JPH04288081A - ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体の合成法 - Google Patents
ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体の合成法Info
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- JPH04288081A JPH04288081A JP12695991A JP12695991A JPH04288081A JP H04288081 A JPH04288081 A JP H04288081A JP 12695991 A JP12695991 A JP 12695991A JP 12695991 A JP12695991 A JP 12695991A JP H04288081 A JPH04288081 A JP H04288081A
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【技術分野】本発明は、鎮痛・抗炎症・解熱などの各作
用を有する医薬として有用なα−メチル―５Ｈ−〔１〕
ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−７−イル酢酸の
新規な合成法を提供するものである。
用を有する医薬として有用なα−メチル―５Ｈ−〔１〕
ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−７−イル酢酸の
新規な合成法を提供するものである。
【０００２】
【背景技術】α−メチル−５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔
２，３−ｂ〕ピリジン−７−イル酢酸は、優れた医薬用
物質として用いられる化合物であるが、この化合物の合
成法としては、従来、２−クロロニコチン酸とＰ−クレ
ゾール又は他のフェノール誘導体とを出発原料とする種
々の合成法が知られている。
２，３−ｂ〕ピリジン−７−イル酢酸は、優れた医薬用
物質として用いられる化合物であるが、この化合物の合
成法としては、従来、２−クロロニコチン酸とＰ−クレ
ゾール又は他のフェノール誘導体とを出発原料とする種
々の合成法が知られている。
【０００３】しかしながら、それらの合成法は、工程数
が多いうえ、収量の点でも必ずしも満足し得る方法でな
い。
が多いうえ、収量の点でも必ずしも満足し得る方法でな
い。
【０００４】
【発明の開示】本発明者は、従来法における工程数ある
いは収量に関する欠点を改良するため、鋭意開発を進め
てきたところ、本発明により、従来法に替わる新規な合
成法を確立することに成功した。
いは収量に関する欠点を改良するため、鋭意開発を進め
てきたところ、本発明により、従来法に替わる新規な合
成法を確立することに成功した。
【０００５】本発明の新規な合成プロセスは、下記の反
応式によって表わすことができる。各式中、Ｘは塩素原
子又は臭素原子を意味する。
応式によって表わすことができる。各式中、Ｘは塩素原
子又は臭素原子を意味する。
【０００６】
【化５】
【０００７】
【化６】
【０００８】
【化７】
【０００９】
【化８】
【００１０】すなわち、本発明は、上記式中の式ＩＶ
【
化９】 で表わされる５Ｈ―〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕
ピリジンに２−ハロゲノプロピオニルハライドを無水塩
化アルミニウムの存在下、１０℃以下の温度で反応させ
、
化９】 で表わされる５Ｈ―〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕
ピリジンに２−ハロゲノプロピオニルハライドを無水塩
化アルミニウムの存在下、１０℃以下の温度で反応させ
、
【００１１】
【化１０】
式ＩＩＩ
（式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を意味する）で表わ
される７−（２−ハロゲノプロピオニル）−５Ｈ−〔１
〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジンを得、
される７−（２−ハロゲノプロピオニル）−５Ｈ−〔１
〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジンを得、
【００１
２】次いで、上記式ＩＩＩの化合物をナトリウムメチラ
ートのメタノール溶液で処理して、式ＩＩ
２】次いで、上記式ＩＩＩの化合物をナトリウムメチラ
ートのメタノール溶液で処理して、式ＩＩ
【化１１】
で表わされる７−（１，１−ジメトキシ―２−ヒドロキ
シプロピル）−５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ
〕ピリジンに変換し、
シプロピル）−５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ
〕ピリジンに変換し、
【００１３】得られた、上記式ＩＩの化合物を塩化メチ
レンの溶媒中で、トリエチルアミンおよび塩化スルフリ
ルの存在下に、０℃以下の温度で転位反応に付すること
によって、式Ｉ
レンの溶媒中で、トリエチルアミンおよび塩化スルフリ
ルの存在下に、０℃以下の温度で転位反応に付すること
によって、式Ｉ
【化１２】
で表わされるα−メチル−５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔
２，３−ｂ〕ピリジン−７−イル酢酸を製造する新規な
合成法を提供するものである。
２，３−ｂ〕ピリジン−７−イル酢酸を製造する新規な
合成法を提供するものである。
【００１４】本発明の上記の新規な合成法における中間
体化合物のうち、式ＩＩＩおよび式ＩＩで表わされる各
化合物は、本発明者らによって創製された新規化合物で
あり、また、式ＩＩで表わされる化合物の転位反応によ
って式Ｉの目的化合物が得られることは、本発明者らに
よって、はじめて見出された知見である。
体化合物のうち、式ＩＩＩおよび式ＩＩで表わされる各
化合物は、本発明者らによって創製された新規化合物で
あり、また、式ＩＩで表わされる化合物の転位反応によ
って式Ｉの目的化合物が得られることは、本発明者らに
よって、はじめて見出された知見である。
【００１５】本発明にかかる合成法におけるこの転位反
応は、式Ｉで表わされる遊離のカルボン酸が直接得られ
るものであり、本発明方法が実用上、極めて優れた方法
であることを示している。
応は、式Ｉで表わされる遊離のカルボン酸が直接得られ
るものであり、本発明方法が実用上、極めて優れた方法
であることを示している。
【００１６】以下に、本発明方法を詳細に説明する。先
ず、第１の工程として式ＩＶの化合物より、式ＩＩＩ化
合物を得る工程は、フリーデル・クラフト反応により行
われる。この工程では、室温以下、好ましくは０〜１０
℃に冷却した無水塩化アルミニウムの塩化エチレン溶液
に、式ＩＶの化合物および２−ハロゲノプロピオニルハ
ライドの各塩化メチレン溶液を順次滴下した後、反応混
合物を約２５℃で１０時間撹拌する。この工程では、２
−ハロゲノプロピオニルハライドを計算量以上使用する
ことが必要であり、溶媒としては、フリーデル・クラフ
ト反応に使用する溶媒として一般に用いられている塩化
エチレンが最も好適に使用される。
ず、第１の工程として式ＩＶの化合物より、式ＩＩＩ化
合物を得る工程は、フリーデル・クラフト反応により行
われる。この工程では、室温以下、好ましくは０〜１０
℃に冷却した無水塩化アルミニウムの塩化エチレン溶液
に、式ＩＶの化合物および２−ハロゲノプロピオニルハ
ライドの各塩化メチレン溶液を順次滴下した後、反応混
合物を約２５℃で１０時間撹拌する。この工程では、２
−ハロゲノプロピオニルハライドを計算量以上使用する
ことが必要であり、溶媒としては、フリーデル・クラフ
ト反応に使用する溶媒として一般に用いられている塩化
エチレンが最も好適に使用される。
【００１７】第２工程は、式ＩＩＩの化合物をメタノー
ル溶液とし、これにナトリウムメチラートのメタノール
溶液を１０°〜４０℃、好ましくは室温で作用させるこ
とにより、式ＩＩの化合物を得るものである。
ル溶液とし、これにナトリウムメチラートのメタノール
溶液を１０°〜４０℃、好ましくは室温で作用させるこ
とにより、式ＩＩの化合物を得るものである。
【００１８】次の最終の第３工程は、上記の第２工程で
得られた式ＩＩの化合物を塩化メチレン溶媒中で、塩基
性化合物としてのトリエチルアミンと塩化スルフリルと
を、０℃以下、好ましくは−１０℃以下で作用させると
いうものである。
得られた式ＩＩの化合物を塩化メチレン溶媒中で、塩基
性化合物としてのトリエチルアミンと塩化スルフリルと
を、０℃以下、好ましくは−１０℃以下で作用させると
いうものである。
【００１９】この転位反応は、トリエチルアミンと塩化
スルフリルの使用割合が式ＩＩの化合物を高い収率で得
るために重要である。トリエチルアミンは式ＩＩの化合
物に対して２倍モル以上、好ましくは２倍モルないし３
倍モルであり、塩化スルフリルは式ＩＩの化合物に対し
て等量モルないし２倍モル、好ましくは１．２倍モルな
いし１．５倍モルである。トリエチルアミンの使用割合
について特に上限はないが３倍モル以上の使用は、特に
収率の向上が見られず経済的でない。塩化スルフリルの
２倍モル以上の使用は副反応が起り収率を低下させる。 また、これらの使用割合以下では、いずれによっても未
反応の原料が残り高い収率を望めない。
スルフリルの使用割合が式ＩＩの化合物を高い収率で得
るために重要である。トリエチルアミンは式ＩＩの化合
物に対して２倍モル以上、好ましくは２倍モルないし３
倍モルであり、塩化スルフリルは式ＩＩの化合物に対し
て等量モルないし２倍モル、好ましくは１．２倍モルな
いし１．５倍モルである。トリエチルアミンの使用割合
について特に上限はないが３倍モル以上の使用は、特に
収率の向上が見られず経済的でない。塩化スルフリルの
２倍モル以上の使用は副反応が起り収率を低下させる。 また、これらの使用割合以下では、いずれによっても未
反応の原料が残り高い収率を望めない。
【００２０】この反応に使用する溶媒としては塩化メチ
レンが望ましく、塩化メチレンより沸点の高い溶媒は好
ましくない。また、０℃を超えた温度で反応を行わせる
と分解物の生成が多く収率が低下する。以下に、実施例
を掲げ、本発明をさらに具体的に説明する。
レンが望ましく、塩化メチレンより沸点の高い溶媒は好
ましくない。また、０℃を超えた温度で反応を行わせる
と分解物の生成が多く収率が低下する。以下に、実施例
を掲げ、本発明をさらに具体的に説明する。
【００２１】
【実施例】（ａ） ７−（２−クロロプロピオニル）
−５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジンの
合成 反応容器に無水塩化アルミニウム１０５．０ｇ（０．７
８８ｍｏｌ）と塩化エチレン２４６ｍｌとを入れ、３℃
まで冷却する。次に、５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔２，
３−ｂ〕ピリジン６０．１ｇ（０．３２８ｍｏｌ）を塩
化エチレン１６４ｍｌに溶かした液を１０℃以下にて滴
下し、滴下終了後、２−クロロプロピオニルクロライド
５０・０ｇ（０．３９４ｍｏｌ）を塩化エチレン８２ｍ
ｌで希釈した溶液を１０℃以下にて滴下し、滴下終了後
、２５℃で１０時間撹拌する。反応終了後、反応混合物
に水を加え、水層を分離した後、有機層を水洗し、濃縮
する。濃縮残留物をメタノールで精製し、７−（２−ク
ロロプロピオニル）−５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔２，
３−ｂ〕ピリジン８４．０ｇ（収率９３．５％）を得た
。
−５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジンの
合成 反応容器に無水塩化アルミニウム１０５．０ｇ（０．７
８８ｍｏｌ）と塩化エチレン２４６ｍｌとを入れ、３℃
まで冷却する。次に、５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔２，
３−ｂ〕ピリジン６０．１ｇ（０．３２８ｍｏｌ）を塩
化エチレン１６４ｍｌに溶かした液を１０℃以下にて滴
下し、滴下終了後、２−クロロプロピオニルクロライド
５０・０ｇ（０．３９４ｍｏｌ）を塩化エチレン８２ｍ
ｌで希釈した溶液を１０℃以下にて滴下し、滴下終了後
、２５℃で１０時間撹拌する。反応終了後、反応混合物
に水を加え、水層を分離した後、有機層を水洗し、濃縮
する。濃縮残留物をメタノールで精製し、７−（２−ク
ロロプロピオニル）−５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔２，
３−ｂ〕ピリジン８４．０ｇ（収率９３．５％）を得た
。
【００２２】物性値
白色結晶 融点１３５〜１３６℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ値）
１．７８ ３Ｈ（−ＣＨ３）
ｄ（Ｊ＝７Ｈｚ） ４．１０
２Ｈ（−ＣＨ２−） ｓ
５．１１ １Ｈ（−ＣＨ−）
ｑ（Ｊ＝７Ｈｚ） ６．９〜８
．３ ６Ｈ（ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ）元素分析値
／Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮＯ２：ＭＷ２７３．７２ Ｃ％：６５．９１％， Ｈ％：４．４６％，Ｃｌ％：
１２．９１％，Ｎ％：５．０７％
ｄ（Ｊ＝７Ｈｚ） ４．１０
２Ｈ（−ＣＨ２−） ｓ
５．１１ １Ｈ（−ＣＨ−）
ｑ（Ｊ＝７Ｈｚ） ６．９〜８
．３ ６Ｈ（ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ）元素分析値
／Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮＯ２：ＭＷ２７３．７２ Ｃ％：６５．９１％， Ｈ％：４．４６％，Ｃｌ％：
１２．９１％，Ｎ％：５．０７％
【００２３】なお、この実施例において上記の２−クロ
ロプロピオニルクロライドの代わりに２−ブロモプロピ
オニルクロライド６７．５ｇ（０．３９４ｍｏｌ）を使
用し、他は上記に準じて行なうと７−（２−ブロモプロ
ピオニル）−５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕
ピリジン９６．５ｇ（収率９２・５％）が得られた。
ロプロピオニルクロライドの代わりに２−ブロモプロピ
オニルクロライド６７．５ｇ（０．３９４ｍｏｌ）を使
用し、他は上記に準じて行なうと７−（２−ブロモプロ
ピオニル）−５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕
ピリジン９６．５ｇ（収率９２・５％）が得られた。
【００２４】（ｂ）７−（１，１−ジメトキシー２−ハ
イドロキシプロピル）−５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔２
，３−ｂ〕ピリジンの合成 反応容器に７−（２−クロロピオニル）−５Ｈ−〔１〕
ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕２７．４ｇ（０．１００ｍ
ｏｌ）およびメタノール２００ｍｌを入れ、これに、さ
らに２８％ＮａＯＣＨ３−ＣＨ３０Ｈ３８．６ｇ（０．
２００ｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。その
後、減圧下にメタノールを留去し、水を加え、析出して
いる結晶を濾過し、水洗後、結晶をメタノールで精製し
、標記化合物２８．３ｇ（収率９４．０％）を得た。
イドロキシプロピル）−５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔２
，３−ｂ〕ピリジンの合成 反応容器に７−（２−クロロピオニル）−５Ｈ−〔１〕
ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕２７．４ｇ（０．１００ｍ
ｏｌ）およびメタノール２００ｍｌを入れ、これに、さ
らに２８％ＮａＯＣＨ３−ＣＨ３０Ｈ３８．６ｇ（０．
２００ｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。その
後、減圧下にメタノールを留去し、水を加え、析出して
いる結晶を濾過し、水洗後、結晶をメタノールで精製し
、標記化合物２８．３ｇ（収率９４．０％）を得た。
【００２５】物性値
融点１３８〜１３９℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ値）
１．９８ ３Ｈ（−ＣＨ３
） ｄ（Ｊ＝６Ｈｚ） ２．７７
１Ｈ（−ＯＨ）
ｄ（Ｊ＝４Ｈｚ） ３．１０，３．２０ 各３
Ｈ（−ＯＣＨ３）ｓ ４．０６
２Ｈ（−ＣＨ２−） ｓ
） ｄ（Ｊ＝６Ｈｚ） ２．７７
１Ｈ（−ＯＨ）
ｄ（Ｊ＝４Ｈｚ） ３．１０，３．２０ 各３
Ｈ（−ＯＣＨ３）ｓ ４．０６
２Ｈ（−ＣＨ２−） ｓ
【化１３】
元素分析値 Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ４：ＭＷ３０１．３４
Ｃ％：６７．８１％，Ｈ％：６．３４％，Ｎ％：４．８
０％
Ｃ％：６７．８１％，Ｈ％：６．３４％，Ｎ％：４．８
０％
【００２６】（ｃ） α−メチル−５Ｈ−〔１〕ベン
ゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−７−イル酢酸の合成
７−（１，１−ジメトキシ−２−ハイドロキシプロピル
）−５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン
３０．１ｇ（０．１００ｍｏｌ）を塩化メチレン２２０
ｍｌに溶解させ、これにトリエチルアミン２４．３ｇ（
０．２４０ｍｏｌ）を加えた後、−２０℃まで冷却し、
塩化スルフリル１６．２ｇ（０．１２０ｍｏｌ）を−２
０℃にて１時間かけて滴下する。滴下終了後、同温度に
て２時間保持し、その後、徐々に昇温し、２５℃にて６
時間熟成する。得られた反応液を苛性ソーダ２０．２ｇ
（０．４８０ｍｏｌ）をメタノール１５０ｍｌと水５０
ｍｌに溶解した液の中に４０〜４５℃にて２時間かけて
滴下する。この間、滴下とともに塩化メチレンは留出さ
れる。滴下終了後、直ちにメタノールを減圧下に留去し
、濃縮残留物に水１５０ｍｌを加え、溶解させる。 この水層を塩化メチレン５０ｍｌで洗浄した後、脱色処
理する。これに、酢酸を滴下し、ｐＨを５〜６に調整し
、析出した結晶を濾取し、水洗し、含水ジオキサンにて
精製する。標記目的化合物１９．３ｇ（収率７５．６％
）が得られた。白色結晶、融点１８６〜１８７℃。
ゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−７−イル酢酸の合成
７−（１，１−ジメトキシ−２−ハイドロキシプロピル
）−５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン
３０．１ｇ（０．１００ｍｏｌ）を塩化メチレン２２０
ｍｌに溶解させ、これにトリエチルアミン２４．３ｇ（
０．２４０ｍｏｌ）を加えた後、−２０℃まで冷却し、
塩化スルフリル１６．２ｇ（０．１２０ｍｏｌ）を−２
０℃にて１時間かけて滴下する。滴下終了後、同温度に
て２時間保持し、その後、徐々に昇温し、２５℃にて６
時間熟成する。得られた反応液を苛性ソーダ２０．２ｇ
（０．４８０ｍｏｌ）をメタノール１５０ｍｌと水５０
ｍｌに溶解した液の中に４０〜４５℃にて２時間かけて
滴下する。この間、滴下とともに塩化メチレンは留出さ
れる。滴下終了後、直ちにメタノールを減圧下に留去し
、濃縮残留物に水１５０ｍｌを加え、溶解させる。 この水層を塩化メチレン５０ｍｌで洗浄した後、脱色処
理する。これに、酢酸を滴下し、ｐＨを５〜６に調整し
、析出した結晶を濾取し、水洗し、含水ジオキサンにて
精製する。標記目的化合物１９．３ｇ（収率７５．６％
）が得られた。白色結晶、融点１８６〜１８７℃。
Claims (1)
- 【請求項１】 式ＩＶ 【化１】 で表わされる５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕
ピリジンに２−ハロゲノプロピオニルハライドを無水塩
化アルミニウムの存在下１０℃以下の温度で反応させ、
式ＩＩＩ 【化２】 （式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を意味する）で表わ
される７−（２−ハロゲノプロピオニル）−５Ｈ−〔１
〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジンを得、次いで、
式ＩＩＩの化合物をナトリウムメチラートのメタノール
溶液で処理して、式ＩＩ 【化３】 で表わされる７−（１，１−ジメトキシ−２−ヒドロキ
シプロピル）−５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ
〕ピリジンに変換し、得られた式ＩＩの化合物を、塩化
メチレンの溶媒中でトリエチルアミンおよび塩化スルフ
リルの存在下に０℃以下の温度で転位反応に付すことを
特徴とする式Ｉ 【化４】 で表わされるα−メチル−５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔
２，３−ｂ〕ピリジン−７−イル酢酸の合成法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12695991A JPH04288081A (ja) | 1991-03-13 | 1991-03-13 | ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体の合成法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12695991A JPH04288081A (ja) | 1991-03-13 | 1991-03-13 | ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体の合成法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04288081A true JPH04288081A (ja) | 1992-10-13 |
Family
ID=14948135
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12695991A Pending JPH04288081A (ja) | 1991-03-13 | 1991-03-13 | ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体の合成法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH04288081A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109942589A (zh) * | 2019-04-25 | 2019-06-28 | 广东先强药业有限公司 | 一种新的普拉洛芬的制备方法 |
| CN115611908A (zh) * | 2022-10-13 | 2023-01-17 | 盐城凯利药业有限公司 | 一种普拉洛芬的制备方法 |
-
1991
- 1991-03-13 JP JP12695991A patent/JPH04288081A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109942589A (zh) * | 2019-04-25 | 2019-06-28 | 广东先强药业有限公司 | 一种新的普拉洛芬的制备方法 |
| CN115611908A (zh) * | 2022-10-13 | 2023-01-17 | 盐城凯利药业有限公司 | 一种普拉洛芬的制备方法 |
| CN115611908B (zh) * | 2022-10-13 | 2023-10-10 | 盐城凯利药业有限公司 | 一种普拉洛芬的制备方法 |
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