KR20040025971A - 2-아세틸옥시-4-트리플루오로메틸 벤조산의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명에 따르면, 하기 반응식에 의해, 항혈전 작용이 우수한 하기 화학식 1의 2-아세틸옥시-4-트리플루오로메틸 벤조산을 용이하게 대량 생산할 수 있는 경제적인 제조 방법이 제공된다.

Description

2-아세틸옥시-4-트리플루오로메틸 벤조산의 제조 방법{METHOD FOR THE PREPARATION OF 2-ACETYLOXY-4-TRIFLUOROMETHYL BENZOIC ACID}

본 발명은 항혈전 작용이 우수한 하기 화학식 1의 2-아세틸옥시-4-트리플루오로메틸 벤조산의 새로운 제조 방법에 관한 것이다.

화학식 1의 화합물은 특히 혈소판 응집, 혈액의 응고 체계, 섬유소 융해 등에 효과가 있다는 것이 발견되어, 혈전에 관련된 질병을 치료에 유효한 화합물로 알려져 있다.

상기 화학식 1의 화합물은 1978년 스페인 J.Uriach & Cia S.A.사가 개발한 화합물로서, 화학 물질 및 제조방법에 관한 특허는 전 세계에 항혈전제로서의 4-플루오로메틸 벤조산 유도체란 발명의 명칭으로 특허가 출원되었으며 (USP4,096,252), 아세틸-4-트리플루오로메틸 살리실산이라는 발명의 명칭으로 그 제조 방법에 관한 특허가 허여되었다 (USP 2,894,984, USP 3,019,253). 상기의 특허들에 기술된 제조방법을 도식화하면 다음과 같다.

그러나, 반응식 1에 기재된 단위 첫 번째 반응은 높은 반응 온도 (반응온도 190℃ 또는 220℃), 및 긴 반응시간 (보통 7일 내지 10일)을 요구하기 때문에 대량생산 및 공업화가 어렵고 경제적으로 불리하다.

상기 특허출원에 기재된 제조방법을 더욱 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.

반응식 2에서 화합물 2와 탄산칼륨을 섞은 후 40 기압의 이산화 탄소를 도입한 후에 일주일에 걸쳐서 서서히 온도를 190℃ 로 올린다. 이와 같이, 높은 반응 온도 및 긴 반응시간을 요구하기 때문에 대량생산 및 공업화가 어렵고 경제적으로 불리하다.

따라서, 선행기술, 특히 상술한 특허 USP 2,894,984, USP 3,019,253의 문제점을 보완하고 동시에 반응조건을 간결하게 함으로써, 산업적 이용가능성을 극대화할 수 있는 새로운 제조방법에 대한 필요성이 요구되어 왔다.

본 발명자들은 항혈전 작용이 우수한 화학식 1의 2-아세틸옥시-4-트리플루오로메틸 벤조산을 용이하고 경제성 있게 합성할 수 있는 새로운 제조방법을 개발하기 위해 연구하였으며, 그 결과, 기존의 방법과는 다른 새로운 반응 경로 및 적절한 반응 조건을 찾아내어 고순도의 화학식 1의 화합물을 제조함으로써 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 항혈전 작용이 우수한 화학식 1의 2-아세틸옥시-4-트리플루오로메틸 벤조산의 제조 방법을 제공하는 것이다.

[화학식 1]

구체적으로, 본 발명의 방법은 하기 단계를 포함한다:

(1) 화학식 2의 화합물을 요오드와 반응시켜 화학식 3의 요오드화된 유도체를 제조하고;

(2) 화학식 3의 요오드화된 유도체에 시안기를 도입하여 화학식 4의 시안 유도체를 제조하고;

(3) 화학식 4의 시안 유도체를 가수분해하여 화학식 5의 살리실산 유도체를 제조하고;

(4) 화학식 5의 살리실산 유도체를 아세틸화하여 화학식 1의 아세틸 유도체를 제조하며;

(5) 필요에 따라 이를 정제함:

[화학식 1]

본 발명에 따른 제조방법, 즉 화학식 1의 화합물의 제조방법은 다음 반응식 3과 같이 도식화될 수 있다:

본 발명의 2-아세틸옥시-4-트리플루오로메틸 벤조산을 합성하는 제조공정은 선행 기술의 제조방법과는 다르며, 그 반응 과정이 상이하고, 상대적으로 저온 저압의 반응 조건에서 반응을 실시함으로써, 산업적으로 이용가능성을 증가시켰다는 점에서 장점을 보유하고 있다.

즉, 종래 기술의 합성방법은 긴 반응 시간을 필요로 하고, 반응 조건에서 고압 및 고온으로 유지해야 되는 등 많은 번거로움을 내포하고 있었으나, 본 발명은 일반적인 실시가 가능한 보다 온화한 반응 조건을 이용하여 목표화합물을 제조하는방법을 제공한다.

하기 실시예에 의하여 본 발명을 구체적으로 설명한다.

실시예 1: 2-요오드-5-트리플루오로메틸페놀의 합성 (화합물 3)

화합물 2(180.0 g, 1.11 mol)를 초산(675 mL)에 묽힌 용액에, 물 (540 mL)에 녹인 요오드산칼륨 (47.5 g, 0.22 mol, 0.2 당량) 용액을 넣은 다음 실온(~25℃)에서 10분간 교반한다. 초산 (2025 mL)에 녹인 요오드 (112.7 g, 0.22 mol, 0.4 당량) 용액을 본 반응용액에 30분 동안 실온에서 적가하였다. 실온(~25℃)에서 48시간 동안 교반한 후 소듐 싸이오술페이트 수용액 (2.7 L)으로 투입한 다음 에틸 아세테이트 (1.35 L)로 2회 추출하였다. 유기 용액층을 물과 탄산수소나트륨 포화용액으로 연속적으로 충분히 씻어 준 다음 무수 황산마그네슘으로 건조,여과 그리고 농축하여 연한 노랑색의 표제화합물을 오일 상 물질 (300.4 g)로 얻었다.

실시예 1에서 제조한 화합물 3은 추가의 정제공정이 없이 실시예 2와 실시예 4에서 사용하였다.

실시예 2: 2-시아노-5-트리플루오로메틸페놀의 합성 (화합물 4)

N,N-다이메틸포름아미드 (1.2 L)에 실시예 1에서 얻은 화합물 3 (300.0 g) 과 CuCN (99.4 g, 1.11 mol)을 넣고 120~130℃ 에서 8시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 소듐 싸이오술페이트 수용액 (2.4 L)로 중화시킨 후 에틸 아세테이트(1.8 L)를 투입하고, 추출한 후 유기 용액층을 물 (2.4 L, 2회)로 세척하였다. 분리한 유기용 액층에 물 (1.2 L)을 넣은 다음 2.0N 수산화 나트륨 수용액을 사용하여 반응용액의 pH를 13이 되도록 조정한 후 유기 용액층을 제거하였다. 분리된 수용액층을 10% 염산 수용액을 사용하여 pH 2 까지 조정한 후 에틸 아세테이트 (1.2 L)로 추출하였다. 분리한 유기 용액층을 포화 소금물용액과 물로 연속하여 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 그리고 농축하여 화합물 4를 연한 노랑색의 고상 물질 (170.3 g, 0.91 mol, 실시예 1로부터 실시예 2까지의 반응 전체 수율 82%)로 얻었다.

¹H NMR(400MHz, CDCl₃) 7.11(1H, m), 7.27(1H, m), 7.59(1H, d), 10.83(1H, s).

실시예 3: 2-히드록시-4-트리플루오로메틸 벤조산의 합성 (화합물 5)

수산화나트륨 (100.0 g)을 물 (1.0 L)에 녹인 용액에 화합물 4 (100.0 g, 534.4 mmol)을 투입한 다음 반응용액을 9시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각한 다음 물 (1.0 L)을 투입하여 희석하고, 10% 염산 수용액으로 반응용액의 pH를 조절하여 pH 2가 되도록 조정한다. 흰색 침전물이 형성된 반용액을 1시간 동안 실온에서 교반하고 여과한다. 얻어진 여과물을 물 (4.0 L)로 충분히 세척한 다음 헥산 (2.0 L)으로 세척 후 감압 건조하여 화합물 5의 표제화합물을 흰색 고상 물질 (101.6 g, 493 mmol, 수율 92.2%)로 얻었다

¹H NMR(400MHz, CDCl₃) 6.69(1H, bs), 7.10(1H, m), 7.19(1H, m), 7.99(1H, d), 11.45(1H, bs).

융점 179-180℃

실시예 4: 2-히드록시-4-트리플루오로메틸 벤조산의 합성 (화합물 5)

실시예 1에서 얻은 화합물 3 (100.0 g)과 CuCN (33.2 g, 0.37 mol)을 N,N-다이메틸포름아미드 (400 mL)에 넣어 현탁시킨 후 120~130°C 에서 8시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 소듐 싸이오술페이트 수용액 (800 mL)에 붓고 에틸 아세테이 트(600 mL)를 투입하고, 추출한 후 유기 용액층을 물 (600 mL, 2회)로 세척하였다. 분리한 유기 용액층에 물 (600 mL)을 넣은 다음 2.0N 수산화 나트륨 수용액을 사용하여 반응용액의 pH를 13이 되도록 조정한 후 유기 용액층을 제거하였다. 분리한 반응용액에 수산화나트륨 (45.0 g)을 투입한 다음 9시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각한 다음 물 (600 mL)을 투입하여 희석하고, 10% 염산 수용액으로 반응용액의 pH를 조절하여 pH 2가 되도록 조정한다. 흰색 침전물이 형성된 반용액을 1시간 동안 실온에서 교반하고 여과한다. 얻어진 여과물을 물 (1.5 L)로 충분히 세척한 다음 헥 산(800 mL)으로 세척 후 감압 건조하여 화합물 5의 표제화합물을 흰색 고상 물질 (53.2 g, 258.1 mmol, 화합물 2로부터 화합물 5까지의 3 단계 총 수율 69.7%)로 얻었다

¹H NMR(400MHz, CDCl₃) 6.69(1H, bs), 7.10(1H, m), 7.19(1H, m), 7.99(1H, d), 11.45(1H, bs).

융점 179-180℃

실시예 5: 2-아세틸옥시-4-트리플루오로메틸 벤조산의 합성 (화합물 1)

실시예 3 또는 실시예 4 에서 수득한 2-히드록시-4-트리플루오로메틸 벤조산 (화합물 5) 103.0g (0.5 mmol)과 아세트산 무수물 (350 mL), 그리고 황산 (7 mL) 을 섞은 후에 50℃ 로 가열한 다음 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 상온으로 식힌 후에 냉각수 (800 mL)를 가한 다음, 침전물을 거르고 냉각수로 씻어주었다. 저온에서 건조하여 얻은 흰색 고체를 페트롤륨 에테르와 에테르를 이용하여 재결정하여 순수한 화합물 1을 얻었다 (87.2 g, 351.4mmol, 수율 70.3%).

¹H NMR(400MHz, CDCl₃) 2.37(3H, s), 7.43(1H, d), 7.61(1H, m), 8.24(1H, d), 11.30(1H, bs).

융점 120~122℃

본 발명의 방법은 2-아세틸옥시-4-트리플루오로메틸 벤조산 외에도, 이의 유도체의 제조에도 적용할 수 있음은 물론이며, 이러한 방법 또한 본 발명의 범주에 포함된다.

본 발명에 따르면, 항혈전 작용이 우수한 화학식 1의 2-아세틸옥시-4-트리플루오로메틸 벤조산을 용이하고 경제성 있게 고순도 및 고수율로 제조할 수 있다.

Claims (5)

1. 하기의 단계를 포함하는 화학식 1의 2-아세틸옥시-4-트리플루오로메틸 벤조산의 제조방법:

   (1) 화학식 2의 화합물을 요오드와 반응하여 화학식 3의 요오드화된 유도체를 제조하고;

   (2) 화학식 3의 요오드화된 유도체에 시안기를 도입하여 화학식 4의 시안 유도체를 제조하고;

   (3) 화학식 4의 시안 유도체를 가수분해하여 화학식 5의 살리실산 유도체를 제조하고;

   (4) 화학식 5의 살리실산 유도체를 아세틸화하여 화합물 1의 아세틸 유도체를 제조하며;

   (5) 필요에 따라 이를 정제함.

   [화학식 1]

   [화학식 2]

   [화학식 3]

   [화학식 4]

   [화학식 5]
2. 제 1 항에 있어서, 단계 (1) 에서 상기 화학식 2의 화합물 3-트리플루오로메틸페놀과 요오드산칼륨 및 요오드를 실온에서 반응시켜, 화학식 3의 화합물 2-요오도-5-트리플루오로메틸페놀을 제조하는 방법.
3. 제 1 항에 있어서, 단계 (2) 에서 상기 화학식 3의 화합물 2-요오도-5-트리플루오로메틸페놀과 CuCN을 반응시켜, 화학식 4의 화합물 2-시아노-5-트리플루오로메틸페놀을 제조하는 방법.
4. 제 1 항에 있어서, 단계 (3) 에서 상기 화학식 4의 화합물 2-시아노-5-트리플루오로메틸페놀을 수산화나트륨으로 가수분해하여, 화학식 5의 화합물 2-히드록시-4-트리플루오로메틸벤조산을 제조하는 방법.
5. 제 1 항에 있어서, 단계 (4) 에서 상기 화학식 5의 화합물 2-히드록시-4-트리플루오로메틸벤조산을 아세트산 무수물과 반응시켜, 화학식 1의 화합물 2-아세틸옥시-4-트리플루오로메틸벤조산을 제조하는 방법.