KR20100020459A - 지연 방출형 제제 및 아드레날린 조절부전의 치료방법 - Google Patents

지연 방출형 제제 및 아드레날린 조절부전의 치료방법 Download PDF

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KR20100020459A
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에이치. 조제프 호라첵
민 마이클 헤
모이스 에이. 카이랄라흐
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아드레넥스 파마슈티컬스, 아이엔씨.
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Abstract

아드레날린 조절부전을 치료하기 위한 조성물 및 상기 조성물을 투여하는 것에 의해 아드레날린 조절부전을 치료하는 방법이 개시되며, 상기 조성물은 α2-아드레날린 수용체 작용제; 약제학적으로 허용가능한 친수성 매트릭스 및 금속 알킬 술페이트의 방출-지연제를 포함한다. 구체예에서, 상기 조성물은 상기 작용제의 지속 방출(sustained release)을 제공하며, 상기 조성물을 상기 α2-아드레날린 수용체 작용제의 항정 상태(steady state) 혈장 농도를 갖는 개체에게 약 12시간 이하의 간격으로 투여한 후, 상기 작용제의 혈장 농도 최고-대-최저 비(peak-to-trough ratio)는 약 1.9 이하이다.
아드레날린 수용체 작용제, 아드레날린 조절부전, 클로니딘.

Description

지연 방출형 제제 및 아드레날린 조절부전의 치료방법{Extended release formulation and method of treating adrenergic dysregulation}
본 출원은 참조에 의해 전체 내용이 본 명세서에 포함된, 2007년 6월 8일에 출원된 미국 가출원 제60/942,934호에 기초한 우선권을 주장한다.
아드레날린 조절부전(adrenergic dysregulation)의 치료 및 예방을 위한 조성물 및 방법이 개시된다.
아드레날린 조절부전(adrenergic dysregulation)(아드레날린 항진증(hyperadrenergia) 또는 아드레날린 저하증(hypoadrenergia))은 호르몬인 아드레날린 및/또는 신경전달물질인 노르아드레날린의 비정상적인 신경원성 활성화 또는 분비를 의미한다. 아드레날린 조절부전은 자극의 기준선(baseline level) 및 외부 스트레스에 대한 반응 모두에서 일어날 수 있다. 과도한 아드레날린 자극은 고혈압, 과다활동, 신체적 공격, 운동성 틱증(motor tic), 및 불면증과 같은 증상을 초래한다.
효과적인 약물 요법은 약물의 혈청 수준의 조절을 필요로 한다. 약물 제제(drug formulation) 분야에서 지연 방출형(time release) 친수성 매트릭스가 알려져 있다. 예를 들면, 하나의 그와 같은 친수성 매트릭스는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC)이다. 전해질을 포함하는 낮은 이온 강도의 주변 매질 중의 HPMC 매트릭스는 통상적으로 완전한 겔 층을 생성하기 위해 수화된다. 완전한 겔 층은 상기 겔 층을 통한 이동에 의해 상기 매트릭스로부터 내포(incorporate)된 약물의 예측가능한 방출을 제공할 수 있다. 그러나, 중간 이온 강도에서, 동일한 매트릭스는 형태를 잃고, 신속하게 붕해될 수 있다. 따라서, 주변 매질에 존재하는 전해질은 HPMC 매트릭스로부터 약물의 방출 프로파일을 변화시킬 수 있다. 매트릭스 환경의 차이로부터 유발되는 약물의 방출 프로파일의 변화는 약물의 치료적 유용성에 유해할 수 있다.
약물 자체가 또한 친수성 매트릭스의 수화 속도 및 겔화 속도에 영향을 미칠 수 있다. (Mitchell, et al, Int. J. Pharm. (1993) 100: 165- 173). 따라서, 친수성 매트릭스 중 약물의 내포는 예측할 수 없는 용해 프로파일(dissolution profile)을 초래할 수 있고, 이는 투여 제형의 예측할 수 없는 치료적 효율을 초래할 수 있다.
경구 고체 지연 방출 투여 제형으로부터의 약물 방출 및 상기 약물의 위장관으로부터 혈류로의 뒤이은 흡수는 용해-속도 의존적이고, 특히, 미국 약전(the United States Pharmacopeia) 24, p 10에 따라 정의된, 거의 수불용성(sparingly water soluble)이거나, 약한 수용성이거나, 매우 약한 수용성이거나, 실질적으로 수불용성이거나, 또는 수불용성인 약물의 경우, 느리고 불규칙할 수 있다.
겔화 속도 및/또는 내포된 약물의 방출 속도를 변화시키기 위해 친수성 매트릭스에 첨가제가 첨가될 수 있다. 그러나, 특정한 약물과 매트릭스 및 첨가제의 상 호작용의 속성은 일반적으로 예측가능하지 않다. 이는 낮은 투여량으로 투여되는 약물 또는 제한적인 용해도를 갖는 약물의 경우 특히 문제가 된다. 또한, 복합 매트릭스/첨가제 시스템이 이용되는 경우, 약물의 방출 속도와 그의 혈청 또는 혈액 농도를 상관시키는 것이 어렵다.
α2-아드레날린 수용체 작용제의 기존의(traditional) 경구 투여 제제는 단점을 갖는다. 기존의 경구 투여량의 방출 프로파일은 통상적으로 신속한 볼루스(bolus) 방출 및 뒤이은 신속하고 완전한 흡수이다. 예를 들면, 클로니딘의 기존의 경구 제제는 주어진 투여량의 투여 후 약 1시간 경과시 진정을 포함한 부작용을 가져서, 환자가 일시적으로 진정되거나 또는 잠들 수 있다. 약물의 빠른 흡수 때문에, 클로니딘의 이 투여 제형의 반감기는 약 4 내지 6시간의 생물학적 반감기와 본질적으로 동일하다. 따라서, 클로니딘의 기존 제제에서, 치료적 효과는 너무 즉시 소진되고 반동성 과다각성(rebound hyperarousal)을 수반할 수 있다. 상기 증상이 한밤 중에 일어나서, 불면증 및 악몽을 유발할 수 있다. 그와 같은 부작용이 경구 투여 클로니딘의 실질적 유용성을 제한하였다. 고혈압의 치료에서 클로니딘의 유용성에도 불구하고, 클로니딘의 약동학적 프로파일에 의해 요구되는 투여 방식은 항정 상태(steady state)에서도 혈장 농도의 상당히 큰 변동을 초래했다. (Fujimura A., et al, J. CHn. Pharmacol. 1994;34:260-265). 경구 클로니딘 투여 동안 관찰된 다수의 유해 사례(adverse event, AE)가 그의 높은 최고(peak) 혈장 농도와 관계되는 것으로 확인되었다(Lowenthal DT., J. Cardiovasc Pharmacol, 1980;2(suppl.):S29-S37).
약동학적 프로파일 및 혈장 수준과 AE 간의 관계가 빈번한 투여를 필요로 하며 진정의 "최고 농도(peak)" AE 및 반동성 고혈압의 최저농도(trough) AE를 특징으로 하는 "롤러 코스터(roller coaster)" 효과를 초래한다. "롤러 코스터" 문제를 해결하기 위한 노력으로, 클로니딘의 7-일 패치 제제(브랜드명 Catapres-TTS로 판매됨)가 개발되었다. 초기의 연구는 클로니딘의 경피 투여가 안전하고 고혈압을 조절하는데 효과적이라는 것을 보여주었다 (Weber, MA, et al., Arch. Intern. Med., 1984; 144(6):1211-1213). 또한, 이 연구들은 경구 클로니딘에 비해 패치 제제에서 경감된 진정 및 반동성 고혈압의 부재를 갖는 보다 순화된(mild) AE 프로파일을 시사했다. 그러나, 패치는 여러 한계를 가졌다. 먼저, 홍반, 가려움 및 국한성 수포 형성(localized vesiculation)과 같은 국한성 피부 반응이 50% 이상의 환자에서 관찰되었다. FDA에 의해 검토된 경피 클로니딘에 대한 노출의 큰 데이터베이스에서, 이 피부 반응들은 19%의 환자들에서 치료의 중단을 초래했다. 또한, 라벨은 경피 클로니딘에 대한 과민 반응을 발생시키는 환자에서, 경구 클로니딘의 치환이 전신 발진(generalized rash), 두드러기, 또는 혈관부종을 포함한 과민 반응을 유발할 수 있다는 것을 경고한다. 패치의 또 다른 문제는 접착성 부가층(adhesive overlay)의 사용을 필요로 하는 열등한 접착성이다.
일련의 상이한 방출 프로파일을 갖는 마이크로캡슐을 담은 캡슐이 클로니딘의 지속 방출 제제로 이용되었다. (Mancia, G. et al, J. Cardiovasc. Pharmacol., 1981 ;3: 1193-1202; Fyhrquist, F., Intl. J. Clin. Pharmacol, Therapy and Toxicol, 1983; 21 : 12:634-636). 이 제제는 Catapresan-Perlonget로 알려져 있고, 유럽에서 구입가능하다. 통상적으로, 지속 방출 제제는 상이한 막으로 코팅된 약물의 핵을 포함한다. 하나의 핵은 약물을 빠르게 방출하나, 나머지 핵들은 각각 3시간 또는 6시간에 걸쳐서 보다 느리게 방출한다. (Mancia).
전술된 이유들 때문에, 가능한 "최고농도 및 최저농도(peak and trough)" 부작용(최고 혈청 수준에서의 효과 및 최저 수준에서의 증상의 반동성 악화)를 피하기 위해, 연장된 기간 동안 활성물질(active)의 지속적인 혈청 수준을 제공하는 것에 의해 안정한 치료제 투여량 프로파일이 가능한, 저 투여량 약물 제제와 같은 약물 제제에 대한 요구가 존재한다.
요약
본 명세서에 (a) 경구 투여 제형(oral dosage form)의 0.001 wt % 내지 0.5 wt %의 양의 α2-아드레날린 수용체 작용제; 및 (b) (i) 상기 경구 투여 제형의 20 wt % 내지 80 wt %의 양의 하나 이상의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 에테르; (ii) 상기 경구 투여 제형의 20 wt % 내지 80 wt %의 양의 하나 이상의 전분, 락토오스, 또는 덱스트로오스; 및 (iii) 금속 알킬 술페이트;포함하는 약제학적으로 허용가능한 친수성 매트릭스(matrix)를 포함하는 경구 투여 제형으로서; 상기 경구 투여 제형을 상기 α2-아드레날린 수용체 작용제의 항정 상태(steady state) 혈장 농도를 갖는 개체에게 약 12시간 이하의 간격으로 투여한 후, 상기 작용제의 혈장 농도 최고-대-최저 비(peak-to-trough ratio)는 약 1.9 이하인 것인 경구 투여 제형이 기재된다.
또 다른 구체예에서, 아드레날린 조절부전의 치료를 필요로 하는 개체에서 아드레날린 조절부전을 치료하는 방법이 개시된다. 상기 방법은 상기 개체에게 약 1.9 이하의 혈장 최고-대-최저 비를 제공하는, 본 명세서에 기재된 경구 투여 제형을 약 12시간 이하의 간격으로 투여하는 단계를 포함하고, 상기 방법에서 아드레날린 조절부전이 치료된다.
상세한 설명
일 구체예에서, 경구 투여 제형(oral dosage form)이 제공된다. 상기 투여 제형은 경구 투여 제형의 0.001 wt % 내지 0.5 wt %의 양의 α2-아드레날린 수용체 작용제; 경구 투여 제형의 20 wt % 내지 80 wt %의 양의 하나 이상의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 혼합물; 경구 투여 제형의 20 wt % 내지 80 wt %의 양의 하나 이상의 전분, 락토오스, 또는 덱스트로오스; 메틸 알킬 술페이트의 방출-지연제(release-retardant)를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 친수성 매트릭스(matrix); 및 선택적으로 금속 스테아레이트 및/또는 콜로이드 실리카(colloidal silica)를 포함한다.
또 다른 구체예에서, (a) 경구 투여 제형의 0.001 wt % 내지 0.5 wt %의 양의 α2-아드레날린 수용체 작용제; 및 (b) (i) 상기 경구 투여 제형의 20 wt % 내지 80 wt %의 양의 하나 이상의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 에테르; (ii) 상기 경구 투여 제형의 20 wt % 내지 80 wt %의 양의 하나 이상의 전분, 락토오스, 또는 덱스트로오스; 및 (iii) 금속 알킬 술페이트;를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 친수성 매트릭스:를 포함하는 경구 투여 제형으로서, 상기 경구 투여 제형을 상기 α2-아드레날린 수용체 작용제의 항정 상태(steady state) 혈장 농도를 갖는 개체에게 약 12시간 이하의 간격으로 투여한 후, 상기 작용제의 혈장 농도 최고-대-최저 비(peak-to-trough ratio)는 약 1.9 이하인 것인 경구 투여 제형이 개시된다.
또 다른 구체예에서, (a) 경구 투여 제형의 0.001 wt % 내지 0.5 wt %의 양의 α2-아드레날린 수용체 작용제; 및 (b) (i) 상기 경구 투여 제형의 20 wt % 내지 80 wt %의 양의 하나 이상의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 에테르; (ii) 상기 경구 투여 제형의 20 wt % 내지 80 wt %의 양의 하나 이상의 전분, 락토오스, 또는 덱스트로오스; 및 (iii) 금속 알킬 술페이트;를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 친수성 매트릭스:를 포함하는 경구 투여 제형으로서, 상기 경구 투여 제형의 개체에 대한 제1 투여 후, 상기 작용제의 혈장 농도 최고-대-최저 비는 상기 투여 제형의 후속 투여를 위해 약 1.9 이하이고, 상기 후속 투여는 약 12시간 이하의 간격으로 투여되는 것인 경구 투여 제형이 개시된다.
또 다른 구체예에서, 치료를 필요로 하는 개체에서 아드레날린 조절부전 상태를 치료 및/또는 경감시키기 위한 고체 경구 투여 제형이 개시된다. 상기 고체 경구 투여 제형은 a) α2-아드레날린 수용체 작용제; b) α2-아드레날린 수용체 작용제의 방출 속도를 제공하는 약제학적으로 허용가능한 친수성 매트릭스; 및 c) 상기 친수성 매트릭스로부터의 α2-아드레날린 수용체 작용제의 방출 속도가 감소되게 하는 양의 방출-지연제를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 아드레날린 조절부전의 치료를 필요로 하는 개체에서 아드레날린 조절부전을 치료하는 방법이 개시된다. 상기 방법은 개체에게 α2-아드레날린 수용체 작용제의 유효량을 포함하는 제제로서, α2-아드레날린 수용체 작용제는 지연-방출제를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 친수성 매트릭스 내에 혼합된 것인 제제를 경구 투여하는 단계; 및 상기 제제로부터 α2-아드레날린 수용체 작용제의 연장된 방출 속도를 제공하는 단계를 포함하고; 상기 그 내부에 혼합된 방출-지연제를 갖는 약제학적으로 허용가능한 친수성 매트릭스로부터 α2-아드레날린 수용체 작용제의 연장된 방출 속도는 그 내부에 혼합된 지연-방출제를 갖지 않는 약제학적으로 허용가능한 친수성 매트릭스로부터 α2-아드레날린 수용체 작용제의 방출 속도보다 더 낮다. 이 구체예에서, 상기 방법은 (i) 상기 약제학적으로 허용가능한 친수성 매트릭스로부터의 α2-아드레날린 수용체 작용제의 혈장 농도 수준; 및 (ii) 상기 약제학적으로 허용가능한 친수성 매트릭스로부터의 α2-아드레날린 수용체 작용제의 최고(peak) 혈장 수준 농도를 제공하는 단계를 더 포함할 수 있고; 그 내부에 혼합된 지연-방출제를 갖는 약제학적으로 허용가능한 친수성 매트릭스로부터의 α2-아드레날린 수용체 작용제의 혈장 농도 수준은 α2-아드레날린 수용체 작용제의 연장된 혈장 농도 수준 및 그 내부에 혼합된 지연-방출제를 갖지 않는 약제학적으로 허용가능한 친수성 매트릭스로부터의 α2-아드레날린 수용체 작용제보다 감소된 최고 혈장 수준 농도를 제공한다. 이 구체예에서, 상기 약제학적으로 허용가능한 친수성 매트릭스로부터의 α2-아드레날린 수용체 작용제의 연장된 방출 속도는 0차(zero-order) 내지 1차이다.
또 다른 구체예에서, 아드레날린 조절부전의 치료를 필요로 하는 개체에서 아드레날린 조절부전을 치료하는 방법이 제공된다. 본 발명의 제제의 이용은 카테콜아민의 전신 조절에 의한 아드레날린 조절부전으로부터 발현되는 증상에 대해 개선된 치료법을 제공할 수 있다. 상기 방법은 상기 개체에게 지연-방출제를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 친수성 매트릭스 내에 혼합된 α2-아드레날린 수용체 작용제의 유효량을 포함하는 제제를 경구 투여하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 α2-아드레날린 수용체 작용제의 연장된 방출 속도를 제공한다. 그 내부에 지연-방출제가 혼합된 약제학적으로 허용가능한 친수성 매트릭스로부터 α2-아드레날린 수용체 작용제의 연장된 방출 속도는 그 내부에 혼합된 지연-방출제를 갖지 않는 약제학적으로 허용가능한 친수성 매트릭스로부터의 α2-아드레날린 수용체 작용제의 방출 속도보다 더 낮다.
또 다른 구체예에서, 아드레날린 조절부전의 치료를 필요로 하는 개체에게 약 12시간 이하의 간격으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 경구 투여 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 아드레날린 조절부전을 치료하는 방법으로서, 상기 개체는 α2-아드레날린 수용체 작용제의 항정 상태 혈장 농도를 가지며, 상기 투여 후에, 상기 작용제의 혈장 농도 최고-대-최저 비는 약 1.9 이하이고, 상기 아드레날린 조절부전이 치료되는 것인 방법이 개시된다.
α2-아드레날린 수용체 작용제는 세포 내에서 중추(central) α-아드레날린 자극을 생성하기 위해 세포의 α2-아드레날린 수용체에 결합하는 화합물 또는 조성물일 수 있다. α2-아드레날린 수용체 작용제의 예는 에피네프린, 노르아드레날린, 이소프레날린, 클로니딘, 구안파신, 로펙시딘, 크실라진(xylazine), 또는 그들의 염을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 상기 작용제는 클로니딘 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 가장 바람직하게는, 상기 작용제는 클로니딘 염산염이다. 전술된 작용제는 순수한 화합물, 또는 약제학적 활성 염(pharmaceutically active salt), 이성질체, 또는 라세미 혼합물의 형태, 또는 생리적 조건 하에서 아드레날린 조절부전의 치료적으로 유효한 치료를 제공하는 다른 화합물 형태 또는 조합으로 공급될 수 있다.
본 명세서에서 사용된, "클로니딘(clonidine)"은 9개의 탄소로 구성된, 이-고리 이미다졸린 유도체(9-carbon, two-ringed imidazoline derivative)를 의미한다. 용어 "클로니딘"은 일반적으로 하나 이상의 2,6-디클로로-N-2 이미다졸리디닐리덴 벤젠아민 또는 미국특허 제3,454,701호에 기재된, 그의 구조적 및 기능적으로 관련된 벤젠아민을 나타낸다. 미국특허 제3,454,701호는 그와 같은 구조적 및 기능적으로 관련된 벤젠아민의 개시에 대해 참조에 의해 본 명세서에 포함된다. 본 명세서에서 사용된, 로펙시딘(lofexidine)은 2-[l-(2,6-디클로로페녹시)에틸]-4,5-디히드로-lH-이미다졸 또는 구조적 및 기능적으로 관련된 이미다졸을 의미한다. 본 명세서에서 사용된, 크실라진(xylazine)은 2-(2,6-디메틸페닐아미노)-5,6-디히드로-4H-티아진 또는 구조적 또는 기능적으로 관련된 티아진을 의미한다. 본 발명의 바람직한 구체에에 대해, 용어 "클로니딘"은 2,6-디클로로-N-2-이미다졸리디닐리덴 벤젠아민, 및 그의 다양한 호변체(tautomer) 및 로토머(rotomer)를 나타낸다. 바람직한 구체예에서, 클로니딘은 하기의 구조를 갖는다:
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경구 투여 제형당 포함된 α2-아드레날린 수용체 작용제의 양은 광범위하게 다양할 수 있다. 예를 들면, α2-아드레날린 수용체 작용제 클로니딘의 치료적 유효량(therapeutically effective dose) 범위는 전술된 임상적 질환의 증상의 대부분에 대해 투여 제형 당 약 0.025 mg 내지 약 0.40 mg이다. 투여 제형당 약 0.025 mg 내지 약 0.40 mg의 치료적 유효량 범위는 통상적으로 아드레날린 조절부전의 증상의 대부분을 제어한다.
아드레날린 조절부전은 일반적으로 아드레날린 및/또는 노르아드레날린의 비정상적인 신경원성 활성화 또는 분비로부터 유발된 심혈관성, 진통성, 신경/정신성, 또는 위장관/신장 기원의 상태를 의미한다. 예로서, 심혈관성 상태는 고혈압, 심방 세동, 울혈성 심부전증, 및 기립성 저혈압에서 나타나는 상태를 포함한다. 진통성 상태(analgesic condition)는 수술중 및 수술후 통증, 난치성 암 통증, 두통, 분만 통증, 및 반사 교감신경 이상증에서 나타나는 상태들을 포함한다. 신경/정신성 상태(neurologic/psychiatric condition)는 좌불안석증(akathisia), 말초 신경병증, 신경병증성 구강 안면 통증 장애, 당뇨병성 위마비, 본태성 진전, 경막외마취후 전율(postepidural shivering), 마취후 전율(postanesthesia shivering), 하지불안 증후군, 과긴장, 과운동성 장애(hyperkinetic movement disorder), 뚜렛 증후군, 물질 금단(substance withdrawal), 급성 신경성 식욕 부진, 주의력결핍/과다활동 장애(ADHD), 행동 장애, 양극성 장애, 공격, 기면증, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 수면 장애, 사회 공포증, 및 정신분열증에서 나타나는 상태를 포함한다. 위장관/신장 상태(gastrointestinal/renal condition)는 궤양성 대장염 및 직장염, 구토, 및 시클로스포린-유도 신독성(nephrotoxicity)에서 나타나는 상태를 포함한다. 내분비/호르몬성 상태(endocrine/hormonal condition)는 갑상선 기능항진증(hyperthyroidism), 아동의 성장 지연(growth delay in children), 과다발한(excessive sweating), 폐경후 홍조(postmenopausal-flushing), 및 안면 홍조(hot flashes)에서 나타나는 상태를 포함한다.
주의력결핍 과다활동 장애 및 ADHD는 상기 장애와 연관된 병인적 또는 병리적 증상을 의미한다. 그와 같은 증상 및 병인(etiology)은 부주의(inattention), 과다활동(hyperactivity) 및 충동성(impulsivity)을 포함한다. 일반적으로, 개체는 둘 이상의 환경에서 일어나는 심각한 장애(impairment)를 나타내고 및/또는 연장된 기간 동안 지속적으로 그와 같은 특징적인 행동들을 보인다. 상기 용어는 또한 주의력 결핍 장애(Attention Deficit Disorder, ADD)를 포함한다.
고혈압은 일반적으로 만성적으로 상승된 혈압으로 나타나는 병인적 또는 병리적 증상을 의미한다. 그와 같은 증상은 낮은-레닌 수준, 인슐린 저항성, 수면 무호흡증, 과다 혈청 소디움 수준, 비만증 및 유전적 소인(disposition)을 포함한다.
제제에 존재하는 작용제의 유용한 양은 투여 제형의 약 0.001 wt % 내지 0.5 wt %이다. 바람직하게는, 상기 양은 약 0.01 wt % 내지 약 0.3 wt %이다. 보다 바람직하게, 상기 양은 약 0.05 wt % 내지 0.2 wt %이다.
히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 에테르의 유용한 양은 투여 제형의 약 20 wt % 내지 80 wt %이다. 바람직하게는, 상기 양은 약 30 wt % 내지 50 wt %이다. 보다 바람직하게는, 상기 양은 약 40 wt % 내지 60 wt %이다. 가장 바람직하게는, 상기 양은 약 20 wt % 내지 40 wt %, 또는 60 wt % 내지 80 wt %이다.
전분, 락토오스 또는 덱스트로오스의 유용한 양은 투여 제형의 약 20 wt % 내지 80 wt %이다. 바람직하게는, 상기 양은 약 50 wt % 내지 70 wt %이다. 보다 바람직하게는, 상기 양은 약 40 wt % 내지 60 wt %이다. 가장 바람직하게는, 상기 양은 약 20 wt % 내지 40 wt %, 또는 60 wt % 내지 80 wt %이다.
금속 알킬 술페이트의 유용한 양은 투여 제형의 약 1 wt % 내지 8 wt %이다. 바람직하게는, 상기 양은 약 1 wt % 내지 7 wt %이다. 보다 바람직하게는, 상기 양은 약 2 wt % 내지 6 wt %이다. 가장 바람직하게는, 상기 양은 약 2 wt %이다. 금속 알킬 술페이트는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 알려져 있으며, 예를 들면, 암모늄 라우릴 술페이트, 마그네슘 라우레트 술페이트(magnesium laureth sulfate), 소디움 도데실 술페이트(소디움 라우릴 술페이트), 소디움 라우레트 술페이트, 소디움 미레트 술페이트(sodium myreth sulfate) 및 소디움 파레트 술페이트(sodium pareth sulfate)를 포함한다. 바람직하게는, 상기 금속 알킬 술페이트는 소디움 라우릴 술페이트(SLS)이다.
상기 투여 제형의 유용하고 바람직한 값들은 또한 본 명세서에 기재된 방법에서 이용되는 경우 유용하고 바람직한 값들이다.
최고-대-최저 비(peak-to-trough ratio)는 투여 간격(dosing interval) 내에서 최고 혈장 농도를 최저 혈장 농도로 나눈 값으로 정의된다. 투여 간격은 투여량의 투여 시점부터 다음 투여 시점까지의 시간이다. 최고 농도과 최저 농도가 결정될 수 있도록 혈장이 측정될 수 있는 시간을 결정하는 것은 당업자의 통상적인 영역에 속한다.
혈장 농도의 변동을 최소화하는 것은 유용한 결과를 가져온다. 투여 간격 전체, 및 잠재적으로 장기 치료 동안 혈장 농도를 고르게 하는 것(leveling)은 α2-아드레날린 조절부전을 치료 또는 개선시키기 위해 필요한 일정한 혈장 수준을 제공한다. 유용한 최고-대-최저 비는 약 1.9 이하이다. 바람직하게는, 상기 비는 약 1.6 이하이다. 또한 바람직한 것은 약 1.1 내지 약 1.6의 비이다. 가장 바람직하게는, 상기 비는 약 1.3 내지 1.6이다. 가장 바람직한 비는 약 1.4이다. 상기 비가 더 낮을수록, 변동이 더 낮고, 따라서, 관련된 부작용이 더 적다.
항정-상태(steady-state)는 약 5회의 반감기 후 혈장 농도 수준으로 정의된다. 따라서, 항정-상태는 상이한 활성 물질(active)에 대해 상이한 시점에 도달한다. 클로니딘의 반감기는 약 12 내지 17시간이다. 따라서, 클로니딘 항정-상태는 약 4일차에 도달된다.
친수성 매트릭스는 α2-아드레날린 수용체 작용제의 제어된 약동학적 방출 프로파일을 제공한다. 상기 친수성 매트릭스는 α2-아드레날린 수용체 작용제의 0-차 내지 1-차 방출 프로파일을 제공한다. 친수성 매트릭스를 위한 성분들의 조합을 이용하는 경우, 성분들의 비가 상기 매트릭스로부터 α2-아드레날린 수용체 작용제의 방출 프로파일에 영향을 미칠 수 있다. 저 투여량 α2-아드레날린 수용체 작용제(예를 들면, 클로니딘)의 경우, 성분들의 비는 예측가능하거나 결정가능하지 않을 수 있다. α2-아드레날린 수용체 작용제 대비 친수성 중합체 및/또는 방출-지연제의 양을 조정하는 것에 의해, α2-아드레날린 수용체 작용제의 방출 프로파일이 특히 유리한 치료적으로 효과적인 프로파일로 조정될 수 있거나, 또는 보다 용이하게 맞춤화될 수 있다. 약물을 보다 장기간 동안 방출하는 것에 의해, 과다각성과 같은 바람직하지 않은 부작용의 감소 또는 제거와 함께, α2-아드레날린 수용체 작용제의 24시간을 포함한, 24시간 까지의 치료적 유효 프로파일이 제공된다. 보다 구체적으로, 본 명세서에 개시된 제제는 항정-상태에서, 클로니딘과 같은 α2-아드레날린 수용체 작용제의 혈장 농도의 최소 변동을 제공한다.
본 명세서에 제공된 데이터는 본 발명의 제제가 일별로 예측가능한 항정 상태의 혈장 농도를 제공한다는 것을 보여준다. 또한, 48시간 간격으로 2일에 대해 측정했을 때, 농도는 환자별로 매우 유사해서, 개별적인 약물 유닛 간의 일정한 성능을 나타냈다. 낮은 최고-대-최저 혈장 농도는 선행 기술의 제제에서 관찰된 높은 최고-대-최저 변동에 수반된 롤러-코스터 효과 없이 활성물질의 치료적 유효량을 제공한다. 본 발명의 제제는 경구 지속-방출형 정제 중의 클로니딘 패치(patch)로부터 달성된 혈액 수준을 제공한다. 클로니딘 패치로부터의 데이터의 검토에서, FDA는 클로니딘 패치에 의해 관찰된 항정 상태 농도의 최고-대-최저 비는 평균 약 1.33이고, 즉시 방출 클로니딘 정제에 의한 상응하는 변화는 평균 2.10이라는 점에 주목했다. 본 연구로부터의 데이터는 Clonicel에 의한 약 1.4 내지 약 1.5의 평균 비를 보여주며, 이는 즉시 방출 정제보다 클로니딘 패치에 훨씬 더 근접한 비이다.
용어 "친수성 매트릭스(hydrophilic matrix)"는 친수성이나, 반드시 수용성인 것은 아닌 하나 이상의 천연 물질 또는 합성 물질을 의미한다. 친수성 매트릭스의 예는 단독이거나 또는 조합된 셀룰로오스 에테르(예를 들면, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스), 단당류, 또는 다당류(예를 들면, 덱스트로오스 또는 락토오스), 전분, 그의 유도체와 같은 물을 흡수하기 위한 친화도를 갖는 중합체 또는 중합체들을 포함한다.
용어 "전분(starch)"은 일반적으로 식물 기원의 다당류의 혼합물, 아밀로오스와 아밀로펙틴을 포함한 다당류를 의미한다. 전분은 예를 들면, 수수, 질경이 및 옥수수 전분을 포함한다. 용어 "전분"은 물의 존재 하에 화학적으로- 및/또는 기계적으로-가공되고 뒤이어 건조된 물질을 포함한다. 예로서, 용어 "전분"은 완전히 화학적으로- 및/또는 기계적으로 가공된 전분 또는 부분적으로 및 완전히 화학적으로- 및/또는 기계적으로-가공된 전분의 혼합물을 포함하는 호화 전분(pregelatinized starch)을 포함한다. 부분적 호화 전분은 예를 들면, 하나 이상의 변성 전분(modified starch) 및 하나 이상의 비변성(unmodified) 전분을 포함하는 혼합물을 포함하고, 각 전분은 독립적으로 수수, 질경이 및 옥수수 전분으로부터 선택된다.
용어 "락토오스(lactose)"는 β1-4 글리코시드 화학 결합을 통해 연결된 β-D-갈락토오스와 β-D-글루코오스 분자로 구성된 화학적 화합물을 의미한다. 락토오스는 예를 들면, 분무 건조 제형, 변형된 분무 건조 제형 또는 수화된 제형과 같은 제형으로 제공될 수 있다.
용어 "덱스트로오스(dextrose)"는 글루코오스 분자 및 그의 유도체를 포함하는 화학적 화합물을 의미한다. D-글루코오스가 바람직하다. 덱스트로오스는 임의의 제형, 예를 들면, 분무 건조 제형, 변형된 분무 건조 제형, 또는 수화 제형으로 제공될 수 있다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "치료(treatment)" 및 그의 문법적 동등어는 병인적 또는 병리적 증상의 개선 또는 제거, 예를 들면, 일시적 또는 영구적으로 그와 같은 증상 원인(causation)의 제거, 또는 그와 같은 증상의 발생 또는 증상 악화를 변화시키거나 또는 둔화시키는 것을 포함한다, 예를 들면, 용어 "치료"는 아드레날린 조절부전 또는 본 명세서에 기재된 그의 관련된 합병증과 연관된 증상의 원인의 개선 또는 그 제거를 포함하나, 그에 한정되지 않는다. 치료는 관련된 상태의 예방을 포함한다.
"치료적으로 유효한(therapeutically effective)"은 무독성이나 증상의 예방, 또는 증상의 중증도의 개선의 목표를 달성하는 원하는 효과를 제공하기에 충분한, 아드레날린 조절부전 치료법에서 유용한 물질 또는 조합된 물질의 양을 정성적으로 지칭한다. 아드레날린 조절부전 상태 또는 그의 관련된 합병증 증상은 완화 또는 개선의 절대량과 관계 없이, 유익한 효과가 달성되는 경우, 예방 또는 개선된 것으로 간주된다. 예를 들면, 고혈압을 앓는 개체의 혈압의 강하는 개선된 증상으로 간주될 것이다. 마찬가지로, 부주의, 과다활동 및 충동성의 저해 또는 억제는 ADHD의 개선으로 간주될 것이다. 또한, ADHD 치료를 받고 있는 개체의 최고 혈청 수준에서의 일시적인 진정과 최저 수준에서의 증상의 반동성 악화(rebound exacerbation)의 "최고 및 최저(peak and trough)" 부작용과 같은 부작용의 감소 또는 제거는 개선된 증상으로 간주된다.
본 명세서에서 사용된, "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"은 활성제의 양을 의미한다. 치료적 유효량은 환자의 성별, 연령 및 체중, 투여 경로, 상태 및 그와 연관될 수 있는 치료의 속성, 또는 환자의 수반된 관련되거나 또는 관련되지 않은 치료 또는 상태에 따라 변할 수 있다. 유효량 또는 유효 투여량을 결정하는데 있어서, 사용된 화합물의 작용의 효능 및 지속기간, 치료대상 질병의 속성 및 중증도, 및 치료 대상 환자의 성별, 연령, 체중, 전반적인 건강 및 개별적인 반응도(responsiveness), 및 기타 관련된 상황을 포함하나, 이에 한정되지 않는 다수의 인자들이 담당 진단자에 의해 고려된다. 치료적 유효량은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 과도한 실험없이 또는 본 출원에 기재된 예시적인 가이드라인에 따라 결정될 수 있다.
본 명세서에서 사용된, 치료 또는 예방의 목적을 위한 용어 "개체(subject)"는 임의의 개체를 포함하고, 바람직하게는 아드레날린 조절부전 치료를 필요로하는 개체, 또는 아드레날린 조절부전과 관련된 합병증의 치료를 필요로 하는 개체이다. 예방 목적을 위해, 개체는 임의의 개체이고, 바람직하게는, 아드레날린 조절부전 또는 그의 관련된 합병증에 대한 위험도를 갖거나 또는 소인을 갖는(predisposed) 개체이다. 개체는 통상적으로 동물이고, 보다 통상적으로 포유동물이다. 바람직하게는, 상기 포유동물은 인간, 말, 개 또는 고양이이다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "이를 필요로 하는 개체(subject in need thereof)" 및 그의 문법적 동등어는 아드레날린 조절부전 상태 또는 그의 관련된 합병증을 앓거나 이에 대한 소인을 갖는 개체를 의미한다. 상기 용어는 보다 낮은 투여량의 치료제를 필요로 하는 개체를 포함한다. 또한, 상기 용어는 치료제의 부작용의 감소를 필요로 하는 개체를 포함한다. 또한, 상기 용어는 아드레날린 조절부전 치료법을 위한 치료제에 대한 개선된 내약성(tolerability)을 필요로 하는 개체를 포함한다.
본 명세서에 개시된 약제학적으로 허용가능한 친수성 매트릭스는 다당류, 예를들면, 셀룰로오스 유도체를 포함할 수 있다. 그와 같은 다당류의 예는 메틸셀룰로오스와 같은 알킬셀룰로오스; 히드록시알킬셀룰로오스, 예를 들면, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시부틸셀룰로오스; 히드록시알킬 알킬셀룰로오스, 예를 들면, 히드록시에틸 메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스; 카르복시알킬셀룰로오스, 예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스; 카르복시셀룰로오스의 알칼리 금속염, 예를 들면, 소디움 카르복시메틸셀룰로오스; 카르복시알킬알킬셀룰로오스, 예를 들면, 카르복시메틸에틸셀룰로오스; 카르복시알킬셀룰로오스 에스테르; 기타 천연, 반-합성(semi-synthetic), 또는 합성 다당류, 예를 들면, 알긴산, 그의 알칼리 금속염 및 암모늄 염을 포함한다. 예로서, 약제학적으로 허용가능한 친수성 매트릭스는 셀룰로오스 에테르 유도체이다. 셀룰로오스 에테르 유도체는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스이다.
친수성 매트릭스는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC)를 포함할 수 있다. 상이한 점도 등급의 HPMC가 상업적으로 이용가능하다. HPMC는 약 7 내지 약 12 중량%의 히드록시프로폭실 치환기, 약 28 내지 약 30 중량%의 메톡실 치환기, 약 86,000의 수치 평균 분자량(number average molecular weight) 및 약 4000 cps의 2% 수성 용액 점도를 가질 수 있다. HPMC는 약 7 내지 약 12 중량%의 히드록시프로폭실 치환기, 약 19 내지 약 24 중량%의 메톡실 치환기, 약 246,000의 수치 평균 분자량 및 약 100,000 cps의 2% 수성 용액 점도를 가질 수 있다. 친수성 매트릭스는 Dow Chemical Company, U.S.A.에 의해 제조되는 Methocel®과 같은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함할 수 있다.
친수성 매트릭스는 또한 폴리아크릴산 및 그의 염, 가교된 아크릴산-기반 중합체(crosslinked acrylic acid-based polymer), 예를 들면, CARBOPOL™ 중합체(Lubrizol Corp., Wickliffe, Ohio); 폴리메타크릴산 및 그의 염, 메타크릴레이트 공중합체; 폴리비닐알코올; 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체; 폴리비닐알코올과 폴리비닐피롤리돈의 조합; 폴리에틸렌 옥시드 및 폴리프로필렌 옥시드와 같은 폴리알킬렌 옥시드 및 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 공중합체를 포함할 수 있다.
HPMC는 추가적인 친수성 중합체, 예를 들면, 전분, 호화 전분(pregellatinized starch), 단당류, 또는 이당류와 혼합될 수 있다. 예로서, HPMC는 덱스트로오스, 수크로오스, 락토오스, 락툴로오스, 트레할로오스, 말토오스, 만니톨, 소르비톨, 또는 이들의 조합과 혼합될 수 있다. 예를 들면, 락토오스 또는 락토오스 모노히드레이트가 이용될 수 있다. 상이한 등급의 락토오스가 이용될 수 있다. 락토오스는 변형된 분무-건조 락토오스 모노히드레이트(316 Fast Flow, WI)이다. 다른 락토오스 모노히드레이트가 또한 이용될 수 있다. 락토오스 모노히드레이트의 입자들은 입자들의 98% (w/w)가 850 ㎛보다 더 작은 것일 수 있다. 친수성 매트릭스는 부분적으로 젤라틴화된 전분 또는 락토오스와 부분적으로 젤라틴화된 전분의 조합/혼합물과 혼합될 수 있다. 예로서, 제조사에 의해 부분적으로 젤라틴화된 전분으로 설명되는 Starch 1500® NF (Colorcon, West Point, PA)가 이용될 수 있다.
α2-아드레날린 수용체 작용제의 연장된 방출 기간이 친수성 매트릭스의 조작 또는 친수성 매트릭스와 방출 지연제의 조작에 의해 제공될 수 있다. 예로서, 약 7 내지 12 중량%의 히드록시프로폭실 치환기, 약 28 내지 약 30 중량%의 메톡실 치환기, 약 86,000의 수치 평균 분자량, 약 4000 cps의 2% 수용액의 점도를 가지며 100 메쉬 스크린(mesh screen)을 통해 통과할 수 있는 Methocel® E4M을 포함하는 수성 매트릭스를 이용하여 α2-아드레날린 수용체 작용제의 8 시간 방출 기간이 제공될 수 있다. 예로서, 약 7 내지 12 중량%의 히드록시프로폭실 치환기, 약 19 내지 약 24 중량%의 메톡실 치환기, 약 246,000의 수치 평균 분자량, 약 100,000 cps의 2% 수용액의 점도를 가지며 100 메쉬 스크린을 통해 통과할 수 있는 Methocel® KlOOM을 포함하는 수성 매트릭스를 이용하여 α2-아드레날린 수용체 작용제의 12시간 방출 기간이 제공될 수 있다. 예로서, 예를 들면, Methocel®, 및 방출 지연제를 포함하는 친수성 매트릭스를 이용하여, α2-아드레날린 수용체 작용제에 대해 24시간 이하의 방출 기간이 제공될 수 있다.
개시된 제제는 또한 제제의 제조, 압축성(compressibility), 외양 및 맛을 증진하기 위해 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 제제화제(formulating agent)를 포함할 수 있다. 이 제제화제들은 예를 들면, 희석제, 또는 충전제, 활택제, 결합제, 과립화제, 케이킹 방지제(anti-caking agent), 윤활제, 향미제, 염료 및 보존제를 포함한다. 예를 들면, 제제는 제제의 pH, 삼투압 농도(osmolarity), 점도, 투명도(clarity), 색상, 무균도(steility), 안정성, 용해 속도, 풍미, 또는 냄새를 변형 또는 유지시키기 위해 다른 약리학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 제제는 조성물의 하나 이상의 화합물의 안정성을 변형 또는 유지하기 위한 다른 약리학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 그와 같은 부형제는 단위 투여량(unit dose) 또는 복수-투여량 제형으로 투여를 위한 투여량으로 제제화하기 위해 일반적으로 및 통상적으로 이용되는 화합물들이다. 본 명세서에 기재된 제제는 고체 경구 투여 제형일 수 있다. 고체 경구 투여 제형은 일반적으로 정제, 캡슐, 또는 겔캡(gelcap)이다. 매트릭스 제제에 더 포함될 수 있는 선택적인 제제화제는 예를 들면, 폴리비돈; 아카시아 검; 젤라틴; 알긴산, 소디움 및 칼슘 알기네이트; 에틸셀룰로오스; 콜로이드 실리카, 또는 활석과 같은 활택제; 마그네슘 스테아레이트 및/또는 팔미테이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제를 포함한다.
본 발명의 방법은 또한 본 명세서에 기재된 화합물 또는 제제의 치료적 유효량과 하나 이상의 다른 추가적인 치료제를 병용-투여하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 하나 이상의 추가적인 치료제와 병용-제제화되거나 또는 투여될 수 있다. 아드레날린 조절부전의 치료, 예방, 및 경감에서 통상적으로 이용되는 치료제가 본 명세서에 개시된 제제와 함께 투여되거나 또는 병용-제제화될 수 있다. 추가적인 치료제는 본 명세서에 개시된 조성물 및/또는 제제의 투여와 14일, 7일, 24 시간, 12시간, 1시간 내(전 또는 후)에 또는 동시에 투여될 수 있다. 적합한 추가적인 치료제가 본 명세서에 기재된 조성물과 함께 병용-제제화되거나, 또는 이 조성물에 의한 치료를 받고 있는 포유동물에게 이 물질들에 대해 효과적인 것으로 알려진 농도로 투여될 수 있다. 추가적인 물질을 포함하거나 또는 포함하지 않는 제제가 경구로, 또는 주사에 의해 비경구로 투여될 수 있으나, 다른 효과적인 투여 제형, 예를 들면, 관절내 주사, 진피내 주사, 흡입 미스트(inhalant mist), 경피 이온영동(transdermal iontophoresis) 또는 좌제와 같은 다른 효과적인 투여 제형이 또한 고려된다. 본 명세서에 기재된 화합물 및 약제학적 제제는 ADHD의 치료 및/또는 예방 방법과 함께 이용될 수 있다. ADHD를 치료 및/또는 예방하는 다른 방법들은 예를 들면, 메틸페니데이트, 리탈린(Ritalin), 콘세르타(Concerta), 암페타민, Adderall®, 덱스트로암페타민, Dexedrine®, 모다피닐, Provigil®, 아미넵틴(Survector®)과 같은 촉진제; 부프로피온과 같은 항-우울증제; 선택적 노르에피네프린 재흡수 저해제(Selective Norepinephrine Reuptake Inhibitor, SNRI)와 같은 비촉진제(nonstimulant); 삼중고리형 항-우울증제(tricyclic anti-depressant); 티아넵틴(Stablon®), 부프로피온(Wellbutrin®)과 같은 선택적 세로토닌 재흡수 증강제(Selective Serotonin Reuptake Enhancer, SSREs); 및 그의 조합을 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물 및 약제학적 제제는 고혈압을 치료하는 공지된 방법, 예를 들면, 카프토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴(Monopril®), 리시노프릴(Zestril®), 퀴나프릴, 라미프릴(Altace®)과 같은 ACE 저해제; 안지오텐신 II 수용체 길항제, 예를 들면, 이르베사르탄(Avapro®), 로사르탄(Cozaar®), 발사르탄(Diovan®), 칸데사르탄(Atacand®); 독사조신, 프라조신, 또는 테라조신과 같은 알파 차단제(alpha blocker); 아테놀롤, 라베탈롤, 메토프롤롤(Lopressor®, Toprol-XL®)과 같은 베타 차단제; 암로디핀(Norvasc®), 딜티아젬, 베라파밀과 같은 칼슘 채널 차단제; 벤드로플루메티아지드, 클로르탈리돈, 히드로클로로티아지드와 같은 이뇨제; 및 이들의 조합과 함께 이용될 수 있다.
아드레날린 조절부전의 존재 또는 변화를 진단 및 모니터링하는 방법이 일반적으로 알려져 있다. 본 명세서에 개시된 제제가 아드레날린 조절부전 상태를 치료, 경감, 또는 예방하기 위해 유용한지 여부를 평가하기 위해, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지된 방법이 이용될 수 있다. 예를 들면, ADHD 또는 고혈압 상태에 대한 의학적으로 바람직한 결과는 각각 충동성 또는 혈압의 감소일 수 있다. ADHD 또는 고혈압은 예를 들면, 본 명세서에 개시된 제제의 투여 전, 투여 동안 및 투여 후에 개체의 신체 검사에 의해 진단 및/또는 모니터링될 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명의 구체예를 설명한다. 아드레날린 조절부전 및 그의 관련된 합병증의 치료 또는 예방에서 사용하기 위해 요구되는, 추가적인 물질(agent)의 존재 또는 부재 하에, 작용제의 양. 및 친수성 매트릭스 및 방출-지연제의 성분들 대비 그의 비는 넓은 범위 내에서 변할 수 있고 특정한 개체의 개별적인 요구에 따라 조정될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 본 발명의 넓은 범위를 표시하는 수치 범위 및 파라미터에도 불구하고, 특정한 실시예에서 표시된 수치값은 가능한 한 정확하게 보고된다. 그러나, 수치값은 내재적으로 그들의 개별적인 측정값(예를 들면, 중량)에서 발견되는 표준 편차로부터 필연적으로 초래되는 일부 오차를 포함한다.
도 1A 및 1B는 Clonicel-Fasted (치료군 A), Clonicel-Fed (치료군 B) 및 Catapres-Fasted (치료군 C)의 투여 후 평균 클로니딘 농도-시간 프로파일을 도시한다.
도 2는 즉시 방출 조성물(immediate release composition) 대비 본 명세서에 개시된 대표적인 지연 방출 조성물(extended release composition)의 예측된 곡선하 면적(area under the curve, AUC) 혈장 수준의 그래프 표현이다.
도 3은 23일차 및 25일차 치료군에 의한 평균 클로니딘 농도-시간 프로파일을 도시한다. 3개의 치료군에 대한 평균 농도는 약 400 pg/mL 내지 1800 pg/mL의 범위였다. 혈장 농도는 투여량의 증가에 비례하여 증가되었고, 투여간 구간(inter-dosing interval)에서도 상당히 유지되고, 23일차와 25일차 간에 매우 유사했다.
도 4는 23일차, 25일차, 및 26일차에 평균(±SD) 항정 상태 최저(trough) 클로니딘 농도를 도시한다. 투여량의 함수로 25일차에 대한 Cmax, Cmin, AUCτ, 및 CL/F 값을 도시하는 것에 의해 투여량과 유래된 PK 파라미터 간의 관계를 조사하였다. 도면에 표시된 바와 같이, 이 3개의 노출 파라미터는 투여량과 비례하여 증가하는 것으로 보이나, CL/F는 투여 범위 전체에서 약간 감소되었다.
도 5는 수축기 혈압과 클로니딘 Cmax 간의 S자형(sigmoidal) Emax 관계를 도시한다.
도 6A, 6B 및 6C는 평균 주간 SBP(systolic blood pressure), DBP (diastolic blood pressure), 및 기준시점(baseline)부터 26일차까지의 변화를 보여준다.
도 7A 및 7B는 기준시점 및 26일차부터 28일차까지 관찰된 평균 주간 수축기 혈압 및 확장기 혈압을 도시한다. 데이터로부터 입증된 바와 같이, 연구 투약(study medication)이 갑자기 중단되었으나, SBP와 DBP 주간 값은 벗어남(overshoot) 없이 투여 후 48시간 동안 점진적으로 기준선으로 복귀되었다.
도 8A, 8b 및 8C는 기준시점 및 26일차에 치료에 의한 평균 SBP 프로파일을 도시한다.
도 9A, 9B 및 9C는 기준시점 및 26일차에 치료에 의한 평균 DBP 프로파일을 도시한다.
도 1OA, 1OB 및 1OC는 기준시점 및 26일차에 치료에 의한 평균 심박수 프로파일을 도시한다.
하기의 실시예는 한정하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1
정제 제조
하기와 같이 프리블렌드(preblend)를 제조하였다: API (클로니딘 HCl, USP; Spectrum Chemical, New Brunswick, NJ); 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (Hypromellose, USP; Methocel® KlOOM Premium, Dow Chemical), 락토오스 담체인, 20 메쉬(mesh)를 통해 미리-스크리닝된 락토오스 모노히드레이트(lactose monohydrate) NF 316 Fast Flow® (Formost Farms, WI)(정제 1 및 2)를 V-블렌더에서 혼합하고 수집하였다.
상기에서 형성된 프리블렌드를 미리-스크리닝된 부분 호화 전분(partially pregellatinized starch), NF (Starch 1500®; Colorcon, PA); 소디움 라우릴 술페이트(Spectrum Chemical, NJ) 및 콜로이드 실리콘 디옥시드(Cab-O-Sil® M-5P; Cabot, MA)와 2 qt. V-블렌더에서 조합하고; 약 8분 동안 혼합하고; 뒤이어 미리-스크리닝된 마그네슘 스테아레이트를 충진하고 3분간 더 혼합하였다. Fette 120Oi Tablet Press를 이용하여 분말을 펠렛화하여 정제 1을 제조하였다. 락토오스의 특정한 종류 및 입자 크기에 따라 분말화된 블렌드의 건식 압밀(dry compaction) 전 또는 후에 락토오스 담체를 첨가할 수 있다. 유사한 방식으로, 추가적인 정제 2-4를 제조하였고, 그들의 조성이 표 1에 요약된다. 정제 5도 제조하였으며, 그 조성은 표 1에 요약된다.
상기 정제들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지된 필름 코팅 조성물로 필름-코팅될 수 있다. 코팅은 정제의 외관 및/또는 풍미 및 그들의 삼킴 용이성을 개선하기 위해 적용될 수 있다. 정제를 코팅하는 것은 안정성 및 저장-수명(shelf-life)를 개선시킬 수 있다. 적합한 코팅 제제는 예를 들면, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 예를 들면, 히드로멜로오스(hypromellose) 2910와 같은 필름-코팅 중합체, 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 가소제, 티타늄 디옥시드와 같은 유백제(opacifier), 및 활석과 같은 필름-평탄제(film smoothener)를 포함한다. 적합한 코팅 용매는 물 및 유기 용매이다. 유기 용매의 예는 알코올, 예를 들면, 에탄올, 또는 이소프로판올, 케톤, 예를 들면, 아세톤, 또는 할로겐화 탄화수소, 예를 들면, 염화메틸렌이다. 선택적으로, 코팅은 API의 즉각적인 방출 및 따라서 API에 의해 치료되는 증상의 즉각적인 해소를 제공하기 위해 하나 이상의 API의 치료적 유효량을 포함할 수 있다. Surelease® (Colorcon, PA)와 같은 에틸셀룰로오스 코팅이 팬 코터(pan coater) 또는 유동상 코터(fluidized coater)에서 정제에 적용될 수 있다.
표 1
제제 대비 wt % 중량(mg)/정제
프리-블렌드(pre-blend)
클로니딘 HCl, USP 0.1%
락토오스 모노히드레이트, NF(316 Fast Flow®, 변형 분무-건조) 44.1%
HPMC, USP(Methocel® K100M Premium CR, Dow) 55.8%
합계 100.0%
정제 1
클로니딘 HCl, USP 0.07% 0.1
락토오스 모노히드레이트, NF(316 Fast Flow®, 변형 분무-건조) 64.0% 96.0
HPMC, USP(Methocel® K100M Premium CR, Dow) 35.0% 52.5
콜로이드 실리콘 디옥시드, NF(Cab-O-Sil® M-5P) 0.2% 0.3
마그네슘 스테아레이트, NF 0.73% 1.1
합계 100.0% 150.0
정제 2
프리-블렌드 68.1% 81.7
부분 호화 전분, NF (Starch 1500®) 30.7% 36.9
콜로이드 실리콘 디옥시드, NF(Cab-O-Sil® M-5P) 0.20% 0.2
마그네슘 스테아레이트, NF 1.0% 1.2
합계 100.0% 120.0
정제 3
프리-블렌드 68.1% 81.7
부분 호화 전분, NF (Starch 1500®) 25.7% 30.9
소디움 라우릴 술페이트(SLS) 5.0% 6.0
콜로이드 실리콘 디옥시드, NF(Cab-O-Sil® M-5P) 0.2% 0.2
마그네슘 스테아레이트, NF 1.0% 1.2
합계 100.0% 120.0
정제 4
클로니딘 HCl, USP 0.08% 0.1
소디움 라우릴 술페이트(SLS) 1.7% 2.0
락토오스 모노히드레이트, NF(316 Fast Flow®, 변형 분무-건조) 30.0% 36.0
HPMC, Type 2208, USP(Methocel® K100M Premium CR) 38.0% 45.6
부분 호화 전분, NF (Starch 1500®) 29.1% 34.9
콜로이드 실리콘 디옥시드, NF(Cab-O-Sil® M-5P) 0.2% 0.2
마그네슘 스테아레이트, NF 1.0% 1.2
합계 100.0% 120.0
정제 5
클로니딘 HCl, USP(SIMS) 0.333% 0.4
소디움 라우릴 술페이트(SLS), NF(Spectrum) 5.933% 7.00
락토오스 모노히드레이트, NF(316 Fast Flow®, 변형 분무-건조) 27.500% 33.00
히프로멜로오스, Type 2208, USP(Methocel® K100M DC 등급) 38.000% 45.60
부분 호화 전분, NF (Starch 1500®) 27.383% 32.86
콜로이드 실리콘 디옥시드, NF(Cab-O-Sil® M-5P) 0.200% 0.24
마그네슘 스테아레이트, NF 0.750% 0.90
합계 100.00% 120.00
실시예 2
활성물질 방출 프로파일(Active Release Profile)
pH 2 매질에서의 USP 패들(paddle) 방법(500 mL, 50 RPM)을 이용한 정제 2 및 3으로부터의 클로니딘의 용해의 실험 결과가 도 1에 도시된다. 방출 프로파일은 시간의 함수로서 매질로부터 용해된 % 클로니딘으로 표현된다. 방출-지연제의 존재 및 부재 하의 친수성 매트릭스로부터 클로니딘의 연장된 방출 프로파일이 그래프로 도시된다. 도 1에 표시된 바와 같이, 방출 지연제를 포함하는 정제 3은 방출 지연제를 포함하지 않는 정제 2에 비해, 클로니딘의 0차 및 1차 방출 프로파일을 제공했다.
실시예 3
단일 투여량 약동학의 임상 연구
3회의 치료 기간 각각 동안, 개체들은 무작위 순서로 하기의 치료제 중 하나를 받았다: 공복(fasting) 동안 Clonicel (클로니딘 HCl 지속 방출형) 0.1 mg, 표준화 식사 후 Clonicel 0.1 mg 및 공복 동안 Catapres (클로니딘 HCl 즉시 방출형) 0.1 mg. 혈장 클로니딘의 측정을 위한 혈액 시료를 투여 전 및 투여 48시간 후에 채취하였다. 7일의 최소 약효세척(washout) 기간이 투여량 투여를 분리시켰다. 총 15명의 건강한 남성 및 여성의 연구 대상 개체가 본 연구에 참여하였다.
Clonicel의 투여 후에, 최대 클로니딘 농도는 Catapres 투여 후의 클로니딘 농도에 비해 더 낮았고 더 이후의 시점에 나타났다. 본 연구에서, Clonicel-공복상태(Clonicel-fasted) 투여 후 Cmax는 Catapres Cmax 값의 약 50%였다(235 ± 34.7 pg/mL vs. 443 ± 59.6 pg/mL). 최대 농도에 도달하는 평균 시간(Tmax)도 2.07 시간인 Catapres에 비해 더 길어서 Clonicel-fasted의 경우 6.80 시간이었다. Clonicel-fasted 및 Catapres의 투여 후 클로니딘의 겉보기(apparent) 반감기의 평균 추정값은 각각 12.67 시간 및 12.52 시간으로 유사했다. ANOVA 모델을 이용한 비교의 경우, Clonicel-fasted vs. Catapres 후 ln(Cmax)에 기반한, 클로니딘의 최대 노출을 비교하기 위한 90% 신뢰구간은 80% 내지 125% 한계 내에 있지 않았다. 그러나, ln(AUClast) 및 ln(AUCinf)에 기반한, 총 전신 노출(total systemic exposure)을 비교하기 위한 90% 신뢰 구간은 80% 내지 125% 한계 내에 속해서, 클로니딘의 총 전신 노출은 clonicel-fasted 및 catapres의 투여 후 유사하다는 것을 나타냈다. 클로니딘 혈장 농도-시간 프로파일은 공복 상태 및 섭식(fed) 상태 하에서 Clonicel의 투여 후 유사했다. 본 연구에서, Tmax 값은 6.80 시간(공복) 및 6.50 시간(섭식)이었고, 클로니딘 농도는 각 조건 하에서의 투여에 대해 유사했다. 음식은 Clonicel의 제거 반감기(elimination half-life)에 대해 영향을 미치지 않았다(공복시 12.67 시간 vs. 섭식시 12.65 시간). 클로니딘 Cmax, AUClast, 및 AUCinf 비(섭식 vs. 공복)는 80% 내지 125%의 90% 신뢰 구간 내에 존재했고, 이는 음식이 Clonicel 제제로부터 클로니딘의 흡수 속도 또는 정도에 유의성있는 효과를 갖지 않는다는 것을 보여준다. 전체적으로, Clonicel의 혈장-농도 시간 프로파일은 공복 상태 하에서 Catapres에 비해 지연되고 보다 지속적이었고, 음식의 존재에 의해 영 향받지 않았다. 데이터가 표 2, 3 및 4에 표시된다.
표 2. 클로니딘의 약동학적 파라미터
Figure 112009074729338-PCT00002
표 3. Clonicel-공복(치료군 A) vs. Catapres-공복(치료군 C)의 로그-변환된 전신 노출(systemic exposure) 파라미터의 통계적 분석
Figure 112009074729338-PCT00003
표 4. Clonicel-섭식(치료군 B) vs. Catapres-공복(치료군 C)의 로그-변환된 전신 노출 파라미터의 통계적 분석
Figure 112009074729338-PCT00004
실시예 4
항정-상태 혈장 농도의 임상적 연구
Clonicel의 3가지 경구 투여 계획, 0.2, 0.4, 및 0.6 mg/일의 항정-상태 약 동학 및 약역학의 4-주(28일), 다중-중심, 이중-맹검, 랜덤화 병렬 그룹 연구(multi-center, double-blind, randomized, parallel group study)를 수행하였다. 이 연구에서 투여량은 고혈압에 대해 처방된 클로니딘의 권장되는 통상적인 경구 1일 투여량 범위 및 선택된 투여량이 고혈압의 치료에서 효능과 연관된 혈장 클로니딘 농도의 범위(0.2 내지 2.0 ng/mL)를 제공할 것이라는 기대에 근거하여 선택하였다. 모든 투여량은 투여 간에 12시간의 간격을 두고, 분리된 투여 일정, 즉, 0.1, 0.2 및 0.3 mg b.i.d.로 투여하였다. 3개의 치료군 중 하나에 무작위로 할당된 최소 36명의 평가가능한 환자(치료군당 12명)를 확보하기 위해 총 40명의 환자의 등록을 예상하였다. 치료군으로의 무작위 할당 전에, 환자들은 복용 중인 항고혈압제의 2-주 약효세척기를 가졌다. 치료 기간 동안, 할당된 표적 투여량을 달성하기 위해, 단계적으로 확대되는 적정 일정(escalating titrating schedule)을 수행하였다. 적합한 모니터를 이용한, 활동 혈압 측정(Ambulatory blood pressure monitoring, ABPM)을 투여 전 기준선(baseline) 및 투여 마지막 날(26일차)에 수행하였다. 클로니딘의 항정-상태 혈장 농도를 측정하기 위한 10개의 혈액 시료를 투여 전 및 23일차 및 25일차에 각각 오전 투여 후 12시간의 기간에 대해 채취하였다. 환자들은 26일 투여 기간의 종료 후에 즉시 연구 투약을 중단하였고, 혈압 및 안정성 평가를 위해 48시간(27일차 및 28일차) 동안 격리되었다. 모든 환자들을 ABPM 데이터와 PK 분석을 위한 혈액 시료의 확보를 필요로 하는 모든 연구 기간 동안 특별히 연구 유닛에 거주시켰다. PK/PD 집단(0.2 mg/일 및 0.4 mg/일 그룹당 12명; 0.6 mg/일 그룹당 15명)에 39명의 환자, 및 안정성 집단(0.2 mg/일 그룹의 12 명; 0.4 mg/일 및 0.6 mg/일 그룹 당 15명)에 42명의 환자가 있었다. 활성 물질은 0.1 mg 클로니딘 염산염을 포함하는 구형 백색의 Clonicel 0.1 mg 경구 지속 방출형 정제로 제제화하였다.
활성 물질의 항정-상태 혈장 농도에 도달하기 위해, 단계적으로 확대하는 적정 일정을 수행하였다. 일정은 표 5에 표시된다.
표 5
Figure 112009074729338-PCT00005
약동학과 본 연구의 26일차 내지 28일차에 수득된 ABPM의 결과 간의 상관관계를 위해 23일차 및 25일차에 연구 약물 치료 전 및 후에 미리-특정된 간격에 혈액 시료를 수득하였다. 비구획(noncompartmental) 분석을 이용하여 클로니딘에 대한 약동학적(pharmacokinetic) 파라미터를 계산하였다. 본 명세서에 정의된 바와 같이, 보고된 파라미터는 하기를 포함했다: 혈장 농도 대 시간의 개별적인 그래프의 조사에 의해 관찰된, 클로니딘의 최대 혈장 농도(Cmax); 혈장 농도 대 시간의 개 별적인 그래프의 조사에 의해 관찰된, 투여부터 Cmax 까지의 시간(시)(Tmax); 혈장 농도 대 시간의 개별적인 그래프의 조사에 의해 관찰된, 클로니딘의 최소 혈장 농도(Cmin); (AUC0-τ)/τ (Cavg)로 계산된, 항정-상태에서 투여 간격 동안의 평균 농도; 항정-상태 데이터에 대한 변동비(fluctuation ratio)= Cmax/Cmin; 선형 사다리꼴 방법(linear trapezoidal method)을 이용하여 계산된, 항정-상태에서 12-시간 투여 간격 동안의 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUCτ); 및 투여된 투여량을 AUCτ로 나눈 값으로 계산된 항정-상태에서의 겉보기 경구 제거율(apparent oral clearance)(CL/Fss). 실제 혈액 시료 채취 시간과 투여량 투여 시간을 이용하여 개별적인 환자 약동학 분석을 수행하였다. 정량 한계 미만(below the limit of quantification, BLQ)인 농도-시간 데이터는 기술적 통계치(descriptive statistics)의 계산을 위해 0(0.00 pg/mL)으로 처리하였다. 약동학적 분석에서, BLQ 농도는 시간 0 부터 최초의 정량가능한 농도가 관찰되는 시점까지 0으로 처리하였다; 끼여있는(embedded) BLQ 및/또는 최종 BLQ 농도는 "결실(missing)"로 처리하였다. WinNonlin® version 5.2 (Pharsight Corp)를 이용하여, 23일차 및 25일차 클로니딘의 혈장 농도로부터 비-구획 약동학적 파라미터를 계산하였다. Clonicel은 체중 또는 크기와 독립적으로, 고정된 투여량으로 투여되었기 때문에, CL/F 값을 kg 당 기준으로 체중에 대해 정규화시켰다. 각각의 계획된 평가 시점에서 모든 유래된 약동학적 파라미터 및 혈장 농도를 기술적 통계치(평균, 평균의 표준 오차, 표준 편차, 변동 계수, 중앙값, 범위 및 관찰 횟수)로 요약하였다. 개별적인 개체 및 평균(주어진 투여량 수준에 대한 평균) 혈장 농도 대 시간 데이터의 그래프 표현도 생성하였다.
약역학적 데이터(ABPM 측정값)의 초기 평가는 3개의 치료군 모두에서 평균 수축기 혈압 및 확장기 혈압의 감소를 가져오는 Clonicel의 효과를 평가하였다. 세 개의 치료군에 대한 평균 기준시점(baseline) ABPM 데이터를 26일차(치료의 마지막 날) 및 27일차와 28일차에 수득된 평균 데이터와 비교하였다. 기준 시점의 혈압 프로파일과 치료 26일차의 혈압 프로파일을 비교하기 위해 개별적인 환자 ABPM을 이용하여 보다 상세한 PK/PD 분석을 수행하였다. 약동학적 데이터를 항정 상태에서 25일차에 주간 투여 간격에 대해 수집하였기 때문에, 주간(0시 내지 12시) 간격을 본 분석에서 이용하였다. 투여간 간격(inter-dosing interval)의 말단(tail end)에서 효과의 유지를 조사하기 위해, 각 환자에 대해, 기준시점과 26일차 투여간 간격의 최종 두 시간(11시간차 및 12시간차)의 SBP, DBP, 및 HR 값간의 차이를 계산하였다. 기준시점과 최종 두 개의 측정 시점 간의 이 차이의 유의성을 테스트하기 위해, 양측 t-검정(paired t-test)을 수행하였다. 클로니딘의 혈압에 대한 효과를 정량하기 위해 취해진 방법은 기준 시점과 26일차에 BP 대 시간 곡선하 면적(AUCBP)의 차이를 계산하는 것이었다. 약역학적 효과와 투여량의 관계를 파악하고, PK/PD 분석을 수행하기 위해 이 값들을 이용하였다.
약역학적 효과와 AUCτ, Cmax, 및 Cmin을 포함한 약동학적 파라미터 간의 관계를 하기와 같은 S자형(sigmoidal) Emax 모델을 이용하여 평가하였다: E = (Emax·Cγ) / (Cγ + EC5O γ), 상기에서, E는 주어진 농도에서 관찰된 약리적 효과의 크기이고; C 또는 AUC는 약리적 효과를 생성하는 약물 농도 또는 AUC이며; Emax는 추정된, 최대 약리적 효과이고; EC50은 그 효과가 최대 효과의 50%인 농도이고; EC90은 그 효과가 최대 효과의 90%인 농도이며; γ는 E 대 C 관계에 대한 형상 인자(shape factor)(기울기의 가파름(steepness))이다.
약동학적 데이터의 분석
클로니딘 혈장 농도의 분석을 위해 항정 상태에서 각 환자로부터 총 21개의 혈액 시료, 23일차의 10개의 시료, 25일차의 10개의 시료 및 26일차의 1개의 시료를 채취하였다. 혈장 농도를 환자별로 개별적으로 표로 작성하고 도 3에 도시하였다. 3개의 치료군에 대한 평균 농도는 약 400 pg/mL 내지 1800 pg/mL의 범위였다. 상기 도면은 혈장 농도가 투여량의 증가에 비례하여 증가하고, 투여간 간격 동안에도 양호하게 유지되며, 23일차와 25일차 간에 매우 유사했다는 것을 보여준다. 항정-상태의 달성은 23일차, 25일차, 및 26일차의 오전 투여량 전의 평균 최저 농도를 요약하고 도시하는 것에 의해 확인하였다. 요약 데이터가 도 4에 도시된다. 상기 도면에 표시된 바와 같이, 혈장 클로니딘 농도는 23일차부터 시작하여 시료채취 기간 동안 항정-상태였다. 각군당 1회씩, 3회의 독립적이고, 반복적인-측정값 ANOVA 테스트를 수행하여 23일차, 25일차 및 26일차의 최저 수준이 통계적으로 상이하지 않다는 것을 확인했다. 0.2, 0.4, 및 0.6 mg 군에 대한 F 값 및 상응하는 p-값은 각각 F(2,22)=2.3, p=0.1237; F(2,20)=l.277, p=0.3008; F(2,28)=l7.15, p=0.53이었다. ANOVA 테스트 중 어느 것도 통계적 유의성에 도달하지 않았고, 이는 3개의 시점과 항정 상태의 도달 간에 차이가 없다는 것을 확인했다.
최저점(trough)에서의 혈장 농도를 이용하여 개체내 변동(intra-subject variability)를 계산하였다. 개별적인 투여 단위간 약동학적 성능의 일관성의 지표로서 혈장 농도의 개체내 변동을 조사하는 것이 중요했다. 평균 개체내 변동 계수(coefficient of variation)는 매우 낮고, 세 그룹에 대해 10% 내지 12% 범위여서, 지속 방출형 제제가 일별로 클로니딘을 일정하게 전달한다는 것을 나타냈다.
각 환자에 대해 개별적으로 항정-상태 비구획 약동학적 파라미터를 계산하고, 23일차 및 25일차에 대해 치료군들에 대해 요약하였다. 표 6은 치료군별 및 치료일자별 주요 파라미터를 보여준다. 평균 Cmax 값은 0.2 mg 군에 대한 23일차의 553 pg/mL부터 0.6 mg 군에 대한 23일차의 1980 pg/mL 범위였다. Cmin 및 AUCτ에 대해서도 동일한 패턴이 명확하게 나타났다. 모든 투여량 수준에서, Tmax는 4 내지 5 시간으로 평균되었고, 개별적인 환자에 대한 전체 범위는 2 내지 8시간이었으나, 관찰된 Tmax의 대다수(>60%)는 4 내지 6시간에서 나타났다. 주요한 유도된 PK 파라미터의 경우, 변동 계수(CV)는 18% 내지 42% 범위였고, 보다 높은 투여량에서 보다 높은 CV가 관찰되어, 약동학적 노출에 있어서 낮은 개체간 변동(inter-subject variability)를 나타냈다. 전체적으로, 23일차와 25일차 간에 평균값의 큰 차이가 없었다. 항정 상태에서 CLONICEL® 제제의 지속-방출 특성은 3개의 치료군에 대해 관찰된 낮은 Cmax/Cmin 평균 비로부터 명백했다. 이 평균 비는 1.4 내지 1.5로 평균되어, 낮은 최고 대 최저 변동(peak to trough fluctuation)을 나타냈다. 도 4에서 투여된 투여량의 함수로서 25일차에 대해 Cmax, Cmin, AUCτ, 및 CL/F 값을 도시하여 투여량과 유도된 PK 파라미터간의 관계를 조사하였다. 상기 도면에 표시된 바와 같이, 3개의 노출 파라미터들은 투여량에 비례하여 증가하는 것으로 보이나, CL/F는 투여량 범위 전체에서 약간 감소했다.
표 6
Figure 112009074729338-PCT00006
약역학적 데이터의 분석
세개의 투여량 모두에서 Clonicel®의 투여는 주간, 야간 및 복합(composite) 24-시간 수축기 혈압 및 확장기 혈압의 의미있는 변화를 가져왔다. 기준시점(baseline)과 치료의 마지막 날인 26일차의 차이가 약역학적 관점에서 가장 중요한 것으로 간주되었다. 표 7은 기준시점(0일차), 및 26일차, 27일차 및 28일차의 평균 주간 수축기 혈압 및 확장기 혈압 관찰값을 요약하고; 도 6은 0일차 및 26일차의 데이터를 요약한다. 0.2 mg/일 내지 0.4 mg/일 투여량 수준에서 평균 주간 수축기 혈압 및 확장기 혈압의 (기준시점 대비)투여량-의존적 감소가 있었다(각각 평균 SBP의 15.5 mmHg 및 25 mmHg 감소, 및 각각 평균 DBP의 11.2 mmHg 및 16.6 mmHg 감소). 그러나, 0.6 mg/일의 고투여량은 혈압의 추가적인 감소를 가져오지 않아서(각각 평균 주간 SBP 및 DBP의 23.3 mmHg 및 16.9 mmHg 감소), 0.4 mg/일 초과에서의 혈압 제어의 평탄역(plateu)을 나타냈다. 연구 투약의 갑작스러운 중단 48시간 후에, 수축기 혈압과 확장기 혈압은 벗어남(overshoot) 없이 그들의 기준시점 값에 매우 근접하게 회복되었다. 혈압에 대한 효과는 모든 투여량에서 전체 12시간의 주간 투여 간격 동안 유지되었으나, 0.2 mg/일 투여량 및 투여 후 10시간 내지 12시간에 약간 낮았다.
표 7
Figure 112009074729338-PCT00007
Clonicel에 의한 치료의 갑작스러운 중단 후 잠재적인 반동성 고혈압을 조사하기 위해, 26일차에 PM 투여 후에 점진적 감소(tapering) 없이 연구 약물의 투여를 중단하였다. 이 마지막 투여량 후 48시간 동안 ABPM 평가를 지속하였다. 표 7 및 도 7은 기준시점 및 26일차 내지 28일차 동안 평균 주간 수축기 혈압 및 확장기 혈압 관찰값을 요약한다. 데이터로부터 명확하게 나타나는 바와 같이, 연구 투약을 갑작스럽게 중단하였음에도 불구하고, 투여 후 48시간 동안 SBP 및 DBP 주간 값은 벗어남(overshoot) 없이 모두 점진적으로 기준시점 수준으로 회복되었다.
투여의 마지막 날인 26일차에 오전 및 오후 투여량 간에 ABPM 데이터를 요약하고 도시(plot)하는 것에 의해 투여간 간격 동안 Clonicel의 약역학적 효과를 조사하였다. 비교를 위해, 동일한 시점 간에 기준시점(baseline)으로부터 수집된 ABPM 데이터도 요약하고 도시하였다. Clonicel 치료 동안 2명을 제외한 모든 환자에서 혈압의 감소를 관찰하였다: 1명의 환자(0.2 mg/일 치료군)에서 혈압 강하 효과는 미미했고 또 다른 1명의 환자(0.6 mg/일 치료군)에서는 혈압 강하 효과가 없었다. 평균 약역학적 효과 대 시간 데이터를 도 8, 9 및 10에 도시하였다. 이전의 요약에서 관찰된 바와 같이, 0.2 mg 군에서 오전 투여량의 혈압에 대한 효과의 크 기는 보다 높은 투여량에 의한 효과보다 더 낮은 것으로 보였다. 0.4 및 0.6 mg 군에서 투여간 간격에서 혈압 및 심박수에 대한 유사한 효과를 관찰하였다. 혈압에 대한 효과의 지속(duration)은 보다 높은 투여량에서는 12시간 주간 투여 간격 전체에 걸쳐 유지되었으나, 투여 후 10 내지 12시간에 그 크기는 더 작았다. 투여간 간격의 말미(tail end)에서 효과의 유지를 조사하기 위해, 각 환자에 대해 기준시점 및 투여간 간격의 마지막 2시간(11시간차 및 12시간차)의 SBP, DBP 및 HR 값의 차이를 계산하였다. 표 8은 치료군별 평균 차이를 요약하고 기준시점과 마지막 2회의 측정시점 간의 이 차이의 유의성에 대한 양측 t-검정(paired t-test)을 표시한다. 표에 표시된 바와 같이, 보다 높은 투여량 군에서 SBP 및 DBP에 대해 마지막 2회의 측정 시점에 일관성있게 통계적으로 유의성있는 차이가 유지되었으나, 0.2 mg/일 군에서는 보다 간헐적(intermittent)이었다. 0.6 mg 군에서 11시간차(Hour 11)와 기준시점 간의 차이를 제외하고는, 마지막 2회의 측정 시점에서 HR의 통계적으로 유의성있는 차이는 없었다.
표 8
Figure 112009074729338-PCT00008
Figure 112009074729338-PCT00009
약동학-약역학 관계
투여 25일차에 혈압 반응 데이터 및 Cmax, Cmin 및 AUCτ 값을 이용하여 약동학-약역학 모델링(Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling)을 수행하였다. 0의 약물 농도에서 약리적 효과가 없다는 가정 하에 S자형 Emax 모델(WinNonlin PD Model 105)을 이용하였다. 효과와 노출 간의 관계는 3개의 노출 파라미터 각각에 대해 확장기 혈압 및 수축기 혈압의 변화에 대해 유사했다. 중첩된 곡선 맞춤(superimposed curve fit)으로, Clonicel 투여량 수준에 의해 확인된, 관찰된 데이터의 대표적인 도면이 도 5에 도시된다. 일반적으로, S자형 Emax 모델이 혈압 효과와 클로니딘 농도 간의 관계를 잘 설명했다. 농도-반응의 기울기(γ)는 Clonicel의 0.2 mg 일일 투여량의 투여에 의해 제공된 낮은 농도에서 상당히 가파르다. 혈압에 대한 효과에 대한 모델 맞춤(model fit)을 위한 파라미터 추정치가 표 9에 요약된다. 이 결과들은 수축기 혈압에 대한 최대 반응의 50%를 생성하기 위해 요구되는 클로니딘 농도는 Cmax에 대해 458 pg/mL이고, Cmin에 대해 359 pg/mL라는 것을 나타낸다. 이 크기의 농도는 0.4 및 0.6 mg 그룹에서 일관성있게 달성되었으나, 0.2 mg 그룹에서는 그렇지 않았다. 수축기 혈압에 대한 클로니딘 효과에 대한 추정된 EC90은 각각 646 및 532 pg/mL의 Cmax 및 Cmin 농도가 요구된다는 것을 나타냈다. 0.4 및 0.6 mg 군의 환자 모두에서 500 pg/mL보다 높은 클로니딘 농도가 달성되었으나, 효과와 농도 간의 관계에 근거할 때, 0.4 mg/일을 초과하는 투여량의 증가로부터 더해지는 추가적인 잇점은 거의 없다는 것이 명확하다. 표 9의 데이터는 S자형 Emax 모델로부터의 PK/PD 파라미터를 요약한다.
표 9
Figure 112009074729338-PCT00010
Figure 112009074729338-PCT00011
클로니딘의 Clonicel 제제에 대한 지속 방출 프로파일을 12-시간 투여 간격에 대해 지연된 Tmax, 경감된 Cmax 및 클로니딘의 지속적인 농도, 및 투여 간격 전체에 대한 혈장 클로니딘 농도의 낮은 변동에 의해 확인했다. 낮은 변동은 지속 방출 제제에 의해 제공된 좁은 최고-대-최저 범위에 상응한다. 클로니딘 혈장 농도-시간 프로파일에서 낮은 개체내 변동은 항정 상태에서 2개의 12-시간 투여 간격에 대해 확립되었고, 이는 제제에 의한 클로니딘의 일정한 전달을 나타낸다. 혈압의 유의성있는 감소가 치료 동안 모든 투여량 수준에서 관찰되었고, 0.2 및 0.4 mg/일에서 투여량-관련 감소가 있었으나, 0.6 mg/일에서는 임상적으로 유의성있는 추가적인 잇점은 없었다. 효과는 투여간 간격에서 12시간 동안 내내 유지되었고, 특히, 0.4 및 0.6 mg/일 투여량에 대해 효과가 투여간 간격에서 12시간 동안 내내 유지되었다. PK/PD 모델링은 혈압 강하 및 심박수 효과는 항정-상태 AUCτ, Cmax, 및 Cmin 클로니딘 농도와 관련되고, 최적 효과는 0.4 mg/일 투여량 수준에서 관찰되었다.
본 청구의 범위 내에 속하는 다른 구체예들은 본 명세서의 검토 또는 본 명세서에 개시된 발명의 실시로부터 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 명백할 것이다. 실시예와 함께, 명세서는 예시적인 것으로만 간주되고, 본 발명의 범위 및 원리(spirit)는 청구항에 의해 표시되는 것으로 의도된다.

Claims (20)

  1. 경구 투여 제형(oral dosage form)으로서,
    (a) 상기 경구 투여 제형의 0.001 wt % 내지 0.5 wt %의 양의 α2-아드레날린 수용체 작용제; 및
    (b) 하기를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 친수성 매트릭스(matrix):
    (i) 상기 경구 투여 제형의 20 wt % 내지 80 wt %의 양의 하나 이상의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 에테르;
    (ii) 상기 경구 투여 제형의 20 wt % 내지 80 wt %의 양의 하나 이상의 전분, 락토오스, 또는 덱스트로오스; 및
    (iii) 금속 알킬 술페이트;를 포함하고,
    상기 경구 투여 제형을 상기 α2-아드레날린 수용체 작용제의 항정 상태(steady state) 혈장 농도를 갖는 개체에게 약 12시간 이하의 간격으로 투여한 후, 상기 작용제의 혈장 농도 최고-대-최저 비(peak-to-trough ratio)는 약 1.9 이하인 것인 경구 투여 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 α2-아드레날린 수용체 작용제는 클로니딘 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인 경구 투여 제형.
  3. 제2항에 있어서, 상기 클로니딘의 양은 상기 경구 투여 제형의 약 0.025 wt % 내지 약 0.40 wt %인 것인 경구 투여 제형.
  4. 제1항에 있어서, 상기 금속 알킬 술페이트의 양은 상기 경구 투여 제형의 약 1 wt % 내지 약 7 wt %인 것인 경구 투여 제형.
  5. 제1항에 있어서, 상기 금속 알킬 술페이트는 소디움 라우릴 술페이트인 것인 경구 투여 제형.
  6. 제1항에 있어서, 상기 혈장 농도 최고-대-최저 비는 약 1.6 이하인 것인 경구 투여 제형.
  7. 제1항에 있어서, 상기 α2-아드레날린 수용체 작용제의 양은 약 0.1 mg 내지 약 0.7 mg인 것인 경구 투여 제형.
  8. 아드레날린 조절부전(adrenergic dysregulation)의 치료를 필요로 하는 개체에게 약 12시간 이하의 간격으로 제1항의 경구 투여 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 아드레날린 조절부전을 치료하는 방법으로서,
    상기 개체는 상기 α2-아드레날린 수용체 작용제의 항정 상태 혈장 농도를 가지며, 상기 투여 후에, 상기 작용제의 혈장 농도 최고-대-최저 비는 약 1.9 이하이고,
    상기 아드레날린 조절부전이 치료되는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 아드레날린 조절부전은 고혈압, 심방 세동, 울혈성 심부전증, 기립성 저혈압, 수술후 통증, 난치성 암 통증, 두통, 분만 통증, 반사 교감신경 이상증(reflex sympathetic dystrophy), 좌불안석증(akathisia), 말초 신경병증, 신경병증성 구강 안면 통증(neuropathic orofacial pain), 당뇨병성 위마비(diabetic gastroparesis), 본태성 진전(essential tremor), 경막외마취후 전율(postepidural shivering), 마취후 전율(postanesthesia shivering), 하지불안 증후군(restless legs syndrome), 과긴장(hypertonicity), 과운동성 장애(hyperkinetic movement disorder), 뚜렛 증후군, 물질 금단, 급성 신경성 식욕부진(acute anorexia nervosa), 주의력결핍/과다활동 장애(ADHD), 고혈압, 행동 장애(conduct disorder), 양극성 장애, 공격, 기면증, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애(posttraumatic stress disorder), 수면 장애, 사회 공포증, 정신분열증, 궤양성 대장염 및 직장염, 구토, 시클로스포린-유도 신독성(nephrotoxicity), 갑상선 기능항진증(hyperthyroidism), 아동의 성장 지연(growth delay in children), 과다발한, 폐경후 홍조 및 안면 홍조(post-menopausal flushing and hot flashes)로 구성된 군으로부터 선택된 상태에서 나타나는 것인 방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 아드레날린 조절부전은 주의력결핍/과다활동 장애(ADHD)에서 나타나는 것인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 상기 α2-아드레날린 수용체 작용제는 클로니딘 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인 방법.
  12. 제8항에 있어서, 상기 경구 투여 제형의 (b)(iii) 금속 알킬 술페이트는 소디움 라우릴 술페이트인 것인 방법.
  13. 제8항에 있어서, 상기 혈장 농도 최고-대-최저 비는 약 1.3 내지 약 1.6인 것인 방법.
  14. 제8항에 있어서, 상기 경구 투여 제형에 존재하는 상기 α2-아드레날린 수용체 작용제의 양은 약 0.1 mg 내지 약 0.7 mg인 것인 방법.
  15. 경구 투여 제형으로서,
    (a) 상기 경구 투여 제형의 0.001 wt % 내지 0.5 wt %의 양의 α2-아드레날린 수용체 작용제;
    (b) 하기를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 친수성 매트릭스:
    (i) 상기 경구 투여 제형의 20 wt % 내지 80 wt %의 양의 하나 이상의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 에테르;
    (ii) 상기 경구 투여 제형의 20 wt % 내지 80 wt %의 양의 하나 이상의 전분, 락토오스, 또는 덱스트로오스; 및
    (iii) 금속 알킬 술페이트의 방출 지연제(release-retardant); 및
    (c) 선택적으로, 금속 스테아레이트 및/또는 콜로이드 실리카를 포함하는 경구 투여 제형.
  16. 제15항에 있어서, 상기 α2-아드레날린 수용체 작용제는 클로니딘 염산염인 것인 경구 투여 제형.
  17. 제15항에 있어서, 상기 클로니딘 염산염의 양은 상기 경구 투여 제형의 약 0.025 wt % 내지 약 0.40 wt %인 것인 경구 투여 제형.
  18. 제15항에 있어서, 상기 금속 알킬 술페이트의 양은 상기 경구 투여 제형의 약 1 wt % 내지 약 7 wt %인 것인 경구 투여 제형.
  19. 제18항에 있어서, 상기 금속 알킬 술페이트는 소디움 라우릴 술페이트인 것인 경구 투여 제형.
  20. 제19항에 있어서, 상기 소디움 라우릴 술페이트의 양은 약 2%인 것인 경구 투여 제형.
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