 ℃) 가 0.033 g/mL 이하인, (5) 에 따른 분말/입자 투여 형태의 제조 방법,
(7) 부형제가 수불용성 부형제인, (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 따른 분말·입자 투여 형태의 제조 방법,
(8) 과립화 단계가 습윤 과립화 방법인, (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 따른 분말·입자 투여 형태의 제조 방법,
(9) 습윤 과립화 방법이 유동층 과립화 방법, 교반 과립화 방법, 압출 과립화 방법 및 롤링 과립화 방법 중 임의의 것인, (8) 에 따른 분말/입자 투여 형태의 제조 방법,
(10) 습윤 과립화 방법이 교반 과립화 방법인, (9) 에 따른 분말/입자 투여 형태의 제조 방법,
(11) (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 정의된 방법에 의해 수득되는 분말·입자 투여 형태,
(12) 과립인 (11) 에 따른 분말·입자 투여 형태,
(13) 쓴맛을 차폐하는, (11) 또는 (12) 에 따른 분말·입자 투여 형태,
(14) (11) 에 정의된 분말·입자 투여 형태를 압축하는 것을 포함하는 정제 제조 방법,
(15) (11) 에 정의된 분말·입자 투여 형태를 부형제, 윤활제, 붕해제 및/또는 결합제와 혼합하고, 혼합물을 압축하는 것을 포함하는 정제 제조 방법,
(16) (14) 또는 (15) 에 정의된 방법으로 수득되는 정제,
(17) 경구 붕해되는 정제인, (16) 에 따른 정제,
(18) 쓴맛을 차폐하는, (16) 또는 (17) 에 따른 정제,
본 발명의 효과
본 발명의 쓴맛 차폐 투여 형태는 1 g/mL 이하의 용해도를 가지는 쓴맛 성분인 약물을 고점도의 첨가제 용액에 용해 또는 현탁하고, 생성된 액체를 부형제 및/또는 붕해제에 첨가하고 이를 과립화하여, 쓴맛 차폐를 달성한다. 본 발명의 쓴맛 차폐 투여 형태는 용해도를 저해하지 않으면서 쓴맛을 차폐할 수 있다.
본 발명을 수행하는 최량의 형태
약물 용해 또는 현탁을 위한 액체는 20 ℃ 에서 액체의 점도가 50 내지 14000 mPa·s, 바람직하게 250 내지 14000 mPa·s, 더 바람직하게 500 내지 14000 mPa·s 로 조정되는 것일 수 있다. 점도가 상기 점도보다 낮을 때, 쓴맛 차폐 효과가 충분히 발휘되지 않을 가능성이 있고, 점도가 상기 점도보다 높을 경우, 첨가제-배합 액체가 과립기에서 분산되지 않을 가능성이 있다. 이러한 첨가제가 물에 용해 및/또는 현탁될 필요가 있다. 본 명세서에서, "현탁액" 이란 고체 입자가 액체 내에서 콜로이드성 입자 또는 현미경으로 관찰가능한 입자로 관찰되는 것을 의미한다.
약물 용해 또는 현탁을 위한 액체에 있어서, 첨가제를 물에 첨가하고, 점도를 조정할 필요가 있다. 첨가제 (여기서, 종종 "쓴맛 차폐 기제" 라고도 지칭함) 는 고점도, 특히 20 ℃ 에서의 점도가 50 내지 14000 mPa·s 인 액체가 되도록 물에 용해 및/또는 현탁되는 물질이고, 이는 약학적으로 사용가능한 것이다. 특히, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 푸마르산·스테아르산·폴리비닐 아세탈 디에틸 아미노아세테이트·하이드록시프로필메틸셀룰로오스 혼합물, 하이드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 소듐 카멜로오스, 폴리비닐피롤리돈 K25, 폴리비닐피롤리돈 K30, 폴리비닐피롤리돈 K90, 폴리비닐 알코올 (완전 비누화 물질), 폴리비닐 알코올 (부분 비누화 물질), 아라비아검, 아라비아검 분말, 소듐 알지네이트, 알긴산 프로필렌 글리콜 에스테르, 아가, 아가 분말, 젤라틴, 정제 젤라틴, 트래거캔스, 잔탄검, 호화 전분, 부분 호화 전분, 소듐 카르복시메틸전분, 풀루란, 덱스트린 등이 있다. 바람직한 것은 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 푸마르산·스테아르산·폴리비닐 아세탈 디에틸 아미노아세테이트·하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 혼합물, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 K25, 폴리비닐피롤리돈 K30, 폴리비닐피롤리돈 K90 등이다. 더 바람직한 것은 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 푸마르산·스테아르산·폴리비닐 아세탈 디에틸 아미노아세테이트·하이드록시프로필메틸셀룰로오스 혼합물이다. 첨가제가 "용해 및 현탁" 되는 것은 첨가제의 일부가 물에 용해되고, 다른 일부가 물에 현탁되는 것을 의미한다. 예를 들어, 푸마르산·스테아르산·폴리비닐 아세탈 디에틸 아미노아세테이트·하이드록시프로필메틸셀룰로오스 혼합물의 경우 푸마르산·스테아르산·폴리비닐 아세탈 디에틸 아미노아세테이트는 물에 현탁되고, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스는 물에 용해된다.
본 발명에서, 더 바람직한 쓴맛 차폐 기제인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스로서, 약학적으로 사용될 수 있는 한 상기한 것 중 임의의 것이 사용될 수 있다. 특히 일본 약전에 리스트된 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2208, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2906 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 이 있다. 특히 바람직한 것은 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 이다. 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 를 메틸의 에스테르 및 셀룰로오스의 하이드록시프로필과 혼합하고, 건조 후 수량화한 결과 메톡실기는 28.0 내지 30.0% 함유되고, 하이드록시프로폭실기는 7.0 내지 12.0% 함유된다. 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 로서, 더 구체적으로, TC-5E (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 사제), Methocell E (Dow Chemical Japan) 및 Marpollose (Matsumoto Yushi-Seiyaku Co., Ltd.) 이 있다.
본 발명에서, 더 바람직한 쓴맛 차폐 기제인 푸마르산·스테아르산·폴리비닐 아세탈 디에틸 아미노아세테이트·하이드록시프로필메틸셀룰로오스 혼합물로서, 약학적으로 사용가능한 혼합물이 사용될 수 있다. 구체적으로, "Medicament Additive Specification 2003 (YAKUJI NIPPO LIMITED)" 에 기재된 푸마르산·스테아르산·폴리비닐 아세탈 디에틸 아미노아세테이트·하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 혼합물, 더 구체적으로, HA "Sankyo" (Sankyo Company 사제) 가 사용될 수 있다.
특히, 본 발명에서 최적의 첨가제인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스의 경우, 구체적으로 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 의 한 종류인 TC-5E (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 사제) 가 사용되면, 액체 중 배합량은 (여기서, "중량%" 은 종종 "w/w%" 로 표기됨) 6 내지 35 w/w%, 바람직하게 6.5 내지 32.5 w/w%, 더 바람직하게 7 내지 30 w/w% 이다.
또한 본 발명에서 최적의 첨가제인 푸마르산·스테아르산·폴리비닐 아세탈 디에틸 아미노아세테이트·하이드록시프로필메틸셀룰로오스 혼합물의 경우, 구체적으로 HA "Sankyo" (Sankyo Company 사제) 가 사용되면, 액체 중 배합량은 1 내지 20 w/w%, 바람직하게 2.5 내지 15 w/w%, 더 바람직하게 5 내지 10 w/w% 이다.
투여 형태의 총량에 대한 본 발명의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스의 중량은 0.001 내지 50 w/w%, 바람직하게 0.01 내지 30 w/w%, 더 바람직하게 0.1 내지 25 w/w% 이다. 중량이 이 배합량보다 적으면 쓴맛 차폐 효과가 충분히 발휘되지 못할 가능성이 있고, 중량이 이보다 더 많으면 투여 형태의 붕해가 지연될 가능성이 있다.
본 발명의 투여 형태의 총량에 대한 푸마르산·스테아르산·폴리비닐 아세탈 디에틸 아미노아세테이트·하이드록시프로필메틸셀룰로오스 혼합물의 중량은 0.001 내지 60 w/w%, 바람직하게 0.01 내지 40 w/w%, 더 바람직하게 0.1 내지 30 w/w% 이다. 중량이 상기 배합량보다 적으면 쓴맛 차폐 효과가 충분히 발휘되지 못할 가능성이 있고, 중량이 이보다 더 많으면 투여 형태의 붕해가 지연될 가능성이 있다.
본 발명에 사용되는 약물은 20 ℃ 의 물에서 가용도가 1 g/mL 이하, 바람직하게 0.1 g/mL 이하, 더 바람직하게 0.1 g/mL 이하, 더 바람직하게 0.033 g/mL 이하이고, 이는 약물이 물에 용해 또는 현탁되기에 충분한 값이다. 수용해도가 상기 용해도보다 높으면, 쓴맛을 차폐하기 어려울 수도 있다.
본 발명에 사용되는 약물로서, 영양 건강 보조제, 해열제-진통제-소염제, 항정신제, 항불안제, 항우울제, 진정수면제, 진경제, 중추신경-작용 약물, 뇌물질대사 개선제, 뇌순환 개선제, 항간질제, 교감신경유사작용제, 소화계를 위한 의약품, 제산제, 항궤양제, 진해거담제, 진토제, 호흡 촉진제, 기관지확장제, 알레르기 약물, 치과 경구 약물, 항히스타민제, 강심제, 부정맥 약물, 이뇨제, 항고혈압제, 혈관수축제, 관상혈관확장제, 말초혈관확장제, 고지혈증 약물, 답즙배출 촉진제, 항생제, 화학요법제, 당뇨약, 골다공증약, 항류마티즘약, 근골격 이완약, 진경제, 호르몬제, 알칼로이드 마약, 설파 약물, 통풍 치료 약물, 혈액응고 예방제 및 항악성종양제에서 선택되는 한 종류 이상의 성분이 사용된다.
영양 건강 보조제의 예로서, 비타민 예컨대, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E (d-α-토코페롤 아세테이트 등), 비타민 B1 (디벤조일티아민, 푸르설티아민 하이드로클로라이드 등), 비타민 B2 (리보플라빈 부티레이트 등), 비타민 B6 (피리독신 하이드로클로라이드 등), 비타민 C (아스코르브산, 소듐 L-아스코르베이트 등) 및 비타민 B12 (하이드록소코발라민 아세테이트, 시아노코발라민 등), 미네랄 예컨대, 칼슘, 마그네슘 및 철, 단백질, 아미노산, 올리고다당류 및 미정제 약물이 포함된다. 해열제-진통제-소염제의 예로서, 아스피린, 아세토아미노펜, 에텐자미드, 이브프로펜, 디펜하이드라민 하이드로클로라이드, 클로로페니라민 dl-말리에이트, 디하이드로코데인 포스페이트, 노스카핀, 메틸에페드린 하이드로클로라이드, 페닐프로판올아민 하이드로클로라이드, 카페인, 무수 카페인, 세라펩타제, 라이소자임 클로라이드, 톨페남산, 메페남산, 디클로페낙 소듐, 플루페남산, 살리실아미드, 아미노피린, 케토프로펜, 인도메타신, 부콜롬 및 펜타조신이 포함된다.
정신작용제의 예로서, 클로르프로마진 및 레스르핀이 포함된다. 항불안 약물의 예로서, 알프라졸람, 클로르디아제폭사이드 및 디아제팜이 포함된다. 항우울제의 예로서, 이미프라민, 마프로틸린 하이드로클로라이드 및 암페타민이 포함된다. 진정수면제의 예로서, 에스타졸람, 니트라제팜, 디아아에팜, 페르라핀 및 페노바비탈 소듐이 포함된다. 진경제의 예로서, 스코폴아민 하이드로브로마이드, 디펜하이드라민 하이드로클로라이드 및 파파베린 하이드로클로라이드가 포함된다. 중추신경-작용 약물의 예로서 시티콜린이 포함된다. 뇌물질대사 개선제의 예로서 메클로페녹세이트 하이드로클로라이드가 포함된다. 뇌순환 개선제의 예로서 빈포세틴이 포함된다. 항간질제의 예로서, 페니토인 및 카르바마제핀이 포함된다. 교감신경유사작용제의 예로서, 이소프로테레놀 하이드로클로라이드가 포함된다. 소화계 의약품의 예로서, 건위 소화제 예컨대, 디아스타아제, 당함유 펩신, 스코폴리아 추출물, 셀룰라아제 AP3, 리파아제 AP 및 시나몬 오일, 및 창자 장애 의약품 예컨대, 버버린 클로라이드, 내성 젖산균 및 비피도박테리아가 포함된다.
제산제의 예로서, 마그네슘 카르보네이트, 소듐 비카르보네이트, 마그네슘 알루미네이트 메타실리케이트, 합성 하이드로탈사이트, 침전 칼슘 카르보네이트 및 마그네슘 옥사이드가 포함된다. 항궤양제의 예로서, 랜소프라졸, 오메프라졸, 라베프라졸, 파모티딘, 시메티딘 및 라니티딘 하이드로클로라이드가 포함된다. 진해거담제의 예로서, 클로퍼라스틴 하이드로클로라이드, 덱스트로메토르판 하이드로브로마이드, 테오필린, 포타슘 구아카콜설포네이트, 구아이페네신 및 코데인 포스페이트가 포함된다. 진토제의 예로서, 디페니돌 하이드로클로라이드 및 메토클로프라미드가 포함된다. 호흡 촉진제의 예로써, 레발로르판 타르트레이트가 포함된다. 기관지확장제의 예로써, 테오필린 및 살부타몰 설페이트가 포함된다. 알레르기 약물의 예로서, 암렉사녹스 및 세라트로다스트가 포함된다. 치과 경구 약물의 예로서, 옥시테트라사이클린, 트리암시놀론 아세토미드, 클로르헥시딘 하이드로클로라이드 및 리도카인이 포함된다.
항히스타민제의 예로서, 디펜하이드라민 하이드로클로라이드, 프로메타진, 이소티펜딜 하이드로클로라이드 및 클로로페니라민 dl-말리에이트가 포함된다. 강심제의 예로서, 카페인 및 디족신이 포함된다. 부정맥 치료제의 예로서, 프로카인아미드 하이드로클로라이드, 프로프라놀롤 하이드로클로라이드 및 핀돌롤이 포함된다. 이뇨제의 예로서, 이소소르비드, 프로세미드 및 하이드로클로로티아지드가 포함된다. 항고혈압제의 예로써, 델라프릴 하이드로클로라이드, 캡토프릴, 하이드랄라진 하이드로클로라이드, 라베탈롤 하이드로클로라이드, 마니디핀 하이드로클로라이드, 칸데사르탄 실렉세틸, 메틸도파 및 페린도프릴 에르부민이 포함된다. 혈관수축제의 예로서 페닐에프린 하이드로클로라이드가 포함된다.
관상혈관확장제의 예로서, 카르보크로멘 하이드로클로라이드, 몰시도민 및 베라파밀 하이드로클로라이드가 포함된다. 말초혈관확장제의 예로써, 신나리진이 포함된다. 고지혈증 치료제의 예로써, 세리바스타틴 소듐, 심바스타틴, 프라바스타틴 소듐 및 아토르바스타틴 칼슘 하이드레이트가 포함된다. 답즙배출 촉진제의 예로써, 데하이드로콜산 및 트레피부톤이 포함된다. 항생제의 예로써, 세펨 항생제 예컨대, 세팔렉신, 세파클로르, 아목시실린, 피브메실리남 하이드로클로라이드, 세포티암 헥세틸 하이드로클로라이드, 세파드록실, 세픽심, 세프디토렌 피복실, 세프테람 피복실 및 세프포독시미프로세틸, 모노박탐, 페넴 및 카르바페넴 항생제 예컨대, 암피실린, 시클라실린, 날리딕스산, 및 합성 항진균제 예컨대, 에녹사신 및 카루모남 소듐이 포함된다.
화학요법제의 예로써, 설파메티졸이 포함된다. 당뇨 치료제의 예로써, 톨부타미드, 보글리보스, 피오글리타존 하이드로클로라이드, 글리벤클라미드 및 트로글리타존이 포함된다. 골다공증 치료제로써, 이프리플라본이 포함된다. 근골격 이완약의 예로써, 메토카르바몰이 포함된다. 진경제의 예로써, 메클리진 하이드로클로라이드 및 디멘하이드리네이트가 포함된다. 항류마티즘약의 예로써, 메토트렉세이트 및 부실라민이 포함된다. 호르몬제의 예로써, 리오티로닌 소듐, 덱사메타손 포스페이트 소듐, 프레드니솔론, 옥센돌론 및 류프로렐린 아세테이트가 포함된다. 알칼로이드 마약의 예로써, 아편, 몰핀 하이드로클로라이드, 이퍼캑, 옥시코돈 하이드로클로라이드, 아편 알칼로이드 하이드로클로라이드 및 코카인 하이드로클로라이드가 포함된다. 설파 약물의 예로써, 설피소미딘 및 설파메티졸이 포함된다. 통풍 치료 약물의 예로써, 알로푸리놀 및 콜히친이 포함된다. 혈액응고 예방제의 예로써 디쿠마롤이 포함된다. 항악성종양제의 예로써, 5-플루오로우라실, 우라실 및 미토마이신이 포함된다.
이러한 약물들은 단독으로 사용될 수 있고, 또는 다른 약물과 조합으로 사용될 수 있다. 또한, 이러한 약물들은 환자의 질병, 연령 등에 따라 용이하게 결정되는 공지된 적절한 양으로 투여된다.
본 발명의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 푸마르산·스테아르산·폴리비닐 아세탈 디에틸 아미노아세테이트·하이드록시프로필메틸셀룰로오스 혼합물의 액체 중 약물 배합량은 0.001 내지 40 w/w%, 바람직하게 1 내지 30 w/w%, 더 바람직하게 2 내지 20 w/w% 이다. 양이 상기 배합량보다 많으면, 약물의 쓴맛을 차폐할 수 없을 수도 있다.
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 푸마르산·스테아르산·폴리비닐 아세탈 디에틸 아미노아세테이트·하이드록시프로필메틸셀룰로오스 혼합물 및 약물의 배합비는 바람직하게 1000:1 내지 0.5:1, 바람직하게 100:1 내지 0.75:1, 더 바람직하게 10:1 내지 1:1 이다. 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 푸마르산·스테아르산·폴리비닐 아세탈 디에틸 아미노아세테이트·하이드록시프로필메틸셀룰로오스 혼합물 및 약물의 배합비가 1000:1 초과이면, 약물의 용해가 지연될 가능성이 있다. 반면, 약물의 비율이 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 푸마르산·스테아르산·폴리비닐 아세탈 디에틸 아미노아세테이트·하이드록시프로필메틸셀룰로오스 혼합물 및 약물의 배합비 0.5:1 를 초과하면 약물의 쓴맛을 차폐하지 못할 수도 있다.
약물의 용액 또는 현탁액을 제조하는 방법은 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어 소정량의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 푸마르산·스테아르산·폴리비닐 아세탈 디에틸 아미노아세테이트·하이드록시프로필메틸셀룰로오스 혼합물을 물에 용해 및/또는 현탁시킴으로써 액체에 소정량의 약물을 용해 또는 현탁시키는 방법이 있고, 소정량의 약물을 물에 용해 또는 현탁시키고, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 푸마르산·스테아르산·폴리비닐 아세탈 디에틸 아미노아세테이트·하이드록시프로필메틸셀룰로오스 혼합물을 액체에 용해 및/또는 현탁시키는 방법이 있다.
본 발명에서, 부형제는 약학적으로 사용가능하면 충분하다. 구체적으로 임의의 수용성 부형제 및 수불용성 부형제가 사용될 수 있다. 더 구체적인 부형제의 예로써, 포도당, 과당, 락토오스, 자당, D-만니톨, 에리트리톨, 말티톨, 트레할로오스, 솔비톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 결정질 셀룰로오스, 무수 살리실산, 무수 2염기성 칼슘 포스페이트, 칼슘 하이드로젠 포스페이트, 칼슘 카르보네이트, 침전 칼슘 카르보네이트, 칼슘 실리케이트, 함수 티타늄 다이옥사이드 등이 포함된다. 바람직한 것은 수불용성 부형제 예컨대, 결정질 셀룰로오스, 칼슘 카르보네이트, 침전 칼슘 카르보네이트, 무수 2염기성 칼슘 포스페이트, 칼슘 하이드로젠 포스페이트 등이다.
본 발명의 부형제의 배합량은 투여 형태 총량에 대해 0 내지 99.9　w/w%, 바람직하게 5 내지 90 w/w%, 더 바람직하게 30 내지 70 w/w% 이다. 양이 상기 배합량보다 적으면 분말·입자 투여 형태가 형성되지 않을 가능성이 있다.
본 발명에서, 붕해제가 사용될 수 있다. 특히 교반 과립화의 경우, 붕해제가 필요하다. 사용되는 붕해제로서, 약학적으로 사용할 수 있는 한 임의 붕해제가 사용될 수 있다. 구체적으로 붕해제의 예로써, 저치환 하이드록시프로필셀룰로오스, 카멜로오스, 카멜로오스 칼슘, 카르복시메틸전분 소듐, 크로스카멜로오스 소듐, 크로스포비돈, 옥수수 전분, 호화 전분, 아가 분말 등이 포함된다. 크로스포비돈이 바람직하다.
본 발명의 붕해제의 배합량은 투여 형태 총량에 대해 0 내지 99.9 w/w%, 바람직하게 5 내지 90 w/w%, 더 바람직하게 10 내지 70 w/w% 이다. 양이 상기 배합량보다 적을 경우, 붕해 특성이 감소될 가능성이 있다.
본 발명에서, 결합제가 사용될 수 있다. 사용되는 결합제로서, 약학적으로 사용할 수 있는 한 임의 결합제가 사용될 수 있다 구체적으로 예로써, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 푸마르산·스테아르산·폴리비닐 아세탈 디에틸 아미노아세테이트·하이드록시프로필메틸셀룰로오스 혼합물, 하이드록시프로필셀룰로오스, 카멜로오스, 카멜로오스 소듐, 카르복시메틸전분 소듐, 크로스카멜로오스 소듐, 크로스포비돈, 하이드록시에틸메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필전분, 하이드록시에틸셀룰로오스 등이 포함된다. 바람직한 것은 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 푸마르산·스테아르산·폴리비닐 아세탈 디에틸 아미노아세테이트·하이드록시프로필메틸셀룰로오스 혼합물이다.
본 발명의 결합제의 배합량은 투여 형태 총량에 대해 0 내지 20　w/w% 이다. 양이 상기 배합량보다 많을 경우, 붕해가 지연될 가능성이 있다.
본 발명에서, 쓴맛을 완화시키기 위해 교정약을 사용할 수 있다. 구체적으로 민트오일 및 시트르산이 있다.
본 발명에서, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 의 한 종류인 TC-5E (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 사제) 가 사용된 경우, 최적의 쓴맛 차폐 기제 중 하나인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 약물의 액체 중 배합량은, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스가 6 내지 35 w/w%, 약물이 0.001 내지 40 w/w%, 바람직하게 하이드록시프로필메틸셀룰로오스가 6.5 내지 32.5　w/w%, 약물이 1 내지 30 w/w%, 더 바람직하게 하이드록시프로필메틸셀룰로오스가 7 내지 30 w/w%, 약물이 2 내지 20 w/w% 이다.
본 발명에서, 푸마르산·스테아르산·폴리비닐 아세탈 디에틸 아미노아세테이트·하이드록시프로필메틸셀룰로오스 혼합물인 HA "Sankyo"(Sankyo Company 사제) 가 사용되는 경우, 최적의 쓴맛 차폐 기제 중 하나인 푸마르산·스테아르산·폴리비닐 아세탈 디에틸 아미노아세테이트·하이드록시프로필메틸셀룰로오스 혼합물과 약물의 액체 중 배합량은 푸마르산·스테아르산·폴리비닐 아세탈 디에틸 아미노아세테이트·하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 혼합물이 1 내지 20 w/w%, 약물이 0.001 내지 40 w/w%, 바람직하게 혼합물이 2.5 내지 15 w/w%, 약물이 1 내지 30 w/w%, 더 바람직하게 혼합물이 5 내지 10 w/w%, 약물이 2 내지 20 w/w% 이다.
본 발명의 분말·입자 투여 형태는 구체적으로 일본 약전 제 14 개정판에 기재된 일반 제조법에 따른 분말, 과립 및 시럽이다. 특히, 본 발명의 방법은 과립, 특히 쓴맛을 차폐하는 과립 제조에 최적의 방법이다.
본 발명에서 분말·입자 투여 형태를 제조하는 방법으로서, 약학적으로 사용할 수 있는 한 임의의 방법이 사용될 수 있고, 습윤 과립화 방법, 바람직하게 유동층 과립화 방법, 교반 과립화 방법 또는 압출 과립화 방법 및 롤링 과립화 방법, 더 바람직하게 교반 과립화 방법이 있다. 유동층 과립화 방법은 층에서 유동화된 분말에 결합제를 분사하여 과립화된 생성물을 수득하는 방법이다. 교반 과립화 방법은 탱크에 채워진 대상 물질에 결합제를 첨가하고, 다양한 모양을 가지는 교반 윙을 회전시켜 전단-롤링-압축 작용을 부여하여 목적하는 과립화된 생성물을 수득하는 방법이다. 압출 과립화 방법은 적절한 크기의 스크린을 통해 혼련된 습윤 매스를 강제로 압출하여 과립화된 생성물을 수득하는 방법이다. 그리고, 롤링 과립화 방법은 회전 로터의 원심력으로 외부 벽부분으로 원재료 분말을 롤링시키고, 슬릿을 통해 공기를 불어 넣고, 여기에 결합제를 분사하여 과립화된 생성물을 수득하는 방법이다. 또한 분사 건조 방법에서, 제조 시간은 상기 방법들보다 길어지지고 따라서 약물의 쓴맛을 제어하는 것이 어려워진다.
본 발명의 투여 형태가 유동층 과립화 방법으로 제조될 때, 미리 약물이 용해 또는 현탁된 쓴맛 차폐 기제의 용액 및/또는 현탁액을 미리 제조하고, 상기 액체를 분사하고, 유동층에서 부형제 및/또는 붕해제가 유동하는 동안 과립화가 수행된다.
본 발명의 투여 형태가 교반 과립화 방법으로 제조될 때, 미리 약물이 용해 또는 현탁된 쓴맛 차폐 기제의 용액 및/또는 현탁액을 미리 제조하고, 상기 액체를 첨가하고, 교반 과립기의 탱크내에서 부형제 및/또는 붕해제가 교반되는 동안 과립화가 수행된다.
본 발명의 투여 형태가 압출 과립화 방법으로 제조될 때, 미리 약물이 용해 또는 현탁된 쓴맛 차폐 기제의 용액 및/또는 현탁액을 미리 제조하고, 액체를 첨가하고, 부형제 및/또는 붕해제와 혼련하고, 이 혼련 생성물을 압출하고, 압출 과립화기를 이용하여 과립화가 수행된다.
본 발명의 투여 형태가 롤링 과립화 방법으로 제조될 때, 미리 약물이 용해 또는 현탁된 쓴맛 차폐 기제의 용액 및/또는 현탁액을 미리 제조하고, 상기 액체를 첨가하고, 원심분리 롤링 과립화 장치의 탱크내에서 부형제 및/또는 붕해제가 롤링되는 동안 과립화가 수행된다.
부형제, 붕해제, 결합제 및 윤활제를 본 발명의 분말·입자 투여 형태와 함께 혼합하고, 압축하여 정제를 형성할 수 있다. 부형제로서, 붕해제 및 결합제, 상기 물질들이 사용될 수 있다. 또한, 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트, 자당 지방산 에스테르, 마그네슘 카르보네이트 등이 있다.
대안적으로 정제는 또한, 부형제, 붕해제 및 결합제를 본 발명의 분말·입자 투여 형태와 함께 혼합하고, 압축기의 절구와 공이에 소량의 윤활제를 바르고, 혼합물을 압축시키는 외부 윤활 압축법으로 제조할 수 있다. 압축법에서, 압축은 소량의 윤활제를 사용하여 수행될 수 있는데, 이는 윤활제에 의해 쉽게 변성되는 약물에 있어서 유용한 압축법이다.
구강내에서 빠르게 붕해되고, 쓴맛을 차폐할 수 있는 새로운 유형의 정제는, 보통의 정제 이외에 구강에서 빠르게 붕해되는 경구 붕해 정제에 본 발명의 분말·입자 투여 형태를 배합하여 제조할 수 있다. 경구 붕해 정제의 경우, 부형제로서, 붕해제, 결합제 및 윤활제, 상기 일반적 첨가제가 사용될 수 있다. 또한, 복용 느낌을 좋게 하기 위해서, 교정약 예컨대 민트 오일 시트르산 또한 정제에 첨가할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예를 통해 더 자세하게 설명될 것이나, 실시예는 단지 예시를 위한 것이고, 본 발명을 제한하지 않는다.
1. 쓴맛 차폐 기제의 선택
(실험 방법)
쓴맛 차폐에 사용되는 쓴맛 차폐 기제를 스크리닝하기 위해서, 캐스트 필름에 의한 쓴맛 차폐 효과를 확인하였다. 액체의 투여 형태를 표 1 에 나타낸 후, 캐스트 필름을 하기와 같이 제조하였다. 쓴맛 차폐 기제 및 정제수를 몰드 머그에 넣어 기제를 용해 및/또는 현탁시키고, 소정량의 쓴맛 차폐 액체를 칭량하였다. 이 액체에 약물을 첨가하여 약물을 균일하게 현탁하고, 분산액을 칭량한 접시에 얇게 펴 발랐다. 이를 통기 건조기를 이용해 공기 건조시켜 캐스트 필름을 제조하였다. 통기 건조기를 이용한 건조 조건은 통기 온도 60 ℃ 및 건조 시간 1 시간이다. 쓴맛을 평가하기 위해 상기 제조된 캐스트 필름을 5 명의 건강한 성인의 구강에 넣고, 약 5 초 동안 혀에 관능 시험을 수행하였다.
약물 및 쓴맛 차폐 기제의 배합비는 고체 중량비로 1:1 및 1:3 이었다. 약물로서, 이소프로필안티피린 (KONGO CHEMICAL CO., LTD. 사제) 를 사용하였다. 쓴맛 차폐 기제로서, 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPCSL, Nippon Soda Co., Ltd. 사제), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 (TC-5E, Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd. 사제), 푸마르산·스테아르산·폴리비닐 아세탈 디에틸 아미노아세테이트·하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 혼합물 (HA Sankyo, Sankyo Company 사제) 및 폴리비닐피롤리돈 K25 (Povidone, BASF Japan Ltd. 사제) 를 사용하였다. 표 1 에 사용된 쓴맛 차폐 기제를 나타내고, 표 2 에는 쓴맛 차폐 투여 형태의 조성을 나타내었다. 또한 표 2 에 나타낸 20 ℃ 에서의 쓴맛 차폐 기제 액체의 점도는 모든 경우 캐스트 필름의 제조 전에 50 내지 14000　mPa·s 이었다.
[표 1]
쓴맛 차폐 기제
일반명 약자
하이드록시프로필셀룰로오스 HPC
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 HPMC
푸마르산·스테아르산·폴리비닐 아세탈 디에틸 아미노아세테이트·하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 혼합물 HA-Sankyo
폴리비닐피롤리돈 K25 PVP
[표 2]
(중량%)
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
이소프로필안티피린 7.4 7.4 7.4 7.4
쓴맛 차폐 기제 HPC 7.4 HPMC 7.4 HA-Sankyo 7.4 PVP 7.4
정제수 85.2 85.2 85.2 85.2
총 100.0 100.0 100.0 100.0
실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8
이소프로필안티피린 7.4 7.4 7.4 7.4
쓴맛 차폐 기제 HPC 22.2 HPMC 22.2 HA-Sankyo 22.2 PVP 22.2
정제수 70.4 70.4 70.4 70.4
총 100.0 100.0 100.0 100.0
(실험 결과)
표 3 및 표 4 에 결과를 나타내었다. 그 결과 모든 기제에서 차폐 효과가 나타났다. 특히 HPMC 및 HA Sankyo 가 가장 높은 효과를 보였다.
[표 3]
약물: 쓴맛 차폐 기제의 배합비 = 1:1(중량비)
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
쓴맛 차폐 기제 HPC HPMC HA-Sankyo PVP
차폐 효과 ○ ○ ◎ ○
◎: 차폐 효과가 매우 높다.
○: 차폐 효과가 높다.
△: 차폐 효과가 약간 있다.
×: 차폐 효과가 없다.
[표 4]
약물: 쓴맛 차폐 기제의 배합비 = 1:3 (중량비)
실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8
쓴맛 차폐 기제 HPC HPMC HA-Sankyo PVP
차폐 효과 ○ ◎ ◎ ○
◎: 차폐 효과가 매우 높다.
○: 차폐 효과가 높다.
△: 차폐 효과가 약간 있다.
×: 차폐 효과가 없다.
2. 액체 점도의 선택
(실험 방법)
캐스트 필름의 제조는 (1) 실험 방법에 기재하였다. 액체 제형으로서, 표 5 에 있는 액체를 제조하였다. 약물과 쓴맛 차폐 기제의 배합비는 고체 중량비 1:3 이었다. 점도에 있어서, 액체의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 [HPMC] 가 정제수에 용해된 액체의 점도를 측정하였다. 점도 측정법은 일본 약전 제 14 개정판의 "점도 측정" 부분의 "Method II: Viscosity measurement by rotational viscometer" 에 따라 수행하였다. 점도계에 있어서, 디지털 점도계 (Brookfield 사제, Model DV-II+, Spindle LV2) 가 사용되었고, 측정은 20 ℃ 에서 하였다. 약물에 있어서, 이소프로필안티피린 (KONGO CHEMICAL CO., LTD. 사제) 를 사용하였다. 또한, 쓴맛 차폐 기제인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 [HPMC] 에 있어서, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 [HPMC] (TC-5E, Shin- Etsu Chemical Co., Ltd. 사제) 를 사용하였다.
[표 5]
(중량%)
비교예 1 실시예 9 실시예 10 실시예 11 실시예 12 비교예 2
이소프로필안티피린 11.8 9.1 6.3 4.8 3.2 1.6
HPMC 35.2 27.3 18.9 14.3 9.7 4.9
정제수 53.0 63.6 74.8 80.9 87.1 93.5
총 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
(실험 결과)
액체 점도 및 관능 시험의 결과를 표 6 에 나타내었다. 그 결과, 비교예 1 에서 점도가 높았고 (14000mPa·s 초과), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스는 용해되지 않았고, 약물은 용해 또는 현탁되지 않았다. 반면, 비교예 2 에서 액체 점도는 15 mPa·s 가 되었고, 쓴맛은 차폐되지 않았다. 점도가 500 내지 14000 mPa·s 이었을 때, 차폐 효과가 매우 높았다.
[표 6]
비교예 1 실시예 9 실시예 10 실시예 11 실시예 12 비교예 2
HPMC 액체의 점도 (mPa·s) 용해되지 않음 13317.0 710.8 120.0 64.2 15.0
차폐 효과 - ◎ ◎ ○ ○ ×
◎: 차폐 효과가 매우 높다.
○: 차폐 효과가 높다.
△: 차폐 효과가 약간 있다.
×: 차폐 효과가 없다.
3. 약물의 수용해도에 따른 쓴맛의 차이
(실험 방법)
캐스트 필름은 1. 에 기재된 대로 제조하였다. 액체의 제형화에 있어서, 표 7 의 액체를 제조하였다. 약물에 있어서, 무수 카페인, 아세트아미노펜, 릴마자폰 하이드로클로라이드 및 니코틴산 아미드를 사용하였다. 또한 쓴맛 차폐 기제인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스로서, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 [HPMC] (TC-5 E, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 사제) 를 사용하였다. 또한 약물과 쓴맛 차폐 기제의 배합비는 고체 중량비로 1:3 이었다.
일본 약전 제 14 개정판의 일반적 지시의 표현에 따르면 약물의 수용해도는 다음과 같다: 이소프로필안티피린은 "난용성" (0.001 g/mL 이상 내지 0.01 g/mL 미만), 무수 카페인은 "약간 난용성"(0.01 g/mL 이상 내지 0.033 g/mL 미만), 아세트아미노펜은 "약간 난용성" (0.01 g/mL 내지 0.033 g/mL 미만), 릴마자폰 하이드로클로라이드는 "약간 가용성" (0.033 g/mL 이상 내지 0.1 g/mL 미만) 및 니코틴산 아미드는 "용이한 가용성" (0.1 g/mL 이상 내지 1.0 g/mL 미만). 표 7 에 기재되는 HPMC 용액의 20 ℃ 에서의 농도는 50 내지 14000 mPa·s 이다.
[표 7]
(중량%)
실시예 13 실시예 14 실시예 15 실시예 16
약물 무수 카페인 6.3 아세트아미노펜 6.3 릴마자폰 하이드로클로라이드 6.3 니코틴산 아미드 6.3
HPMC 18.9 18.9 18.9 18.9
정제수 74.8 74.8 74.8 74.8
총 100.0 100.0 100.0 100.0
(실험 결과)
관능 시험의 결과는 표 8 에 나타내었다. 그 결과 약물의 수용해도가 변하여도 차폐효과는 변하지 않았고, 차폐 효과는 모든 약물에서 높았다.
[표 8]
실시예 13 실시예 14 실시예 15 실시예 16
약물 무수 카페인 아세트아미노펜 릴마자폰 하이드로클로라이드 니코틴산 아미드
차폐 효과 ○ ○ ○ ○
◎: 차폐 효과가 매우 높다.
○: 차폐 효과가 높다.
△: 차폐 효과가 약간 있다.
×: 차폐 효과 없다.
4. 약물 첨가 방법에 따라 다른 쓴맛의 비교
(실험 방법)
표 9 에 투여 형태 제형을 나타내었다. 무수 2염기성 칼슘 포스페이트 및 카멜로오스 칼슘을 고속 믹서에 첨가하고 (Model FS2, High Speed Mixer), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 [HPMC] 의 20 w/w% 수용액에 소정량의 약물을 현탁한 액체를 개별적으로 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 과립화하였다. 과립 생성물을 유동층 과립화기로 건조시켰다. 약물과 쓴맛 차폐 기제의 배합비는 고체 중량비로 1:3 이었다. 반면, 비교 제형으로서 약물, 붕해제 및 부형제를 혼합하 고, 이에 20 w/w% 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 [HPMC] 를 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 과립화하였다. 약물로서, 이소프로필안티피린 (KONGO CHEMICAL CO., LTD. 사제) 를 사용하였다. 쓴맛 차폐 기제인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 [HPMC] 로서, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 (TC-5E, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 사제) 를 사용하였다. 부형제로서, 무수 2염기성 칼슘 포스페이트 (Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 를 사용하였다. 붕해제로서, 카멜로오스 칼슘 (Gotoku Chemical Company LTD. 사제) 를 사용하였다. 또한, 표 9 에 나타낸 20 ℃ 에서의 HPMC 용액의 점도는 50 내지 14000 mPa·s 이었다.
과립화 조건
- 과립화기: Model FS2, High Speed Mixer
- 생산 규모: 약 150 g
- 믹서 회전수: 300 rpm
- 절단기 회전수: 2500 rpm
건조 조건
- 건조기: Model FL-MINI 유동층 과립화기
- 통기 온도: 75 ℃
- 건조 완료: 배기 가스 온도 45 ℃
입자 조절기: Model P-3 Power Mill
- 회전수: 3000 rpm
- 스크린: 0.5 mm 헤링본
[표 9]
(중량%)
실시예 17 비교예 3
약물 첨가 방법 약물을 HPMC 용액에 현탁시키고, 이 용액을 사용하여 과립화를 수행함. 약물, 붕해제 및 부형제를 혼합하고, HPMC 용액을 사용하여 과립화를 수행함.
이소프로필안티피린 4.2 4.2
HPMC 12.5 12.5
붕해제 카멜로오스 칼슘 41.65 카멜로오스 칼슘 41.65
부형제 무수 2염기성 칼슘 포스페이트 41.65 무수 2염기성 칼슘 포스페이트 41.65
총 100.0 100.0
(실험 결과)
관능 시험의 결과는 표 10 에 나타내었다. 그 결과, 약물을 HPMC 용액에 현탁시키는 실시예 7 의 경우, 액체를 붕해제 및 부형제에 분사하고, 교반 과립화를 수행하여, 쓴맛을 차폐할 수 있었고, 쓴맛 차폐 효과가 좋았다. 반면, 약물을 HPMC 용액에 현탁하지 않은 경우, 쓴맛은 차폐되지 않았다.
[표 10]
실시예 17 비교예 3
약물 첨가 방법 약물을 HPMC 용액에 현탁시키고, 이 용액을 사용하여 과립화를 수행함. 약물, 붕해제 및 부형제를 혼합하고, HPMC 용액을 사용하여 과립화를 수행함.
차폐 효과 ○ ×
◎: 차폐 효과가 매우 높다.
○: 차폐 효과가 높다.
△: 차폐 효과가 약간 있다.
×: 차폐 효과가 없다.
5. 과립 제조 방법의 비교
(1) 미세 입자 코팅법
(실험 방법)
약물을 유동층 과립화기 (복합형 유동층 과립화 코팅 장치, Fuji Paudal co., ltd. 사제) 에 넣고, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 [HPMC] 의 5 w/w% 수용액을 유동시키면서 분사하였다. 약물과 쓴맛 차폐 기제의 배합비는 고체 중량비로서 1:3 이었다. 약물로서, 이소프로필안티피린 (KONGO CHEMICAL CO., LTD. 사제) 를 사용하였다. 쓴맛 차폐 기제인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 [HPMC] 로서 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 (TC-5E, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 사제) 를 사용하였다.
(실험 결과)
관능 시험의 결과, 약물의 쓴맛은 차폐할 수 없었다.
(2) 유동층 과립화 방법
(실험 방법)
투여 형태 제형을 표 11 에 나타내었다. 하기 부형제를 유동층 과립화기 (Model WSG2 유동층 과립화기, OKAWARA MFG. CO., LTD. 사제) 에 넣었다. 개별적으로 소정량의 약물을 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 [HPMC] 의 10 w/w% 수용액에 현탁시켰다. 약물과 쓴맛 차폐 기제의 배합비는 고체 중량비로 1:3 이었다. 약물이 현탁된 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 용액을 유동층 과립화기에서 하기 조건하 유동하는 부형제에 분사하였다. 약물로서, 이소프로필안티피린 (KONGO CHEMICAL CO., LTD. 사제) 를 사용하였다. 쓴맛 차폐 기제인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 [HPMC] 로서, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 (TC-5E, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 사제) 를 사용하였다. 부형제로서, 무수 2염기성 칼슘 포스페이트 (Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. 사제), 결정질 셀룰로오스 (Asahi Kasei Corporation 사제) 및 침전 칼슘 카르보네이트 (Shiraishi Calcium Kaisha, Ltd. 사제) 를 사용하였다. 또한 표 11 에 나타낸 HPMC 용액의 20 ℃ 에서의 점도는 50 내지 14000 mPa·s 이다.
과립화 조건
- 과립화기 : Model WSG2 유동층 과립화기
- 생산 규모: 2 kg
- 분사 노즐 직경: 1.2 mm
- 분사 압력: 0.2 MPa
- 분사 용액 유속: 10 내지 20 g/분
- 통기 온도: 80 ℃
- 생성물 온도: 50 ℃
[표 11]
(중량%)
실시예 18 실시예 19 실시예 20
이소프로필안티피린 4.2 4.2 4.2
HPMC 12.5 12.5 12.5
부형제 무수 2염기성 칼슘 포스페이트 83.3 결정질 셀룰로오스 83.3 침전 칼슘 카르보네이트 83.3
총 100.0 100.0 100.0
(실험 결과)
표 12 에 실험 결과를 나타내었다. 그 결과, 임의의 부형제를 사용하여도 쓴맛을 차폐할 수 있었다.
[표 12]
실시예 18 실시예 19 실시예 20
부형제 무수 2염기성 칼슘 포스페이트 결정질 셀룰로오스 침전 칼슘 카르보네이트
차폐 효과 ○ ○ ○
◎: 차폐 효과가 매우 높다.
○: 차폐 효과가 높다.
△: 차폐 효과가 약간 있다.
×: 차폐 효과가 없다.
(3) 교반 과립화 방법
(실험 방법)
투여 형태 제형은 표 13 에 나타내었다. 표 7 에 기재한 부형제 및 붕해제를 고속 믹서에 넣고 (Model FS2 High Speed Mixer), 하이드록실프로필메틸셀룰로오스 [HPMC] 의 20 w/w% 수용액에 소정량의 약물을 현탁시킨 액체를 개별적으로 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 과립화하였다. 약물과 쓴맛 차폐 기제의 배합비는 고체 중량비로 1:3 이었다. 과립을 유동층 과립화기로 건조시켰다. 약물로서, 이소프로필안티피린 (KONGO CHEMICAL CO., LTD. 사제) 를 사용하였다. 쓴맛 차폐 기제인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 [HPMC] 로서, 하이드록시프로 필메틸셀룰로오스 2910 (TC-5E, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 사제) 를 사용하였다. 부형제로서, 무수 2염기성 칼슘 포스페이트 (Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 를 사용하였다. 붕해제로서, 카멜로오스 칼슘 (Gotoku Chemical Company LTD. 사제), 크로스포비돈 (ISP Japan 사제), 카멜로오스 소듐 (Gotoku Chemical Company LTD. 사제), 저치환 하이드록시프로필셀룰로오스 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 사제), 옥수수 전분 (NIHON SHOKUHIN KAKO CO., ltd. 사제) 및 카멜로오스 (Gotoku Chemical Company LTD. 사제) 를 사용하였다. 또한, 표 13 에 나타낸 HPMC 용액의 20 ℃ 에서의 점도는 50 내지 14000 mPa·s 이다.
교반 과립화 조건
- 과립화기: Model FS2 High Speed Mixer
- 생산 규모: 약 150 g
- 믹서 회전수: 300 rpm
- 절단기 회전수: 2500 rpm
건조 조건
- 건조기: Model FL-MINI 유동층 과립화기
- 통기 온도: 75 ℃
- 건조 완료: 배기 가스 온도 45 ℃
입자 조절 조건
- 입자 조절기: Model P-3 Power Mill
- 회전수: 3000 rpm
- 스크린: 0.5 mm 헤링본
[표 13]
(중량%)
실시예 17 실시예 21 실시예 22
이소프로필안티피린 4.2 4.2 4.2
HPMC 12.5 12.5 12.5
붕해제 카멜로오스 칼슘 41.65 크로스포비돈 41.65 카멜로오스 소듐 41.65
부형제 무수 2염기성 칼슘 포스페이트 41.65 무수 2염기성 칼슘 포스페이트 41.65 무수 2염기성 칼슘 포스페이트 41.65
총 100.0 100.0 100.0
실시예 23 실시예 24 실시예 25
이소프로필안티피린 4.2 4.2 4.2
HPMC 12.5 12.5 12.5
붕해제 저치환 하이드록시프로필셀룰로오스 41.65 옥수수 전분 83.3 카멜로오스 83.3
부형제 무수 2염기성 칼슘 포스페이트 41.65 - -
총 100.0 100.0 100.0
(실험 결과)
관능 시험의 결과는 표 14 에 나타내었다. 그 결과, 임의의 부형제 또는 붕해제를 사용하여도 쓴맛을 차폐할 수 있었다. 특히, 크로스포비돈이 붕해제로서 사용되면, 쓴맛이 특히 더 차폐된다.
[표 14]
실시예 17 실시예 21 실시예 22
붕해제 카멜로오스 칼슘 크로스포비돈 카멜로오스 소듐
부형제 무수 2염기성 칼슘 포스페이트 무수 2염기성 칼슘 포스페이트 무수 2염기성 칼슘 포스페이트
차폐 효과 ○ ◎ ○
실시예 23 실시예 24 실시예 25
붕해제 저치환 하이드록시프로필셀룰로오스 옥수수 전분 카멜로오스
부형제 무수 2염기성 칼슘 포스페이트 - -
차폐 효과 ○ ○ ○
◎: 차폐 효과가 매우 높다.
○: 차폐 효과가 높다.
△: 차폐 효과가 약간 있다.
×: 차폐 효과가 없다.
(4) 롤링 과립화 방법
(실험 방법)
투여 형태 제형을 표 15 에 나타내었다. 하기 부형제를 롤링 과립화기 (Model SFC-3 다기능성 과립화기, Fuji Paudal co., ltd. 사제) 에 넣었다. 개별적으로, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 [HPMC] 의 10 w/w% 수용액에 소정량의 약물이 현탁한 액체를 첨가하고, 이를 롤링-과립화하였다. 약물과 쓴맛 차폐 기제의 배합비는 고체 중량비로 1:3 이었다. 약물로서, 이소프로필안티피린 (KONGO CHEMICAL CO., LTD. 사제) 를 사용하였다. 쓴맛 차폐 기제인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 [HPMC] 로서, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 (TC-5E, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 사제) 를 사용하였다. 부형제로서, 무수 2염기성 칼슘 포스페이트 (Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 및 결정질 셀 룰로오스 (Asahi Kasei Corporation 사제) 를 사용하였다. 또한, 표 15 에 나타낸 HPMC 용액의 20 ℃ 에서의 점도는 50 내지 14000 mPa·s 이다.
[표 15]
(중량%)
실시예 26 실시예 27
이소프로필안티피린 4.2 4.2
HPMC 12.5 12.5
부형제 무수 2염기성 칼슘 포스페이트 83.3 결정질 셀룰로오스 83.3
총 100.0 100.0
(실험 결과)
실험 결과를 표 16 에 나타내었다. 그 결과, 롤링 과립화기를 사용하여 쓴맛을 차폐할 수 있었다.
[표 16]
실시예 26 실시예 27
부형제 무수 2염기성 칼슘 포스페이트 결정질 셀룰로오스
차폐 효과 ○ ○
◎: 차폐 효과가 매우 높다.
○: 차폐 효과가 높다.
△: 차폐 효과가 약간 있다.
×: 차폐 효과가 없다.
(5) 배제 과립화 방법
(실험 방법)
투여 형태 제형을 표 17 에 나타내었다. 부형제 및 붕해제를 고속 믹서에 넣고 (Model FS2 High Speed Mixer), 하이드록실프로필메틸셀룰로오스 [HPMC] 의 20 w/w% 수용액에 소정량의 약물을 현탁시킨 액체를 개별적으로 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 과립화하였다. 약물과 쓴맛 차폐 기제의 배합비는 고체 중량비로 1:3 이었다. 압출 과립화기 (Model DGL1 Dome Gran, Fuji Paudal co., ltd. 사제) 를 이용하여 과립을 압출하여 과립화하였고, 유동층 과립화기로 건조시켰다. 약물로서, 이소프로필안티피린 (KONGO CHEMICAL CO., LTD. 사제) 를 사용하였다. 쓴맛 차폐 기제인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스로서, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 (TC-5E, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 사제) 를 사용하였다. 부형제로서, 무수 2염기성 칼슘 포스페이트 (Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 를 사용하였다. 붕해제로서, 카멜로오스 칼슘 (Gotoku Chemical Company LTD. 사제) 를 사용하였다. 또한, 표 17 에 나타낸 HPMC 용액의 20 ℃ 에서의 점도는 50 내지 14000 mPa·s 이다.
교반 과립화 조건
- 과립화기: Model FS2 High Speed Mixer
- 생산 규모: 약 150 g
- 믹서 회전수: 300 rpm
- 절단기 회전수: 2500 rpm
압출 과립화 조건
- 과립화기: Model DGL1 Dome Gran
- 생산 규모: 약 150 g
건조 조건
- 건조기: Model FL-MINI 유동층 과립화기
- 통기 온도: 75 ℃
- 건조 완료: 배기 가스 온도 45 ℃
[표 17]
(중량%)
실시예 28
이소프로필안티피린 4.2
HPMC 12.5
붕해제 카멜로오스 칼슘 41.65
부형제 무수 2염기성 칼슘 포스페이트 41.65
총 100.0
(실험 결과)
실험 결과를 표 18 에 나타내었다. 그 결과, 압출 과립화기를 사용하여쓴맛을 차폐할 수 있었다.
[표 18]
실시예 28
차폐 효과 ○
◎: 차폐 효과가 매우 높다.
○: 차폐 효과가 높다.
△: 차폐 효과가 약간 있다.
×: 차폐 효과가 없다.
(6) 습윤 연마 후 유동층 과립화 방법을 통한 투여 형태의 제조
(실험 방법)
투여 형태 제형을 표 17 에 나타내었다. 부형제 및 붕해제를 고속 믹서에 넣고 (Model FS2 High Speed Mixer), 하이드록실프로필메틸셀룰로오스 [HPMC] 의 20 w/w% 수용액에 소정량의 약물을 현탁시킨 액체를 개별적으로 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 과립화하였다. 약물과 쓴맛 차폐 기제의 배합비는 고체 중량비로 1:3 이었다. 과립을 연마기 (Model QC-197S Comill, POWLEX CORPORATION 사제) 로 연마시키고, 유동층 과립화기로 건조시켰다. 약물로서, 이소프로필안티피린 (KONGO CHEMICAL CO., LTD. 사제) 를 사용하였다. 쓴맛 차폐 기제인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 [HPMC] 로서, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 (TC-5E, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 사제) 를 사용하였다. 부형제로서, 무수 2염기성 칼슘 포스페이트 (Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 를 사용하였다. 붕해제로서, 카멜로오스 칼슘 (Gotoku Chemical Company LTD. 사제) 를 사용하였다. 또한, 표 19 에 나타낸 HPMC 용액의 20 ℃ 에서의 점도는 50 내지 14000 mPa·s 이다.
교반 과립화 조건
- 과립화기: Model FS2 High Speed Mixer
- 생산 규모: 약 150 g
- 믹서 회전수: 300 rpm
- 절단기 회전수: 2500 rpm
연마 조건
- 연마기: Model QC-197S Comill
건조 조건
- 건조기: Model FL-MINI 유동층 과립화기
- 통기 온도: 75 ℃
- 건조 완료: 배기 가스 온도 45 ℃
[표 19]
(중량%)
실시예 29
이소프로필안티피린 4.2
HPMC 12.5
붕해제 카멜로오스 칼슘 41.65
부형제 무수 2염기성 칼슘 포스페이트 41.65
총 100.0
(실험 결과)
실험 결과를 표 20 에 나타내었다. 그 결과, 연마기를 사용하여 과립을 연마하였을 때도 쓴맛을 차폐할 수 있었다.
[표 20]
실시예 29
차폐 효과 ○
◎: 차폐 효과가 매우 높다.
○: 차폐 효과가 높다.
△: 차폐 효과가 약간 있다.
×: 차폐 효과가 없다.
6. 경구 붕해 정제의 생성
(실험 방법)
투여 형태 제형을 표 21 및 22 에 나타내었다. 무수 2염기성 칼슘 포스페이트, 결정질 셀룰로오스, 아세설팜 포타슘, 카멜로오스 및 마그네슘 스테아레이트를 실시예 17 및 21 내지 25 의 과립과 함께 백-혼합(bag-mix) 하고, 체를 통과시키고, 단일 압축기(Fuji Medical Machine 사제) 로 압축하였다. 압축 조건은 다음과 같다.
압축 조건
압축기: 단일 압축기 (Fuji Medical Machine)
공이 모양: Φ 6.5 mm 2-단계 R
압축 압력: 4.5 내지 5.5 kN
[표 21]
(중량%)
실시예 30 내지 35
활성 약학적 성분의 과립 24
무수 2염기성 칼슘 포스페이트 38.6
결정질 셀룰로오스 26
아세설팜 포타슘 1.4
카멜로오스 10
마그네슘 스테아레이트 소량
총 100
[표 22]
실시예 30 실시예 31 실시예 32 실시예 33 실시예 34 실시예 35
활성 약학적 성분의 과립 실시예 17 실시예 21 실시예 22 실시예 23 실시예 24 실시예 25
(실험 결과)
관능 시험의 결과는 표 23 에 나타내었다. 그 결과, 임의의 부형제 또는 붕해제를 사용하여도 쓴맛을 차폐할 수 있었다. 특히, 교반 과립화 경우에서와 같이, 크로스포비돈이 붕해제로 사용되는 경우 특히 쓴맛이 차폐되었다.
[표 23]
실시예 30 실시예 31 실시예 32
활성 약학적 성분의 과립 실시예 17 실시예 21 실시예 22
과립 내의 붕해제 카멜로오스 칼슘 크로스포비돈 카멜로오스 소듐
차폐 효과 ○ ◎ ○
실시예 33 실시예 34 실시예 35
활성 약학적 성분의 과립 실시예 23 실시예 24 실시예 25
과립 내의 붕해제 저치환 하이드록시 프로필셀룰로오스 옥수수 전분 카멜로오스
차폐 효과 ○ ○ ○
◎: 차폐 효과가 매우 높다.
○: 차폐 효과가 높다.
△: 차폐 효과가 약간 있다.
×: 차폐 효과가 없다.
7. 민트 오일을 함유하는 경구 붕해 정제의 제조
(실험 방법)
쓴맛 차폐 효과를 추가로 개선하기 위해, 민트 오일 (Shiono Koryo Kaisha, ltd. 사제) 을 실시예 30 의 정제 분말에 첨가하여, 쓴맛 차폐 효과를 확인하였다. 민트 오일을 수화 규소 다이옥사이드 (Degussa 사제) 에 흡수시켜 이를 정제 분말에 첨가하였다.
[표 24]
(중량%)
실시예 30 실시예 36
활성 약학적 성분의 과립 24 24
무수 2염기성 칼슘 포스페이트 38.6 38.3
결정질 셀룰로오스 26 26
아세설팜 포타슘 1.4 1.4
카멜로오스 10 10
민트 오일 - 0.1
수화 규소 다이옥사이드 - 0.2
마그네슘 스테아레이트 소량 소량
총 100 100
(실험 결과)
민트 오일과 같은 향료를 첨가하는 경우, 쓴맛 차폐 효과가 추가로 개선되었다.
[표 25]
실시예 30 실시예 36
활성 약학적 성분의 과립 실시예 17 실시예 17
향료 없음 민트 오일
차폐 효과 ○ ◎
◎: 차폐 효과가 매우 높다.
○: 차폐 효과가 높다.
△: 차폐 효과가 약간 있다.
×: 차폐 효과가 없다.
8. 증가된 양의 활성 약학적 성분을 함유하는 경구 붕해 정제의 제조
(실험 방법)
표 26 에 나타내었듯이, 활성 약학적 성분의 양을 두 배로 하였을 때의 물리적 특성을 평가하였다. 실시예 17 의 활성 약학적 성분 과립의 양을 두 배로 하고, 다른 첨가제는 실시예 36 의 정제에서와 거의 같은 양을 사용하였다.
[표 26]
(중량%)
실시예 36 실시예 37
활성 약학적 성분의 과립 24 48
무수 2염기성 칼슘 포스페이트 38.3 39.81
결정질 셀룰로오스 26 27
아세설팜 포타슘 1.4 1.8
카멜로오스 10 13
민트 오일 0.1 0.13
수화 규소 다이옥사이드 0.2 0.26
마그네슘 스테아레이트 소량 소량
총 100 100
(실험 결과)
활성 약학적 성분 과립 부분의 양을 두 배로 하여도, 쓴맛을 차폐할 수 있었고, 붕해 시간 및 경도도 양호하였다.
[표 27]
실시예 36 실시예 37
차폐 효과 ◎ ○
붕해 시간 (초) 10 14
경도 (N) 43.8 44.0
◎: 차폐 효과가 매우 높다.
○: 차폐 효과가 높다.
△: 차폐 효과가 약간 있다.
×: 차폐 효과가 없다.
본 발명에서, 물에 용해 또는 현탁되는 염기만을 사용하여 쓴맛을 차폐할 수 있고, 오직 물만이 용매로 사용되기 때문에 실용성이 높다. 또한 본 발명의 투여 형태는 구강내 붕해 정제와 배합될 수도 있고, 구강에서 빠르게 붕해되면서 쓴맛을 차폐할 수 있는 정제를 제조할 수 있다.

Claims (18)

  1. 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 분말·입자 투여 형태의 제조 방법:
    i) 점도 (20 ℃) 가 50 내지 14000 mPa·s 인 액체에 1 g/mL 이하의 수용해도 (20 ℃) 를 가지는 약물을 용해 또는 현탁시키는 단계,
    ii) 단계 i) 에서 수득되는 용액 또는 현탁액을 부형제 및/또는 붕해제에 첨가하고, 이를 과립화하는 단계.
  2. 제 1 항에 있어서, 액체의 점도 (20 ℃) 가 500 내지 14000 mPa·s 인 분말·입자 투여 형태의 제조 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 액체가 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 함유하는 분말·입자 투여 형태의 제조 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 액체가 푸마르산, 스테아르산 및/또는 폴리비닐 아세탈 디에틸 아미노아세테이트를 함유하는 분말·입자 투여 형태의 제조 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 약물의 수용해도 (20 ℃) 가 0.1 g/mL 이하인 분말·입자 투여 형태의 제조 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 약물의 수용해도 (20 ℃) 가 0.033 g/mL 이하인 분말·입자 투여 형태의 제조 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 부형제가 수불용성인 분말·입자 투여 형태의 제조 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 과립화 단계가 습윤 과립화 방법인 분말·입자 투여 형태의 제조 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 습윤 과립화 방법이 유동층 과립화 방법, 교반 과립화 방법, 압출 과립화 방법 및 롤링 과립화 방법 중 어느 하나인 분말·입자 투여 형태의 제조 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 습윤 과립화 방법이 교반 과립화 방법인 분말·입자 투여 형태의 제조 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 수득되는 분말·입자 투여 형태.
  12. 제 11 항에 있어서, 과립인 분말·입자 투여 형태.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 쓴맛을 차폐하는 분말·입자 투여 형태.
  14. 제 11 항에 따른 분말·입자 투여 형태를 압축하는 것을 포함하는 정제 제조 방법.
  15. 제 11 항에 따른 분말·입자 투여 형태에 부형제, 윤활제, 붕해제 및/또는 결합제를 혼합하고, 혼합물을 압축하는 것을 포함하는 정제 제조 방법.
  16. 제 14 항 또는 제 15 항에 따른 방법으로 수득되는 정제.
  17. 제 16 항에 있어서, 경구 붕해되는 정제.
  18. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서, 쓴맛을 차폐하는 정제.
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