CN100402086C - 碱性成纤维生长因子聚乳酸缓释纳米微球凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种碱性成纤维生长因子聚乳酸缓释纳米微球凝胶及其制备方法,由碱性成纤维生长因子、聚乳酸溶液、缓冲液、聚乙烯醇树脂、聚氧乙烯聚氧丙烯醚等组分制成,包括以下步骤:将碱性成纤维生长因子溶于缓冲液中,制成水相溶液;将聚乳酸溶于混合溶剂中,制成浓度油相溶液;将水相、油相溶液混合,制成微乳液;除去有机溶剂,加入聚氧乙烯聚氧丙烯醚使之溶解,制备成低温下为可流动的胶体,20~38℃下为凝胶的碱性成纤维生长因子聚乳酸缓释纳米微球凝胶制剂。本发明的凝胶制剂,可加速骨组织、软组织和血管等各种组织的损伤愈合,广泛使用于外伤、溃疡、伤口延期不愈、烧烫伤,通过合适的释药途径延长药物的生理活性,提高药物的稳定性,从而使药物的药理活性达到较理想的效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物剂型,具体的涉及一种碱性成纤维生长因子聚乳酸缓释纳米微球凝胶及其制备方法。
背景技术
细胞生长因子自从他们的生理特性被发现后,有各种商品化产品在医药领域中使用,如已经开发的药物金因肽的主要成分为重组表皮生长因子,用于治疗难愈性创面,如足靴区溃疡、糖尿病性溃疡、褥疮及口腔溃疡等。药物贝复济主要成分为碱性成纤维生长因子,碱性成纤维生长因子是一种具有广谱作用的细胞因子,研究表明它可以有效促进成骨细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、神经胶质细胞等增殖和分化。加速骨组织、软组织和血管等各种组织的损伤愈合。广泛使用于外伤、刀割切、冻伤、手术伤口及激光创面、医学美容术后创面。各种原因引起的溃疡、伤口延期不愈,糖尿病溃疡、放射性溃疡、褥疮、瘘窦、宫颈糜烂、口腔溃疡等,烧烫伤、包括浅II度、深II度、肉芽创面。但是碱性成纤维生长因子等细胞因子在体内存在着半衰期短(半衰期仅有3~10分钟左右),容易降解等缺点。一般作用时间不超过1小时。无论是全身和局部使用疗效都不能令人满意。在口腔使用时很快会被唾液溶解和稀释,在皮肤使用很快会被蒸发。
发明内容
本发明的目的就是针对现有的缺陷和不足,提供碱性成纤维生长因子聚乳酸缓释纳米微球凝胶及其制备方法。
为实现上述发明目的,本发明采用如下技术方案:
碱性成纤维生长因子 1份
重均分子量为1~35万的聚乳酸 100份
注射用水 52000份
重均分子量为3~25万的聚乙烯醇树脂 100份
二氯甲烷∶甘油=3∶1 10000份
聚氧乙烯聚氧丙烯醚 7500份。
一种制备上述碱性成纤维生长因子聚乳酸缓释纳米微球凝胶的制备方法,包括以下步骤:
a)、按重量份称取各组分,将1份碱性成纤维生长因子溶于2000份注射用水中,制成浓度为0.05%的水相溶液;
b)、将100份聚乳酸溶于10000份二氯甲烷∶甘油=3∶1的混合溶剂中,制成浓度为1%的油相溶液;
c)、将上述水相溶液、油相混合溶液,制备油包水型乳液,然后加入含重均分子量为3~25万的聚乙烯醇树脂100份的50000份注射用水溶液中,混合液超声分散1~60min,制成微乳液;
d)、将步骤c)得到的微乳液在室温下低速搅拌3~5h,通过自然挥发或抽提,除去有机溶剂二氯甲烷即得碱性成纤维生长因子纳米微球胶体溶液;
e)、在碱性成纤维生长因子纳米微球胶体溶液中,在温度低于20℃的搅拌下加入7500份聚氧乙烯聚氧丙烯醚,使之溶解,制备成低温4~5℃下为可流动的胶体,20~38℃下为凝胶的碱性成纤维生长因子聚乳酸缓释纳米微球凝胶制剂。
高分子微球包裹技术在医药领域得到了广泛运用,以高分子为载体的载药纳米微球不但可以控制药物以一定的速度释放,而且可以通过合适的释药途径延长药物的生理活性,提高药物的稳定性,而且具有一定的靶向性,从而使药物的药理活性达到较理想的效果。本研究中采用的高分子包埋材料聚乳酸在医药界已经得到广泛的应用,具有组织相容性好,对人体安全无害等特点。而且是美国FDA批准的少数可以在人体中使用的高分子可降解材料。聚氧乙烯聚氧丙烯醚(泊洛沙姆)是一种高分子非离子型表面活性剂,为美国国家处方集新增加的药物辅助材料,具有在低温下(4~5℃)为液体,体温下为凝胶的独特性质。通过采用聚乳酸包封后制成纳米微球具有长时间缓释特点,而且凝胶具有黏附性能好,不易在皮肤和粘膜脱落和挥发的优点。
吸取碱性成纤维生长因子聚乳酸胶体溶液约10ul,共10份样本,用磷钨酸(PTA)染色3分钟,室温下干燥15分钟后扫描电镜观察,微球表面光滑圆整,球体大小均匀。扫描电镜平均粒径为0.045±0.013μm,粒径分布范围较窄。激光粒度分布测试仪测定粒径,委托重庆科美纳米医药有限公司完成。径距=(D90-D10)/D50。
取碱性成纤维生长因子对照品约10mg,精密称重,置于100g量瓶中,加水溶解并稀释至刻度,摇匀,依次稀释,使实际配置的对照品溶液浓度分别为1,5,10,20,50,100,250,500,1000ng/ml,加入到微量反应板的微孔中。按照Chemicon公司提供的操作程序,采用酶联免疫吸附法(ELISA)在HTS7000紫外荧光高效分析仪测定标准样品在在490nm波长的吸光度(OD)。以OD值为纵坐标,标准的bFGF浓度C进行对数直线回归,绘制标准曲线。回归方程为:A=-0.3671+0.3276LnC,r=0.9634。由图像分析可知,在1-1000nm范围内为线性关系较好的直线方程,碱性成纤维生长因子浓度的对数与吸收度有定量关系。
本研究进一步研究了制剂的药物浓度、形态和粒经分布、载药量和包封率以及体外缓释特性。
将制备的3批缓释碱性成纤维生长因子微球溶液在4℃、40000rpm条件下离心,2h后分离样品中上清液,测定bFGF浓度,分别计算bFGF的载药量和包封率。其中载药量公式:
包封率公式为:
再根据载药量精密称取含有1.5μg缓释碱性成纤维生长因子微球放入EP管中(共3组),加入生理盐水至1g。模拟体内环境在水浴箱中恒速振荡(37±1℃,20rpm),分别于0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14d定时取样,测定不同时点样品上清液含量。以累计释放量和时间拟合方程,作出缓释bFGF微球体外释药曲线图。
纳米微球的包封率和载药量分别为(91.72±1.31)%和[(27.65±0.44)×10-3]%。微球在14d内,不仅一直持续释放碱性成纤维生长因子,而且所释放出的碱性成纤维生长因子浓度可以保持在一定的水平:(67.25~89 81)ng.mL-1,平均浓度为(72.47±6 26)ng.mL-1。经检测表明突释期仅为18.37%,14d后释放度达75.72%。以累积释放率和时间进行拟合,微球的体外释药规律符合Higuichi方程:Q=27.7636t1/2-13.4247,r=0 9975(n=3)。碱性成纤维生长因子微球的体外释药曲线也显示:PLA微球体外能够持续释药,具有明显的缓释作用。
本发明的一种碱性成纤维生长因子聚乳酸缓释纳米微球凝胶制剂,可加速骨组织、软组织和血管等各种组织的损伤愈合,广泛使用于外伤、刀割切、冻伤、手术伤口及激光创面、医学美容术后创面,以及各种原因引起的溃疡、伤口延期不愈,糖尿病溃疡、放射性溃疡、褥疮、瘘窦、宫颈糜烂、口腔溃疡等,烧烫伤、包括浅II度、深II度、肉芽创面等,通过合适的释药途径延长药物的生理活性,提高药物的稳定性,而且具有一定的靶向性,从而使药物的药理活性达到较理想的效果。本发明的制备方法科学合理,可以将碱性成纤维生长因子聚乳酸缓释纳米微球凝胶制剂制成低温4~5℃下为可流动的胶体,20~38℃下为凝胶物理状态。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1:称取0.5mg碱性成纤维生长因子药物溶于1g磷酸盐缓冲液中,待其全部溶解后作为水相;称取50mg聚乳酸溶于5g有机溶剂中(二氯甲烷∶甘油=6∶2)作为油相;将上述水相、油相混合,超声分散1min制备乳剂;备用。将上述乳剂缓慢加入25g磷酸盐缓冲液(磷酸盐缓冲液中含50mg聚乙烯醇树脂),超声分散5min,并继续在室温低速搅拌3-5h,除去有机溶剂即得bFGF纳米微球胶体溶液。上述胶体溶液中在低温(温度低于20℃)搅拌下,少量多次加入3.75g聚氧乙烯聚氧丙烯醚,使之完全溶解即得。
实施例2:称取1mg碱性成纤维生长因子药物溶于2g磷酸盐缓冲液中,待其全部溶解后作为水相;称取100mg聚乳酸溶于10g有机溶剂中(二氯甲烷∶甘油=6∶1)作为油相;将上述水相、油相混合,超声分散1min制备乳剂;备用。将上述乳剂缓慢加入50g磷酸盐缓冲液(磷酸盐缓冲液中含100mg聚乙烯醇树脂),超声分散5min,并继续在室温低速搅拌3-5h,除去有机溶剂即得bFGF纳米微球胶体溶液。上述胶体溶液中在低温(温度低于20℃)搅拌下,少量多次加入7.5g聚氧乙烯聚氧丙烯醚,使之完全溶解即得。
实施例3:称取2mg碱性成纤维生长因子药物溶于4g磷酸盐缓冲液中,待其全部溶解后作为水相;称取200mg聚乳酸溶于20g有机溶剂中(二氯甲烷∶甘油=6∶2)作为油相;将上述水相、油相混合,超声分散1min制备乳剂;备用。将上述乳剂缓慢加入100g磷酸盐缓冲液(磷酸盐缓冲液中含200mg聚乙烯醇树脂),超声分散5min,并继续在室温低速搅拌3-5h,除去有机溶剂即得bFGF纳米微球胶体溶液。上述胶体溶液中在低温(温度低于20℃)搅拌下,少量多次加入20g聚氧乙烯聚氧丙烯醚,使之完全溶解即得。
实施例4:称取0.5mg碱性成纤维生长因子药物溶于1g D-Hank’s缓冲液中,待其全部溶解后作为水相;称取50mg聚乳酸溶于5g有机溶剂中(二氯甲烷∶甘油=6∶1)作为油相;将上述水相、油相混合,超声分散1min制备乳剂;备用。将上述乳剂缓慢加入25g D-Hank’s缓冲液(D-Hank’s缓冲液中含50mg聚乙烯醇树脂),超声分散5min,并继续在室温低速搅拌3-5h,除去有机溶剂即得bFGF纳米微球胶体溶液。上述胶体溶液中在低温(温度低于20℃)搅拌下,少量多次加入3.75g聚氧乙烯聚氧丙烯醚,使之完全溶解即得。
实施例5:称取1mg碱性成纤维生长因子药物溶于2g D-Hank’s缓冲液中,待其全部溶解后作为水相;称取100mg聚乳酸溶于10g有机溶剂中(二氯甲烷∶甘油=6∶2)作为油相;将上述水相、油相混合,超声分散1min制备乳剂;备用。将上述乳剂缓慢加入50gD-Hank’s缓冲液(D-Hank’s缓冲液中含100mg聚乙烯醇树脂),超声分散5min,并继续在室温低速搅拌3-5h,除去有机溶剂即得bFGF纳米微球胶体溶液。上述胶体溶液中在低温(温度低于20℃)搅拌下,少量多次加入7.5g聚氧乙烯聚氧丙烯醚,使之完全溶解即得。
实施例6:称取2mg碱性成纤维生长因子药物溶于4gD-Hank’s缓冲液中,待其全部溶解后作为水相;称取200mg聚乳酸溶于20g有机溶剂中(二氯甲烷∶甘油=6∶2)作为油相;将上述水相、油相混合,超声分散1min制备乳剂;备用。将上述乳剂缓慢加入100gD-Hank’s缓冲液(D-Hank’s缓冲液中含200mg聚乙烯醇树脂),超声分散5min,并继续在室温低速搅拌3-5h,除去有机溶剂即得bFGF纳米微球胶体溶液。上述胶体溶液中在低温(温度低于20℃)搅拌下,少量多次加入20g聚氧乙烯聚氧丙烯醚,使之完全溶解即得。
实施例7:称取0.5mg碱性成纤维生长因子药物溶于1g注射用水中,待其全部溶解后作为水相;称取50mg聚乳酸溶于5g有机溶剂中(二氯甲烷∶甘油=6∶2)作为油相;将上述水相、油相混合,超声分散1min制备乳剂;备用。将上述乳剂缓慢加入25g注射用水(含50mg聚乙烯醇树脂),超声分散5min,并继续在室温低速搅拌3-5h,除去有机溶剂即得bFGF纳米微球胶体溶液。上述胶体溶液中在低温(温度低于20℃)搅拌下,少量多次加入3.75g聚氧乙烯聚氧丙烯醚,使之完全溶解即得。
实施例8:称取1mg碱性成纤维生长因子药物溶于2g注射用水中,待其全部溶解后作为水相;称取100mg聚乳酸溶于10g有机溶剂中(二氯甲烷∶甘油=6∶2)作为油相;将上述水相、油相混合,超声分散1min制备乳剂;备用。将上述乳剂缓慢加入50g注射用水(含100mg聚乙烯醇树脂),超声分散5min,并继续在室温低速搅拌3-5h,除去有机溶剂即得bFGF纳米微球胶体溶液。上述胶体溶液中在低温(温度低于20℃)搅拌下,少量多次加入7.5g聚氧乙烯聚氧丙烯醚,使之完全溶解即得。
实施例9:称取2mg碱性成纤维生长因子药物溶于4g注射用水中,待其全部溶解后作为水相;称取200mg聚乳酸溶于20g有机溶剂中(二氯甲烷∶甘油=6∶2)作为油相;将上述水相、油相混合,超声分散1min制备乳剂;备用。将上述乳剂缓慢加入100g注射用水(含200mg聚乙烯醇树脂),超声分散5min,并继续在室温低速搅拌3-5h,除去有机溶剂即得bFGF纳米微球胶体溶液。上述胶体溶液中在低温(温度低于20℃)搅拌下,少量多次加入30g聚氧乙烯聚氧丙烯醚,使之完全溶解即得。
动物实验验证上述9种碱性成纤维生长因子聚乳酸缓释纳米微球凝胶的疗效:
具体实验方法:实验用兔90支,每支约2.5kg,分为9组,9组实施例各10只兔。购置后实验室饲养一周。硫化钠背部备皮,肌注速眠新麻醉后,在每个兔子背部备3个创面,创面破坏少许肌肉组织。每个创面约1.0×1.5cm大小,压迫止血。实验组创面搽布碱性成纤维生长因子聚乳酸缓释纳米微球凝胶。两个对照组创面一个滴注贝复济(珠海亿胜公司),一天滴注一次。另外一个滴注生理盐水,一天滴注一次。
实验结果
结果分析:通过动物试验表明碱性成纤维生长因子聚乳酸缓释纳米微球凝胶疗效确切,统计学分析表明在伤后7天实验组和贝复济组疗效比较接近,但都好于生理盐水组。伤后10天实验组和贝复济组疗效明显要好于生理盐水组,而且因为药物的缓释效应,实验组疗效要好于贝复济组。同时实验组不像对照的两组,不用每天换药,减少了工作量。因此动物实验表明碱性成纤维生长因子聚乳酸缓释纳米微球凝胶具有实用性和创新姓。
Claims (2)
1.一种碱性成纤维生长因子聚乳酸缓释纳米微球凝胶制剂,其特征在于由下列重量份的组分制成:
碱性成纤维生长因子 1份
重均分子量为1~35万的聚乳酸 100份
注射用水 52000份
重均分子量为3~25万的聚乙烯醇树脂 100份
二氯甲烷∶甘油=3∶1 10000份
聚氧乙烯聚氧丙烯醚 7500份。
2.一种制备如权利要求1所述碱性成纤维生长因子聚乳酸缓释纳米微球凝胶的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
a)、按重量份称取各组分,将1份碱性成纤维生长因子溶于2000份注射用水中,制成浓度为0.05%的水相溶液;
b)、将100份聚乳酸溶于10000份二氯甲烷∶甘油=3∶1的混合溶剂中,制成浓度为1%的油相溶液;
c)、将上述水相溶液、油相混合溶液,制备油包水型乳液,然后加入含重均分子量为3~25万的聚乙烯醇树脂100份的50000份注射用水溶液中,混合液超声分散1~60min,制成微乳液;
d)、将步骤c)得到的微乳液在室温下低速搅拌3~5h,通过自然挥发或抽提,除去有机溶剂二氯甲烷即得碱性成纤维生长因子纳米微球胶体溶液;
e)、在碱性成纤维生长因子纳米微球胶体溶液中,在温度低于20℃的搅拌下加入7500份聚氧乙烯聚氧丙烯醚,使之溶解,制备成低温4~5℃下为可流动的胶体,20~38℃下为凝胶的碱性成纤维生长因子聚乳酸缓释纳米微球凝胶制剂。
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