PL198797B1 - Zastosowanie wstępnie żelowanej skrobi - Google Patents

Zastosowanie wstępnie żelowanej skrobi

Info

Publication number
PL198797B1
PL198797B1 PL355096A PL35509600A PL198797B1 PL 198797 B1 PL198797 B1 PL 198797B1 PL 355096 A PL355096 A PL 355096A PL 35509600 A PL35509600 A PL 35509600A PL 198797 B1 PL198797 B1 PL 198797B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
use according
hydroxypropyl
cellulose
release
composition
Prior art date
Application number
PL355096A
Other languages
English (en)
Other versions
PL355096A1 (pl
Inventor
Roger Petrus Gerebern Vandecruys
Eugene Marie Jozef Jans
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8240051&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL198797(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL355096A1 publication Critical patent/PL355096A1/pl
Publication of PL198797B1 publication Critical patent/PL198797B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

1. Zastosowanie wst epnie zelowanej skrobi w ilo sci od 5 do mniej ni z 80% wagowo w kompo- zycji hydrofilowej o kontrolowanym uwalnianiu, zawieraj acej jeden lub wiele sk ladników aktywnych oraz jeden lub wiele lepkich polimerów hydrofilowych, w celu przeciwdzia lania niepo zadanemu od- dzia lywaniu si ly jonowej srodowiska uwalniaj acego na kontrolowane uwalnianie sk ladnika aktywnego (sk ladników aktywnych) z tej kompozycji. 22. Zastosowanie wst epnie zelowanej skrobi w ilo sci 5 do mniej ni z 80% wagowo w kompozycji hydrofilowej o kontrolowanym uwalnianiu, zawieraj acej jeden lub wiele sk ladników aktywnych oraz jeden lub wiele lepkich polimerów hydrofilowych, do utrzymywania kontrolowanego uwalniania sk lad- nika aktywnego (sk ladników aktywnych) z tej kompozycji, w srodowisku uwalniaj acym charakteryzuj a- cym si e zmienn a sila jonow a. 42. Zastosowanie wst epnie zelowanej skrobi w ilo sci od 5 do mniej ni z 80% wagowo, w kompo- zycji hydrofilowej o kontrolowanym uwalnianiu, zawieraj acej jeden lub wiele sk ladników aktywnych oraz jeden lub wiele lepkich polimerów hydrofilowych, do zapobiegania nag lemu uwolnieniu dawki z tej kompozycji, wzd lu z ca lego przewodu pokarmowego, zarówno w stanie na czczo jak równie z w stanie najedzonym. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie wstępnie żelowanej skrobi do zapobiegania nagłemu uwolnieniu dawki z kompozycji hydrofilowej o kontrolowanym uwalnianiu. Kompozycję hydrofilową o kontrolowanym uwalnianiu, szczególnie hydrofilową kompozycję nośnikową o kontrolowanym uwalnianiu oraz wytworzone z niej stałe postacie dawkowania, korzystnie stosuje się do podawania doustnego raz dziennie. Kompozycja hydrofilową o kontrolowanym uwalnianiu zawiera wstępnie żelowaną skrobię, jeden lub wiele składników aktywnych, jeden lub wiele lepkich polimerów hydrofilowych i ewentualnie substancje pomocnicze dopuszczone do stosowania w farmacji. Do korzystnych polimerów hydrofilowych zalicza się hydroksypropylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę.
W międzynarodowej publikacji patentowej numer WO 96/14070 ujawniono preparat o przedłużonym uwalnianiu do podawania doustnego, zawierający jako składnik aktywny winian L-cyzaprydu osadzony w nośniku składającym się z dwóch hydrofilowych, lepkich polimerów, szczególnie z hydroksypropylocelulozy i hydroksypropylometylocelulozy. Te polimery hydrofilowe pęcznieją w kontakcie z wodą, tworząc warstwę żelową z której stopniowo uwalniany jest składnik aktywny.
W mię dzynarodowej publikacji patentowej numer WO 97/24109 ujawniono dost ę pne biologicznie kompozycje farmaceutyczne oraz wytworzone z nich stałe postacie dawkowania, zawierające skuteczną farmaceutycznie ilość składnika aktywnego, od 80% do 98% (udział wagowy) wstępnie żelowanej skrobi, wprowadzonej do kompozycji jako dostępny biologicznie polimer i od 1% do 10% (udział wagowy) polimeru hydrofilowego tworzącego nośnik. Te postacie dawkowania charakteryzują się prawidłowym i przedłużonym obrazem uwalniania dla składnika działającego miejscowo lecz także dla leku działającego ogólnoustrojowo i nadają się do podawania doustnego, donosowego, doodbytniczego i dopochwowego.
Europejski opis patentowy numer EP 0299877 dotyczy tabletki zawierającej salbutamol albo jego pochodną, jednorodnie rozproszone w nośniku hydrofilowym, składającym się z co najmniej jednego hydrokoloidu celulozy o dużej masie cząsteczkowej jako środka spęczniającego, szczególnie hydroksypropylometylocelulozy o lepkości 15 Pa.s i z rozcieńczalnika, który to rozcieńczalnik składa się z jednego rozcieńczalnika właś ciwego i jednego rozcieńczalnika zagęszczającego, szczególnie wstępnie żelowanej skrobi kukurydzianej.
Europejski opis patentowy numer EP 0280613 dotyczy tabletki zawierającej jednorodną dyspersję dihydroergotaminy albo jedną z jej pochodnych w rozpuszczalnym w wodzie nośniku składającym się z jednej substancji polimerycznej rozpuszczalnej w wodzie albo z ich większej ilości, szczególnie hydroksypropylometylocelulozy i z rozcieńczalnika zawierającego co najmniej jedną pochodną skrobi, szczególnie wstępnie żelowanej skrobi kukurydzianej.
W europejskim opisie patentowym numer EP 0477061 zastrzega się tabletkę o przedł u ż onym uwalnianiu zawierającą 5-monoazotan izosorbidu w postaci jednorodnej dyspersji w nośniku hydrofilowym opartym na co najmniej jednym pęczniejącym składniku, szczególnie hydroksypropylometylocelulozie i co najmniej jednym rozcieńczalniku. Ten ostatni zawiera co najmniej jeden rozcieńczalnik właściwy i jeden rozcieńczalnik zagęszczający, wybrany z pośród takich polimerów jak skrobia i pochodne skrobi.
Wynalazek ujawniony w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5334393 należy do tej samej rodziny wynalazków co wyżej omówione rozwiązanie.
W opisie patentowym Wielkiej Brytanii numer GB 2,195,893 ujawnia się kompozycję farmaceutyczną o przewlekłym uwalnianiu, składającą się ze składnika farmakologicznie aktywnego, w mieszaninie z a) celulozą mikrokrystaliczną i b) hydroksypropylometylocelulozą, w której to mieszaninie stosunek wagowy a) do b) wynosi co najmniej 1:1, z tym zastrzeżeniem że gdy składnik aktywny nie jest wolną postacią kwasu acetylosalicylowego lub postacią jego soli, to składnik aktywny występuje także w mieszaninie z wstępnie żelowaną skrobią.
W międzynarodowej publikacji patentowej numer WO 97/04752 opisuje się kompozycję farmaceutyczną do podawania doustnego sprzężonych estrogenów. Te sprzężone estrogeny występują w postaci powłoki na jednej lub większej ilości substancji pomocniczych obejmujących hydroksypropylometylocelulozę i wstępnie żelowaną skrobię, przy czym tą ostatnia pełni rolę odpowiedniej substancji wiążącej.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 4806359 ujawniono matrycę do przedłużonego uwalniania ibuprofenu.
PL 198 797 B1
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 5635208 ujawniono stałą postać dawkowania zawierającą acetaminofen i chlorowodorek difenhydraminy oraz sposób granulowania w celu wytwarzania takiej postaci leku.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 5534496 ujawniono sposoby i kompozycje do wzmacniania transportu przez komórki nabłonkowe w miejscach śluzówkowych.
Preparaty farmaceutyczne o kontrolowanym uwalnianiu regulują uwalnianie w czasie, składnika lub składników aktywnych zawartych w preparatach i obejmują preparaty o długotrwałym, przewlekłym, powolnym, ciągłym, opóźnionym i przedłużonym uwalnianiu, które pozwalają na osiągnięcie leczniczych lub zamierzonych celów, niemożliwych do uzyskania za pomocą tradycyjnych postaci dawkowania takich jak roztwory lub postacie dawkowania do natychmiastowego rozpuszczania. Kontrolowane uwalnianie składnika aktywnego (składników aktywnych) umożliwia uproszczenie schematu dawkowania leków pacjenta, przez zmniejszenie ilości zalecanego dziennego przyjmowania leku i powoduje lepsze stosowanie się pacjenta do zaleceń. Przyjmowanie leku raz dziennie zamiast dwa razy dziennie lub kilka razy w ciągu dnia powinno skutkować pozytywnym oddziaływaniem na pacjenta.
Kontrolowane uwalnianie składnika aktywnego (składników aktywnych) z preparatu farmaceutycznego można osiągnąć przez jednorodne osadzenie składnika aktywnego (składników aktywnych) w nośniku hydrofilowym, którym jest rozpuszczalnym, częściowo rozpuszczalnym lub nierozpuszczalnym szkieletem z lepkich polimerów hydrofilowych utrzymywanych razem w wyniku oddziaływań fizycznych lub chemicznych, przez wzajemne oddziaływanie o charakterze jonowym lub krystalicznym, przez tworzenie się kompleksu, przez wiązania wodorowe albo w wyniku działania sił van der Waals'a. Ten nośnik hydrofilowy pęcznieje w kontakcie z wodą, dając w rezultacie ochronną warstwę żelową, z której składnik aktywny (składniki aktywne) jest (są) powoli, stopniowo, w sposób ciągły uwalniany w czasie, albo w wyniku dyfuzji przez szkielet polimeryczny, dzięki erozji warstwy żelowej, w wyniku rozpuszczenia polimeru albo w wyniku połączenia tych mechanizmów uwalniania. Do powszechnie stosowanych polimerów hydrofilowych, do otrzymywania nośników o kontrolowanym uwalnianiu, zalicza się polisacharydy, poliakrylany i poli(tlenki alkilenu).
Skuteczny, doustny preparat o kontrolowanym uwalnianiu, szczególnie preparat o kontrolowanym uwalnianiu stosowany raz lub dwa razy dziennie, zachowuje korzystnie swój farmakokinetyczny profil uwalniania w trakcie przemieszczania w przewodzie pokarmowym, tak aby uniknąć niepożądanych fluktuacji w stężeniach leku w osoczu krwi albo całkowitego, nagłego uwolnienia dawki. Sugeruje to, że preparat o kontrolowanym uwalnianiu powinien charakteryzować się korzystnym profilem kontrolowanego uwalniania i pozwalać szczególnie na uniknięcie nagłego uwolnienia dawki w środowiskach o różnej sile jonowej, ponieważ zawartość przewodu żolądkowo-jelitowego charakteryzuje się różnymi wartościami siły jonowej w różnych strefach tego przewodu.
Gdy preparat o kontrolowanym uwalnianiu podaje się pacjentom w stanie najedzonym, może wystąpić nagłe uwolnienie dawki zależne od pożywienia. Problem nagłego uwolnienia dawki w zależności od pożywienia u pacjentów w stanie najedzonym może być związany z wieloma czynnikami. Jednym z tych czynników są z pewnością siły mechaniczne wywierane przez żołądek na jego zawartość i tym samym na połknięty preparat. Innym czynnikiem jest siła jonowa soków trawiennych. Ponieważ występujące w przewodzie pokarmowym wartości siły jonowej zmieniają się nie tylko w zależności od strefy przewodu pokarmowego lecz także w zależności od spożytej żywności, preparat o kontrolowanym uwalnianiu powinien zapewniać takż e korzystny profil kontrolowanego uwalniania i szczególnie powinien pozwalać na uniknię cie nagł ego uwolnienia dawki niezale ż nie od tego czy pacjent jest na czczo czy jest najedzony. Siła jonowa soków trawiennych może zmieniać się w zakresie od około 0,01 do około 0,2 (Johnson i inni, 1993, Int. J. Pharm., 90, strony 151-159).
Siła jonowa, określana przeważnie symbolem μ, (czasami symbolem I) jest cechą charakterystyczną roztworu i jest zdefiniowana wzorem:
μ = 12 Σ cZ i
w którym ci oznacza stężenie molarne i-tego jonu, Zi oznacza ładunek tego jonu i sumowanie obejmuje wszystkie jony w roztworze (Martin, A., 1993, Physical Pharmacy, Williams & Wilkins, strony 134-135). Tak więc, siła jonowa jest właściwością roztworu a nie jakiegokolwiek poszczególnego jonu znajdującego się w roztworze. Siła jonowa jest uznawana za dobrą miarę nieidealności nadawanej przez wszystkie jony, jonom wytworzonym przez dany elektrolit w roztworze.
PL 198 797 B1
Wpływ siły jonowej otaczającego środowiska na rozpad, żelowanie i lepkość nośników hydrofilowych jest opisany w literaturze.
Mitchell i inni, (Pharmaceutical Technology. Controlled drug release, tom 2, edytorzy Wells, J.I., Rubinstein, M.H., Ellis Horwood Limited, strony 23-33, 1991) ujawniają wpływ elektrolitów na rozpad i żelowanie podłoża tabletek z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) K15M. W przypadku małej siły jonowej otaczającego środowiska nośniki HPMC nie zmieniają się pod wpływem elektrolitu i występuje hydratacja w wyniku której powstaje nietknięta warstwa żelowa. Jednakże, w przypadku pośrednich wartości siły jonowej, nośniki tracą kształt i integralność i gwałtownie rozpadają się. Tabletki przestają funkcjonować jako nośniki o kontrolowanym uwalnianiu ponieważ w przypadku zwiększonych stężeń składników roztworu środowiska żelowanie jest wstrzymywane w wyniku zmniejszenia się hydratacji. Tak więc, elektrolity obecne w otaczającym środowisku mogą modyfikować profil uwalniania leków z noś ników HPMC. Same leki mogą takż e wpł ywać na hydratację i tym samym na ż elowanie HPMC. Dlatego, leki mogą pełnić aktywną rolę w ustaleniu ich własnego uwalniania (Mitchell i inni, Int. J. Pharm., 1993, 100, strony 165-173). W konsekwencji, wprowadzenie leków do nośników HPMC może dać w wyniku niemożliwe do przewidzenia profile rozpuszczania i skutkiem tego niemożliwą do przewidzenia skuteczność leczniczą postaci dawkowania.
Charakterystyka pęcznienia tabletek zawierających nośnik z gumy Xantan w roztworach chlorku sodu o różnej sile jonowej jest opisana w Int. J. Pharm., 1995, 120, strony 63-72. W zakresie fizjologicznych wartości siły jonowej, pęcznienie tabletek zawierających nośnik z gumy Xantan wykazuje zależność odwrotnie proporcjonalną do stężenia soli.
Stwierdzono nieoczekiwanie, że wpływowi ujemnemu lub nawet wpływowi niszczącemu siły jonowej środowiska w którym następuje uwalnianie, na profil kontrolowanego uwalniania z nośnika hydrofilowego preparatu, można przeciwdziałać przez dodanie do kompozycji wstępnie żelowanej skrobi. Ten wpływ ujemny siły jonowej na profil kontrolowanego uwalniania hydrofilowej kompozycji nośnikowej można przypisać, jak to wspomniano powyżej, zmianom w hydratacji lepkich, hydrofilowych polimerów nośnikowych. Te polimery nośnikowe muszą konkurować o wodę hydratacyjną z substancjami rozpuszczonymi, które nadają siłę jonową środowiska w którym następuje uwalnianie. W konsekwencji, mogą nie ulegać hydratacji w takim zakresie, który zapewnia utworzenie się odpowiednio zintegrowanego nośnika o akceptowalnej odporności na rozpad. Hydratacja polimerów nośnikowych może w większości lub nawet całkowicie być powstrzymana, tak że nośnik rozpada się prawie natychmiast, na przykład w 15 minut po podaniu do środowiska w którym następuje uwalnianie. Przez wprowadzenie do kompozycji hydrofilowej wstępnie żelowanej skrobi, kontrolowane uwalnianie składnika aktywnego (składników aktywnych) z kompozycji o kontrolowanym uwalnianiu może być chronione lub utrzymywane w środowisku w którym następuje uwalnianie i w którym występuje zmieniająca się siła jonowa, szczególnie w środowisku w którym następuje uwalnianie i w którym wzrasta siła jonowa, dokładniej w środowisku w którym następuje uwalnianie i w którym wartość siły jonowej waha się aż do 0,4, jeszcze bardziej dokładnie w środowisku w którym następuje uwalnianie i w którym wartości siły jonowej są takie jakie napotyka się w warunkach fizjologicznych, to znaczy wzdłuż całego przewodu pokarmowego, zarówno w stanie na czczo jak i w stanie najedzonym i najdokładniej w środowisku w którym następuje uwalnianie i w którym wartości siły jonowej zawierają się w zakresie od około 0,01 do około 0,2.
Tak więc, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie wstępnie żelowanej skrobi w ilości od 5 do mniej niż 80% wagowo w kompozycji hydrofilowej o kontrolowanym uwalnianiu, zawierającej jeden lub wiele składników aktywnych oraz jeden lub wiele lepkich polimerów hydrofilowych, w celu przeciwdziałania niepożądanemu oddziaływaniu siły jonowej środowiska uwalniającego na kontrolowane uwalnianie składnika aktywnego (składników aktywnych) z tej kompozycji.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym wartość siły jonowej środowiska uwalniającego mieści się w granicach aż do 0,4.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym wartość siły jonowej środowiska uwalniającego jest taka, jaka występuje wzdłuż całego przewodu pokarmowego, zarówno w stanie na czczo jak również w stanie najedzonym.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym wartość siły jonowej środowiska uwalniającego mieści się w granicach od 0,01 do 0,2.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym środowiskiem uwalniającym jest przewód pokarmowy w stanie na czczo lub w stanie najedzonym.
PL 198 797 B1
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym kompozycja hydrofilowa o kontrolowanym uwalnianiu zawiera ponadto farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym kompozycja hydrofilowa o kontrolowanym uwalnianiu ma następujący skład:
składnik (-i) aktywny (-e) 0,01-50% wagowo;
lepki (-e) polimer (-y) hydrofilowy (-e) 0,01-80% wagowo; wstępnie żelowana skrobia 5 do <80% wagowo;
farmaceutycznie dopuszczalne środki pomocnicze w uzupełnieniu do 100% wagowo.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym procent wagowy wstępnie żelowanej skrobi w kompozycji hydrofilowej o kontrolowanym uwalnianiu mieści się w granicach od 5% do 15%.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym procent wagowy wstępnie żelowanej skrobi w kompozycji hydrofilowej o kontrolowanym uwalnianiu wynosi 5%.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym jeden lub wiele lepkich polimerów hydrofilowych wykazuje lepkość od 150 do 100000 mPa.s (lepkość pozorna 2% wodnego roztworu w 20°C).
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym procent wagowy jednego lub wielu lepkich polimerów hydrofilowych mieści się w granicach od 0,01 do 80%.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym jeden lub wiele lepkich polimerów hydrofilowych zawiera hydroksypropylocelulozę.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym jeden lub wiele lepkich polimerów hydrofilowych ewentualnie dodatkowo zawiera hydroksypropylometylocelulozę i w którym procent wagowy hydroksypropylocelulozy mieści się w granicach między 25% i 62%, a procent wagowy hydroksypropylometylocelulozy mieści się w granicach 0 do 16%.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym jeden lub wiele lepkich polimerów hydrofilowych zawiera hydroksypropylometylocelulozę.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym jeden lub wiele lepkich polimerów hydrofilowych zawiera hydroksypropylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym stosunek hydroksypropylocelulozy do hydroksypropylometylocelulozy mieści się w granicach od 1:5 do 5:1.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym stosunek hydroksypropylocelulozy do hydroksypropylometylocelulozy mieści się w granicach od 1:1 do 5:1.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym stosunek hydroksypropylocelulozy do hydroksypropylometylocelulozy mieści się w granicach od 3:1 do 5:1.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym kompozycja dodatkowo zawiera polimer rozpuszczalny w wodzie jako środek zwiększający szybkość rozpuszczania.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym polimerem rozpuszczalnym w wodzie jest hydroksypropylo-e-cyklodekstryna.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym składnikiem aktywnym jest 9-hydroksyrisperidon.
Innym aspektem wynalazku jest zastosowanie wstępnie żelowanej skrobi w ilości 5 do mniej niż 80% wagowo w kompozycji hydrofilowej o kontrolowanym uwalnianiu, zawierającej jeden lub wiele składników aktywnych oraz jeden lub wiele lepkich polimerów hydrofilowych, do utrzymywania kontrolowanego uwalniania składnika aktywnego (składników aktywnych) z tej kompozycji, w środowisku uwalniającym charakteryzującym się zmienną siłą jonową.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym wartość siły jonowej środowiska uwalniającego mieści się w granicach aż do 0,4.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym wartość siły jonowej środowiska uwalniającego jest taka, jaka występuje wzdłuż całego przewodu pokarmowego, zarówno w stanie na czczo jak również w stanie najedzonym.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym wartość siły jonowej środowiska uwalniającego mieści się w granicach od 0,01 do 0,2.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym środowiskiem uwalniającym jest przewód pokarmowy w stanie na czczo lub w stanie najedzonym.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym kompozycja hydrofilowa o kontrolowanym uwalnianiu ma następujący skład:
składnik (-i) aktywny (-e) 0,01-50% wagowo;
lepki (-e) polimer (-y) hydrofilowy (-e) 0,01-80% wagowo;
PL 198 797 B1 wstępnie żelowana skrobia 5 do <80% wagowo;
farmaceutycznie dopuszczalne środki pomocnicze w uzupełnieniu do 100% wagowo.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym procent wagowy wstępnie żelowanej skrobi w kompozycji hydrofilowej o kontrolowanym uwalnianiu mieści się w granicach od 5% do 15%.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym procent wagowy wstępnie żelowanej skrobi w kompozycji hydrofilowej o kontrolowanym uwalnianiu wynosi 5%.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym jeden lub wiele lepkich polimerów hydrofilowych wykazuje lepkość od 150 do 100000 mPa.s (lepkość pozorna 2% wodnego roztworu w 20°C).
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym procent wagowy jednego lub wielu lepkich polimerów hydrofilowych mieści się w granicach od 0,01 do 80%.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym jeden lub wiele lepkich polimerów hydrofilowych zawiera hydroksypropylocelulozę.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym jeden lub wiele lepkich polimerów hydrofilowych ewentualnie dodatkowo zawiera hydroksypropylometylocelulozę i w którym procent wagowy hydroksypropylocelulozy mieści się w granicach między 25% i 62%, a procent wagowy hydroksypropylometylocelulozy mieści się w granicach 0 do 16%.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym jeden lub wiele lepkich polimerów hydrofilowych zawiera hydroksypropylometylocelulozę.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym jeden lub wiele lepkich polimerów hydrofilowych zawiera hydroksypropylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym stosunek hydroksypropylocelulozy do hydroksypropylometylocelulozy mieści się w granicach od 1:5 do 5:1.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym stosunek hydroksypropylocelulozy do hydroksypropylometylocelulozy mieści się w granicach od 1:1 do 5:1.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym stosunek hydroksypropylocelulozy do hydroksypropylometylocelulozy mieści się w granicach od 3:1 do 5:1.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym kompozycja dodatkowo zawiera polimer rozpuszczalny w wodzie jako środek zwiększający szybkość rozpuszczania.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym polimerem rozpuszczalnym w wodzie jest hydroksypropylo-e-cyklodekstryna.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym składnikiem aktywnym jest 9-hydroksyrisperidon.
Dalszym aspektem wynalazku jest zastosowanie wstępnie żelowanej skrobi w ilości od 5 do mniej niż 80% wagowo, w kompozycji hydrofilowej o kontrolowanym uwalnianiu, zawierającej jeden lub wiele składników aktywnych oraz jeden lub wiele lepkich polimerów hydrofilowych, do zapobiegania nagłemu uwolnieniu dawki z tej kompozycji, wzdłuż całego przewodu pokarmowego, zarówno w stanie na czczo jak również w stanie najedzonym.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym kompozycja hydrofilowa o kontrolowanym uwalnianiu zawiera ponadto farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym kompozycja hydrofilowa o kontrolowanym uwalnianiu ma następujący skład:
składnik (-i) aktywny (-e) 0,01-50% wagowo;
lepki (-e) polimer (-y) hydrofilowy (-e) 0,01-80% wagowo;
wstępnie żelowana skrobia 5 do <80% wagowo;
farmaceutycznie dopuszczalne środki pomocnicze w uzupełnieniu do 100% wagowo.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym procent wagowy wstępnie żelowanej skrobi w kompozycji hydrofilowej o kontrolowanym uwalnianiu mieści się w granicach od 5% do 15%.
Korzystne zastosowanie według wynalazku, w którym procent wagowy wstępnie żelowanej skrobi w kompozycji hydrofilowej o kontrolowanym uwalnianiu wynosi 5%.
Korzystne zastosowanie według wynalazku, w którym jeden lub wiele lepkich polimerów hydrofilowych wykazuje lepkość od 150 do 100000 mPa.s (lepkość pozorna 2% wodnego roztworu w 20°C).
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym procent wagowy jednego lub wielu lepkich polimerów hydrofilowych mieści się w granicach od 0,01 do 80%.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym jeden lub wiele lepkich polimerów hydrofilowych zawiera hydroksypropylocelulozę.
PL 198 797 B1
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym jeden lub wiele lepkich polimerów hydrofilowych ewentualnie dodatkowo zawiera hydroksypropylometylocelulozę i w którym procent wagowy hydroksypropylocelulozy mieści się w granicach między 25% i 62%, a procent wagowy hydroksypropylometylocelulozy mieści się w granicach 0 do 16%.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym jeden lub wiele lepkich polimerów hydrofilowych zawiera hydroksypropylometylocelulozę.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym jeden lub wiele lepkich polimerów hydrofilowych zawiera hydroksypropylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym stosunek hydroksypropylocelulozy do hydroksypropylometylocelulozy mieści się w granicach od 1:5 do 5:1.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym stosunek hydroksypropylocelulozy do hydroksypropylometylocelulozy mieści się w granicach od 1:1 do 5:1.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym stosunek hydroksypropylocelulozy do hydroksypropylometylocelulozy mieści się w granicach od 3:1 do 5:1.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym kompozycja dodatkowo zawiera polimer rozpuszczalny w wodzie jako środek zwiększający szybkość rozpuszczania.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym polimerem rozpuszczalnym w wodzie jest hydroksypropylo-e-cyklodekstryna.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym składnikiem aktywnym jest 9-hydroksyrisperidon.
Użyte w niniejszym opisie określenie „środowisko w którym następuje uwalnianie” obejmuje wszystkie rodzaje środowisk ciekłych w których może następować uwalnianie składnika aktywnego (składników aktywnych) z kompozycji hydrofilowej o kontrolowanym uwalnianiu, to jest na przykład w środowiskach in vitro posiadających właściwości rozpuszczania lecz także w płynach ustrojowych, dokładniej w płynach żołądkowo-jelitowych.
Określenie „w celu utrzymywania kontrolowanego uwalniania składnika aktywnego (składników aktywnych) z kompozycji” oznacza, że składnik aktywny (składniki aktywne) jest (są) uwalniany (uwalniane) w czasie z kompozycji, powoli, stopniowo, w sposób ciągły, długotrwale, przewlekle lub w sposób przedłużony. Szczególnie, określenie „kontrolowane uwalnianie składnika aktywnego (składników aktywnych) z kompozycji” oznacza, że kompozycja nie uwalnia składnika aktywnego bezpośrednio po podaniu doustnym i że kompozycja umożliwia zmniejszenie częstości dawkowania, stosując definicję dla przedłużonego uwalniania wymiennie z definicją kontrolowanego uwalniania zgodnie z USP 24, strona 2059. Postać dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu, która to nazwa jest użyta synonimicznie z działaniem długotrwałym, uwalnianiem przewlekłym lub uwalnianiem przedłużonym, jest opisana w niniejszym jako postać dawkowania która umożliwia co najmniej dwukrotne zmniejszenie częstości dawkowania lub znaczące zwiększenie stosowanie się pacjenta do zaleceń albo zamierzeń terapeutycznych, w porównaniu z tradycyjną postacią dawkowania (na przykład w postaci roztworu albo tradycyjnej, stałej postaci dawkowania z natychmiastowym uwalnianiem leku).
Określenie „nagłe uwolnienie dawki” jest dobrze znane przez specjalistę i definiuje nagłe uwalnianie głównej części lub całego składnika aktywnego (składników aktywnych) wprowadzonego do kompozycji przeznaczonej do stosowania jako kompozycja o kontrolowanym uwalnianiu. Zamiast rozciągania uwalniania przez przedłużony okres czasu, całość dawki lub co najmniej jej główna część jest uwalniana w krótkim okresie czasu. Może to być powodem poważnych działań niepożądanych lub nawet zgonu, w zależności od rodzaju składnika aktywnego i jego siły działania.
Kompozycja hydrofilowa o kontrolowanym uwalnianiu, zawierająca wstępnie żelowaną skrobię, jeden lub wiele składników aktywnych, jeden lub wiele polimerów hydrofilowych i ewentualnie środki pomocnicze dopuszczone do stosowania w farmacji, charakteryzuje się tym, że wstępnie żelowana skrobia umożliwia utrzymywanie przez kompozycję kontrolowanego uwalniania wprowadzonego składnika aktywnego (składników aktywnych) w środowisku w którym następuje uwalnianie i w którym występuje zmieniająca się siła jonowa, szczególnie w środowisku w którym następuje uwalnianie i w którym wzrasta siła jonowa, dokładniej w środowisku w którym następuje uwalnianie i w którym wartość siły jonowej waha się aż do 0,4, jeszcze bardziej dokładnie w środowisku w którym następuje uwalnianie i w którym wartości siły jonowej są takie jakie napotyka się w warunkach fizjologicznych, to znaczy wzdłuż całego przewodu pokarmowego, zarówno w stanie na czczo jak i w stanie najedzonym i najdokładniej w środowisku w którym następuje uwalnianie i w którym wartości siły jonowej zawierają się w zakresie od około 0,01 do około 0,2. Kompozycja hydrofilowa o kontrolowanym uwalnianiu,
PL 198 797 B1 zawierająca wstępnie żelowaną skrobię, jeden składnik aktywny lub ich większą ilość, jeden lepki polimer hydrofilowy lub ich większą ilość i ewentualnie środki pomocnicze dopuszczone do stosowania w farmacji, charakteryzuje się tym, że wstępnie żelowana skrobia zapobiega nagłemu uwolnieniu dawki z tej kompozycji wzdłuż przewodu pokarmowego, zarówno w stanie na czczo jak i w stanie najedzonym, dokładniej wstępnie żelowana skrobia zapobiega nagłemu uwolnieniu dawki które zależy od pożywienia.
Kompozycja nadaje się szczególnie do podawania jednego lub wielu składników aktywnych:
(a) o krótkim okresie półtrwania, w zakresie od 4 do 8 godzin lub poniżej, który w przypadku tradycyjnych preparatów należy przyjmować w czasie dnia w dawkach podzielonych; albo (b) o wąskim wskaźniku terapeutycznym; albo (c) o odpowiedniej absorpcji na przestrzeni całego przewodu pokarmowego; albo (d) o względnie małej, skutecznej leczniczo dawce.
Odpowiednimi składnikami aktywnymi są takie, które po podaniu doustnym wywierają miejscowy skutek fizjologiczny, jak również takie które wywierają skutek ogólnoustrojowy. Do przykładów tych składników aktywnych należą:
- leki przeciwbólowe i przeciwzapalne (niesterydowe leki przeciwzapalne, fentanyl, indometacyna, ibuprofen, ketoprofen, nabumeton, paracetamol, piroksykam, tramadol, inhibitory cyklooksygenazy COX-2 takie jak celekoksyb i rofekoksyb);
- leki antyarytmiczne (prokainamid, chinidyna, werapamil);
- leki przeciwbakteryjne oraz przeciwpierwotniakowe (amoksycylina, ampicylina, benzatyna, penicylina, penicylina G, cefaklor, cefadroksyl, cefprozyl, ester acetoksyetylowy cefuroksymu, cefaleksyna, chloramfenikol, chlorochina, cyprofloksacyna, klarytromycyna, kwas klawulanowy, klindamycyna, doksycyklina, erytromycyna, sól sodowa flukloksacyliny, halofantryna, izoniazyd, siarczan kanamycyny, linkomycyna, maflochina, sól sodowa nafcyliny, kwas nalidyksowy, neomycyna, norfloksacyna, ofloksacyna, oksacylina, sól potasowa fenoksymetylopenicyliny, preparat złożony pirymetamina-sulfadoksyna, streptomycyna);
- antykoagulanty (warfaryna);
- leki przeciwdepresyjne (amitryptylina, amoksapina, butryptylina, klomipramina, dezypramina, dotiepina, doksepina, fluoksetyna, reboksetyna, amineptyna, selegilina, gepiron, imipramina, węglan litu, mianseryna, milnacypran, nortryptylina, paroksetyna, sertralina, 3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pirydyn-2(1H)-ylo]etylo]-2-metylo-4H-pirydo-[1,2-a]pirymidyn-4-on);
- leki przeciwcukrzycowe (glibenklamid, metformina);
- leki przeciwpadaczkowe (karbamazepina, klonazepam, etosuksymid, gabapentyna, lamotrygina, lewetiracetam, fenobarbital, fenytoina, prymidon, tiagabina, topiramat, walpromid, wigabatryna;
- ś rodki przeciwgrzybicze (amfoterycyna, klotrimazol, ekonazol, flukonazol, flucytozyna, gryzeofulwina, intrakonazol, ketokonazol, azotan mikonazolu, nystatyna, terbinafina, worikonazol);
- leki przeciwhistaminowe (astemizol, cynaryzyna, cyproheptadyna, dekarboetoksyloratadyna, feksofenadyna, flunaryzyna, lewokabastyna, loratydyna, norastemizol, oksatomid, prometazyna, terfenadyna);
- leki przeciwnadciś nieniowe (kaptopryl, enalapryl, ketanseryna, lizynopryl, minoksydyl, prazosyna, ramipryl, rezerpina, terazosyna);
- leki przeciwmuskarynowe (siarczan atropiny, hioscyna);
- ś rodki przeciwnowotworowe i antymetabolity (związki platyny, takie jak cysplatyna, karboplatyna; taksany, takie jak paklitaksel, docetaksel; tekany, takie jak kamptotecyna, kamptotecyna-11, topotekan; alkaloidy barwinka, takie jak winblastyna, windezyna, winkrystyna, winorelbina; pochodne nukleozydu i antagoniści kwasu foliowego, jak 5-fluorouracyl, kapecytabina, gemcytabina, merkaptopuryna, tioquanina, kladribina, metotreksadpt; środki alkilujące, takie jak iperyty azotowe, na przykład cyklofosfamid, chlorambucyl, chlormetyna, ifosfamid, melfalan albo nitrozomoczniki, na przykład karmustyna, lomustyna lub inne środki alkilujące, na przykład busulfan, dakarbazyna, prokarbazyna, tiotepa; antybiotyki, takie jak daunorubicyna, doksorubicyna, idarubicyna, epirubicyna, bleomycyna, daktinomycyna, mitomycyna; przeciwciało HER 2, takie jak trastuzumab; pochodne podofilotoksyny, takie jak etopozyd, tenipozyd; inhibitory transferazy farnezylowej; pochodne antrachinonu, takie jak mitoksantron);
- leki przeciw migrenie (alniditan, naratryptan, sumatryptan);
- leki przeciw chorobie Parkinsona (metanosulfonian bromokryptyny, lewodopa, selegilina);
- środki antypsychotyczne, hipnotyczne oraz uspokajające (alprazolam, buspiron, chlordiazepoksyd, chlorpromazyna, clozapina, diazepam, flupentyksol, flufenazyna, 9-hydroxyrisperidon, lorazepam,
PL 198 797 B1 mazapertyna, olanzapina, oksazepam, pimozyd, pipamperon, piracetam, promazyna, risperidon, selfotel, kwetiapina (Seroquel®), sertindol, sulpiryd, temazepam, tiotyksen, triazolam, trifluperidol, zyprazydon (Zeldox®), zolpidem);
- ś rodki przeciwudarowe (lubeluzol, tlenek lubeluzolu, riluzol, aptiganel, eliprodil, remacemid);
- ś rodki przeciwkaszlowe (dekstrometorfan, lewodropropizyna);
- leki przeciwwrusowe (acyklowir, gancyklowir, lowiryd, tywirapina, zydowudyna, lamiwudyna, zydowudyna + lamiwudyna, didanozyna, zalcytabina, stawudyna, abakawir, lopinawir, amprenawir, newirapina, efawirenz, delawirdyna, indinawir, nelfinawir, ritonawir, sakwinawir, adefowir, hydroksykarbamid);
- środki blokujące receptory β-adrenergiczne (atenolol, karwedilol, metoprolol, nebiwolol, propanolol);
- środki wpływające na siłę skurczu serca (amrynon, digitoksyna, digoksyna, milrynon);
- kortykosteroidy (dipropionian beklometazonu, betametazon, budesonid, deksametazon, hydrokortyzon, metyloprednizolon, prednizolon, prednizon, triamcinolon);
- środki odkażające (chlorheksydyna);
- środki moczopędne (acetazolamid, furosemid, hydrochlorotiazyd, izosorbit);
- enzymy;
- olejki aromatyczne (anetol, olejek anyżowy, olejek kminkowy, olejek kardamomowy, olejek kasjowy, cyneol, olejek cynamonowy, olejek goździkowy, olejek kolendrowy, olejek miętowy odmentolowany, olejek kopru ogrodowego, olejek eukaliptusowy, eugenol, imbir, olejek cytrynowy, olejek gorczyczny, olejek neroli, olejek z gałki muszkatołowej, olejek pomarańczowy, mięta pieprzowa, szałwia, mięta zielona, terpineol, tymianek pospolity);
- środki działające na układ żolądkowo-jelitowy (cymetydyna, cyzapryd, klebopryd, difenoksylat, domperydon, famotydyna, lansoprazol, loperamid, tlenek loperamidu, mesalazyna, metoklopramid, mosapryd, norcyzapryd, olsalazyna, omeprazol, pantoprazol, perprazol, prukalopryd, rabeprazol, ranitydyna, ridogrel, sulfalazyna);
- środki hemostatyczne (kwas E-aminokapronowy);
- leki hipolipemiczne (leki regulujące poziom lipidów) (atorwastatyna, lowastatyna, prawastatyna, probukol, simwastatyna);
- środki znieczulające miejscowo (benzokaina, lignokaina) ;
- opioidowe leki przeciwbólowe (buprenorfina, kodeina, dekstromoramid, dihydrokodeina, hydrokodon, oksykodon, morfina) ;
- leki parasympatykomimetyczne oraz przeciw demencji (AZT-082, eptastygmina, galantamina, metrifonat, milamelina, neostygmina, fizostygmina, takryna, donepezil, riwastygmina, sabkomelina, talsaklidyna, ksanomelina, memantyna, lazabemid) ;
- peptydy i proteiny (przeciwciała, bekaplermin, cyklosporyna, epoetyna, innnunoglobuliny, insulina);
- hormony płciowe (estrogeny: estrogeny sprzężone, etynyloestradiol, mestranol, estradiol, estriol, estrone; progestageny: octan chlormadynonu, octan cyproteronu, 17-di-acetylonorgestymat, dezogestrel, dienogest, dydrogesteron, dioctan etynodiolu, gestoden, 3-ketodezogestrel, lewonorgestrel, linestrenol, octan medroksyprogesteronu, megestrol, noretyndron, octan noretyndronu, noretysteron, octan noretysteronu, noretynodrel, norgestymat, norgestrel, norgestrienon, progesteron, octan kwingestanolu);
- środki pobudzające (syldenaf 11);
- środki rozszerzające naczynia krwionośne (amlodypine, buflomedyl, azotyn amylu, diltiazem, dipirydamol, nitrogliceryna, diazotan izosorbidu, lidoflazyna, molsydomina, nicardypina, nifedypina, pentoksyfilina, tetraazotan pentaerytrytolu);
ich N-tlenki, ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą dopuszczone do stosowania w farmacji oraz ich stereochemiczne postacie izomeryczne.
Do soli addycyjnych dopuszczonych do stosowania w farmacji zalicza się postacie soli addycyjnych z kwasem, które zwykle otrzymuje się w wyniku reakcji postaci zasadowej składnika aktywnego z odpowiednimi kwasami organicznymi i nieorganicznymi.
Składniki aktywne posiadające proton kwasowy można przekształcić w ich nietoksyczne postacie soli addycyjnej z metalem lub aminą w wyniku reakcji z odpowiednimi zasadami organicznymi i nieorganicznymi.
Określenie sól addycyjna obejmuje także wodziany i postacie addycyjne z rozpuszczalnikiem, które są możliwe do utworzenia że składnikami aktywnymi. Do przykładów takich postaci zalicza się na przykład wodziany, alkoholaty i tym podobne.
PL 198 797 B1
Do postaci N-tlenkowych składników aktywnych zalicza się te składniki aktywne, w których jeden lub kilka atomów azotu jest utlenionych do tak zwanego N-tlenku.
Określenie „stereochemiczne postacie izomeryczne” odnosi się do wszystkich możliwych form stereoizomerycznych, które mogą posiadać składniki aktywne. Dokładniej, centra stereogeniczne mogą posiadać konfigurację R- lub S- oraz składniki aktywne zawierające jedno wiązanie podwójne lub ich większą ilość, mogą posiadać konfigurację E- lub Z-.
Do interesującej grupy zalicza się składniki aktywne, które zostały opisane powyżej, z tym zastrzeżeniem że nie obejmuje ona salbutamolu, 5-monoazotanu izosorbidu, dihydroergotaminy, witaminy B12, sprzężonych estrogenów, kwasu acetylosalicylowego, fluorku, mikonazolu i triamcinolonu.
Do innej, interesującej grupy zaliczą się składniki aktywne które zostały opisane powyżej, z tym zastrzeżeniem że nie obejmuje ona salbutamolu, 5-monoazotanu izosorbidu, dihydroergotaminy, witaminy B12, sprzężonych estrogenów, kwasu acetylosalicylowego, fluorku, mikonazolu, triamcinolonu, acyklowiru, lamotryginy i paracetamolu w połączeniu z difenhydraminą.
Z uwagi na obecność jednego skł adnika aktywnego lub ich wię kszej iloś ci, przedmiotem obecnego wynalazku jest także opisana powyżej kompozycja hydrofilowa o kontrolowanym uwalnianiu, do stosowania jako lek.
Jak to opisano powyżej w niniejszym, kompozycja według obecnego wynalazku zawiera wstępnie żelowaną skrobię. Wstępnie żelowana skrobia jest produktem łatwo dostępnym, który można wytwarzać przez wstępne warzenie i suszenie skrobi. Jest ona szeroko stosowana w przemyśle spożywczym, w celu otrzymania lepkich past po przywróceniu w wodzie jej pierwotnej postaci.
Wstępnie żelowaną skrobię można otrzymać w wyniku:
• suszenia rozpył owego: wytworzone tym sposobem wstę pnie ż elowane skrobie są w postaci pustych kulek, zwykle z pęcherzykiem powietrza zamkniętym w środku, przy czym otrzymuje się je najpierw przez warzenie skrobi w wodzie i następnie przez rozpylanie gorącej pasty w komorze lub kolumnie suszącej;
• suszenia na walcach: wytworzone tym sposobem wstę pnie ż elowane skrobie są w postaci cząstek o wyglądzie przezroczystych, płaskich, nieregularnych płytek, przy czym zwykle produkty te są w podobny sposób warzone i następnie suszone na ogrzewanych walcach, z użyciem albo umieszczonych blisko siebie pary walców wyciskających lub pojedynczego walca z umieszczoną blisko listwą zgarniającą i w każdym przypadku otrzymuje się cienkie płatki które następnie miele się w celu otrzymania żądanego wymiaru czą stki;
• wytł aczanie lub suszenie w suszarce bę bnowej: wytworzone tym sposobem wst ę pnie ż elowane skrobie są w postaci pojedynczych cząstek, które są o wiele grubsze i bardziej nieregularne niż produkty otrzymane metodą suszenia na walcach, przy czym suszenie w suszarce bębnowej jest podobne do suszenia na walcach, z tą różnicą że nakłada się grubszą powłokę pasty niż na walce ogrzewane i następnie wysuszony produkt miele się w celu uzyskania żądanego wymiaru cząstki, natomiast w przypadku operacji wytłaczania, zwilżoną skrobię wtłacza się do przegrzanej komory przy działaniu dużych sił ścinających, następnie rozpręża się i równocześnie suszy w strumieniu powietrza pod ciśnieniem atmosferycznym.
Korzystną postacią wstępnie żelowanej skrobi jest woskowata skrobia kukurydziana suszona w suszarce bę bnowej, która jest dostę pna z firmy Cerestar Benelux BV (Breda, Holandia).
Zawartość procentowa (udział wagowy) wstępnie żelowanej skrobi w kompozycji hydrofilowej o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku, wynosi korzystnie w zakresie od około 0,01% do poniżej 80% (udział wagowy), korzystniej od około 0,01% do około 15%, jeszcze bardziej korzystnie od około 0,01% do około 5% i najkorzystniej wynosi około 5%.
Polimery hydrofilowe tworzące nośnik o kontrolowanym uwalnianiu, korzystnie uwalniają składnik aktywny (składniki aktywne) stopniowo, powoli, w sposób ciągły. Po podaniu, pęcznieją one w kontakcie z uwodnionym płynem, dając w wyniku lepką, regulującą uwalnianie leku warstwę żelową. Lepkość polimerów mieści się korzystnie w zakresach od 150 mPa.s do 100000 mPa.s (lepkość pozorna 2% wodnego roztworu w temperaturze 20°C). Do przykładów takich polimerów zalicza się:
- alkilocelulozy, takie jak metyloceluloza;
- hydroksyalkilocelulozy, na przykład hydroksymetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza i hydroksybutyloceluloza;
- hydroksyalkiloalkilocelulozy, takie jak hydroksyetylometyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza;
- karboksyalkilocelulozy, takie jak karboksymetyloceluloza;
- sole metalu alkalicznego karboksyalkiloceluloz, takie jak karboksymetyloceluloza sodu;
PL 198 797 B1
- karboksyalkiloalkilocelulozy, takie jak karboksymetyloetyloceluloza;
- estry karboksyalkilocelulozy;
- inne naturalne, półsyntetyczne albo syntetyczne polisacharydy, takie jak kwas alginowy, sole metalu alkalicznego i sól amonowa kwasu alginowego, karageniny, galaktomannozy, guma tragakantowa, guma arabska, guma guar, guma Xantan, skrobie/pektyny takie jak karboksymetyloamylopektyna sodu, pochodne chityny takie jak chitozan, polifruktany, inulina;
- poli(kwasy akrylowe) oraz ich sole;
- poli(kwasy metakrylowe) oraz ich sole, kopolimery metakrylanu;
- poli(alkohol winylowy);
- poliwinylopirolidon, kopolimery poliwinylopirolidonu z octanem winylu;
- połączenia poli(alkoholu winylowego) i poliwinylopirolidonu ;
- tlenki polialkilenu, takie jak poli(tlenek etylenu) i poli(tlenek propylenu) i kopolimery tlenku etylenu i tlenku propylenu.
Korzystnymi polimerami hydrofilowymi są polisacharydy, dokładnie pochodne celulozy i najdokładniej pochodne eterowe celulozy.
Najkorzystniejszymi pochodnymi eterowymi celulozy są hydroksypropylometyloceluloza i hydroksypropyloceluloza.
W handlu dostępne są hydroksypropyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza o różnych stopniach lepkości.
Stopień lepkości hydroksypropylometylocelulozy, stosowanej korzystnie zgodnie z wynalazkiem, zawiera się w granicach od około 3500 mPa.s do około 100000 mPa.s, szczególnie w granicach od około 4000 mPa.s do około 20000 mPa.s i najdokładniej stopień lepkości wynosi od około 6500 mPa.s do około 15000 mPa.s (lepkość pozorna 2% roztworu wodnego w temperaturze 20°C), na przykład hypromellose 2208 (DOW, Antwerpia, Belgia).
Korzystna jest hydroksypropyloceluloza, której lepkość wynosi poniżej 1500 mPa.s (lepkość pozorna 2% roztworu wodnego w temperaturze 20°C), szczególnie hydroksypropyloceluloza której lepkość zawiera się w granicach od około 150 mPa.s do około 700 mPa.s, korzystnie od 200 mPa.s do 600 mPa.s, na przykład Klucel EF® (Hercules, Wilminton, USA).
Stanowiące podłoże lepkie polimery hydrofilowe, głównie nadają preparatowi profil farmakokinetyczny kontrolowanego uwalniania. W zależności od ilości polimeru wprowadzonego do preparatu, można ustawiać profil uwalniania. Ilość lepkiego polimeru hydrofilowego w kompozycji według obecnego wynalazku może zawierać się korzystnie w granicach od 0,01% (udział wagowy) do 80% (udział wagowy). Ponadto, gdy stosuje się połączenia polimerów, wzajemny stosunek ilościowy tych polimerów wpływa także na profil uwalniania preparatu. Na przykład, gdy stosuje się jeden polimer hydrofilowy albo ich większa ilość, korzystnie pochodne celulozy, dokładniej hydroksypropylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę, zawartość procentowa (udział wagowy) hydroksypropylometylocelulozy zawiera się korzystnie w zakresie od 0% do około 16%, natomiast zawartość procentowa (udział wagowy) hydroksypropylocelulozy zawiera się korzystnie w zakresie od około 25% do około 62%. Stosunek hydroksypropylocelulozy do hydroksypropylometylocelulozy zawiera się korzystnie w zakresie od 1:5 do 5:1, korzystniej od 1:1 do 5:1 i najkorzystniej od 3:1 do 5:1.
Połączenie różnych polimerów umożliwia łączenie różnych mechanizmów za pomocą których składnik aktywny (składniki aktywne) jest (są) uwalniane z nośnika. Takie połączenie ułatwia dowolne regulowanie farmakokinetycznego profilu uwalniania preparatu. Jak wspomniano powyżej w niniejszym, istnieją trzy główne mechanizmy za pomocą których składnik aktywny może być uwolniony z nośnika hydrofilowego: rozpuszczanie się, erozja i dyfuzja. Składnik aktywny będzie uwalniany przez mechanizm rozpuszczania wtedy, gdy jest jednorodnie rozproszony w sieci przestrzennej nośnika z polimeru rozpuszczalnego. Nośnik będzie stopniowo rozpuszczał się w przewodzie pokarmowym i dzięki temu będzie stopniowo uwalniał swój ładunek. Polimer zawarty w nośniku może także stopniowo erodować z powierzchni nośnika, analogicznie uwalniając w czasie składnik aktywny.
Gdy składnik aktywny jest wprowadzony do nośnika wytworzonego z polimeru nierozpuszczalnego, to będzie on uwalniany na drodze dyfuzji: płyny żolądkowo-jelitowe penetrują nierozpuszczalny, podobny do gąbki polimer i dyfundują z powrotem obciążone lekiem.
Uwalnianie jednego składnika aktywnego lub ich większej ilości z nośnika zawierającego hydroksypropylocelulozę i hydroksypropylometylcelzę następuje w wyniku połączonego zespołu mechanizmów uwalniania. Z powodu wyższej rozpuszczalności hydroksypropylometylcelulozy w porównaniu z hydroksypropylocelulozą, ta pierwsza będzie stopniowo rozpuszczać się i erodować z nośnika, pod12
PL 198 797 B1 czas gdy ta druga będzie bardziej działać jako nośnik typu gąbki dla tej pierwszej, uwalniając składnik aktywny na drodze dyfuzji.
Oprócz składnika aktywnego (składników aktywnych), polimerów hydrofilowych i wstępnie żelowanej skrobi, kompozycja według obecnego wynalazku może ewentualnie zawierać także substancje pomocnicze dopuszczone do stosowania w farmacji, w celu ułatwienia wytwarzania, poprawienia ściśliwości proszku oraz wyglądu i smaku preparatu. Do tych substancji pomocniczych zalicza się na przykład rozcieńczalniki lub substancje wypełniające, substancje poślizgowe, substancje wiążące, substancje zapobiegające rozpadowi granulatów, środki przeciw zbrylaniu, substancje smarujące, substancje smakowe, barwniki i środki konserwujące.
Substancję wypełniającą można wybrać spośród rozpuszczalnych substancji wypełniających, takich jak na przykład sacharoza, laktoza, trehaloza, maltoza, mannitol, sorbit, inulina oraz spośród nierozpuszczalnych substancji wypełniających, takich jak na przykład wodorofosforan (V) wapnia, fosforan (V) wapnia, talk. Interesującą substancją wypełniającą jest laktoza, szczególnie monowodzian laktozy. Można stosować różne gatunki laktozy. Jednym z rodzajów laktozy, stosowanej korzystnie zgodnie z obecnym wynalazkiem jest monowodzian laktozy 200 mesz (DMV, Veghel, Holandia). Można także stosować korzystnie inny monowodzian laktozy, mianowicie monowodzian laktozy DCL 11 (DMV, Veghel, Holandia). Określenie DLC oznacza „Laktoza do bezpośredniego prasowania”. Liczba 11 jest odsyłaczem określającym producenta. Ten typ laktozy charakteryzuje się tym, że średnica 98% cząstek (udział wagowy) jest mniejsza od 250 μm, od 30% cząstek do 60% cząstek (udział wagowy) ma średnice 100 um i maksymalnie 15% cząstek (udział wagowy) ma średnicę mniejszą od 45 um.
Zawartość procentowa (wagowo) substancji wypełniającej zawiera się w granicach od 6% do 54% (udział wagowy).
Spośród opcjonalnych substancji pomocniczych, które może zawierać kompozycja nośnikowa, można wymienić takie środki jak: poliwinylopirolidon; skrobia; guma arabska; żelatyna; pochodne wodorostów morskich, na przykład kwas alginowy; alginian sodu i alginian wapnia; pochodne celulozy, takie jak na przykład etyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, które posiadają użyteczne właściwości wiążące i wspomagające granulację; substancje poślizgowe, takie jak krzemionka koloidalna, skrobia lub talk; substancje smarujące, takie jak stearynian magnezu i/lub palmitynian magnezu, stearynian wapnia, kwas stearynowy, glikol polioksyetylenowy, parafina ciekła, laurylosiarczan sodu lub laurylosiarczan magnezu; środki zapobiegające przywieraniu, takie jak talk i skrobia kukurydziana. Oprócz opisanych powyżej substancji pomocniczych dopuszczonych do stosowania w farmacji, kompozycja o kontrolowanym uwalnianiu według obecnego wynalazku może także zawierać cyklodekstryny lub ich pochodne, w celu polepszenia szybkości rozpuszczania się składnika aktywnego (składników aktywnych). W tym celu, zalecana ilość cyklodekstryny albo jej pochodnej może zastąpić równoważną ilość substancji wypełniającej.
Uwalnianie leku ze stałej, doustnej postaci dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu i następnie absorpcja leku z przewodu pokarmowego do krwioobiegu, jest zależna od szybkości rozpuszczania i może być powolna i nieregularna, szczególnie w przypadku leku który jest trudno rozpuszczalny w wodzie, słabo rozpuszczalny w wodzie, bardzo słabo rozpuszczalny w wodzie, praktycznie nierozpuszczalny w wodzie albo nierozpuszczalny w wodzie, jak to określa się zgodnie z USP 24 - strona 10.
W przypadku leku którego rozpuszczalność zależy od pH, uwalnianie leku z postaci dawkowania i z kolei absorpcja do krwioobiegu może zmieniać się podczas przemieszczania się dawki wzdłuż przewodu pokarmowego. Zjawisko to występuje szczególnie w przypadku leku alkalicznego, charakteryzującego się obniżaniem rozpuszczalności wraz ze wzrostem pH. W trakcie przemieszczania się wzdłuż przewodu pokarmowego, kompozycja o kontrolowanym uwalnianiu będzie pozostawać przez znaczący okres czasu w dolnej części przewodu pokarmowego (jelito kręte i okrężnica), gdzie średnia wartość pH zawartości znajdującej się wewnątrz przewodu pokarmowego zmienia się od 7,5 (jelito kręte) poprzez 6,4 (prawa część okrężnicy) do 7,0 (lewa część okrężnicy) (Evans i inni, Gut, 29, strony 1035-1041, 1988; Wilson i Washington, w „Physiological Pharmaceutics”, Ellis Horwood Limited, West Sussex, Zjednoczone Królestwo, strony 21-36, 1989). Ta wyższa wartość pH w dolnej części przewodu pokarmowego, w porównaniu do górnej części, może powodować obniżenie rozpuszczalności leku alkalicznego i w wyniku tego mniejsze uwalnianie leku z postaci dawkowania i stąd mniejszą i powolniejszą absorpcję leku.
Cyklodekstryny lub ich pochodne są ogólnie znane jako środki kompleksujące. Przez wprowadzenie kompleksu lek/cyklodekstryna do kompozycji o kontrolowanym uwalnianiu według obecnego wynalazku, można polepszyć szybkość rozpuszczania się i z kolei właściwości absorpcyjne trudno
PL 198 797 B1 rozpuszczalnych w wodzie, słabo rozpuszczalnych w wodzie, bardzo słabo rozpuszczalnych w wodzie, praktycznie nierozpuszczalnych w wodzie albo nierozpuszczalnych w wodzie leków lub leków których rozpuszczalność zależy od pH. Umożliwia to szczególnie szybsze i bardziej regularne uwalnianie tych leków uzyskuje się korzystnie uwalnianie zerowego rzędu. Oprócz funkcji zwiększającej szybkość rozpuszczania, cyklodekstryny albo ich pochodne mogą także działać jako składnik erodujący kompozycję według obecnego wynalazku.
Do cyklodekstryn mających zastosowanie zgodnie z obecnym wynalazkiem zalicza się znane w tej dziedzinie, dopuszczone do stosowania w farmacji, niepodstawione i podstawione cyklodekstryny, dokładniej cyklodekstryny α, β lub γ albo ich pochodne dopuszczone do stosowania w farmacji.
Do podstawionych cyklodekstryn, które można stosować zgodnie z wynalazkiem, zalicza się polietery ujawnione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych numer 3,459,731.
Zazwyczaj, cyklodekstryny niepodstawione poddaje się reakcji z tlenkiem alkilenu, korzystnie przy ciśnieniu wyższym od ciśnienia atmosferycznego, w temperaturze podwyższonej i w obecności katalizatora alkalicznego.
Ponieważ fragment hydroksy cząsteczki cyklodekstryny może być podstawiony przez tlenek alkilenu, który sam może reagować z jeszcze inną cząsteczka tlenku alkilenu, to średnie podstawienie molowe (MS) stosuje się jako miarę średniej liczby moli środka użytego do podstawienia na jednostkę glukozy. Wartość MS może być większa od 3 i teoretycznie jest nieograniczona.
Do innych podstawionych cyklodekstryn należą etery, w których atom wodoru w jednej lub w większej ilości grup hydroksy cyklodekstryny jest zastąpiony przez C1-6-alkil, hydroksyC1-6-alkil, karboksyC1-6-alkil lub C1-6-alkilosykarbonyloC1-6-alkil albo ich etery mieszane. Szczególnie, do takich podstawionych cyklodekstryn zalicza się etery w których w których atom wodoru w jednej lub w większej ilości grup hydroksy cyklodekstryny jest zastąpiony przez C1-3-alkil, hydroksyC2-4-alkil lub karboksyC1-2-alkil albo dokładniej przez metyl, etyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl, hydroksybutyl, carboksymetyl lub carboksyetyl.
W powyższych definicjach: określenie „C1-2-alkil” obejmuje nasycone grupy węglowodorowe, zawierające w cząsteczce od 1 do 2 atomów węgla, takie jak metyl lub etyl; określenie „C1-3-alkil” obejmuje nasycone grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające w cząsteczce od 1 do 3 atomów węgla, takie jak opisano dla określenia „C1-2-alkil” oraz 1-metyloetyl i propyl; określenie „C2-4-alkil” obejmuje nasycone grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające w cząsteczce od 2 do 4 atomów węgla, wliczając w to etyl, 1-metyloetyl, 1,1-dimetyloetyl, propyl, 2-metylopropyl, butyl i tym podobne; określenie „C1-6-alkil” obejmuje nasycone grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające w cząsteczce od 1 do 6 atomów węgla, wliczając w to grupy opisane dla określeń wspomnianych powyżej oraz pentyl heksyl i tym podobne.
Takie etery można otrzymać w reakcji cyklodekstryny stanowiącej surowiec z odpowiednim środkiem O-alkilującym albo z mieszaniną takich środków, przy takim stężeniu które umożliwia otrzymanie żądanego eteru cyklodekstryny. Reakcję tę prowadzi się korzystnie w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika i w obecności odpowiedniej zasady. W przypadku takich eterów, stopień podstawienia (DS) jest średnią liczbą podstawionych hydroksylowych grup funkcyjnych na jednostkę glukozy i dlatego wartość DS wynosi 3 lub poniżej 3.
W przypadku pochodnych cyklodekstryn przeznaczonych do stosowania w kompozycji według obecnego wynalazku, wartość DS mieści się korzystnie w zakresie od 0,125 do 3, szczególnie od 0,3 do 2, dokładniej od 0,3 do 1 oraz wartość MS zawiera się w granicach od 0,125 do 10, szczególnie od 0,3 do 3, dokładniej od 0,3 do 1,5.
Zgodnie z obecnym wynalazkiem, szczególnie przydatnymi są etery β-cyklodekstryny, na przykład dimetylo-e-cyklodekstryna, jak to opisał M. Nogradi (1984) w Drugs of the Future, tom 9, numer 8, strony 577-578 oraz polietery, na przykład hydroksypropylo-e-cyklodekstryna oraz hydroksyetylo-β-cyklodekstryna. Takim eterem alkilowym może być eter metylowy o stopniu podstawienia od około 0,125 do 3, na przykład od około 0,3 do 2. Taką hydroksypropylocyklodekstrynę można np. utworzyć w reakcji pomiędzy β-cyklodekstryną i tlenkiem propylenu, przy czym jej wartość MS może wynosić od około 0,125 do 10, np. od około 0,3 do 3.
Innym, odpowiednim rodzajem podstawionych cyklodekstryn są sulfobutylocyklodekstryny. Ten rodzaj cyklodekstryn mieści się oczywiście w zakresie obecnego wynalazku.
Cyklodekstryną stosowaną korzystnie zgodnie z obecnym wynalazkiem jest β-cyklodekstryna, dokładniej hydroksypropylo-e-cyklodekstryna, z powodu jej wyższej rozpuszczalności.
PL 198 797 B1
Stosunek cyklodekstryny względem składnika aktywnego może zmieniać się w szerokim zakresie. Zależy to od zastosowanego składnika aktywnego lub cyklodekstryny, żądanego profilu rozpuszczania, rozpuszczalności cyklodekstryny i składnika aktywnego w rozpuszczalniku wykorzystanym do wytworzenia mieszaniny cyklodekstryna-składnik aktywny, jak to opisano w dalszym ciągu niniejszego. Korzystnie, można użyć stosunki wynoszące co najmniej 1:1, jakkolwiek niewykluczone są niższe stosunki.
Zgodnie z obecnym wynalazkiem, oczywiste jest także użycie mieszaniny cyklodekstryn, albo różnych rodzajów (α, β, γ) albo zawierających różne podstawniki (2-hydroksypropyl lub metyl) lub o różnych stopniach podstawienia.
W celu wprowadzenia cyklodekstryn lub ich pochodnych do kompozycji o kontrolowanym uwalnianiu według obecnego wynalazku, cyklodekstrynę korzystnie miesza się najpierw dokładnie ze składnikiem aktywnym (składnikami aktywnymi) i następnie tę jednorodną mieszaninę miesza się z pozostałymi składnikami kompozycji o kontrolowanym uwalnianiu.
W celu wytworzenia jednorodnej mieszaniny cyklodekstryny i składnika aktywnego (składników aktywnych), można zastosować różne operacje techniczne, do których należą:
a) prosta operacja mieszania, w której dwa składniki miesza się fizycznie w odpowiednim urządzeniu do mieszania, na przykład w mieszalniku Turbula (Willy A. Bachoven Machinenfabrik Bazel, Szwajcaria);
b) operacja mielenia w młynie kulowym, w którym dwa składniki miesza się razem i miele w odpowiednim młynie kulowym (Retsch GMBH & Co, Haan, Niemcy);
c) metoda upakowania na sucho, w której cyklodekstrynę i składnik aktywny (składniki aktywne) miesza się w odpowiednim urządzeniu i następnie otrzymaną mieszaninę przepuszcza się przez kompaktor, taki jak na przykład kompaktor Polygran 3W (Gerteis, Jona, Szwajcaria), po czym rozdrabnia się uzyskane aglomeraty, które na przykład są w postaci arkuszy lub płyt;
d) metoda „dyspersji stałej”, który to termin używany w dalszym ciągu niniejszego opisu oznacza układ w stanie stałym (w przeciwieństwie do stanu ciekłego i stanu gazowego), zawierający co najmniej dwa składniki, składnik aktywny (składniki aktywne) i cyklodekstrynę, w której jeden składnik jest rozproszony bardziej lub mniej równomiernie w innym składniku lub składnikach (w tym przypadku włączone są dodatkowe substancje pomocnicze dopuszczone do stosowania w farmacji, ogólnie znane w tej dziedzinie, takie jak na przykład plastyfikatory, środki konserwujące i tym podobne), przy czym gdy ta dyspersja składników jest taka, że układ jest chemicznie i fizycznie jednolity lub jednorodny w całej masie lub stanowi jedną fazę jak to zdefiniowano w termodynamice, to taka stała dyspersja będzie w dalszym ciągu niniejszego nazywana „roztworem stałym”.
Roztwory stałe są korzystnymi układami fizycznymi, ponieważ zawarte w nich składniki są łatwo dostępne biologicznie w ustrojach do których są podawane.
Tę zaletę można prawdopodobnie wytłumaczyć łatwością tworzenia roztworów ciekłych przez te roztwory stałe gdy znajdują się one w kontakcie ze środowiskiem ciekłym, takim jak soki żołądkowo-jelitowe. Łatwość rozpuszczania się może być związana co najmniej częściowo z faktem, że energia potrzebna do rozpuszczenia składników roztworu stałego jest mniejsza niż energia wymagana do rozpuszczenia składników ze stałej fazy krystalicznej lub mikrokrystalicznej.
Określenie „dyspersja stała” obejmuje także dyspersje które są mniej homogenne w masie niż roztwory stałe. Tego typu dyspersje nie są jednorodne chemicznie i fizycznie w swojej masie albo zawierają więcej niż jedną fazę. Na przykład, określenie „dyspersja stała” odnosi się także do układu posiadającego domeny lub małe regiony w których bezpostaciowy, mikrokrystaliczny albo krystaliczny składnik aktywny (składniki aktywne) lub bezpostaciowa, mikrokrystaliczna albo krystaliczna cyklodekstryna albo oba te składniki, są rozproszone bardziej lub mniej równomiernie w innej fazie zawierającej cyklodekstrynę albo składnik aktywny (składniki aktywne) lub zawierającej roztwór stały zawierający składnik aktywny (składniki aktywne) i cyklodekstrynę. Te domeny są obszarami wewnątrz dyspersji stałej, charakteryzujące się pewnymi fizycznymi cechami, jak małe wymiary i równomierne oraz losowe rozproszenie w masie dyspersji stałej.
Istnieją różne metody otrzymywania dyspersji stałej, wliczając w to formowanie wytłoczne ze stopu, suszenie rozpyłowe, liofilizację i odparowanie roztworu, przy czym preferowana jest ta ostatnia metoda.
Proces odparowania roztworu obejmuje następujące etapy:
a) rozpuszczenie składnika aktywnego (składników aktywnych) i cyklodekstryny w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak woda lub rozpuszczalnik organiczny, taki jak alkohol, na przykład metanol, etanol albo ich mieszanina, ewentualnie w podwyższonych temperaturach;
PL 198 797 B1
b) odparowanie rozpuszczalnika z roztworu otrzymanego w punkcie a), ewentualnie pod próżnią albo roztwór można wylać także na duża powierzchnię, tak aby utworzyć cienki film z którego odparowuje się rozpuszczalnik.
W operacji suszenia rozpyłowego, dwa składniki są takż e rozpuszczone w odpowiednim rozpuszczalniku i następnie otrzymany roztwór rozpyla się przez dysze suszarni rozpyłowej, po czym z otrzymanych kropel odparowuje się rozpuszczalnik w podwyż szonych temperaturach.
W operacji liofilizacji, cyklodekstrynę i składnik aktywny (składniki aktywne) rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku. Następnie mieszaninę tę zamraża się, po czym rozpuszczalnik usuwa się na drodze sublimacji pod próżnią i przy dostarczaniu ciepła sublimacji podczas ciągłego usuwania utworzonych oparów. Otrzymaną w wyniku liofilizacji substancje stałą można poddać drugiemu procesowi suszenia w podwyższonej temperaturze.
Proces formowania wytłocznego ze stopu obejmuje następujące etapy:
a) mieszanie składnika aktywnego (składników aktywnych) i cyklodekstryny;
b) ewentualne domieszanie substancji dodatkowych do tak otrzymanej mieszaniny;
c) ogrzewanie i mieszanie składników tak otrzymanej mieszanki, aż do uzyskania jednorodnego stopu;
d) tłoczenie tak otrzymanego stopu przez jedną albo większą ilość dysz; oraz
e) chłodzenie stopu aż do jego zestalenia.
Określenia „stop” i „topnienie” należy interpretować szeroko. Określenia te oznaczają nie tylko przemianę stanu stałego w stan ciekły lecz także odnoszą się do przejścia w stan szklisty lub stan gumowaty i stan w którym możliwe jest bardziej lub mniej jednorodne osadzenie jednego składnika mieszaniny w innym składniku. W szczególnych przypadkach, jeden składnik będzie stopem oraz inny składnik (składniki) będzie rozpuszczony w stopie tworząc tym samym roztwór, który po ochłodzeniu może tworzyć roztwór stały posiadający korzystne właściwości rozpuszczania.
Po wytworzeniu dyspersji stałych, jak to opisano powyżej, otrzymane produkty mogą być ewentualnie zmielone i przesiane.
Jest rzeczą oczywistą, że specjalista będzie potrafił optymalizować parametry operacji, opisanej powyżej metody otrzymywania jednorodnej mieszaniny składnika aktywnego (składników aktywnych) i cyklodekstryny, takie jak najodpowiedniejszy rozpuszczalnik, temperatura robocza, rodzaj uż ytego urządzenia, szybkość mieszania i mielenia, szybkość suszenia rozpyłowego, szybkość zamrożenia, szybkość sublimacji, szybkość przerobu w wytłaczarce stopu i tym podobne.
Zamiast cyklodekstryn lub ich pochodnych, do wytworzenia opisanej powyżej jednorodnej mieszaniny ze składnikiem aktywnym (składnikami aktywnymi) można stosować inne polimery rozpuszczalne w wodzie. Lepkość pozorna odpowiednich polimerów rozpuszczalnych w wodzie, po ich rozpuszczeniu w temperaturze 20°C do uzyskania 2% stężenia wodnego roztworu (stężenie masowe), wynosi od 1 mPa.s do 5000 mPa.s, korzystniej od 1 mPa.s do 700 mPa.s i najkorzystniej od 1 mPa.s do 100 mPa.s. Polimer rozpuszczalny w wodzie można na przykład wybrać z grupy która obejmuje takie polimery jak:
- alkiloceluloza, taka jak metyloceluloza;
- hydroksyalkilocelulozy, takie jak hydroksymetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza i hydroksybutyloceluloza;
- hydroksyalkiloalkilocelulozy, takie jak hydroksyetylometyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza;
- karboksyalkilocelulozy, takie jak karboksymetyloceluloza;
- sole metali alkalicznych karboksyalkiloceluloz, takie jak karboksymetyloceluloza sodu;
- estry karboksyalkilocelulozy;
- skrobie;
- pektyny, takie jak sól sodowa karboksymetyloamylopektyny;
- pochodne chityny, takie jak chitozan;
- di-, oligo- i polisacharydy, takie jak trehaloza, kwas alginowy, sole metalu alkalicznego i sól amonowa kwasu alginowego, karageniny, galaktomannozy, guma tragakantowa, agar, guma arabska, guma guar oraz guma Xantan;
- poli(kwasy akrylowe) oraz ich sole;
- poli(kwasy metakrylowe) oraz ich sole, kopolimery metakrylanu;
- poli(alkohol winylowy);
- poliwinylopirolidon, kopolimery poliwinylopirolidonu z octanem winylu;
- połączenia poli(alkoholu winylowego) i poliwinylopirolidonu;
PL 198 797 B1
- tlenki polialkilenu, takie jak poli(tlenek etylenu) i poli(tlenek propylenu) i kopolimery tlenku etylenu i tlenku propylenu.
Interesującą kompozycja według obecnego wynalazku jest:
udział wagowy 0,01%-50% 0,01%-80% 0,01%-<80% 100% udział wagowy
0,01%-50%
0,01%-80%
0,01%-<80%
100% udział wagowy 0,01%-50% 0,01%-80% 0,01%-15% 100% udział wagowy 0,01%-50% 0,01%-80% 0,01%-15% 100% udział wagowy 0,01%-50% 0,01%-80% 0,01%-5% 100% udział wagowy 0,01%-50% 0,01%-80% 0,01%-5% 100% składnik aktywny (składniki aktywne) lepki polimer (polimery) hydrofilowy wstępnie żelowana skrobia środki pomocnicze dopuszczone do stosowania w farmacji lub składnik aktywny (składniki aktywne) lepki polimer (polimery) hydrofilowy obejmujący hydroksypropylocelulozę wstępnie żelowana skrobia środki pomocnicze dopuszczone do stosowania w farmacji Inną, interesującą kompozycją według obecnego wynalazku jest:
składnik aktywny (składniki aktywne) lepki polimer (polimery) hydrofilowy wstępnie żelowana skrobia środki pomocnicze dopuszczone do stosowania w farmacji lub składnik aktywny (składniki aktywne) lepki polimer (polimery) hydrofilowy obejmujący hydroksypropylocelulozę wstępnie żelowana skrobia środki pomocnicze dopuszczone do stosowania w farmacji
Jeszcze inną, interesującą kompozycją według obecnego wynalazku jest:
składnik aktywny (składniki aktywne) lepki polimer (polimery) hydrofilowy wstępnie żelowana skrobia środki pomocnicze dopuszczone do stosowania w farmacji lub składnik aktywny (składniki aktywne) lepki polimer (polimery) hydrofilowy obejmujący hydroksypropylocelulozę wstępnie żelowana skrobia środki pomocnicze dopuszczone do stosowania w farmacji
Ponadto, inną, interesującą kompozycją według obecnego wynalazku jest:
składnik aktywny (składniki aktywne) hydroksypropyloceluloza hydroksypropylometyloceluloza wstępnie żelowana skrobia środki pomocnicze dopuszczone do stosowania w farmacji udział wagowy
0,01%-50%
25%-62%
0%-16%
0,01%-5%
100%
Kompozycję nośnikową o kontrolowanym uwalnianiu według obecnego wynalazku otrzymuje się zwykle w następującym procesie technologicznym:
(1.a) miesza się jeden składnik aktywny albo ich większą ilość, wstępnie żelowaną skrobię, jeden lepki polimer hydrofilowy albo ich większą ilość i ewentualnie niektóre lub wszystkie substancje pomocnicze dopuszczone do stosowania w farmacji;
(1.b) wytworzoną zgodnie z punktem (1.a) sproszkowaną mieszaninę poddaje się obróbce w ubijarce, otrzymując w ten sposób produkt w postaci płyt;
(1.c) otrzymane płyty rozdrabnia się i przesiewa, otrzymując tym sposobem granulki;
(1.d) wytworzone granulki miesza się ewentualnie ze wszystkimi lub pozostałymi substancjami pomocniczymi dopuszczonymi do stosowania w farmacji aż otrzyma się jednorodna masę.
PL 198 797 B1
W przypadku gdy składnik aktywny (składniki aktywne) jest trudno rozpuszczalnym w wodzie, słabo rozpuszczalnym w wodzie, bardzo słabo rozpuszczalnym w wodzie, praktycznie nierozpuszczalnym w wodzie lub nierozpuszczalnym w wodzie lekiem albo lekiem którego rozpuszczalność jest zależna od pH, szczególnie lekiem alkalicznym, składnik aktywny (składniki aktywne) można wprowadzić do kompozycji o kontrolowanym uwalnianiu w postaci jednorodnej mieszaniny z cyklodekstryną albo z jej pochodną lub z innym, rozpuszczalnym w wodzie polimerem, jak to opisano powyżej w niniejszym. W tym przypadku, proces otrzymywania kompozycji o kontrolowanym uwalnianiu według obecnego wynalazku obejmuje dodatkowy pierwszy etap i przedstawia się następująco:
(2.a) jeden składnik aktywny lub ich większą ilość miesza się dokładnie z polimerem rozpuszczalnym w wodzie;
(2.b) wytworzoną zgodnie z punktem (2.a) jednorodną mieszaninę miesza się z wstępnie żelowaną skrobią, z jednym lepkim polimerem hydrofilowym albo ich większą ilością i ewentualnie z niektórymi lub wszystkimi substancjami pomocniczymi dopuszczonymi do stosowania w farmacji;
(2.c) sproszkowaną mieszaninę wytworzoną zgodnie z punktem (2.b) poddaje się obróbce w ubijarce, otrzymując w ten sposób produkt w postaci płyt;
(2.d) otrzymane płyty rozdrabnia się i przesiewa, otrzymując tym sposobem granulki;
(2.e) wytworzone granulki miesza się ewentualnie ze wszystkimi lub pozostałymi substancjami pomocniczymi dopuszczonymi do stosowania w farmacji aż otrzyma się jednorodną masę.
Kompozycję otrzymaną w sposób opisany powyżej można zastosować do wytworzenia postaci dawkowania, szczególnie postaci dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu. Korzystną postacią dawkowania jest stała postać dawkowania, szczególnie stała postać dawkowania do podawania doustnego, dokładniej tabletka lub kapsułka, na przykład kapsułka wypełniona granulkami otrzymanymi z kompozycji według obecnego wynalazku. Tabletki można otrzymać w wyniku tabletkowania, w znanej w tej dziedzinie tabletkarce, końcowej mieszanki otrzymanej w wyżej opisanym procesie technologicznym, na przykład mieszanki otrzymanej zgodnie z punktem (1.d) lub (2.e).
Ubijarka, wymieniona w punktach (1.b) lub (2.c) wyżej opisanego procesu technologicznego, jest urządzeniem w którym sproszkowaną mieszaninę wprowadza się pomiędzy dwa wałki wywierające nacisk na tę mieszaninę. Mieszanina jest w ten sposób ubijana i tworzone są z niej arkusze lub płyty. Ubijarki są dostępne w handlu, na przykład z firmy Gerteis (Jona, Szwajcaria), takie jak na przykład ubijarka Polygran 3W.
Opisany powyżej ogólny przebieg otrzymywania kompozycji o kontrolowanym uwalnianiu, może być modyfikowany przez specjalistę w tej dziedzinie, na przykład w wyniku dodania pewnym składników albo przez wprowadzenie innych etapów w procesie przedstawionym powyżej.
Postępując odmiennie w stosunku do opisanego powyżej przebiegu procesu w którym stosuje się etap ubijania, można zastosować metodę tabletkowania bezpośredniego mieszaniny. W przypadku stosowania metody tabletkowania bezpośredniego, tłocznik lub matrycę w kształcie żądanych tabletek napełnia się sproszkowaną mieszaniną, której skład odpowiada składowi tabletki i następnie uderza się. Ten sposób tabletkowania jest korzystny ponieważ proces wymaga mniej etapów. Urządzenia do tabletkowania bezpośredniego są dostępne w handlu. Urządzenia te wymagają stosowania wymuszonego układu zasilania, ilekroć właściwości reologiczne mieszaniny nie są odpowiednie do napełnienia tłocznika lub matrycy bez wymuszonego zasilania.
Otrzymane tabletki mogą mieć różne kształty, na przykład mogą być podłużne lub mieć kształt kołowy. Specjalista będzie miał na uwadze fakt, że kształt tabletki wpływa na okres uwalniania, ponieważ w przypadku różnych kształtów występuje różny stosunek powierzchni do objętości. W konsekwencji, mając na uwadze fakt, że rozpuszczanie tabletki jest procesem który zachodzi głównie na jej powierzchni, odmienny kształt może oznaczać - lecz nie koniecznie - odmienny profil rozpuszczania.
Otrzymane tabletki mogą także posiadać różny ciężar nominalny i tym samym różne wymiary. Wymiar tabletki ma wpływ na stosunek powierzchni do objętości i w konsekwencji, jak to wspomniano powyżej, ma wpływ na okres uwalniania.
Tabletki wytwarza się z jednorodnej dyspersji wyżej wymienionych składników. Taką dyspersje można otrzymać w wyniku fizycznego mieszania składników. Profil kontrolowanego uwalniania tabletek jest zdeterminowany tworzeniem się warstwy żelowej, co spowodowane jest pęcznieniem jednorodnie rozproszonych polimerów hydrofilowych. Oznacza to, że tabletki nadają się do podzielenia i mogą być wytworzone z odpowiednim nacięciem. Umożliwia to dostosowanie zalecanej dawki ilekroć jest to potrzebne.
PL 198 797 B1
Powyżej opisane składniki, stosunki i procenty wagowe odnoszą się do tabletek niepowlekanych lub do rdzeni tabletkowych, to jest tabletek bez powłoki.
Tabletki według obecnego wynalazku są korzystnie powlekane przy użyciu znanych w tej dziedzinie kompozycji błonotwórczych. Powłokę stosuje się dla poprawienia wyglądu i/lub smaku tabletek oraz dla łatwiejszego ich połykania. Powlekanie tabletek według obecnego wynalazku może także służyć innym celom, na przykład poprawieniu stabilności i przedłużenia okresu trwałości.
Do odpowiednich kompozycji powlekających zalicza się polimery błonotwórcze takie jak na przykład: hydroksypropylometyloceluloza, jak na przykład hypromeloza 2910 (5 mPa.s), taki plastyfikator jak na przykład glikol, ha przykład glikol propylenowy lub glikol polioksyetylenowy, taka substancja zmętniająca jak na przykład ditlenek tytanu i substancja wygładzająca powlokę, taka jak na przykład talk.
Do odpowiednich rozpuszczalników stosowanych przy wytwarzaniu powłok zalicza się wodę jak również rozpuszczalniki organiczne. Do przykładów rozpuszczalników organicznych zalicza się: alkohole, na przykład etanol lub izopropanol; ketony, na przykład aceton; lub węglowodory chlorowcowane, na przykład chlorek metylenu.
Powłoka może ewentualnie zawierać leczniczo skuteczną ilość jednego składnika aktywnego lub ich większej ilości, dla umożliwienia bezpośredniego uwolnienia tego składnika aktywnego (składników aktywnych) i tym samym dla bezpośredniego usunięcia objawów leczonych przez ten składnik aktywny (składniki aktywne).
Tabletki powlekane według obecnego wynalazku otrzymuje się przez wykonanie najpierw rdzeni tabletkowych w sposób opisany powyżej i z kolei powleczenie tych rdzeni tabletkowych z zastosowaniem tradycyjnych technik, takich jak powlekanie w bębnie drażerskim.
Składnik aktywny (składniki aktywne) jest (są) obecny w postaci dawkowania wytworzonej z kompozycji według obecnego wynalazku w ilości skutecznej leczniczo. Ilość która stanowi ilość skuteczną leczniczo zmienia się wraz że zmianą użytych składników, stanu leczonego, ostrości tego stanu i od leczonego pacjenta. Ilość składnika aktywnego (składników aktywnych), użytego zgodnie z obecnym wynalazkiem, zawiera się w granicach od około 0.01% do około 50% (udział wagowy).
Poniższe przykłady podane są dla ilustracji obecnego wynalazku.
Część doświadczalna
Kompozycje tabletkowe Tabletka 1 winian L-cyzaprydu 52,92 mg monowodzian laktozy 200 mesz 274,83 mg hydroksypropylometyloceluloza 2208 34,2 mg hydroksypropyloceluloza 142,5 mg woskowata skrobia kukurydziana suszona w suszarce bębnowej 28,5 mg stearynian magnezu 2,85 mg bezwodna krzemionka koloidalna 5,7 mg talk* 28,5 mg
Tabletka 2 winian L-cyzaprydu 52,92 mg monowodzian laktozy 200 mesz 149,43 mg hydroksypropylometyloceluloza 2208 74,1 mg hydroksypropyloceluloza 228,00 mg woskowata skrobia kukurydziana suszona w suszarce bębnowej 28,5 mg stearynian magnezu 2,85 mg bezwodna krzemionka koloidalna 5,7 mg talk* 28,5 mg
Tabletka 3
3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pirydyn-2(1H)-ylo]etylo-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-on bardzo miałki 16,00 mg monowodzian laktozy DCL 11 108,80 mg hydroksypropylometyloceluloza 2208 41,60 mg hydroksypropyloceluloza 128,00 mg
PL 198 797 B1 woskowata skrobia kukurydziana suszona w suszarce bębnowej stearynian magnezu bezwodna krzemionka koloidalna
Tabletka 4
16,00 mg 6,4 mg 3,20 mg
3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pirydyn-2(1H)-ylo]etylo)-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-on bardzo miałki 16,00 mg monowodzian laktozy DCL 11 54,20 mg hydroksypropylometyloceluloza 2208 23,40 mg hydroksypropyloceluloza 72,00 mg woskowata skrobia kukurydziana suszona w suszarce bębnowej 9,00 mg stearynian magnezu 3,6 mg bezwodna krzemionka koloidalna 1,80 mg
Tabletka 5 sól kwasu butanodiowego (1:1) 3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pirydyn-2(1H)-ylo]etylo)-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu 21,26 mg monowodzian laktozy DCL 11 103,54 mg hydroksypropylometyloceluloza 2208 41,60 mg hydroksypropyloceluloza 128,00 mg woskowata skrobia kukurydziana suszona w suszarce bębnowej 16,00 mg stearynian magnezu 6,4 mg bezwodna krzemionka koloidalna 3,20 mg
Tabletka 6
3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pirydyn-2(1H)-ylo]etylo)-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-on bardzo miałki 16 mg hydroksypropylo-e-cyklodekstryna 200 mg monowodzian laktozy DCL 11 6,3 mg hydroksypropylometyloceluloza 2208 71,4 mg hydroksypropyloceluloza 228 mg woskowata skrobia kukurydziana suszona w suszarce bębnowej 28,5 mg stearynian magnezu 11,4 mg bezwodna krzemionka koloidalna 5,7 mg etanol 96% (udział objętościowy)* ** 363 mg * W trakcie zwiększania skali procesu produkcyjnego, talk można z powodów technologicznych zastąpić stearynianem magnezu i monowodzianem laktozy DCL 11.
** Nie występuje w produkcie końcowym.
Otrzymywanie tabletek od 1 do 5
Składnik aktywny, hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, woskowatą skrobię kukurydzianą suszoną w suszarce bębnowej oraz wypełniacz laktozowy (w przypadku tabletek 1 i 2 użyto monowodzian laktozy 200 mesz), mieszano w mieszalniku planetarnym i następnie ubijano z zastosowaniem urządzenia do ubijania na sucho. Ubitą masę rozdrobniono, przesiano i mieszano w mieszalniku planetarnym razem z bezwodną krzemionką koloidalną i wypełniaczem laktozowym (w przypadku tabletek 3, 4 i 5 użyto monowodzian laktozy DCL 11). Dodano sterynian magnezu i wymieszano. Otrzymaną mieszankę tabletkowano z zastosowaniem prasy mimośrodowej.
Na podstawie wyżej opisane procedury otrzymywania tabletek można wyciągnąć wniosek, że wypełniacz laktozowy można dodać przed ubijaniem na sucho mieszanki polimerowej lub po tej operacji. Zależy to od rodzaju użytej laktozy, dokładniej od wielkości cząstek laktozy.
Otrzymywanie tabletki 6
Składnik aktywny i hydroksypropylo-e-cyklodekstrynę rozpuszczono w 96% etanolu (udział objętościowy), w temperaturze 75°C. Otrzymany roztwór odparowano pod próżnią do sucha. Wytrącony osad zmielono i przesiano, po czym zmieszano w mieszalniku planetarnym z hydroksypropylometylocelulozą, hydroksypropylocelulozą i woskowatą skrobią kukurydzianą suszoną w suszarce bębnowej i następnie ubito w urządzeniu do ubijania na sucho. Ubitą masę rozdrobniono, przesiano i mieszano w mieszalniku planetarnym razem z bezwodną krzemionką koloidalną. Dodano stearynian magnezu i wymieszano. Otrzymaną mieszankę tabletkowano z zastosowaniem prasy mimośrodowej.
PL 198 797 B1
Otrzymywanie powłoki
Roztwór do powlekania otrzymano w wyniku zmieszania 69% (udział wagowy) chlorku metylenu z 17,30% (udział wagowy) 96% etanolu (udział objętościowy) i w tym roztworze sporządzono zawiesinę z 6,0% (udział wagowy) hydroksypropylometylocelulozy 2910 5 mPa.s, 1,5% (udział wagowy) glikolu polioksyetylenowego 400, 4% (udział wagowy) talku, 1,5% (udział wagowy) ditlenku tytanu i 0,60% (udział wagowy) glikolu polioksyetylenowego 6000. Tę zawiesinę powlekającą użyto do powlekania tabletek 3 i 4 w bębnie drażerskim, otrzymując powłokę o grubości 42,8 mg/tabletkę 3 i 28,4 mg/tabletkę 4. Do tej zawiesiny powlekającej można ewentualnie wprowadzić jeden składnik aktywny lub ich większą ilość.
Próba rozpuszczania in vitro
a) Uwalnianie winianu L-cyzaprydu z tabletki 1 i z tabletki 2 oznaczono in vitro w temperaturze 37°C, przez umieszczenie każdej tabletki w zlewce zawierającej 400 ml buforu McIlvaine'a o pH 7,2 lub buforu Euranda z 1,5% laurylosiarczanem sodu. Ośrodek rozpuszczający mieszano za pomocą mieszadła łopatkowego, przy 150 obrotach na minutę. Po dwóch godzinach do ośrodka rozpuszczającego dodano 600 ml buforu (McIlvaine'a lub Euranda) i zmniejszono prędkość mieszania do 100 obrotów na minutę. W odpowiednich odstępach czasowych pobierano próbki ze środowiska uwalniającego i analizowano z zastosowaniem spektrometrii UV.
Roztwór buforowy McIlvaine'a (100 ml) (J. Biol. Chem. 49, strona 183 (1921)) o pH 7,2 składa się z 13,05 ml roztworu kwasu cytrynowego (0,1 M) i 86,95 ml roztworu Na2HPO4.2H2O (0,2 M). Ten roztwór buforowy McIlvaine'a ma większą siłę jonową niż roztwór buforowy Euranda w którym zwykle wykonuje się testy rozpuszczania. Przy wartości pH wynoszącej 7,2, siła jonowa buforu McIlvaine'a wynosi 0,398.
Roztwór buforowy Euranda (100 ml) o pH 7,2, składa się ze 190 ml roztworu wodorotlenku sodu (0,2 N) i 0,087 g KH2PO4. Wartość pH roztworu dostosowuje się do 7,2 za pomocą 1 N roztworu kwasu chlorowodorowego i rozcieńcza woda do objętości 100 ml. Przy wartości pH wynoszącej 7,2, siła jonowa buforu Euranda wynosi 0,076.
W tabeli 1 przedstawiono dla tabletki 1 i tabletki 2 procent uwolnionego winianu L-cyzaprydu albo w roztworze buforowym McIlvaine'a albo w roztworze buforowym Euranda, w funkcji czasu. Na podstawie zamieszczonych danych widoczne jest, że w przypadku gdy wzrasta siła jonowa ośrodka uwalniającego, to kontrolowane uwalnianie składnika aktywnego z tabletek nie jest wstrzymywane. Widoczne jest także, że przez dostosowanie ilości hydroksypropylocelulozy i hydroksypropylometylocelulozy, można regulować profil uwalniania.
b) Uwalnianie 3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]-pirydyn-2(1H)-ylo]etylo]-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu z tabletki 3 i z tabletki 4, które to obie tabletki zostały powleczone w sposób opisany powyżej w sekcji „Otrzymywanie powłoki”, oznaczono in vitro w temperaturze 37°C, umieszczając każdą tabletkę w koszyku umieszczonym w zlewce zawierającej 900 ml 0,1 N roztworu HCl. Ośrodek rozpuszczający mieszano wraz z koszykiem, przy 100 obrotach na minutę. W odpowiednich odstępach czasowych pobierano próbki ze środowiska uwalniającego i analizowano z użyciem spektrometrii UV.
W tabeli 2 przedstawiono dla tabletki powleczonej 3 i tabletki powleczonej 4 procent uwolnionego 3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]-pirydyn-2(1H)-ylo]etylo]-2-metylo-4H-pirydo-[1,2-a]pirymidyn-4-onu w funkcji czasu. Dane ilustrują kontrolowane uwalnianie składnika aktywnego z tabletek, jak również pokazują że przez dostosowanie ciężaru nominalnego tabletki i tym samym jej wymiaru, można ustawiać profil uwalniania.
c) Wytworzono tabletkę o następującym składzie:
winian L-cyzaprydu 52,92 mg
laktoza 346,08 mg
hydroksypropylometyloceluloza 2208 66,00 mg
hydroksypropyloceluloza 67,95 mg
stearynian magnezu 2,85 mg
bezwodna krzemionka koloidalna 5,70 mg
talk 28,60 mg
Uwalnianie winianu L-cyzaprydu oznaczono in vitro w temperaturze 37°C, umieszczając tabletkę w koszyku znajdującym się w zlewce zawierającej 400 ml buforu McIlvaine'a o pH 7,2 i 1,5% laurylosiarczanu sodu. Ośrodek uwalniający mieszano wraz z koszykiem, przy 150 obrotach na minutę. W odpowiednich odstępach czasowych pobierano próbki ze środowiska uwalniającego i analizowano z zastosowaniem spektrometrii UV.
PL 198 797 B1
W tabeli 3 przedstawiono procent uwalnianego winianu L-cyzaprydu w funkcji czasu. Na podstawie danych widoczne jest, że składnik aktywny jest uwalniany bardzo szybko. Kompozycja w której brak jest wstępnie żelowanej skrobi nie powoduje kontrolowanego uwalniania substancji stanowiącej lek, to znaczy że tabletka nie może żelować w środowisku rozpuszczającym i nie może tworzyć sieci nośnika. Zamiast tego tabletka rozpada się w przedziale czasowym od 10 minut do 15 minut, po zanurzeniu w środowisku rozpuszczającym.
d) Rozpuszczanie 3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]-pirydyn-2(1H)-ylo]etylo]-2-metylo-4H-pirydo[1,2-]-pirymidyn-4-onu z jednorodnej mieszaniny z hydroksypropylo-e-cyklodekstryną, otrzymanej w sposób opisany przy wytwarzaniu tabletki 6, oznaczano in vitro w temperaturze 37°C, przez wprowadzenie 216 mg tej jednorodnej mieszaniny w zlewce zawierającej 300 ml buforu USP o pH 7,5. Ośrodek rozpuszczający mieszano za pomocą mieszadła łopatkowego przy prędkości 100 obrotów na minutę. W odpowiednich odstępach czasowych pobierano próbki ze środowiska uwalniającego i analizowano z zastosowaniem spektrometrii UV.
Bufor USP pH 7,5 otrzymano przez połączenie w zlewce o pojemności 1 litra 6,805 g KH2PO4, 204,5 ml 0,2 N roztworu NaOH i 700 ml wody destylowanej. Po całkowitym rozpuszczeniu w trakcie mieszania, otrzymaną mieszaninę dopełniono wodą destylowaną do objętości 1 litra w odpowiednim naczyniu.
W tabeli 4 przedstawiono procent rozpuszczonego 3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]-pirydyn-2(1H)-ylo]etylo]-2-metylo-4H-pirydo-[1,2-a]pirymidyn-4-onu w funkcji czasu. Z danych wynika, że rozpuszczenie alkalicznego składnika aktywnego z jednorodnej mieszaniny z hydroksypropylo-βcyklodekstryną jest szybkie w środowisku o pH 7,5.
e) Uwalnianie 3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]-pirydyn-2(1H)-ylo]etylo]-2-metylo-4H-pirydo-[1,2-a]pirymi-dyn-4-onu z tabletki 6 oznaczono in vitro w temperaturze 37°C, umieszczając tabletkę w koszyku znajdującym się w zlewce zawierającej 600 ml buforu USP o pH 7,5. Ośrodek rozpuszczający mieszano wraz z koszykiem przy prędkości 100 obrotów na minutę. W odpowiednich odstępach czasowych pobierano próbki ze środowiska uwalniającego i analizowano z użyciem spektrometrii UV.
W tabeli 5 przedstawiono procent uwalnianego 3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]-pirydyn-2(1H)-ylo]etylo]-2-metylo-4H-pirydo-[1,2-a]pirymidyn-4-onu w buforze USP o pH 7,5, w funkcji czasu. Profil uwalniania odpowiada uwalnianiu kontrolowanemu i regularnemu (rzędu zerowego).
Badania kliniczne
Badanie kliniczne 1
Badanie opisane w tym przykładzie miało na celu ocenę i porównanie dostępności biologicznej i właściwości farmakokinetycznych cyzaprydu, po przyjęciu:
• pojedynczej dawki 40 mg cyzaprydu (podanej w postaci winianu L-cyzaprydu) w kompozycji o kontrolowanym uwalnianiu opisanej przy formowaniu tabletki 2;
• w jednodniowym trybie g.i.d. (4 razy dziennie) znajdującej się w normalnej sprzedaży tabletki 10 mg (Prepulsid®), zawierającej jako składnik aktywny monowodzian cyzaprydu.
Ponadto, zbadano rezultaty równoczesnego przyjmowania posiłku o dużej zawartości tłuszczu na właściwości farmakokinetyczne kompozycji o kontrolowanym uwalnianiu.
Te poszukiwawcze badanie było otwartym trójkierunkowym badaniem na 20 zdrowych ochotnikach. Grupa obejmowała zdrowych ochotników płci żeńskiej i męskiej, w wieku od 18 do 45 lat. Trzy okresy leczenia były oddzielone przez czterodniowe okresy pozbywania się z ustroju poprzednio stosowanego leku.
Każdy ochotnik przyjmował tabletkę 2, w porządku losowo krzyżowym, zarówno na czczo jak i bezpośrednio po posiłku o dużej zawartości tłuszczu i w jednodniowym trybie g.i.d. Prepulsid®. Ten ostatni preparat służył jako leczenie odniesienia, przy czym tabletki były przyjmowane w „wyznaczonych warunkach”, to znaczy na 15 minut przed głównym posiłkiem i przed porą snu.
Wysokokaloryczny, zawierający dużą ilość tłuszczu posiłek obejmował trzy plasterki pszennego chleba, 15 gramów masła, jajecznicę z jednego jajka, 15 gramów bekonu smażonego w 5 gramach masła, 70 gramów sera, 150 ml wysokotłuszczowego mleka i 150 ml soku pomarańczowego (w przybliżeniu 4000 kJ -70 g tłuszczu, 30 g białka, 40 g węglowodanu, 350 ml wody). Tabletkę cyzaprydu o kontrolowanym uwalnianiu przyjmowano po 10 minutach od zakończenia posiłku.
Próbki krwi pobierano przed przyjęciem dawki i następnie w regularnych odstępach czasowych przez 48 godzin od zakończenia przyjmowania dawki.
PL 198 797 B1
Stężenia cyzaprydu w osoczu krwi oznaczano zgodną z obowiązującą normą metodą HPLC. Oceniano bezpieczeństwo zarówno układu krążenia jak i laboratoryjne oraz zdolność do tolerowania różnych sposobów leczenia.
Wyniki badania wykazują, że wszystkie sposoby leczenia były bezpieczne i dobrze tolerowane.
Szczegółowe wyniki farmakokinetyczne przedstawiono w tabeli 6.
Względna dostępność biologiczna cyzaprydu po przyjęciu tabletki 2 w stanie na czczo, jest podobna do względnej dostępności biologicznej normalnej tabletki Prepulsid® przyjmowanej w jednodniowym trybie g.i.d. Właściwości farmakokinetyczne tabletki 2, przyjmowane wraz z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu, są porównywalne z właściwościami farmakokinetycznymi tabletki 2 gdy przyjmowana jest na czczo.
Badanie kliniczne 2
Drugie badanie poszukiwawcze, miało na celu ocenę względnego stanu ustalonego dostępności biologicznej kompozycji o kontrolowanym uwalnianiu w postaci tabletki 2, w porównaniu ze standardowym leczeniem za pomocą preparatu Prepulsid®.
W tym dwukierunkowym, otwartym badaniu, 18 zdrowych ochotników, w cyklu sześciodniowym i w porządku losowo krzyżowym, przyjmowało raz dziennie tabletkę 2 i w trybie g.i.d. dostępną w handlu 10 mg tabletkę preparatu Prepulsid®.
Wszystkie tabletki były połykane na 15 minut przed posiłkiem (albo przed snem, w przypadku czterech tabletek przyjmowanych w trybie g.i.d.).
Próbki krwi pobierano przed przyjęciem dawki i następnie w regularnych odstępach czasowych przez 48 godzin od przyjęcia dawki porannej. Stężenia cyzaprydu w osoczu krwi oznaczano zgodną z obowiązującą normą metodą HPLC. Oceniano bezpieczeństwo układu krążenia i laboratoryjne oraz zdolność do tolerowania różnych sposobów leczenia.
Wyniki badania pokazują, że obydwa przewlekłe leczenia były dobrze tolerowane i bezpieczne.
Szczegółowe wyniki farmakokinetyczne przedstawiono w tabeli 6. W przypadku obydwu leczeń osiągnięto stan ustalony. Względna dostępność biologiczna cyzaprydu w stanie ustalonym po przyjmowaniu tabletki 2 razy dziennie, jest podobna do względnej dostępności biologicznej normalnej tabletki Prepulsid® przyjmowanej w trybie g.i.d.
T a b e l a 1
Procent uwolnionego winianu L-cyzaprydu
Tabletka 1 Tabletka 2
1 2 3 4 5
Czas (min) Eurand McIlvaine Eurand McIlvaine
0 0,00 0,00 0,00 0,00
30 8,74 22,46 4,89 9,09
60 15,40 37,75 10,69 14,26
90 22,40 48,11 16,27 18,52
120 28,44 62,62 21,74 23,19
150 28,15 66,34 20,87 22,33
180 29,60 74,10 22,60 24,15
210 31,43 82,83 24,24 27,12
240 32,89 92,23 26,16 31,05
270 34,63 97,28 28,18 35,94
300 36,46 98,15 30,20 41,21
330 38,40 98,35 32,41 46,29
360 40,33 98,35 34,62 51,85
390 42,46 98,44 36,93 57,98
PL 198 797 B1 cd. tabeli 1
1 2 3 4 5
420 44,49 98,25 39,05 67,57
450 41,16 76,00
480 43,18 83,48
510 45,30 88,37
540 47,32 90,95
570 49,34 92,58
600 51,36 94,21
630 53,38 95,46
660 55,11 96,42
690 56,84 97,18
720 58,57 97,66
750 60,49 98,05
780 62,22 98,24
810 64,05 98,33
840 65,69 98,53
870 67,32 98,81
900 69,15 98,91
T a b e l a 2
Procent uwolnionego 3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]-pirydyn-2(1H)-ylo]etylo]-2-metylo-
-4H-pirydo[1,2-a] pirymidyn-4-onu
1 2 3
Czas (min) Tabletka powlekana 3 Tabletka powlekana 4
0 0,00 0,00
30 12,59 15,00
60 21,04 24,97
90 27,73 33,46
120 33,72 41,44
150 39,37 48,64
180 44,84 55,29
210 49,76 61,29
240 54,63 67,24
270 59,33 72,36
300 63,56 77,12
330 67,40 81,64
360 70,98 85,66
390 74,34 89,21
420 77,49 92,44
450 80,46 94,84
PL 198 797 B1 cd. tabeli 2
1 2 3
480 83,05 96,92
510 85,51 98,72
540 87,75 99,96
570 89,78 100,84
600 91,54 101,39
630 93,23 101,49
660 94,73 101,44
690 95,68 101,53
720 96,63 101,39
750 97,11 101,44
780 97,36 101,49
810 97,45 101,58
840 97,58 101,53
870 97,58 101,53
900 97,67 101,68
T a b e l a 3
Czas (min) Procent uwolnionego składnika aktywnego
0 0,00
30 89,31
60 93,44
90 94,19
120 93,81
T a b e l a 4
Czas (min) Procent rozpuszczonego składnika aktywnego
0 0,00
5 100,88
15 101,44
30 101,63
T a b e l a 5
Czas (min) Procent uwolnionego składnika aktywnego
1 2
0 0,00
30 7,98
60 11,99
90 15,30
120 17,74
150 20,03
PL 198 797 B1 cd. tabeli 5
1 2
180 21,94
240 25,80
270 27,53
300 29,63
330 31,20
360 33,26
390 34,13
420 35,96
T a b e l a 6
Stan na czczo Stan po jedzeniu Stan ustalony
tmaks. , h 9,6 ± 4,5 6,4 ± 3,2 4,2 ± 3,2
Cmaks^ ng/ml 59,3 ± 18,9 74,9 ± 17,5 85,9 ±32,9
AUC24h, ng . h/ml 968 ± 293 1012 ± 242 1305 ± 541
AUC48h, ng . h/ml 1286± 383 1288 ± 346 1798 ± 783
AUC, ng . h/ml 1373±401 1349 ± 363 1982 (symulowany)
Biorównoważnik stanu najedzonego względem stanu na czczo
F relCmaks. 1,26
FrelAUC24h 1,05
FrelAUC48h 1,00
F relAUC, 0,98
Biorównoważnik względem preparatu odniesienia (Prepulsid® w trybie g. i. d.)
F relCmaks. 0,84 1,05 0,99
FrelAUC24h 0,89 0,93 0,97
FrelAUC48h 0,93 0,93 1,03
F relAUC, 0,96 0,94 1,10
Zastrzeżenia patentowe

Claims (58)

1. Zastosowanie wstępnie żelowanej skrobi w ilości od 5 do mniej niż 80% wagowo w kompozycji hydrofilowej o kontrolowanym uwalnianiu, zawierającej jeden lub wiele składników aktywnych oraz jeden lub wiele lepkich polimerów hydrofilowych, w celu przeciwdziałania niepożądanemu oddziaływaniu siły jonowej środowiska uwalniającego na kontrolowane uwalnianie składnika aktywnego (składników aktywnych) z tej kompozycji.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym wartość siły jonowej środowiska uwalniającego mieści się w granicach aż do 0,4.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym wartość siły jonowej środowiska uwalniającego jest taka, jaka występuje wzdłuż całego przewodu pokarmowego, zarówno w stanie na czczo jak również w stanie najedzonym.
4. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym wartość siły jonowej środowiska uwalniającego mieści się w granicach od 0,01 do 0,2.
PL 198 797 B1
5. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym środowiskiem uwalniającym jest przewód pokarmowy w stanie na czczo lub w stanie najedzonym.
6. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym kompozycja hydrofilowa o kontrolowanym uwalnianiu zawiera ponadto farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze.
7. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym kompozycja hydrofilowa o kontrolowanym uwalnianiu ma następujący skład:
składnik (-i) aktywny (-e) 0,01-50% wagowo;
lepki (-e) polimer (-y) hydrofilowy (-e) 0,01-80% wagowo;
wstępnie żelowana skrobia 5 do <80% wagowo;
farmaceutycznie dopuszczalne środki pomocnicze w uzupełnieniu do 100% wagowo.
8. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym procent wagowy wstępnie żelowanej skrobi w kompozycji hydrofilowej o kontrolowanym uwalnianiu mieści się w granicach od 5% do 15%.
9. Zastosowanie według zastrz. 8, w którym procent wagowy wstępnie żelowanej skrobi w kompozycji hydrofilowej o kontrolowanym uwalnianiu wynosi 5%.
10. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym jeden lub wiele lepkich polimerów hydrofilowych wykazuje lepkość od 150 do 100000 mPa.s (lepkość pozorna 2% wodnego roztworu w 20°C).
11. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym procent wagowy jednego lub wielu lepkich polimerów hydrofilowych mieści się w granicach od 0,01 do 80%.
12. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym jeden lub wiele lepkich polimerów hydrofilowych zawiera hydroksypropylocelulozę.
13. Zastosowanie według zastrz. 12, w którym jeden lub wiele lepkich polimerów hydrofilowych ewentualnie dodatkowo zawiera hydroksypropylometylocelulozę i w którym procent wagowy hydroksypropylocelulozy mieści się w granicach między 25% i 62%, a procent wagowy hydroksypropylometylocelulozy mieści się w granicach 0 do 16%.
14. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym jeden lub wiele lepkich polimerów hydrofilowych zawiera hydroksypropylometylocelulozę.
15. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym jeden lub wiele lepkich polimerów hydrofilowych zawiera hydroksypropylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę.
16. Zastosowanie według zastrz. 15, w którym stosunek hydroksypropylocelulozy do hydroksypropylometylocelulozy mieści się w granicach od 1:5 do 5:1.
17. Zastosowanie według zastrz. 16, w którym stosunek hydroksypropylocelulozy do hydroksypropylometylocelulozy mieści się w granicach od 1:1 do 5:1.
18. Zastosowanie według zastrz. 17, w którym stosunek hydroksypropylocelulozy do hydroksypropylometylocelulozy mieści się w granicach od 3:1 do 5:1.
19. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym kompozycja dodatkowo zawiera polimer rozpuszczalny w wodzie jako środek zwiększający szybkość rozpuszczania.
20. Zastosowanie według zastrz. 19, w którym polimerem rozpuszczalnym w wodzie jest hydroksypropylo-e-cyklodekstryna.
21. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym składnikiem aktywnym jest 9-hydroksyrisperidon.
22. Zastosowanie wstępnie żelowanej skrobi w ilości 5 do mniej niż 80% wagowo w kompozycji hydrofilowej o kontrolowanym uwalnianiu, zawierającej jeden lub wiele składników aktywnych oraz jeden lub wiele lepkich polimerów hydrofilowych, do utrzymywania kontrolowanego uwalniania składnika aktywnego (składników aktywnych) z tej kompozycji, w środowisku uwalniającym charakteryzującym się zmienną siłą jonową.
23. Zastosowanie według zastrz. 22, w którym wartość siły jonowej środowiska uwalniającego mieści się w granicach aż do 0,4.
24. Zastosowanie według zastrz. 22, w którym wartość siły jonowej środowiska uwalniającego jest taka, jaka występuje wzdłuż całego przewodu pokarmowego, zarówno w stanie na czczo jak również w stanie najedzonym.
25. Zastosowanie według zastrz. 22, w którym wartość siły jonowej środowiska uwalniającego mieści się w granicach od 0,01 do 0,2.
26. Zastosowanie według zastrz. 22, w którym środowiskiem uwalniającym jest przewód pokarmowy w stanie na czczo lub w stanie najedzonym.
27. Zastosowanie według zastrz. 22, w którym kompozycja hydrofilowa o kontrolowanym uwalnianiu ma następujący skład:
składnik (-i) aktywny (-e)
0,01-50% wagowo;
PL 198 797 B1 lepki (-e) polimer (-y) hydrofilowy (-e) 0,01-80% wagowo; wstępnie żelowana skrobia 5 do <80% wagowo;
farmaceutycznie dopuszczalne środki pomocnicze w uzupełnieniu do 100% wagowo.
28. Zastosowanie według zastrz. 22, w którym procent wagowy wstępnie żelowanej skrobi w kompozycji hydrofilowej o kontrolowanym uwalnianiu mie ś ci się w granicach od 5% do 15%.
29. Zastosowanie według zastrz. 28, w którym procent wagowy wstępnie żelowanej skrobi w kompozycji hydrofilowej o kontrolowanym uwalnianiu wynosi 5%.
30. Zastosowanie według zastrz. 22, w którym jeden lub wiele lepkich polimerów hydrofilowych wykazuje lepkość od 150 do 100000 mPa.s (lepkość pozorna 2% wodnego roztworu w 20°C).
31. Zastosowanie według zastrz. 22, w którym procent wagowy jednego lub wielu lepkich polimerów hydrofilowych mieści się w granicach od 0,01 do 80%.
32. Zastosowanie według zastrz. 22, w którym jeden lub wiele lepkich polimerów hydrofilowych zawiera hydroksypropylocelulozę.
33. Zastosowanie według zastrz. 32, w którym jeden lub wiele lepkich polimerów hydrofilowych ewentualnie dodatkowo zawiera hydroksypropylometylocelulozę i w którym procent wagowy hydroksypropylocelulozy mieści się w granicach między 25% i 62%, a procent wagowy hydroksypropylometylocelulozy mieści się w granicach 0 do 16%.
34. Zastosowanie według zastrz. 22, w którym jeden lub wiele lepkich polimerów hydrofilowych zawiera hydroksypropylometylocelulozę.
35. Zastosowanie według zastrz. 22, w którym jeden lub wiele lepkich polimerów hydrofilowych zawiera hydroksypropylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę.
36. Zastosowanie według zastrz. 35, w którym stosunek hydroksypropylocelulozy do hydroksypropylometylocelulozy mieści się w granicach od 1:5 do 5:1.
37. Zastosowanie według zastrz. 36, w którym stosunek hydroksypropylocelulozy do hydroksypropylometylocelulozy mieści się w granicach od 1:1 do 5:1.
38. Zastosowanie według zastrz, 37, w którym stosunek hydroksypropylocelulozy do hydroksypropylometylocelulozy mieści się w granicach od 3:1 do 5:1.
39. Zastosowanie według zastrz. 22, w którym kompozycja dodatkowo zawiera polimer rozpuszczalny w wodzie jako środek zwiększający szybkość rozpuszczania.
40. Zastosowanie według zastrz. 39, w którym polimerem rozpuszczalnym w wodzie jest hydroksypropylo-e-cyklodekstryna.
41. Zastosowanie według zastrz. 22, w którym składnikiem aktywnym jest 9-hydroksyrisperidon.
42. Zastosowanie wstępnie żelowanej skrobi w ilości od 5 do mniej niż 80% wagowo, w kompozycji hydrofilowej o kontrolowanym uwalnianiu, zawierającej jeden lub wiele składników aktywnych oraz jeden lub wiele lepkich polimerów hydrofilowych, do zapobiegania nagłemu uwolnieniu dawki z tej kompozycji, wzdłuż całego przewodu pokarmowego, zarówno w stanie na czczo jak również w stanie najedzonym.
43. Zastosowanie według zastrz. 42, w którym kompozycja hydrofilowa o kontrolowanym uwalnianiu zawiera ponadto farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze.
44. Zastosowanie według zastrz. 42, w którym kompozycja hydrofilowa o kontrolowanym uwalnianiu ma następujący skład:
składnik (-i) aktywny (-e) 0,01-50% wagowo;
lepki (-e) polimer (-y) hydrofilowy (-e) 0,01-80% wagowo;
wstępnie żelowana skrobia 5 do <80% wagowo;
farmaceutycznie dopuszczalne środki pomocnicze w uzupełnieniu do 100% wagowo.
45. Zastosowanie według zastrz. 42, w którym procent wagowy wstępnie żelowanej skrobi w kompozycji hydrofilowej o kontrolowanym uwalnianiu mieści się w granicach od 5% do 15%.
46. Zastosowanie według zastrz. 45, w którym procent wagowy wstępnie żelowanej skrobi w kompozycji hydrofilowej o kontrolowanym uwalnianiu wynosi 5%.
47. Zastosowanie według zastrz. 42, w którym jeden lub wiele lepkich polimerów hydrofilowych wykazuje lepkość od 150 do 100000 mPa.s (lepkość pozorna 2% wodnego roztworu w 20°C).
48. Zastosowanie według zastrz. 42, w którym procent wagowy jednego lub wielu lepkich polimerów hydrofilowych mieści się w granicach od 0,01 do 80%.
49. Zastosowanie według zastrz. 42, w którym jeden lub wiele lepkich polimerów hydrofilowych zawiera hydroksypropylocelulozę.
PL 198 797 B1
50. Zastosowanie według zastrz. 49, w którym jeden lub wiele lepkich polimerów hydrofilowych ewentualnie dodatkowo zawiera hydroksypropylometylocelulozę i w którym procent wagowy hydroksypropylocelulozy mieści się w granicach między 25% i 62%, a procent wagowy hydroksypropylometylocelulozy mieści się w granicach 0 do 16%.
51. Zastosowanie według zastrz. 42, w którym jeden lub wiele lepkich polimerów hydrofilowych zawiera hydroksypropylometylocelulozę.
52. Zastosowanie według zastrz. 42, w którym jeden lub wiele lepkich polimerów hydrofilowych zawiera hydroksypropylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę.
53. Zastosowanie według zastrz. 52, w którym stosunek hydroksypropylocelulozy do hydroksypropylometylocelulozy mieści się w granicach od 1:5 do 5:1.
54. Zastosowanie według zastrz. 53, w którym stosunek hydroksypropylocelulozy do hydroksypropylometylocelulozy mieści się w granicach od 1:1 do 5:1.
55. Zastosowanie według zastrz. 54, w którym stosunek hydroksypropylocelulozy do hydroksypropylometylocelulozy mieści się w granicach od 3:1 do 5:1.
56. Zastosowanie według zastrz. 42, w którym kompozycja dodatkowo zawiera polimer rozpuszczalny w wodzie jako środek zwiększający szybkość rozpuszczania.
57. Zastosowanie według zastrz. 56, w którym polimerem rozpuszczalnym w wodzie jest hydroksypropylo-e-cyklodekstryna.
58. Zastosowanie według zastrz. 42, w którym składnikiem aktywnym jest 9-hydroksyrisperidon.
PL355096A 1999-03-31 2000-03-24 Zastosowanie wstępnie żelowanej skrobi PL198797B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99201018 1999-03-31
PCT/EP2000/002620 WO2000059477A1 (en) 1999-03-31 2000-03-24 Pregelatinized starch in a controlled release formulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL355096A1 PL355096A1 (pl) 2004-03-22
PL198797B1 true PL198797B1 (pl) 2008-07-31

Family

ID=8240051

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL355096A PL198797B1 (pl) 1999-03-31 2000-03-24 Zastosowanie wstępnie żelowanej skrobi

Country Status (27)

Country Link
US (3) US6667060B1 (pl)
EP (3) EP1611881A1 (pl)
JP (2) JP4928668B2 (pl)
KR (3) KR20060097068A (pl)
CN (1) CN1208090C (pl)
AT (1) ATE313319T1 (pl)
AU (1) AU776645B2 (pl)
BG (3) BG65470B1 (pl)
BR (1) BR0009437A (pl)
CA (1) CA2371940C (pl)
CZ (2) CZ2006443A3 (pl)
DE (1) DE60024981T2 (pl)
DK (1) DK1169024T3 (pl)
EA (2) EA005291B1 (pl)
EE (1) EE05022B1 (pl)
ES (2) ES2255490T3 (pl)
HK (1) HK1044715B (pl)
HR (1) HRP20010700B1 (pl)
HU (1) HU230440B1 (pl)
IL (3) IL145661A0 (pl)
MX (1) MX339071B (pl)
NO (2) NO332167B1 (pl)
NZ (1) NZ514890A (pl)
PL (1) PL198797B1 (pl)
SI (1) SI1169024T1 (pl)
SK (1) SK288541B6 (pl)
WO (1) WO2000059477A1 (pl)

Families Citing this family (151)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2371940C (en) * 1999-03-31 2008-07-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Pregelatinized starch in a controlled release formulation
CA2428971A1 (en) * 2000-11-14 2003-05-01 New River Pharmaceuticals Inc. Conjugates of a therapeutic agent and a peptide carrier
US20110092677A1 (en) * 2001-08-30 2011-04-21 Biorexis Technology, Inc. Modified transferin-antibody fusion proteins
US7357891B2 (en) * 2001-10-12 2008-04-15 Monosol Rx, Llc Process for making an ingestible film
US20190328679A1 (en) 2001-10-12 2019-10-31 Aquestive Therapeutics, Inc. Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US8603514B2 (en) 2002-04-11 2013-12-10 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions
US20060039958A1 (en) * 2003-05-28 2006-02-23 Monosolrx, Llc. Multi-layer films having uniform content
US8900498B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for manufacturing a resulting multi-layer pharmaceutical film
US20070281003A1 (en) 2001-10-12 2007-12-06 Fuisz Richard C Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom
US8765167B2 (en) 2001-10-12 2014-07-01 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US8663687B2 (en) * 2001-10-12 2014-03-04 Monosol Rx, Llc Film compositions for delivery of actives
US7425292B2 (en) * 2001-10-12 2008-09-16 Monosol Rx, Llc Thin film with non-self-aggregating uniform heterogeneity and drug delivery systems made therefrom
US10285910B2 (en) 2001-10-12 2019-05-14 Aquestive Therapeutics, Inc. Sublingual and buccal film compositions
US20110033542A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Monosol Rx, Llc Sublingual and buccal film compositions
US11207805B2 (en) 2001-10-12 2021-12-28 Aquestive Therapeutics, Inc. Process for manufacturing a resulting pharmaceutical film
US8900497B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for making a film having a substantially uniform distribution of components
US7612112B2 (en) 2001-10-25 2009-11-03 Depomed, Inc. Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US20030091630A1 (en) * 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
US20030152622A1 (en) * 2001-10-25 2003-08-14 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic
TWI312285B (en) 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
PT1443917E (pt) * 2001-11-07 2006-06-30 Synthon Bv Comprimidos de tamsulosina
GB0203296D0 (en) * 2002-02-12 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Novel composition
WO2003103634A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-18 Ranbaxy Laboratories Limited Sustained release oral dosage forms of gabapentin
US20050226926A1 (en) 2002-07-25 2005-10-13 Pfizer Inc Sustained-release tablet composition of pramipexole
US20050079217A1 (en) * 2002-07-25 2005-04-14 Ganorkar Loksidh D. Sustained-release tablet composition comprising a dopamine receptor agonist
MY142204A (en) * 2002-07-25 2010-10-29 Pharmacia Corp Pramipexole once-daily dosage form
US20070196481A1 (en) * 2002-07-25 2007-08-23 Amidon Gregory E Sustained-release tablet composition
US20050232995A1 (en) * 2002-07-29 2005-10-20 Yam Nyomi V Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone
US8637512B2 (en) * 2002-07-29 2014-01-28 Glaxo Group Limited Formulations and method of treatment
AU2007254665B2 (en) * 2002-07-29 2010-08-19 Alza Corporation Methods and dosage forms for controlled delivery and paliperidone
KR100699516B1 (ko) * 2002-07-29 2007-03-26 알자 코포레이션 팔리페리돈의 조절 전달을 위한 방법 및 복용 형태
EP1556019A2 (en) * 2002-10-24 2005-07-27 Merz Pharma GmbH &amp; Co. KGaA Combination therapy using 1-aminocyclohexane derivatives and acetylcholinesterase inhibitors
US7704527B2 (en) * 2002-10-25 2010-04-27 Collegium Pharmaceutical, Inc. Modified release compositions of milnacipran
WO2004058152A2 (en) * 2002-12-16 2004-07-15 Ranbaxy Pharmaceuticals Inc. An extended release pharmaceutical composition of phenytoin sodium
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US8158149B2 (en) * 2004-05-12 2012-04-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Threo-DOPS controlled release formulation
WO2004100929A1 (en) 2003-05-12 2004-11-25 Synergia Pharma, Inc. Threo-dops controlled release formulation
PL1638529T3 (pl) 2003-06-16 2017-03-31 Andrx Pharmaceuticals, Llc. Kompozycja doustna o przedłużonym uwalnianiu
US9101155B2 (en) 2003-07-11 2015-08-11 Asahi Kasei Chemicals Corporation Functional starch powder
TWI366442B (en) * 2003-07-30 2012-06-21 Novartis Ag Palatable ductile chewable veterinary composition
EP1682537B1 (en) 2003-11-05 2012-03-28 SARcode Bioscience Inc. Modulators of cellular adhesion
WO2005087198A1 (en) * 2004-03-10 2005-09-22 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of solid dosage forms of amorphous valganciclovir hydrochloride
WO2005067887A2 (en) 2004-03-24 2005-07-28 Actavis Group Formulations of ramipril
EP1737473A4 (en) * 2004-04-19 2009-08-26 Noven Therapeutics Llc COMBINATIONS OF LITHIUM AND USES THEREOF
EP1591107A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-02 Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke Process for the selective increase of a release rate of an active material from a pharmaceutical composition
BRPI0510453A (pt) 2004-04-30 2007-10-30 Warner Lambert Co composto substituìdos com morfolina para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central
TWI338583B (en) 2004-05-20 2011-03-11 Otsuka Pharma Co Ltd Solid pharmaceutical formulation
CA2576386A1 (en) * 2004-08-13 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Extended release pellet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof
PL1789021T3 (pl) * 2004-08-13 2012-04-30 Boehringer Ingelheim Int Preparat tabletkowy o przedłużonym uwalnianiu zawierający pramipeksol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól
WO2006028362A1 (es) * 2004-09-09 2006-03-16 Psicofarma, S.A. De C.V. Composición farmacéutica de liberación prolongada de hidralazina y su uso como apoyo para el tratamiento del cáncer
CA2586547A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. Stabilized individually coated ramipril particles, compositions and methods
US20060105045A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Buchanan Charles M Cyclodextrin solubilizers for liquid and semi-solid formulations
US20060105992A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Buchanan Charles M Pharmaceutical formulations of cyclodextrins and selective estrogen receptor modulator compounds
US20060121108A1 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Prasad C K System and method for producing a directly compressible, high-potency formulation of metformin hydrochloride
AU2005320547B2 (en) 2004-12-27 2009-02-05 Eisai R & D Management Co., Ltd. Method for stabilizing anti-dementia drug
US20090208579A1 (en) * 2004-12-27 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same
US20070129402A1 (en) * 2004-12-27 2007-06-07 Eisai Research Institute Sustained release formulations
ZA200707250B (en) * 2005-01-27 2009-06-24 Alembic Ltd Extended release formulation of levetiracetam
AU2006241771B2 (en) * 2005-04-28 2010-09-09 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition containing anti-dementia drug
DK2444079T3 (en) * 2005-05-17 2017-01-30 Sarcode Bioscience Inc Compositions and Methods for the Treatment of Eye Diseases
AU2006250340C1 (en) * 2005-05-26 2014-06-12 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Pharmaceutical composition
US7919483B2 (en) * 2005-06-24 2011-04-05 Medicis Pharmaceutical Corporation Method for the treatment of acne
US20080242642A1 (en) 2007-04-02 2008-10-02 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US8252776B2 (en) * 2007-04-02 2012-08-28 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US8722650B1 (en) 2005-06-24 2014-05-13 Medicis Pharmaceutical Corporation Extended-release minocycline dosage forms
DE102005033943A1 (de) * 2005-07-20 2007-02-22 Hexal Ag Nicht-ausspuckbarer, oraler, schnell-zerfallender Film für ein Neuroleptikum
US20100209503A1 (en) * 2005-08-10 2010-08-19 Yoichi Taniguchi Bitter Taste Masking Dosage Form
GB0518129D0 (en) * 2005-09-06 2005-10-12 Arrow Int Ltd Ramipril formulation
US20070098782A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Selamine Limited Ramipril Formulation
GB2431579A (en) * 2005-10-28 2007-05-02 Arrow Int Ltd Ramipril formulations
US7803413B2 (en) * 2005-10-31 2010-09-28 General Mills Ip Holdings Ii, Llc. Encapsulation of readily oxidizable components
US20090176882A1 (en) 2008-12-09 2009-07-09 Depomed, Inc. Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same
DE102006003512A1 (de) * 2006-01-24 2007-08-02 Bayer Schering Pharma Ag Plättchenförmige Arzneimittel zur transbukkalen Applikation von Arzneistoffen
US20090041844A1 (en) * 2006-02-10 2009-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Modified Release Formulation
US20090098202A1 (en) * 2006-02-10 2009-04-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Extended Release Formulation
US20070264346A1 (en) * 2006-02-16 2007-11-15 Flamel Technologies Multimicroparticulate pharmaceutical forms for oral administration
KR101181194B1 (ko) 2006-10-18 2012-09-18 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 바이아릴 에터 우레아 화합물
GB0624084D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
RU2438352C2 (ru) * 2007-05-23 2012-01-10 Фирмениш Са Вкусоароматическая композиция
US20080292683A1 (en) * 2007-05-24 2008-11-27 Monosolrx, Llc. Film shreds and delivery system incorporating same
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2155170A2 (en) * 2007-06-08 2010-02-24 Addrenex Pharmaceuticals, Inc. Extended release formulation and method of treating adrenergic dysregulation
MX2009007764A (es) * 2007-06-08 2009-09-10 Boehringer Ingelheim Pharma Formulacion de nevirapina de liberacion prolongada.
US20100172991A1 (en) * 2007-06-08 2010-07-08 Henry Joseph Horacek Extended Release Formulation and Methods of Treating Adrenergic Dysregulation
US9078824B2 (en) 2007-09-24 2015-07-14 The Procter & Gamble Company Composition and method of stabilized sensitive ingredient
US20090081294A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Gin Jerry B Sustained release dosage form for lubricating an oral cavity
US20090081291A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Gin Jerry B Sustained Release Dosage Forms For Delivery of Agents to an Oral Cavity of a User
ES2541809T3 (es) * 2007-10-16 2015-07-24 Paladin Labs Inc. Composición bicapa para la liberación sostenida de acetaminofeno y tramadol
US8298583B2 (en) 2007-10-19 2012-10-30 Monosol Rx, Llc Film delivery system for tetrahydrolipstatin
US20090155176A1 (en) 2007-10-19 2009-06-18 Sarcode Corporation Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy
EP2219612A4 (en) 2007-12-17 2013-10-30 Paladin Labs Inc CONTROLLED RELEASE FORMULATION AVOIDING IMPROPER USES
IL188647A0 (en) * 2008-01-08 2008-11-03 Orina Gribova Adaptable structured drug and supplements administration system (for oral and/or transdermal applications)
EP2262484B1 (en) 2008-03-11 2013-01-23 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
FR2928836B1 (fr) * 2008-03-21 2011-08-26 Servier Lab Forme galenique secable permettant une liberation modifiee du principe actif
EP2276508A4 (en) * 2008-04-15 2011-12-28 Sarcode Bioscience Inc RELEASE OF LFA-1 ANTAGONISTS AGAINST THE GAS-DARM SYSTEM
US8080562B2 (en) 2008-04-15 2011-12-20 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
AU2013205004B2 (en) * 2008-06-30 2015-08-27 Tocagen Inc. Formulations of 5-fluorocytosine and Uses Thereof
CA2724740C (en) * 2008-06-30 2017-02-21 Tocagen Inc. Formulations of 5-fluorocytosine and uses thereof
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
CN102118970A (zh) 2008-07-16 2011-07-06 吉瑞工厂 包含多巴胺受体配体的药物制剂
MX2011000825A (es) * 2008-07-22 2011-02-25 Gen Mills Inc Productos frutales que contienen acidos grasos omega-3.
WO2010017310A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Medicis Pharmaceutical Corporation Method for the treatment of acne and certain dosage forms thereof
US20100040727A1 (en) * 2008-08-18 2010-02-18 Monosol Rx, Llc Method for Improving Uniformity of Content in Edible Film Manufacturing
JP2012508713A (ja) * 2008-11-17 2012-04-12 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア デンプン含有顆粒製剤
US8282954B2 (en) * 2008-12-15 2012-10-09 Monosol Rx, Llc Method for manufacturing edible film
EP2367541B1 (en) 2008-12-16 2014-07-16 Paladin Labs Inc. Misuse preventative, controlled release formulation
EA026651B1 (ru) 2009-01-23 2017-05-31 Ацьенде Кимике Рьюните Анджелини Франческо А.К.Р.А.Ф. С.П.А. Фармацевтический или пищевой состав с контролируемым высвобождением и способ его получения
US20120065221A1 (en) 2009-02-26 2012-03-15 Theraquest Biosciences, Inc. Extended Release Oral Pharmaceutical Compositions of 3-Hydroxy-N-Methylmorphinan and Method of Use
US20100285130A1 (en) * 2009-05-06 2010-11-11 Monosol Rx, Llc Coating of complexed actives in film formulations
US20100297232A1 (en) * 2009-05-19 2010-11-25 Monosol Rx, Llc Ondansetron film compositions
IN2012DN00311A (pl) 2009-07-09 2015-05-08 Oshadi Drug Administration Ltd
US8475832B2 (en) 2009-08-07 2013-07-02 Rb Pharmaceuticals Limited Sublingual and buccal film compositions
US8378105B2 (en) * 2009-10-21 2013-02-19 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
US20110142942A1 (en) * 2009-12-10 2011-06-16 Monosol Rx, Llc USE OF pH SENSITIVE COMPOUNDS IN TASTE MASKING OF DRUG SUBSTANCES WITHIN ORAL THIN FILM STRIPS
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
AU2010343147A1 (en) * 2009-12-28 2012-07-19 Monosol Rx, Llc Orally administrable film dosage forms containing ondansetron
CN104224737A (zh) * 2010-02-24 2014-12-24 硕腾有限责任公司 兽医组合物
US8975387B1 (en) 2010-03-22 2015-03-10 North Carolina State University Modified carbohydrate-chitosan compounds, methods of making the same and methods of using the same
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US9149959B2 (en) 2010-10-22 2015-10-06 Monosol Rx, Llc Manufacturing of small film strips
WO2012084759A2 (en) * 2010-12-21 2012-06-28 Akzo Nobel Chemicals International B.V. Instant powders for aqueous cosmetic applications
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
US8658631B1 (en) 2011-05-17 2014-02-25 Mallinckrodt Llc Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US9561241B1 (en) 2011-06-28 2017-02-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Gastroretentive dosage forms for minocycline
JP5960523B2 (ja) * 2012-06-29 2016-08-02 旭化成株式会社 加工澱粉と溶出制御剤からなる固形製剤
KR102157608B1 (ko) 2012-07-25 2020-09-18 에스에이알코드 바이오사이언스 인코포레이티드 Lfa-1 저해제 및 그의 다형체
WO2014017573A1 (ja) * 2012-07-27 2014-01-30 大正製薬株式会社 外用剤組成物
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US20160220630A1 (en) 2013-10-10 2016-08-04 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of opioid induced dysfunctions
US9561187B1 (en) * 2014-02-03 2017-02-07 CMAX Technologies, Inc. Sustained release metoprolol formulations
WO2015148415A2 (en) * 2014-03-26 2015-10-01 Canget Biotekpharma, Llc Use of the fl118 core chemical structure platform to generate fl118 derivatives for treatment of human disease
CN103948550A (zh) * 2014-04-22 2014-07-30 青岛市市立医院 一种西沙必利分散片及其制备方法
KR20170016386A (ko) 2014-06-02 2017-02-13 테티스, 아이엔씨. 개질된 생체중합체, 및 이의 제조 및 사용 방법
BE1021194B1 (nl) * 2014-07-07 2015-07-14 Nordic Specialty Pharma Bvba Paracetamol tabletten
EP3380577A4 (en) 2015-11-23 2019-04-17 Tethis, Inc. COATED PARTICLES AND METHODS OF PRODUCTION AND USE
US10653744B2 (en) 2016-01-11 2020-05-19 Bausch Health Ireland Limited Formulations and methods for treating ulcerative colitis
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
US11273131B2 (en) 2016-05-05 2022-03-15 Aquestive Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced permeation
JP2019519487A (ja) 2016-05-05 2019-07-11 アクエスティブ セラピューティクス インコーポレイテッド 送達増強エピネフリン組成物
US11274087B2 (en) 2016-07-08 2022-03-15 Richter Gedeon Nyrt. Industrial process for the preparation of cariprazine
CN107198680A (zh) * 2016-10-12 2017-09-26 钟术光 缓释制剂
JP7426685B2 (ja) * 2018-06-14 2024-02-02 株式会社東洋新薬 錠剤
US11547707B2 (en) 2019-04-10 2023-01-10 Richter Gedeon Nyrt. Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder
GB2606585B (en) * 2021-03-31 2024-02-14 Tate & Lyle Solutions Usa Llc Pregelatinized inhibited hollow starch products and methods of making and using them

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
JPS615027A (ja) * 1984-06-18 1986-01-10 Sadahiro Nakano 徐放性固形製剤
GB8624213D0 (en) * 1986-10-09 1986-11-12 Sandoz Canada Inc Sustained release pharmaceutical compositions
FR2610827B1 (fr) * 1987-02-18 1991-09-13 Pf Medicament Comprime de dihydroergotamine (d.h.e.) du type a matrice hydrophile et son procede de fabrication
US5200193A (en) * 1987-04-22 1993-04-06 Mcneilab, Inc. Pharmaceutical sustained release matrix and process
US4806359A (en) * 1987-04-22 1989-02-21 Mcneilab, Inc. Iburprofen sustained release matrix and process
FR2618073B1 (fr) * 1987-07-16 1990-09-07 Pf Medicament Comprimes de type a matrice hydrophile a base de salbutamol et leur procede de preparation
US5047246A (en) * 1988-09-09 1991-09-10 Bristol-Myers Company Direct compression cyclophosphamide tablet
FR2666506A1 (fr) * 1990-09-07 1992-03-13 Pf Medicament Comprime a liberation prolongee a base de 5-mononitrate d'isosorbide et son procede de preparation.
US5534496A (en) * 1992-07-07 1996-07-09 University Of Southern California Methods and compositions to enhance epithelial drug transport
DE69427466T2 (de) * 1993-02-26 2002-04-25 The Procter & Gamble Company, Cincinnati Bisacodyl dosierungsform
US5698226A (en) 1993-07-13 1997-12-16 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
US5635208A (en) * 1993-07-20 1997-06-03 Mcneil-Ppc, Inc. Granulation process for producing an acetaminophen and diphenhydramine hydrochloride composition and composition produced by same
TW349870B (en) 1993-09-30 1999-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv An antifungal pharmaceutical composition for oral administration and a process for the preparation thereof
JPH07204796A (ja) * 1994-01-14 1995-08-08 Kawasaki Steel Corp 金属薄帯の製造装置
US5605889A (en) * 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin
ZA959221B (en) * 1994-11-02 1997-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Cisapride extended release
EP0826376B1 (en) * 1995-05-02 2007-01-24 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd Composition for oral administration
WO1997004752A1 (en) * 1995-07-26 1997-02-13 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use
JPH0952832A (ja) * 1995-08-10 1997-02-25 Takeda Chem Ind Ltd 医薬組成物
US5824339A (en) * 1995-09-08 1998-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Effervescent composition and its production
EA000818B1 (ru) * 1995-12-27 2000-04-24 Жансен Фармасетика Н.В. Биоадгезивная твердая дозированная лекарственная форма
US5792477A (en) * 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent
TW487572B (en) 1996-05-20 2002-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
US6197339B1 (en) 1997-09-30 2001-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Sustained release tablet formulation to treat Parkinson's disease
PL193563B1 (pl) * 1998-09-26 2007-02-28 Sanofi Aventis Deutschland Sposób wytwarzania kwasu alfa, alfa-dimetylofenylooctowego
CA2371940C (en) * 1999-03-31 2008-07-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Pregelatinized starch in a controlled release formulation

Also Published As

Publication number Publication date
IL145661A (en) 2013-10-31
KR20020002384A (ko) 2002-01-09
KR100660594B1 (ko) 2006-12-22
EP1169024B1 (en) 2005-12-21
IL145661A0 (en) 2002-06-30
CN1208090C (zh) 2005-06-29
CA2371940A1 (en) 2000-10-12
SK288541B6 (sk) 2018-03-05
HK1044715B (zh) 2006-02-17
HU230440B1 (hu) 2016-06-28
EP1649851A2 (en) 2006-04-26
NO20014724D0 (no) 2001-09-28
EE200100505A (et) 2002-12-16
CZ20013375A3 (cs) 2002-05-15
AU3963800A (en) 2000-10-23
JP2002541090A (ja) 2002-12-03
SI1169024T1 (sl) 2006-06-30
CA2371940C (en) 2008-07-15
KR20060097068A (ko) 2006-09-13
PL355096A1 (pl) 2004-03-22
NZ514890A (en) 2003-05-30
EP1649851B1 (en) 2018-06-20
US20090191266A1 (en) 2009-07-30
ATE313319T1 (de) 2006-01-15
AU776645B2 (en) 2004-09-16
CN1345233A (zh) 2002-04-17
NO20014724L (no) 2001-09-28
HK1044715A1 (en) 2002-11-01
JP2011006485A (ja) 2011-01-13
EA200401009A1 (ru) 2004-12-30
HRP20010700B1 (en) 2011-01-31
CZ307700B6 (cs) 2019-02-20
SK13542001A3 (sk) 2002-08-06
EP1169024A1 (en) 2002-01-09
US8591945B2 (en) 2013-11-26
EA200101026A1 (ru) 2002-06-27
HUP0200611A2 (hu) 2002-07-29
ES2255490T3 (es) 2006-07-01
ES2688273T3 (es) 2018-10-31
DE60024981T2 (de) 2006-09-14
BG110060A (bg) 2008-12-30
IL219820A0 (en) 2012-06-28
MX339071B (es) 2016-05-09
JP4928668B2 (ja) 2012-05-09
BG105857A (en) 2002-04-30
WO2000059477A1 (en) 2000-10-12
DK1169024T3 (da) 2006-05-08
BG66095B1 (bg) 2011-04-29
CZ2006443A3 (cs) 2019-02-20
EP1649851A3 (en) 2008-04-23
EA005291B1 (ru) 2004-12-30
HRP20010700A2 (en) 2003-04-30
EP1611881A1 (en) 2006-01-04
EE05022B1 (et) 2008-06-16
US6667060B1 (en) 2003-12-23
MXPA01009877A (es) 2002-05-06
NO20111249L (no) 2001-09-28
CZ300551B6 (cs) 2009-06-17
DE60024981D1 (de) 2006-01-26
HUP0200611A3 (en) 2003-04-28
BR0009437A (pt) 2002-01-15
US20040062805A1 (en) 2004-04-01
BG65470B1 (bg) 2008-09-30
NO342239B1 (no) 2018-04-23
KR20100036398A (ko) 2010-04-07
NO332167B1 (no) 2012-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1649851B1 (en) Pregelatinized starch in a controlled release formulation
EP1946780B1 (en) Controlled release solid preparation
JP5960523B2 (ja) 加工澱粉と溶出制御剤からなる固形製剤
JP5159095B2 (ja) 活性成分の溶出を徐放性に制御する固形製剤
JP5159092B2 (ja) 活性成分の溶出を徐放性に制御する固形製剤