MX2012009798A - Composiciones veterinarias. - Google Patents

Composiciones veterinarias.

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Sunil Thomas Kumar Narishetty
Jeffrey Ellis Price
Sreenath Repakula
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Pfizer
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Abstract

La presente invención se refiere a composiciones veterinarias en forma de un comprimido que puede administrarse por vía oral, y más particularmente a una composición de liberación controlada que proporciona una duración suficientemente larga para permitir la administración una vez al día.

Description

COMPOSICIONES VETERINARIAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones veterinarias en forma de un comprimido que puede administrarse por vía oral, y más particularmente a una composición de liberación controlada que proporciona una duración suficientemente larga para permitir la administración una vez al día.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La tecnología de liberación de tiempo prolongado para moléculas de fármaco se ha estudiado y desarrollado de manera extensa desde principio de los años 1950. Se han usado formas farmacéuticas de liberación controlada orales para mejorar la terapia de muchos fármacos importantes para seres humanos con éxitos comerciales.
Sin embargo, formas farmacéuticas de liberación controlada tradicionales desarrolladas para seres humanos no actúan como se pretende cuando se usan de manera similar en caninos. Los caninos tienen fuerzas musculares más fuertes en el estómago cuando se compara con seres humanos. Adicionalmente, los caninos tienen tractos gastrointestinales (Gl) muchos más cortos (aproximadamente la mitad de la longitud que los seres humanos), por tanto un tiempo de tránsito del tracto Gl más corto. La combinación de fuerzas superiores y tiempo de tránsito del tracto Gl más corto en caninos hace que los comprimidos de liberación controlada convencionales diseñados para seres humanos no sean adecuados para perros. Además, el estómago de caninos tiene el píloro, la región del estómago que conecta con la primera sección del intestino delgado en mamíferos, en la parte superior del estómago mientras que los seres humanos tienen el píloro en la parte inferior del estómago tal como se ilustra en la figura 1. Por tanto, las diferencias fisiológicas de caninos requieren un enfoque novedoso no flotante para la retención gástrica. Un comprimido de dosificación de liberación controlada debe hundirse hacia la parte inferior del estómago y no debe tener propiedades flotantes o boyantes. Es necesario un "comportamiento de hundimiento" del comprimido tras tragarlo seguido de una rápida hidratación para mantener el comprimido alejado de la abertura del píloro evitando de ese modo que salga fácilmente del estómago.
Hasta la fecha no existen formas farmacéuticas de comprimidos de liberación controlada orales solidas en el mercado para la dosificación en caninos en un programa de una vez al día. Como resultado, existen necesidades sin resolver de desarrollar una composición novedosa de liberación controlada en forma de un comprimido que puede administrarse por vía oral que pueda retenerse en el estómago de caninos durante un tiempo prolongado para la absorción y pueda aguantar el aumento de fuerzas musculares experimentado en un estómago de canino. La presente invención proporciona composiciones veterinarias en forma de comprimidos que pueden administrarse por vía oral con retención gástrica prolongada que es adecuada para la administración oral una vez al día en caninos.
BREVE DECRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición veterinaria de liberación controlada en forma de un comprimido que puede administrarse por vía oral. El comprimido de la presente invención usa polímeros de alto peso molecular o alta viscosidad que son suficientes para resistir las fuerzas Gl de un estómago de canino. Tras tragar, los comprimidos de la presente invención se hunden hacia la parte inferior del estómago canino y rápidamente se hidratan para proporcionar una retención gástrica prolongada que es adecuada para la administración oral una vez al día en caninos.
Específicamente, la composición veterinaria de la presente invención comprende: (a) al menos un agente bioactivo para uso veterinario; (b) un polímero que tiene una viscosidad en un intervalo de desde aproximadamente 80,000 mPa.s hasta aproximadamente 120,000 mPa.s, o un polímero que tiene un peso molecular desde aproximadamente 1 ,000,000 dalton hasta aproximadamente 9,000,000 dalton, en una cantidad de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 60% del peso total del comprimido; y (c) al menos un agente disgregante en una cantidad entre aproximadamente el 10% y aproximadamente el 50% del peso total del comprimido.
La presente invención proporciona además procedimientos para preparar una composición veterinaria de liberación controlada en forma de un comprimido que puede administrarse por vía oral.
La presente invención proporciona además procedimientos para tratar caninos que tienen una afección o transtorno que necesita al menos un agente bioactivo; los procedimientos comprenden administrar por vía oral a caninos una composición veterinaria en forma de comprimido que puede administrarse por vía oral.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 ilustra que el estómago de caninos tiene el píloro en la parte superior del estómago mientras que los seres humanos tienen el píloro en la parte inferior del estómago.
La figura 2 ilustra perfiles de disolución in vitro de los ejemplos 1 y 2.
La figura 3 ilustra perfiles de disolución in vitro de comprimidos de pregabalina de la presente invención y el comprimido de liberación inmediata.
La figura 4 ilustra perfiles de disolución in vitro de comprimido de amoxicilina trihidratada de la presente.
La figura 5 ilustra perfiles de disolución in vitro de comprimido de tramadol de la presente invención y el comprimido de liberación inmediata.
La figura 6 ilustra concentraciones en plasma medias del compuesto A en perros frente al tiempo del ejemplo 1.
La figura 7 ilustra concentraciones en plasma medias del compuesto A en perros frente al tiempo del ejemplo 2.
La figura 8 ilustra concentraciones en plasma medias de pregabalina en perros frente al tiempo.
La figura 9 concentraciones en plasma medias de amoxicilina en perro frente al tiempo.
La figura 10 ilustra un "comprimido de hundimiento" no flotante del ejemplo 2 en un vaso de precipitados de tampón citrato.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Agentes bioactivos Los agentes bioactivos adecuados de la presente invención son un compuesto, o su sal o profármaco aceptable que tiene suficiente solubilidad acuosa. Normalmente, los agentes bioactivo adecuados en el presente documento necesitan una solubilidad superior a 0.1 mg/ml o superior. El término "solubilidad" en el presente documento significa la solubilidad en agua a 20-25°C a cualquier pH fisiológicamente aceptable, por ejemplo a cualquier pH en el intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 8.
Los agentes bioactivos de la presente invención pueden ser de cualquier categoría terapéutica para uso veterinario, por ejemplo, cualquiera de las categorías terapéuticas enumeradas en The Merck Index, 16a edición (2006), siempre que los agentes bioactivos tengan suficiente solubilidad acuosa con la condición a 0.1 mg/ml o superior. Los agentes bioactivos útiles en el presente documento pueden estar en la categoría terapéutica que incluye, pero sin limitarse a, analgésicos, agentes antiinflamatorios, antiparasitarios, antihelmínticos, endectocidas, antiemético, antimicrobianos, antifúngicos y agentes antívirales, antihistamínícos, agentes antialérgicos, analgésicos, sedantes y tranquilizantes, estimulantes respiratorios, relajantes musculares, agentes de pérdida y control de peso, antidiabéticos, complementos de minerales y vitaminas, hormonas, inmunoestimulantes e inmunosupresores, somníferos, agentes dermatológicos incluyendo antípruríticos, fármacos de modificación del comportamiento, anticonvulsivos, y combinaciones de los mismos.
Un listado parcial de agentes bioactivos para ilustración incluye, pero no se limita a, citrato de maropitant, preferiblemente con el nombre comercial CereniaTM comprimidos, amoxicilina, preferiblemente con el nombre comercial Amoxi-TABS®, clorhidrato de dexmedetomidína, preferiblemente con el nombre comercial Dexdomitor®, tulatromicina, preferiblemente con el nombre comercial Draxxin®, selamectina, preferiblemente con el nombre comercial Revolution®, ceftiofur, clorhidrato de lincomicina, tramadol, pregabalina, inhibidores de Janus cinasa (JAK), aspirina, ibuprofeno, morfina, espectinomicina, buprenorfina, furosemida, ketoprofeno, marbofloxacina, selegilina HCI y L-deprenilo HCI, cefpodoxima proxetil, tartrato de trimeprazina, prednisolona, clinafloxacina, epsiprantel, amoxicilina trihidratada/clavulanato sódico, diclofenaco sódico, primidona, deracoxib, difendidramina, metocarbamol, cloranfenicol, tetraciclina, penicilina VK, fenilbutazona, tartrato de butorfanol, cefadroxil, oxicodona, clindamicina, succinato de doxilamina, fumarato de aminopropazina y sulfato de neomicina, yoduro de isopropamida, liotironina sódica, closilato de tenio, mandelato de metenamina y sulfametizol, sulfacloropiridazina, carbamato de clorofenesina, o combinaciones de los mismos. Los agentes bioactivos que son adecuados de uso de combinación para la presente invención incluyen citrato de maropitant.
Todos los agentes bioactivos útiles en el presente documento pueden prepararse mediante procedimientos conocidos para los expertos en la técnica, incluyendo procedimientos dados en conocer en patentes, solicitudes de patente publicadas y otra bibliografía relacionada con los agentes bioactivos específicos de interés.
Los agentes específicos útiles en el presente documento incluyen además inhibidores de Janus cinasa (JAK) de fórmula I: I o una sal aceptable de los mismos en la que R1 es alquilo -C1 -4, opcionalmente sustituido con hidroxilo. Específicamente, el agente útil en el presente documento es N-metil-1-{trans-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclohexil}metanosulfonamida (a continuación en el presente documento compuesto A), o sus sales aceptables del mismo. Se describen procedimientos para preparar un compuesto de JAK de fórmula I, o su sal aceptable del mismo en la solicitud de patente estadounidense n.° 12/542,451 , n.° de publicación US2010/0075996, incorporada en el presente documento por referencia. La composición veterinaria de la presente invención que contiene los compuestos de JAK de fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables puede usarse para tratar una variedad de afecciones o enfermedades incluyendo reacciones alérgicas, dermatitis alérgica, dermatitis atópica, eczema, prurito y otras afecciones pruríticos y enfermedades inflamatorias en animal que incluye caninos. Uno de los objetos de la presente invención es usar la composición veterinaria de la presente invención que contiene un compuesto de fórmula I para fabricar un medicamento para el tratamiento de una vanedad de afecciones o enfermedades tales como reacciones alérgicas, dermatitis alérgica, dermatitis atópica, eczema, prurito y otras afecciones prurítidos y enfermedades inflamatorias en animales que incluyen caninos. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para el tratamiento de una variedad de afecciones o enfermedades tales como reacciones alérgicas, dermatitis alérgica, dermatitis atópica, eczema, prurito y otras afecciones pruríticos y enfermedades inflamatorias en animales incluyendo perros administrando a los animales que lo necesitan una cantidad eficaz de la composición veterinaria de la presente invención que contiene un compuesto de fórmula I.
La cantidad de los agentes bioactivos para la composición veterinaria en forma de comprimidos orales puede variarse dependiendo de la potencia del compuesto particular, la solubilidad de un agente y la concentración deseada, pero que sea suficiente para proporcionar una dosis diaria en un comprimido. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz se encuentra dentro de las capacidades de los expertos en la técnica. Generalmente, la cantidad de agentes terapéuticos oscilará entre el 0.1% y el 60% en peso del comprimido en su totalidad. Preferiblemente, la cantidad de agentes terapéuticos oscilará entre aproximadamente el 1 % y aproximadamente el 40%, más preferiblemente entre aproximadamente el 1 % y aproximadamente el 25%, incluso más preferiblemente entre aproximadamente el 2% y el 10% en peso del comprimido en su totalidad.
Comprimidos Los comprimidos que pueden administrarse por vía oral de la presente invención pueden ser de cualquier tamaño y forma adecuados, por ejemplo redondos, ovalados, poligonales o en forma de almohada, y opcionalmente llevan marcas en superficie no funcionales.
La expresión "que puede administrarse por vía oral" significa en el presente documento adecuado para la administración oral, incluyendo peroral e intraorai (por ejemplo, sublingual o bucal), pero los comprimidos de la presente invención se adaptan en principio para la administración oral, es decir para tragar, normalmente enteros o en trozos, con la ayuda de alimentos, agua u otro liquido que puede beberse.
Los tamaños aproximados de los comprimidos descritos en el presente documento pueden ajustarse dependiendo del peso de un perro que lo necesite. Generalmente, el tamaño del comprimido aproximado está en un intervalo desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 1 .5 g, preferiblemente desde aproximadamente 250 mg hasta aproximadamente 1 g, para un peso de perro de aproximadamente 10 kg (aproximadamente 20 libras); desde aproximadamente 400 mg hasta aproximadamente 3 g, preferiblemente desde aproximadamente 750 mg hasta aproximadamente 2 g, para un peso de perro de aproximadamente 20 kg (aproximadamente 40 libras); desde aproximadamente 600 mg hasta aproximadamente 5 g, preferiblemente desde aproximadamente 1 g hasta aproximadamente 3.5 g para un peso de perro de aproximadamente 40 kg (aproximadamente 80 libras); y desde aproximadamente 1.5 g hasta aproximadamente 7 g, preferiblemente desde aproximadamente 2 g hasta aproximadamente 5 g para un peso de perro de aproximadamente 80 kg (aproximadamente 160 libras).
Composiciones Los polímeros útiles en el presente documento pueden ser cualquiera de los materiales en formas farmacéuticas como agentes de formación de matriz que tienen alto peso molecular. El término "viscosidad" se usa para medir la velocidad a la que fluye una disolución de polímero (cuanto más lento se desplace una disolución más espesa es) y el peso molecular del polímero influye en la viscosidad. La viscosidad de una disolución de polímero depende del disolvente y la temperatura; en este caso se refiere a un 2% de la disolución acuosa de polímero. Los polímeros de alto peso molecular o alta viscosidad son suficientes para resistir las fuerzas Gl de un estómago de canino y para modular la liberación de un agente(s) bioactivo(s). Los polímeros útiles en el presente documento tienen normalmente un peso molecular desde aproximadamente 1.000.000 dalton hasta aproximadamente 9.000.000 dalton, preferiblemente desde aproximadamente 2.000.000 dalton hasta aproximadamente 4.000.000 dalton; o tienen normalmente una viscosidad aparente desde aproximadamente 80.000 milipascales por segundo hasta aproximadamente 120.000 milipascales por segundo (mPa.s). Las formas farmacéuticas para seres humanos usan normalmente polímeros de baja viscosidad o peso molecular Inferior porque no experimentan el aumento de las fuerzas gástricas tal como se encuentra en un estómago de caninos. Por tanto, la liberación controlada puede lograrse fácilmente en seres humanos sin usar polímeros de viscosidad superior o peso molecular superior. Además, polímeros de liberación controlada de viscosidad inferior o peso molecular inferior usados en formas farmacéuticas para seres humanos se hidratan más fácilmente sin la necesidad de agentes disgregantes y tienen suficiente tiempo para liberar el fármaco mientras esté en el tracto Gl (debido a su longitud total) proporcionando suficiente tiempo de resonancia para la dosificación una vez al día.
Los ejemplos de tales polímeros de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa sódica reticulada, hidroxipropilcelulosa reticulada, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilalmidón, polimetacrilato, polivinilpirrolidona, poli(alcoholes vinílicos), polietilenglicoles, copolímero de metacrilato de potasio-divinilbenceno, carboximetilcelulosa, alginatos, albúmina, gelatina, polivinilpirrolidona reticulada, poliésteres, polianhídridos, escleroglucano, copolímeros de polimetilvinil éter/anhídrido, glucano, mañano, betaciclodextrinas y derivados de ciclodextrina que contienen cadenas poliméricas lineales y/o ramificadas y mezclas de los mismos. Todos ellos están disponibles comercialmente.
En una realización, el polímero útil en el presente documento es hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) que tiene una viscosidad de 80.000 o superior, preferiblemente conocida como Hypermellose 2208, o productos sustancialmente equivalentes. En otra realización, el polímero útil en el presente documento es poli(óxidos de etileno) (PEO) de alto peso molecular, preferiblemente conocido como Polyox WSR n-60k, o productos sustancialmente equivalentes. Hypermellose 2208 y Polyox WSR n-60k, son polímeros disponibles comercialmente.
Generalmente, la cantidad de un polímero de la composición de la presente invención es en una cantidad desde aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 80%, preferiblemente desde aproximadamente el 1 5% hasta aproximadamente el 50%, más preferiblemente desde aproximadamente el 20% hasta aproximadamente el 40%, en peso del comprimido en su totalidad. En un caso de Hypermellose 2208, la cantidad preferida está en el intervalo desde aproximadamente el 25% hasta aproximadamente el 40% en peso del comprimido en su totalidad. En un caso de Polyox WSR n-60k, la cantidad preferida está en el intervalo desde aproximadamente el 15% hasta aproximadamente el 35% en peso del comprimido en su totalidad.
El término "agentes disgregantes" útiles en el presente documento se refiere a sustancias que se hinchan, se hidratan y cambian de volumen o forma rápidamente tras el contacto con agua en el plazo de un periodo de tiempo corto, normalmente en el plazo de 60 segundos o menos. Al menos una alta cantidad de agente disgregante está presente en el comprimido que puede administrarse por vía oral de la presente invención. El agente disgregante proporciona un hinchamiento muy rápido de los polímeros de alto peso molecular. Los comprimidos se tragan fácilmente y alcanzan un tamaño significativamente mayor en el estómago debido a la hidratación y al hinchamiento rápido tras la dosificación. Esto inhibe el paso del comprimido a través del píloro; como resultado el comprimido se retiene en el estómago de caninos facilitando una liberación controlada. Adicionalmente, el "comportamiento de hundimiento" del comprimido es ahora posible. La figura 10 ilustra un "comprimido de hundimiento" no flotante de la composición del ejemplo 2 en un vaso de precipitados de tampón citrato. Tras el hinchamiento del comprimido rápido, se observa normalmente la gelificación como resultado de usar un agente disgregante a altos niveles. Esto aumenta la densidad de los comprimidos hidratados y gelificados. Los comprimidos se hunden hacia la parte inferior del estómago, lo que prolonga su tiempo de retención gástrica. El formas farmacéuticas de liberación inmediata convencionales el "fenómeno de gelificación" no se desea ya que se sabe que provoca problemas de liberación del fármaco. Se cree, sin querer estar unido a ninguna teoría, que el "fenómeno de gelificación" proporciona beneficios añadidos a la capacidad de retención gástrica (a través de la gelificación) y mejora la liberación del fármaco en formas farmacéuticas de liberación controlada formuladas con polímeros de alto peso molecular. Es un resultado inesperado. En una realización, el agente disgregante útil en el presente documento es croscarmelosa sódica. En otra realización, el agente disgregante útil en el presente documento es carboximetilalmidón de sodio. En otra realización, el agente disgregante útil en el presente documento es povidona reticulada. En otra realización, el agente disgregante útil en el presente documento es 2-hidroxipropil éter (poco sustituido). Generalmente, la cantidad de un agente disgregante de la presente invención es en una cantidad desde aproximadamente el 10% hasta aproximadamente el 50%, preferiblemente desde aproximadamente el 10% hasta aproximadamente el 40%, más preferiblemente desde aproximadamente el 10% hasta aproximadamente el 25%, en peso del comprimido en su totalidad.
La composición de la presente invención puede comprender además excipientes aceptables veterinarios tales como aglutinantes, agentes de carga, diluyentes, agua, agentes de tamponamiento del pH, agentes deslizantes, adhesivos o antiadherentes, materiales de recubrimiento de película, polímeros entéricos o iónicos, polímeros no iónicos, polímeros de celulosa, sales de calcio, copolímeros, azúcares, alcoholes, lubricantes, colorantes, estabilizadores, tensioactivos, aromatizantes, conservantes, antioxidantes, y combinaciones de los mismos.
Los ejemplos de aglutinantes incluyen, pero no se limitan a, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado y polivinilpirrolidona.
Los ejemplos de diluyentes incluyen, pero no se limitan a, celulosa microcristalina, lactosa, fosfato de dicalcio, manitol y agua.
Los ejemplos de agentes gelificantes incluyen, pero no se limitan a, carbómero y polietilenglicoles.
Los ejemplos de agentes de carga entéricos o polímeros entéricos incluyen, pero no se limitan a, copolímeros de metacrilato, acetato- ftalato de celulosa y acetato-ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Preferiblemente, los polímeros o agentes de carga entéricos tienen un intervalo de pH de aproximadamente 5.5-9.0, más preferiblemente de aproximadamente pH 5.5.
Los ejemplos de agentes de tamponamiento del pH incluyen, pero no se limitan a, ácido cítrico, citrato de sodio y fosfato de dísodio.
Los ejemplos de lubricantes incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio y ácido esteárico.
Procedimiento de preparaciones La composición veterinaria en forma de un comprimido que puede administrarse por vía oral descrita en el presente documento puede prepararse usando técnicas bien conocidas en la técnica tal como mezclar un agente bioactivo con un polímero adecuado, un agente disgregante adecuado y otros excipientes. La mezcla posteriormente se combina o se granula y se comprime para formar un comprimido. En una realización, un procedimiento de preparación de la presente invención comprende las etapas de: 1 ) pesar y colocar todos los componentes en recipientes adecuados, 2) añadir un diluyente adecuado a un almirez y mano de almirez, 3) combinar durante 15 segundos para recubrir el almirez, 4) añadir un agente bioactivo, combinar adicionalmente, y entonces pasar la mezcla a través de un tamiz de malla, 5) lubricar la combinación, y 6) comprimir la combinación de polvo lubricado para obtener comprimidos usando una prensa de comprimidos adecuada.
EJEMPLOS La presente invención se entenderá adicionalmente referencia a los siguientes ejemplos 1 -7 no limitativos en forma comprimidos sólidos preparados mediante compresión directa.
EJEMPLO 1 "10.75 mg de la sal de maleato de compuesto A son equivalentes a 8 mg de base libre.
EJEMPLO 2 "10.75 mg de la sal de maleato de compuesto A son equivalentes a 8 mg de base libre.
EJEMPLO 3 *45.1 mg de pregabalina son equivalentes basándose en la pureza a 45 mg.
EJEMPLO 4 *45.1 mg de pregabalina son equivalentes basándose en la pureza a 45 mg de agente bioactivo.
EJEMPLO 5 *344.4 mg de amoxicilina trihidratada son equivalentes a 300 mg de base libre.
EJEMPLO 6 *113.9 mg de HCI de tramadol son equivalentes a 100 mg de base libre.
EJEMPLO 7 *113.9 mg de HCI de tramadol son 100 mg de agente bioactivo de base libre.
Estudio de disolución in vitro Los perfiles de liberación de disolución in vitro para comprimidos que contienen agentes bioactivos (ejemplos 1 - 7) se muestran en la figura 2-5. El procedimiento de disolución se realizó usando un aparato de disolución USP I (Hanson SR8 plus) acoplado con un automuestreador. El medio de disolución estaba constituido por 900 mi de tampón citrato (pH 3.6) o agua mantenido a 37 ± 0.5°C durante 48 horas a 200 rpm. Se extrajo un volumen de muestra de 1.4 mi a las 0, 2, 4, 8, 12, 16, 20 y 24 horas tomando algunas muestras a las 36 y 48 horas. El sistema de comprimido hidratado disuelve el fármaco y difunde a través de la matriz de hidrogel. La liberación sostenida y controlada de agentes bioactivos se observó por todo el perfil de tiempo. Se analizaron los agentes bioactivos mediante UV-HPLC a una longitud de onda de 288 nm.
La figura 2 ilustra perfiles de disolución in vitro de los ejemplos 1 y 2 de la presente invención. En la figura 2, la linea con cuadrados en blanco representa el perfil de disolución in vitro del ejemplo 1. La línea con diamantes en negro representa el perfil de disolución in vitro del ejemplo 2. Una cápsula o un comprimido de liberación inmediata convencional para el compuesto A en tampón citrato (pH 3.6) tendría una liberación de fármaco completa en el plazo de 15 minutos. Mediante esta invención es posible extender la liberación desde 15 minutos hasta aproximadamente 48 horas (in vitro).
La figura 3 ilustra perfiles de disolución in vitro de comprimidos de 45 mg de pregabalina. En la figura 3, la línea con diamantes en negro representa el perfil de disolución in vitro del ejemplo 3 de la presente invención. La línea con cuadrados en blanco representa el perfil de disolución in vitro del ejemplo 4 de la presente invención. La línea con círculos en negro representa el perfil de disolución in vitro de una cápsula de pregabalina de liberación inmediata. La pregabalina se usa actualmente en el tratamiento del dolor en seres humanos. Se administra pregabalina con el nombre comercial Lyrica® en 2 ó 3 dosis por día. La pregabalina está disponible comercialmente, per el régimen de dosis apropiado para la pregabalina oral en perros se desconoce todavía. Con la aplicación de la tecnología de la presente invención, es posible reducir la frecuencia de dosificación de pregabalina hasta una vez al día en caninos como una opción anticonvulsionante para perros con epilepsia o como calmante. Uno de los objetos de la presente invención es usar la composición veterinaria de la presente invención que contiene pregabalina para fabricar un medicamento para el tratamiento de convulsiones, epilepsia o dolores en animales incluyendo perros. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para el tratamiento de convulsiones, epilepsia o dolores en animales incluyendo perros administrando a los animales que lo necesitan una cantidad eficaz de la composición veterinaria de la presente invención que contiene pregabalina.
La figura 4 ilustra perfiles de disolución in vitro de comprimidos de 300 mg de amoxicilína trihidratada. En la figura 4, la línea con cuadrados en blanco representa el perfil de disolución in vitro del ejemplo 5 de la presente invención. La línea con diamantes en negro representa los perfiles de disolución in vitro de un comprimido de amoxicilina de liberación inmediata. La amoxicilina está indicada para el tratamiento en perros para infecciones de la piel y el tejido blando tales como heridas, abcesos, celulitis y piodermitis profunda y superficial (juvenil). También está indicada para infecciones periodontales debidas a cepas susceptibles de bacterias tanto aeróbicas como anaeróbicas. Actualmente, los productos comerciales para el tratamiento de caninos requieren una dosificación de dos veces al día. Aunque está disponible un producto farmacéutico de amoxicilina de liberación controlada (Augmentin-XR) para su uso en seres humanos, todavía se requiere una dosificación de dos veces al día. Con la aplicación de la tecnología de la presente invención, es posible reducir la frecuencia de dosificación de amoxicilina hasta una vez al día en perros. Uno de los objetos de la presente invención es usar la composición veterinaria de la presente invención que contiene amoxicilina para fabricar un medicamento para el tratamiento de infecciones de la piel y el tejido blando tales como heridas, abcesos, celulitis, piodermitis profunda o superficial (juvenil), e infecciones periodontales en animales incluyendo perros. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para el tratamiento de infecciones de la piel y el tejido blando tales como heridas, abcesos, celulitis, piodermitis profunda o superficial (juvenil), e infecciones periodontales en animales incluyendo perros administrando a los animales que lo necesitan una cantidad eficaz de la composición veterinaria de la presente invención que contiene amoxicilina.
La figura 5 ilustra perfiles de disolución in vitro de comprimidos de 100 mg de clorhidrato (HCI) de tramadol. En la figura 5, la línea con triángulos en negro representa el perfil de disolución in vitro del ejemplo 6 de la presente invención. La línea con cuadrados en blanco representa el perfil de disolución in vitro del ejemplo 7 de la presente invención. La línea con diamantes en negro representa el perfil de disolución in vitro del comprimido de liberación inmediata de 50 mg de tramadol con el nombre comercial Ultram®. Tramadol es un calmante que se ha usado en seres humanos pero se ha introducido en la comunidad veterinaria para tratar diversos dolores incluyendo dolor crónico y dolor postoperatorio en perros y gatos. Los síntomas de artritis canina pueden controlarse y tratarse usando tramadol para perros. Tramadol se prescribe normalmente como comprimidos de liberación inmediata y se administra según se necesite cada cuatro a seis horas. Con la aplicación de la tecnología de la presente invención, es posible reducir la frecuencia de dosificación hasta una vez al día en perros. Uno de los objetos de la presente invención es usar la composición veterinaria de la presente invención que contiene tramadol para fabricar un medicamento para el tratamiento de diversos dolores incluyendo dolor crónico y dolor postoperatorio en animales incluyendo perros. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para el tratamiento de diversos dolores incluyendo dolor crónico y dolor postoperatorio en perros en animales incluyendo perros administrando a los animales que lo necesitan una cantidad eficaz de la composición veterinaria de la presente invención que contiene tramadol.
Estudios farmacocinéticos La composición de la presente invención puede prolongar el tiempo de retención gástrica hasta 16 horas en caninos para la administración oral una vez al día. En un estudio para el compuesto A, se llevó a cabo un estudio farmacocinético de diseño paralelo en caninos en el que se compararon las composiciones de la presente invención con una formulación de liberación inmediata. Cada grupo de tratamiento estaba constituido por cinco Beagle hembras que se alimentaron antes de la administración de una dosis oral individual de 10.75 mg de la sal de maleato de compuesto A (equivalentes a 8 mg de base libre) en forma de o bien formulación de liberación inmediata o bien los comprimidos de la presente invención. Se recogieron muestras de sangre en tiempos especificados durante 72 h tras la administración del fármaco. En todas las recogidas de muestras, se determinaron las concentraciones en plasma del compuesto A, a partir de las que se evaluó la farmacocinética y los datos se presentan en las figuras 6 y 7. En la figura 6, la línea con cuadrados en blanco representa los perfiles de concentración en plasma del fármaco-tiempo para la cápsula de liberación inmediata. La línea con cuadrados en negro representa los perfiles de concentración en plasma del fármaco-tiempo para el compuesto A del ejemplo 1 de esta invención. Tal como puede observarse a partir de la figura 6, el ejemplo 1 de esta invención tiene un Tmáx extendido (4.8 h) cuando se compara con la forma farmacéutica de liberación inmediata (1.4 h). De manera similar, el tiempo de residencia medio (TRM) del ejemplo 1 de esta invención es mayor (12 h) cuando se compara con el de la forma farmacéutica de liberación inmediata (4.8 h). Y la Cmáx del ejemplo 1 es varias veces inferior a la forma farmacéutica de liberación inmediata, lo que proporcionaría un mayor margen de seguridad mientras que el TRM mayor proporcionaría una duración de la eficacia mayor. En la figura 7, la línea con círculos en blanco representa los perfiles de concentración en plasma del fármaco-tiempo para la cápsula de liberación inmediata. La línea con círculos en negro representa los perfiles de concentración en plasma del fármaco-tiempo para el compuesto A de I ejemplo 2 de esta invención. Tal como puede observarse a partir de la figura 7, el ejemplo 2 de esta invención tiene un Tmáx extendido (5.2 h) cuando se compara con la forma farmacéutica de liberación inmediata (1.2 h). De manera similar, el tiempo de residencia medio (TRM) del ejemplo 2 de esta invención es mayor (1 .1 h) cuando se compara con el de la forma farmacéutica de liberación inmediata (4.8 h). Y la Cmáx del ejemplo 2 es varias veces inferior a la forma farmacéutica de liberación inmediata, lo que proporcionaría un mayor margen de segundad mientras que el TRM mayor proporcionaría una duración de la eficacia mayor.
En otro estudio FC para pregabalina, se llevó a cabo un estudio farmacocinético de diseño paralelo en caninos en el que se compararon las composiciones de la presente invención con una formulación de liberación inmediata. Cada grupo de tratamiento estaba constituido por cinco Beagle machos que se alimentaron antes de la administración de dosis oral individual de 45 mg de pregabalina en forma de o bien la formulación de liberación inmediata o bien los comprimidos de la presente invención. Se recogieron muestras de sangre en tiempos especificados durante 72 h tras la administración del fármaco. En todas las recogidas de muestras, se determinaron las concentraciones en plasma de pregabalina, a partir de las que se evaluó la farmacocinética y los datos se presentan en la figura 8.
En la figura 8, la línea con círculos en negro representa los perfiles de concentración en plasma del fármaco-tiempo para la cápsula de liberación inmediata. La línea con cuadrados en blanco representa los perfiles de concentración en plasma del fármaco-tiempo para pregabalina del ejemplo 3 de esta invención. Tal como puede observarse a partir de la figura 8, el ejemplo 3 de esta invención tiene un Tmáx extendido (8.0 h) cuando se compara con la forma farmacéutica de liberación inmediata (1.3 h). De manera similar, el tiempo de residencia medio (TRM) del ejemplo 3 de esta invención es mayor (12.4 h) cuando se compara con el de la forma farmacéutica de liberación inmediata (7.27 h). Y la Cmáx del ejemplo 3 es significativamente inferior a la forma farmacéutica de liberación inmediata, lo que proporcionaría un mayor margen de seguridad mientras que el TRM mayor proporcionaría una duración de la eficacia mayor. La línea con triángulos en negro representa los perfiles de concentración en plasma del fármaco-tiempo para pregabalina del ejemplo 4 de esta invención. Tal como puede observarse a partir de la figura 8, el ejemplo 4 de esta invención tiene un Tmáx extendido (4.0 h) cuando se compara con la forma farmacéutica de liberación inmediata (1 .3 h). De manera similar, el tiempo de residencia medio (TRM) del ejemplo 4 de esta invención es mayor (10.8 h) cuando se compara con el de la forma farmacéutica de liberación inmediata (7.27 h). Y la Cmáx del ejemplo 4 es considerablemente inferior a la forma farmacéutica de liberación inmediata, lo que proporcionaría un mayor margen de seguridad mientras que el TRM mayor proporcionaría una duración de la eficacia mayor.
En otro estudio FC para amoxicilina, se llevó a cabo un estudio farmacocinético de diseño paralelo en caninos en el que se compararon las composiciones de la presente invención con una formación de liberación inmediata con el nombre comercial Clavamox®. Cada grupo de tratamiento estaba constituido por cinco Beagle machos que se alimentaron antes de la administración de o bien una dosis oral de 125 mg y 62.5 mg de Clavamox® como formulación de comprimido de liberación inmediata o bien una dosis oral individual de 300 mg de amoxicilina usando los comprimidos de la presente invención. Se recogieron muestras de sangre en tiempos especificados durante 72 h tras la administración del fármaco. En todas las recogidas de muestras, se determinaron las concentraciones en plasma de amoxicilina, a partir de las que se evaluó la farmacocinética y los datos se presentan en la figura 9.
En la figura 9, la línea con los triángulos en negro representa los perfiles de concentración en plasma del fármaco-tiempo para los comprimidos de liberación inmediata. La línea con cuadrados en blanco representa los perfiles de concentración en plasma del fármaco-tiempo para amoxicilina del ejemplo 5 de esta invención. Tal como puede observarse en la figura 9, el ejemplo 5 de esta invención tiene un Tmáx extendido (3.5 h) cuando se compara con la forma farmacéutica de liberación inmediata (0.75 h). De manera similar, el tiempo de residencia medio (TRM) del ejemplo 5 de esta invención es mayor (4.8 h) cuando se compara con el de la forma farmacéutica de liberación inmediata (2.03 h). Y la Cmáx del ejemplo 5 es inferior a la forma farmacéutica de liberación inmediata, lo que proporcionaría una exposición similar mientras que el TRM mayor proporcionaría una duración de la eficacia mayor.

Claims (24)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. Una composición veterinaria de liberación controlada en forma de un comprimido que puede administrarse por vía oral, que comprende: (a) al menos un agente bioactivo para uso veterinario; (b) un polímero que tiene un peso molecular desde aproximadamente 1 ,000,000 hasta aproximadamente 9,000,000 dalton, o un polímero que tiene una viscosidad en un intervalo de desde aproximadamente 80,000 hasta aproximadamente 120,000 mPa.s, en una cantidad de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 60% del peso total del comprimido; y (c) al menos un agente disgregante en una cantidad entre aproximadamente el 10% y aproximadamente el 50% del peso total del comprimido.
2. La composición de conformidad con la reivindicación X, caracterizada además porque el agente bioactivo está en una cantidad de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 40% del peso total del comprimido.
3. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente bioactivo está en una cantidad de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 25% del peso total del comprimido.
4. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque puede comprender además uno o más agentes de carga entéricos o polímeros entéricos que tienen un intervalo de pH de aproximadamente 5.5-9.0.
5. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque es N-metil-1 -{trans-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclohexil}metanosulfonamida.
6. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el polímero es hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de 80,000 mPa.s o superior.
7. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el polímero es Hypermellose 2208.
8. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el polímero es un polímero que tiene un peso molecular desde aproximadamente 1 ,000,000 hasta aproximadamente 9,000,000 dalton.
9. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el polímero es un polímero que tiene un peso molecular desde aproximadamente 1 ,000,000 hasta aproximadamente 4,000,000 dalton.
10. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el polímero es poli(óxidos de etileno).
1 1 . La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el polímero está en una cantidad de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 50%.
12. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el polímero está en una cantidad de aproximadamente el 20% hasta aproximadamente el 40%, en peso del comprimido.
13. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente disgregante se selecciona de un grupo que coniste en croscarmelosa sódica, carboximetilalmidón de sodio, povidona reticulada y 2-hidroxipropil éter (poco sustituido).
14. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente disgregante es al menos aproximadamente el 10% del peso total del comprimido.
15. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente disgregante está en una cantidad desde aproximadamente el 10% hasta aproximadamente el 40%.
16. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente disgregante está en una cantidad desde aproximadamente el 10% hasta aproximadamente el 25%.
17. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende además excipientes aceptables veterinarios.
18. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque puede prolongar el tiempo de retención gástrica hasta 16 horas en caninos para la administración oral una vez al día.
19. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente bioactivo es un compuesto de fórmula I I o una sal aceptable del mismo en la que R1 es alquilo -C1 -4, opcionalmente sustituido con hidroxi.
20. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente bioactivo es pregabalina, amoxicilina o tramadol.
21. El uso de la composición veterinaria según la reivindicación 1 para fabricar un medicamento para el tratamiento de reacciones alérgicas, dermatitis alérgica, dermatitis atópica, eczema, prurito y enfermedades inflamatorias en perros, en el que el agente bioactivo es un compuesto de fórmula I.
22. El uso de la composición veterinaria según la reivindicación 1 para fabricar un medicamento para el tratamiento de convulsiones, epilepsia o dolores en un animal, incluyendo perros, en el que el agente bioactivo es pregabalina.
23. El uso de la composición veterinaria según la reivindicación 1 para fabricar un medicamento para el tratamiento de infecciones de la piel y el tejido blando tales como heridas, abcesos, celulitis, piodermitis profunda o superficial (juvenil) e infecciones periodontales en animales, incluyendo perros, en el que el agente bioactivo es amoxicilina.
24. El uso de la composición veterinaria según la reivindicación 1 para fabricar un medicamento para el tratamiento de dolor crónico y dolor postoperatorio en animales, incluyendo perros, en el que el agente bioactivo es tramadol.
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