CZ300397B6

CZ300397B6 - Zpusob beztlaké výroby alfa,alfa-dimethylfenyloctové kyseliny z alfa,alfa-dimethylbenzylkyanidu

Info

Publication number: CZ300397B6
Application number: CZ20011053A
Authority: CZ
Inventors: Korb@Gerhard; Flemming@Hans-Wolfram; Lehnert@Rudolf; Rybczynski@Wolfgang
Original assignee: Sanofi - Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 1998-09-26
Filing date: 1999-09-15
Publication date: 2009-05-13
Also published as: JP2002525344A; BR9913919B1; HK1039611A1; RU2227137C2; KR100564072B1; DE59907885D1; CA2345068A1; BR9913919A; EP1115683A1; AU6083599A; EP1115683B1; ATE255085T1; PL193563B1; ES2211168T3; DK1115683T3; PL346896A1; HUP0103910A2; PT1115683E; HK1039611B; CZ20011053A3

Abstract

Zpusob výroby kyseliny alfa, alfa-dimethylfenyloctové, pri kterém se nechá reagovat alfa, alfa-dimethylbenzylkyanid v prítomnosti hydroxidu sodného, vody, alkoholu, který obsahuje 4 atomy uhlíku, nebo/a alkoholu, který obsahuje 5 atomu uhlíku, pri teplotách nad 100 .degree.C, a kyselina alfa, alfa-dimethylfenyloctová se získá okyselením.

Description

Způsob beztlaké výroby alfa,alfa-d imethy lfenyloctové kyseliny z alfa^lfa-d i methyl benzylkyanidu

Dosavadní stav techniky

Výroba alfa,alfa-dimethy!fenyíoctové kyseliny z a!fa,a!fa-dimethy!benzy!kyanidu je známá. Tak například je tato výroba popsána v Journal of Medical Chemistry, 1977, svazek 20, číslo 8, strana 1063. Přitom se míchá nitril kyseliny v 2-fenyl-2-methylpropionové (alfa,alfa-dimethylbenzylkyanid) pod tlakem v roztoku hydroxidu draselného (5násobný přebytek) a methanolu v autoklávu při 140 až 150 °C po dobu 20 hodin, načež se reakční směs zkoneentruje za sníženého tlaku, zředí se vodou a okyselí se. Získaná kyselina alfa,alfa-d i methyl feny loctová ve formě bílého krystalizátu se pak vyčistí nákladným čisticím procesem - filtrací a překrystalováním z ethanolu. Přitom se získá kyselina alfa,alfa-dimethylfeny loctová o teplotě tání 80 °C. Teoretický výtěžek činí 90 %.

Vlastní pokusy, při kterých se nechal reagovat nitril kyseliny 2-fenyl-2-methylpropionové (a1fa,alfa-dimethylbenzylkyanid) ve směsích z n-butanolu, vody a hydroxidu draselného (trojnásobný molární přebytek) asi při 125 °C po dobu 22 hodin, nevedly rovněž k úplnému zmýdelnění použitého nitrilu. Dále byl nalezen ještě odpovídající amidový mezistupeň v množství 2 %. Ochuzení tohoto mezistupně by si vyžádalo dodatečné čisticí operace, aby se získala alfa,alfadi methyl feny loctová kyselina o vysoké čistotě.

Vlastní pokusy se směsmi z n-butanolu, vody a lithiumoxidu ukázaly po 4-hodinové době zmýdelňování asi při 100 °C (reflux) jedině tvorbu asi 1 % amidového mezistupně. Zmýdelnění až na tvorbu karboxylové kyseliny se nepodařilo zjistit.

Další vlastní pokusy v 50% vodném roztoku hydroxidu draselného nebo sodného (v 3-násobném molárním přebytku) při 125 °C za intenzivního míchání ukázaly po 20 hodinách reakční doby následující výsledky analýzy:

Louh draselný	nitril 0,4 %	amid 51 %	karboxylová kyselina 47 %
Louh sodný	nitril 62 %	amid 34 %	karboxylová kyselina 2,7 %

Zmýdelňovací reakce se silnější bází, hydroxidem draselným, proběhla mnohem rychleji než se slabší bází. Došlo tedy k následujícím zmýdelňovacím rychlostem: LÍOH < NaOH < KOH.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že ve směsi alkoholu, který obsahuje 4 atomy uhlíku, nebo alkoholu, který obsahuje 5 atomů uhlíku, vody a hydroxidu sodného, se nitril zmýdelní na karboxylovou kyselinu za normálního tlaku v nejkratším čase.

Účelem vynálezu je tedy poskytnout modifikací podmínek procesu ve vysokých výtěžcích alfa/alfa-dimethylfenyloctovou kyselinu, která by byla v podstatě prostá nitrilu 2-fenyl-2methylpropionové kyseliny (alfa,alfa-dimethylbenzylkyanidu) a amidu 2-fenyl-2-methylpropionové kyseliny.

Tento úkol je vyřešen tím, že se reakce alfa,alfa-dimethy lbenzyl kyanidu provádí za přítomnosti hydroxidu sodného, vody a alkoholu, který obsahuje 4 atomy uhlíku, nebo alkoholu, který obsahuje 5 atomů uhlíku, při teplotách nad 100 °C a pak se kyselina alfa,alfa-d imethy 1 feny loctová získá okyselením. Dodatečné čisticí operace již nejsou zapotřebí.

Vynález se tedy týká způsobu získávání sloučeniny obecného vzorce I

-1 CZ 300397 B6

který se vyznačuje tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II 5

za přítomnosti vody, hydroxidu sodného a alkoholu, který obsahuje 4 atomy uhlíku, nebo alkoholu, který obsahuje 5 atomů uhlíku, při teplotách vyšších než 100 °C na odpovídající sůl karboxyio love kyseliny a pak se přídavkem kyseliny získá sloučenina obecného vzorce I.

Pří výrobě sloučeniny obecného vzorce I se postupuje tak, že se nejdříve smísí alkohol, který obsahuje 4 atomy uhlíku, nebo alkohol, kteiý obsahuje 5 atomů uhlíku, voda, hydroxid sodný a sloučenina obecného vzorce II (alfa,alfa-dimethylbenzylkyanid) a za současného míchání se zahřívá na více než 100 °C. Může se také použít směs alkoholů, které obsahují 4 a 5 atomů uhlíku.

Po příslušné reakční době se reakční směs ochladí a pomocí kyseliny se vysráží alfa,alfadi methyl feny loctová kyselina. Izolace alfa,alfa-dimethyl fenyl octové kyseliny se provede napří20 klad krystalizací nebo extrakcí. Krystalizace se podpoří chlazením suspenze nebo dalším odpařováním rozpouštědla. Extrakce se provede přídavkem organických rozpouštědel, například toluenu, k alfa,alfa-dimethy lfeny loctové kyselině.

Pod pojmem alkohol, který obsahuje 4 atomy uhlíku, a alkoholu, který obsahuje 5 atomů uhlíku, se rozumí například n-butanol, 2-methyl-l-propanol, n-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 2methyl-2-butanol, 3-methyl-2-butanol, 2-methyl-3-butanol, 3-methyl-l-butanol nebo 2methyl-l-butanol.

Pod pojmem hydroxid sodný se rozumí hydroxid sodný v pevné formě nebo ve formě louhů různé koncentrace. Voda přítomná v louhu se pak zahrne při přípravě zmýdelňovací směsi do výpočtu.

Vhodné kyseliny jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná nebo kyselina fosforečná nebo směsi těchto kyselin.

Pro zmýdelňování se s výhodou používá na 100 mol sloučeniny obecného vzorce II 120 mol až 250 mol vody a 150 až 300 mol hydroxidu sodného.

Použité množství alkoholu, který obsahuje 4 atomy uhlíku, nebo alkoholu, který obsahuje 5 ato40 mů uhlíku, činí obecně od 0,5 do 1,5 kg na 1 kg sloučeniny obecného vzorce II, s výhodou od 0,6 do 1,0 kg.

Reakční doba činí obecně od 2 do 6 hodin, podle složení směsi a zvoleného rozsahu teplot.

Reakční teplota činí podle použitého alkoholu, který obsahuje 4 atomy uhlíku, nebo alkoholu, který obsahuje 5 atomů uhlíku, od 100 do 140 °C, s výhodou od 110 do 130 °C.

-2CZ 300397 B6

Vedlejší produkt, amid 2-fenyl-2-methypropionové kyseliny, je obsažen v izolované dimethyl fenyloctové kyselině v množství menším než 0,1 %, vztaženo na sloučeninu obecného vzorce I. Zbytkový obsah výchozí látky, sloučeniny obecného vzorce II (alfa,alfa-d i methyl benzyl kyanidu), již nebylo možno v izolované alfa,alfa-dimethylfenyloctové kyselině prokázat.

Výchozí látky pro zmýdelňovací reakci je možno vyrobit způsoby známými z literatury.

Produkt vyrobený způsobem podle vynálezu je vhodný pro četné následné produkty, například pro výrobu antialergicky působících léčiv, jako například 4-(4-(4-(hy droxy difeny l)-l-p i periio dyl)-l-hydroxybutyl)-alfa,alfa-dimethyloctovou kyselinu (US 4 254 129).

Výhodné jsou velmi krátké reakční doby, odpadnutí dodatečných čisticích operací, vysoké výtěžky a vysoká čistota vyrobeného produktu. Výhodou způsobu podle vynálezu jev podstatě úplné zreagování na sloučeninu obecného vzorce I a celkový obsah vedlejších produktů nižší než

0,1 %.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Výroba alfa,alfa-d imethylfenyloctové kyseliny

Do nádoby opatřené míchadlem se vneslo 150 g n-butanolu, 65 g vody, 150 g hydroxidu sodného a 221 g dimethylbenzylkyanidu (asi 98,2%), Směs se zahřála za současného intenzivního míchání na 120 až 126 °C a při této teplotě se nechala doreagovat asi 6 hodin. Pak se přidalo 250 ml vody a n-butanol se z reakční směsi odstranil destilací. Po přidání dalších 500 ml vody se směs ochladila na 30 až 50 °C. Přídavkem asi 433 g kyseliny chlorovodíkové, asi 30% se vysrá30 želá volná kyselina dimethyl feny loctová. Tato mohla být buď izolována, nebo extrahována ze suspenze krystalů. Při izolaci se suspenze dále ochladila, po skončení krystalizačního procesu se odsála a promyla studenou vodou prostou iontů chloru. Po vysušení ve vakuové sušárně se získalo 238,4 g výtěžku (97,3 % teorie). Obsah dimethylfenyloctové kyseliny činil při vysokoúčinné kapalinové ehromatografii 99,9 % (obsah amidu méně než 0,1 %).

Teplota tání takto vyrobené alfa,alfa-d i methyl fenyl octové kyseliny činila jako minimum zaznamenané diferenciální skanovací kalometrickou metodou 81,5 °C.

Příklad 2

Alternativně může být alfa,alfa-d i methyl feny loctová kyselina extrahována organickým rozpouštědlem (např. toluenem). Přitom se vytvořená alfa,alfa-d i methyl feny loctová kyselina převede z více než 99 % do organické fáze, vodná fáze se oddělí. Organická fáze pak může být bezpro45 středně použita pro následné reakce (např. pro esterifikaci).

Stanovení vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií

Příprava vzorků

Rozpustit 10 mg substance v 10 ml směsi acetonitrilu a vody (4 : 6).

Kolona: 0,15 délka

4,6 mm průměr

-3 CZ 300397 B6

Stacionární fáze: Mobilní fáze:

Injekční objem:

Průtok:

Detekce:

Doba ehodu:

SB-fenyl na silikagelu, 5 pm, Zorbax^R30% acetonitril 70% fosfátový pufr, pH 2,5 10 μΐ ml/minuta UV,210nm 30 minut io

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby alfa,alfa-dimethylfenyloctové kyseliny obecného vzorce I

COOH (I) vyznačující se tím, že se nechá reagovat alfa,alfa-dimethylbenzylkyanid obecného 20 vzorce II

CN (II) za přítomnosti vody, hydroxidu sodného a alkoholu, který obsahuje 4 atomy uhlíku, nebo/a alko25 holu, který obsahuje 5 atomů uhlíku, při teplotách vyšších než 100 °C na odpovídající sůl karboxylové kyseliny a pak se přídavkem kyseliny získá sloučenina obecného vzorce I,
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako alkohol, který obsahuje 4 atomy uhlíku, nebo alkohol, který obsahuje 5 atomů uhlíku, použije sloučenina ze skupiny

30 zahrnující n-butanol, 2-methyl-l-propanol, n-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 2-methy 1-2butanol, 3-methyl-2-butanol, 2-methy 1-3-butanol, 3-methy 1-1-butanol nebo 2-methyl-l-butanol, s výhodou n-butanol.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použije směs alkoholu,

35 který obsahuje 4 atomy uhlíku, a alkoholu, který obsahuje 5 atomů uhlíku.
4. Způsob podle nároků laž3, vyznačující se tím, že se použije hydroxid sodný ve formě pevné látky nebo jako vodný roztok.

40 5. Způsob podle nároků laž4, vyznačující se tím, že se jako kyselina použije kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná nebo kyselina fosforečná nebo směsi těchto kyselin, s výhodou kyselina chlorovodíková.

-4CZ 300397 B6

6. Způsob podle nároků 1 až5, vyznačující se tím, že se použije na 100 mol sloučeniny obecného vzorce II od 120 mol do 250 mol vody a od 150 mol do 300 mol hydroxidu sodného.
5 7. Způsob podle nároků laž6, vyznačující se tím, že se použije na 1 kg sloučeniny obecného vzorce II od 0,5 do 1,5 kg alkoholu, který obsahuje 4 atomy uhlíku nebo/a alkoholu, který obsahuje 5 atomů uhlíku, s výhodou 0,6 až 1,0 kg.
8. Způsob podle nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny obecnělo ho vzorce II provádí při teplotě od 100 do 140 °C, s výhodou od 110 do 130 °C.

15 Konec dokumentu