CN101484133A - 用于治疗指/趾甲单元病症的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本文所述的可生物降解的药物递送系统被配制用于植入到指/趾甲单元以及其周围组织中来治疗各种指/趾甲单元病症。该系统包括可以被配制为溶液、固体、半固体、微粒或晶体形式的非温度依赖性相变组合物。

Description

用于治疗指/趾甲单元病症的组合物和方法
相关申请的交叉参考
本申请是2005年12月12日提交的美国申请No.11/302,014的部分继续申请，美国申请No.11/302,014要求了于2004年12月10日提交的美国临时申请No.60/593,106的优先权，将这两个申请各自全文引入本文作为参考。
技术领域
本文所述的组合物和方法属于药物递送领域。更具体而言，所述组合物和方法涉及将活性剂局限性递送至指/趾甲单元和其周围的组织。
背景技术
有许多会影响人指/趾甲的病症。例如，指/趾甲可能罹患炎性病症如银屑病和扁平苔藓；指/趾甲肿瘤如血管球瘤或指/趾粘液样囊肿；和感染如甲沟炎和甲真菌病。各病症的病理生理学与指/趾甲结构和功能密切相关。因此，在开发指/趾甲病症的疗法时必需理解指/趾甲的解剖学和功能。
简言之，人指/趾甲是一种改性的皮肤结构，其常常被描述为包含多个部分的单元：甲母质、甲床、甲板、甲褶和角质层。甲母质位于近端甲褶之下，是指/趾甲单元的产生甲板的生发部分。甲床是位于甲弧影(就在近端甲褶角质层的远端的通常可见的灰-白色半月形突出形式的甲母质部分)和甲下皮(指/趾甲游离缘处的远端上皮)之间的上皮层。甲板(手指甲或脚趾甲)是由母质产生的并且在形成新板时朝向手指或脚趾的顶端发展。指/趾甲单元四周的并且在接近甲板和在甲板侧面内折的皮肤组织被称为甲褶。甲板的主要功能是保护下面的指/趾，但是手指甲和脚趾甲对于许多患者而言在美容上常常也是很重要的。
指/趾甲感染是常见的指/趾甲病症。甲真菌病(一种甲床、母质或甲板的真菌感染)是最常见的指/趾甲感染。甲真菌病的主要临床特征是远端甲松离(甲板与甲床分离)、甲床角化过度和营养不良的、变色的指/趾甲。受甲真菌病困扰的患者常常为其指/趾甲的损形而感到窘迫，但是该感染不仅仅是美观问题。其有时限制灵活性并间接降低外周循环，从而使得一些病症如静脉停滞和糖尿病性溃疡恶化。指/趾甲的真菌感染还可扩散到机体的其它区域和可能扩散到其它人。该真菌感染可能由皮肤真菌(例如，红色发癣菌(Trichophyton rubrum)和须发癣菌(T.mentagrophytes))造成，但是也可能是由念珠菌属(Candida)或非皮肤真菌性霉菌如曲霉属(Aspergillus)、Scopulariosis brevicaulis、镰孢菌属(Fusarium)和小柱孢属(Scytalidium)的感染造成的。
目前，口服抗真菌剂是甲真菌病治疗的主要来源。例如，酮康唑、Sporonox
Figure A200780024834D0009185250QIETU
胶囊(伊曲康唑)(Janssen Pharmaceutica Products，L.P.，Titusville，NJ和Ortho Biotech Products，L.P.，Raritan，NJ)、Lamisil
Figure A200780024834D0009185250QIETU
片剂(盐酸特比萘芬)(Novartis Pharmaceuticals，East Hanover，NJ)、Diflucan
Figure A200780024834D0009185250QIETU
片剂(氟康唑)(Pfizer，纽约，NY)和口服灰黄霉素是处方中最常开具的抗真菌剂。但是，这些口服抗真菌产品具有许多微小的全身副作用如头痛、胃不适、皮疹和光过敏以及严重的全身副作用如心力衰竭和肝衰竭。此外，美国食品和药品监督管理局(U.S.Food and Drug Administration)(FDA)未批准氟康唑用于治疗真菌指/趾甲感染。此外，虽然优选口服抗真菌疗法，但是相关的治愈率不高并常常复发。每天给药一次至少给药三个月或者每周给药一次给药9至12个月的长期治疗方案也导致患者对口服抗真菌治疗的顺从性差。
用抗真菌剂如氟康唑、酮康唑、咪康唑、特比萘芬、托萘酯和十一碳烯酸链烷醇酰胺(undecylenic alkanolamide)进行的局部治疗是对口服抗真菌治疗有禁忌的患者的一种替代选择。最近，FDA已经批准了一种局部用溶液—Penlac
Figure A200780024834D0009185250QIETU
指甲油(环吡酮溶液，8％)(Dermik Laboratories，Berwyn，PA)用于轻度至中度甲真菌病的局部治疗。但是，因为活性剂不能有效穿透指/趾甲，所以局部施用方式很少能有效治疗超过轻度指/趾甲单元感染的病症。伴有指/趾甲的化学或物理磨损的局部治疗也大多不成功。局部抗真菌治疗通常还涉及持续数月地每天对指/趾甲进行应用，因此也有顺从性问题。
Birnbaum等人在美国公开No.2004/0062733中和Jackson等人在美国公开No.2005/0042293中描述了另一些治疗甲真菌病的方案。具体而言，在Birnbaum等人的申请中，通过用一种半固体例如肥皂棒对指甲进行刮擦或者通过将抗真菌剂通过甲下皮注射到甲板下来将抗真菌剂放置到手指/趾甲下。在Jackson等人的申请中，将特比萘芬的液体或糊状制剂皮下注射到真菌感染下。然后该液体或糊剂在达到体温时固化。Jackson等人描述其制剂通过使用低药物荷载量能在短时间内递送高剂量的药物。
因此，需要将抗真菌剂和其它活性剂局部递送到指/趾甲单元和其周围组织以治疗指/趾甲单元病症的药物递送系统。还需要能精确递送到需要治疗的指/趾甲单元的一些部分的药物递送系统。类似地，需要简化治疗方案和改善患者顺从性的药物递送系统。
发明概述
本文描述了用于治疗指/趾甲单元病症的药物递送系统和方法。所述药物递送系统包含治疗有效量的具有可用于治疗指/趾甲单元病症的用于局部持续释放的活性剂的组合物。所述组合物/药物递送系统通常被配制用于植入指/趾甲单元中和提供活性剂的局部持续释放以治疗指/趾甲单元病症。所述组合物/药物递送系统被配制为其在温度变化时不发生相变。
所述药物递送系统可以被配制为固体、液体、半固体、微粒、纳米粒或晶体形式。如果包含载体，则载体的选择通常将取决于诸如系统的形式、所用的具体活性剂和预期的治疗持续时间之类的因素。但是，在所有情况下，载体都将是生物相容性的。在一种变型中，载体是可生物降解的。在另一种变型中，载体是可生物蚀解的。在又一种变型中，载体是可生物吸收的。
可以向药物递送系统中混入各种活性剂，包括但不限于：蛋白质类；肽类；核酸类；小分子；或刺激指/趾甲或其它组织生长和再生、刺激血管生成、增强血液供应或循环和/或调节免疫系统、减少瘢痕形成或改善愈合的其它因子。在一种变型中，可以使用的抗真菌剂包括但不限于：阿莫罗芬；环吡酮；氟胞嘧啶；灰黄霉素；卤普罗近(haloprogrin)；碘化钾巯氧吡啶钠；十一碳烯酸；咪唑衍生物，非限制性地包括联苯苄唑、布康唑、克霉唑、益康唑、酮康唑、咪康唑、奥昔康唑和硫康唑；三唑类，非限制性地包括伊曲康唑、氟康唑和特康唑；烯丙胺类，非限制性地包括萘替芬和特比萘芬、特比萘芬FB；多烯抗真菌抗生素如两性霉素B和制霉菌素；抗真菌的有机酸类如苯甲酸、水杨酸、丙酸、辛酸；和其衍生物。在一种变型中，可以将抗真菌剂与一种或多种另外的抗真菌剂组合使用。在另一种变型中，可以将抗真菌剂与一种或多种不同药物类型的活性剂组合使用。例如，可以将抗真菌剂与一种或多种活性剂(包括但不限于抗生素、甾体抗炎药、镇痛剂或麻醉剂)组合使用。
所述药物递送系统可用于治疗多种指/趾甲单元病症。该类指/趾甲单元病症的实例包括但不限于医学病症如感染、炎症和肿瘤。指/趾甲感染的实例包括但不限于远端侧位甲下型甲真菌病(distal and lateral subungualonychomycosis)、甲板内型甲真菌病(endonyx onychomycosis)、白色浅表性甲真菌病、近端甲下型甲真菌病(proximal subungual onychomycosis)、全甲营养不良型甲真菌病(total dystrophic onychomycosis)、念珠菌性甲真菌病(Candida onychomycosis)和甲沟炎。指/趾甲炎症的实例包括但不限于与炎性疾病如银屑病和扁平苔藓有关的那些病症。指/趾甲肿瘤的实例包括但不限于血管球瘤、指/趾粘液样(粘液)囊肿、甲下外生骨疣和甲周血管纤维瘤。所述药物递送系统还可用于治疗美观方面的指/趾甲病症如点状凹陷(pitting)、易碎裂或变色。在一种变型中，所述药物递送系统可以与治疗指/趾甲单元病症的其它常规方法组合使用。
一般而言，治疗指/趾甲单元病症的方法包括将含有治疗有效量的活性剂的组合物局部施用于指/趾的任一部分，例如远端部分、近端部分和/或中间部分。可以用多种方法来放置药物递送系统，所述方法包括但不限于用镊子放置、通过导管如套管针和针放置以及用被装配用于驱动所述系统直接进入皮肤的涂布器放置。
发明详述
本文描述了用于治疗指/趾甲单元病症的组合物和方法。指/趾甲单元位于指/趾的远端部分(即手指和脚趾的顶端)。本文所用的术语“指/趾甲单元”是甲母质、甲板、甲床、甲褶和角质层的组合以及与远端指/趾骨中的那些结构毗邻的组织。该类毗邻组织的实例包括表皮组织、真皮组织、皮下组织(包括脂肪组织)、肌肉、腱和从指/趾的远端指/趾间关节(或最远端指/趾间关节)至其顶端的指/趾区域中的骨。本文所用的术语“指/趾甲单元病症”是指影响指/趾甲单元的任一部分的医学或美容方面的病症。此外，本文所用的术语“治疗”、“进行治疗”或“处理”是指消退或减轻指/趾甲病症的症状或根本原因、预防指/趾甲病症或预防指/趾甲病症的后遗症。本文所用的术语“指/趾甲”或“甲板”可以互换使用，是指手指甲或脚趾甲。
所述组合物可以是各种形式。在一种变型中，组合物包含用于局部治疗指/趾甲单元病症的活性剂和药学上可接受的载体或基质物质。“药学上可接受的”是指物质是生物相容性的并且可以在不造成显著不希望的生理学作用的情况下被施用于患者和物质不以显著有害的方式与包含其的制剂中的任何其它组分发生相互作用。在另一种变型中，组合物是纯晶体形式，不包含载体或基质物质。
所述组合物一般被配制用于经皮递送至指/趾甲单元和用于持续释放活性剂。它们可以被配制为具有任何量的药物荷载量。在施用时，组合物历经小于一周、至少约一周、至少约两周、至少约四周、至少约八周或至少约十二周或更长的时间释放活性剂来治疗指/趾甲单元病症。
组合物.如上所述，本文所述的组合物(药物递送系统)可以采取各种形式，例如固体、半固体、溶液、乳剂、非温度依赖性相变组合物、微粒、纳米粒、晶体等形式，这取决于诸如所用的具体活性剂、所治疗的指/趾甲病症的类型和患者的医疗史之类的因素。但是，在所有情况下，它们均被制备为包含能递送治疗有效量的治疗指/趾甲单元病症的活性剂的药物荷载量。“治疗有效量”是指可有效治疗指/趾甲单元病症的活性剂的量。此外，本文所用的术语“非温度依赖性相变组合物”是指不会由于温度变化而发生相转变例如固体、半固体和液体相之间的转变的组合物。
本文所述的药物递送系统可以以与植入部位相容的任何大小、形状和/或体积进行递送，只要该系统具有所需的药物负载量和释放动力学并递送对所要治疗的指/趾甲病症有治疗作用的活性剂的量即可。例如，固体药物递送系统可以被成型为颗粒、薄片、圆盘、丝状物、棒等形式。该固体系统可以被成型为具有约0mm3至约20mm3、约5.0mm3至约20mm3、约10mm3至约20mm3或约15mm3至约20mm3的体积。但是，在一种变型中，其体积可以大于20mm3。
在一种变型中，所述药物递送系统被配制为固体植入物并且包含一般被分散于生物相容性载体或基质物质中的活性剂(实施例13-19)。所述载体或基质物质可以是任何生物相容性的聚合物或非聚合物材料。所述生物相容性的材料也可以是可生物降解的、可生物蚀解的或可生物吸收的。本文所用的术语“生物相容性的”是指载体或基质物质不会在靶标部位造成显著的组织刺激。术语“可生物降解的”是指载体或基质物质随时间流逝在靶标部位通过酶促或水解作用或其它机理被降解。“可生物蚀解的”是指载体或基质物质随时间流逝通过与周围的组织液接触、通过细胞活动或其它生理学降解机理而被侵蚀或降解。“可生物吸收的”是指载体或基质物质分解并被细胞、组织吸收或通过其它生理机理被吸收。
如果使用生物相容性的聚合物基质，则基质物质的选择将根据所需的释放动力学、制剂限制因素、所治疗的病症的性质等而异。被考虑的聚合物特性包括但不限于与感兴趣的活性剂和加工温度的相容性。生物相容性的聚合物基质通常占药物递送系统的低于约70％、低于约65％、低于约60％、低于约55％、低于约50％、低于约45％、低于约40％、低于约35％、低于约30％、低于约25％、低于约20％、低于约10％、低于约15、低于约10％、低于约5％、低于约2.5％或约0％重量。在一种变型中，生物相容性的聚合物占药物递送系统的约0％重量。在另一种变型中，生物相容性的聚合物基质占药物递送系统的约30％重量。
可以使用的生物相容性的聚合物基质包括但不限于聚(丙交酯)类；聚(乙交酯)类；聚(丙交酯-共聚-乙交酯)类；聚(乳酸)类；聚(乙醇酸)类；聚(乳酸-共聚-乙醇酸)类；聚(己内酯)类；聚(原酸酯)类；聚(磷腈)类；聚(磷酸酯)类；聚(羟基丁酸酯)类或包括聚(羟基丁酸酯)的共聚物；聚(丙交酯-共聚-己内酯)类；聚碳酸酯类；聚酯酰胺类；聚酸酐类(polyanhidrides)；聚(二噁烷酮)类；聚(烷酸亚烷基酯)类(poly(alkylene alkylate)s)；聚乙二醇和聚原酸酯的共聚物；可生物降解的聚氨基甲酸酯类；聚(氨基酸)类；聚醚酯类；聚缩醛类；聚氰基丙烯酸酯类；聚(氧乙烯)/聚(氧丙烯)共聚物；或其共混物、共聚物和混合物。
在一种变型中，使用乙醇酸和乳酸的共聚物。聚(乳酸-共聚-乙醇酸)(PLGA)共聚物中各单体的百分比可以为0-100％、约15-85％、约25-75％或约35-65％。如果需要，可以使用50/50 PLGA共聚物。可以使用封端的(例如酸-封端的或酯-封端的)或未封端的PLGA或这两种形式的组合。
可以单独使用或者与上述生物相容性的聚合物组合使用的其它成基质物质包括但不限于聚乙二醇(PEG)、维生素E及其衍生物、二甲基砜(MSM)、尿素、以及其掺合物和混合物。还可以使用天然多糖如壳聚糖、藻酸盐、明胶等。此外，还可以使用细胞外基质组分如胶原、层粘连蛋白、透明质酸(hylauronic acid)等。在一种变型中，用PEG作为成基质物质。这些成基质物质在药物递送系统中的量通常与针对生物相容性的聚合物基质所述的量相同。在一种变型中，所述药物递送系统包含约20％的PEG作为成基质物质。
在另一种变型中，可以用下面的方法形成固体药物递送系统。将2克Pharmacoat 606(羟丙基甲基纤维素)(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.，东京，日本)用2.0g水润湿。向该糊状物中加入3.0g如下面所述的那样制得的粒度范围为约250至约300微米的微粒。在充分混合后，用carver压片机将所得的糊状物模塑成约0.5mm厚的扁平膜。然后，用薄壁特氟隆管(thinwalled Teflon straws)将该压制的膜切割成约1.0mm2、约2.0mm2或约5.0mm2的圆片。还可以通过首先对该压制的膜进行修剪、然后将其切割成所需宽度来由该膜上切割下具有所需长度和宽度的方形柱。然后，将该圆片或方形棒样系统在真空干燥箱中干燥过夜。
当将药物递送系统配制为微粒形式时，可以使用上述聚合物中的任何一种。例如，可以使用PLGA。通常用溶剂蒸发法来制备大的微粒。一般而言，溶剂蒸发法涉及用各种不同的搅拌技术将包含药物的聚合物溶液在第二相中进行乳化，从而产生小滴。所述第二相或连续相由位于低挥发性溶剂中的乳化剂组成，所述低挥发性溶剂对第一相中的组分而言也是不良溶剂。在将高挥发性溶剂从第一相中蒸发掉的过程中，包含聚合物和药物的小滴固化。然后通过过滤将这些形成的微粒从连续相溶剂中分离出来并对其进行洗涤以除去残留的乳化剂。
连续相的体积、容器和搅拌器的几何形状、搅拌速率、乳化剂的浓度、不连续相的体积和粘度等都是影响最终的粒度分布的重要因素，而聚合物储库材料与药物的比例和聚合物储库化学确定了生物降解和活性剂释放速率。可以根据所需的释放性质或递送方法来确定微粒的大小。
当将药物递送系统配制为半固体形式时，药物递送系统通常是半固体乳剂、凝胶或糊剂。半固体乳剂是水包油型或油包水型乳剂。凝胶通常是混悬型系统。单相凝胶包含基本均匀分散在载体液体中的胶凝剂，所述载体液体通常是水性的，但是其也可以包含醇并任选地包含油。可以使用的胶凝剂的实例包括但不限于交联丙烯酸聚合物如卡波姆族的聚合物，例如可以以CarbopolTM的商标商购获得的羧聚亚烷基(carboxypolyalkylenes)；亲水性聚合物如聚环氧乙烷类、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、和聚乙烯醇；纤维素聚合物如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素；树胶类如西黄蓍胶和黄原胶；藻酸钠；和明胶。为了制备均匀的凝胶，可以加入分散剂如醇或甘油，或者可以通过研制、机械混合或搅拌或其组合来将胶凝剂进行分散。糊剂是其中活性剂被混悬在合适的基质中的半固体剂型。根据基质的性质，糊剂被分为脂肪糊剂或由单相含水凝胶制成的糊剂。脂肪糊剂的基质一般是矿脂或亲水性矿脂等。由单相含水凝胶制成的糊剂一般混有羧甲基纤维素等作为基质。
活性剂.本文所用的术语“活性剂”和“药物”可以互换使用，是指用于治疗指/趾甲病症的任何物质。在本文所述的药物递送系统中广泛使用的活性剂包括但不限于镇痛剂(麻醉性和非麻醉性镇痛剂)、麻醉剂、抗感染剂、抗炎剂、化疗剂、其它小分子以及其组合。抗感染剂一般包括抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂和防腐剂。抗炎剂的实例包括非甾体抗炎剂和甾体抗炎剂。化疗剂的实例包括生物碱类、烷化剂、抗肿瘤抗生素和抗代谢物。核酸类、肽类和蛋白质类是可以使用的其它类别的活性剂。
可以混入到所述药物递送系统中的抗真菌剂的实例包括阿莫罗芬；环吡酮；氟胞嘧啶；灰黄霉素；卤普罗近；碘化钾巯氧吡啶钠；十一碳烯酸；咪唑衍生物，非限制性地包括联苯苄唑、布康唑、克霉唑、益康唑、酮康唑、咪康唑、奥昔康唑和硫康唑；三唑类，非限制性地包括伊曲康唑、氟康唑和特康唑；烯丙胺类，非限制性地包括萘替芬、特比萘芬和特比萘芬FB；多烯抗真菌抗生素如两性霉素B和制霉菌素；抗真菌的有机酸类如苯甲酸、水杨酸、丙酸、辛酸；和其衍生物和组合。
特定抗真菌剂的选择对于本领域技术人员而言将是显而易见的。例如，可以用有效对抗皮肤真菌的抗真菌剂如特比萘芬来治疗皮肤真菌甲真菌病(dermatophyte onychomycosis)。作为另一个实例，在未明确真菌病因学的甲真菌病的情况中，可以用有效对抗皮肤真菌、非皮肤真菌霉菌和酵母菌的广谱抗真菌剂如伊曲康唑来进行治疗。
活性剂可以占药物递送系统的高于约30％、高于约35％、高于约40％、高于约45％、高于约50％、高于约55％、高于约60％、高于约65％、约70％、高于约75％、高于约80％、高于约85％、高于约90％、高于约95％或约100％重量。在一种变型中，活性剂占药物递送系统的高于100％。可以改变药物荷载量以获得高的初始药物释放(突释)。在一种变型中，活性剂占药物递送系统的约70％重量。
递送的活性剂总剂量将根据诸如所治疗的指/趾甲单元病症的类型、所用的活性剂和治疗的持续时间之类的因素而变化。给药方案还将取决于诸如所治疗的指/趾甲单元病症的类型、指/趾甲单元病症的严重程度和所用的特定活性剂之类的因素，但是通常涉及以能在预期的治疗期中治疗指/趾甲单元病症的量递送活性剂。因此，在甲真菌病的情况下，一般对给药方案进行调整以便所施用的抗真菌剂的组织水平与可疑感染物的最小抑菌浓度(MIC)(用体外试验获得)相关。例如，可以用表1中所列的MIC浓度来建立给药方案(Karaca等人，Diagnostic Microbiology and Infectious Disease48：259-264(2004)，将其全文引入本文作为参考)。
表1.选择的真菌种属的示例性体外MIC浓度
 
抗真菌剂 真菌种属 MIC范围(mcg/ml)
氟康唑 红色发癣菌须发癣菌断发癣菌(Trichophytontonsurans)疣发癣菌(Trichophytonverrucosum)           <0.06->3216-320.25-816       
酮康唑 红色发癣菌须发癣菌断发癣菌疣发癣菌   <0.008->40.008-40.016-0.1254          
伊曲康唑 红色发癣菌须发癣菌断发癣菌疣发癣菌   <0.001-10.008-0.06≤0.001-0.51          
 
硫康唑 红色发癣菌须发癣菌断发癣菌疣发癣菌   <0.008-40.016-0.125≤0.008-0.034           
奥昔康唑 红色发癣菌须发癣菌断发癣菌疣发癣菌   <0.0008-20.06-0.5≤0.0008-24         
联苯苄唑 红色发癣菌须发癣菌断发癣菌疣发癣菌   <0.016-10.125-0.25≤0.016-0.58          
咪康唑 红色发癣菌须发癣菌断发癣菌疣发癣菌   0.008-410.016-0.254         
特比萘芬 红色发癣菌须发癣菌断发癣菌疣发癣菌   ≤0.0001-1≤0.001≤0.001-0.0081            
灰黄霉素 红色发癣菌须发癣菌断发癣菌疣发癣菌   0.016-80.016-0.1250.5-11          
环吡酮胺 红色发癣菌须发癣菌断发癣菌疣发癣菌   <0.03-80.5-10.125-14      
在组合物中可包含其它物质以达到各种目的。例如，可以使用缓冲剂和防腐剂。可以使用的防腐剂包括但不限于亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、硫代硫酸钠、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞、硝酸苯汞、尼泊金甲酯、聚乙烯醇和苯乙醇。可以使用的缓冲剂的实例包括但不限于碳酸钠、硼酸钠、磷酸钠、醋酸钠、碳酸氢钠等，其被FDA批准用于所需的施用途径。在组合物中还可以包含电解质如氯化钠和氯化钾。
施用.可以用各种方法将一个或多个药物递送系统插入到指/趾的远端部分或指/趾甲单元的任何部分，所述方法包括用镊子、导管如套管针和针、和用被装配用于驱动所述系统直接进入皮肤的涂布器来放置。所述导管可以被装配成可延展的。如果需要，还可以对导管例如针进行调整从而使得在注射后其的一部分可以保留在靶标部位。例如，针的远端可以被装配为可以与针的其余部分分离的形式。
可以给导管或涂布器预先荷载一个或多个药物递送系统。在一种变型中，一个或多个药物递送系统可位于导管腔内。在另一种变型中，一个或多个药物递送系统可被合并入尖顶涂布器的尖上或者在与涂布器例如弹簧驱动涂布器(spring powered applicator)一起使用的药筒中被提供。
在一种变型中，植入方法一般首先涉及用导管接近指/趾的远端部分内的靶标区域。一旦在靶标区域例如生发基质中，则可以用推杆、加压气体或喷射注射将药物递送系统从导管中推到靶标区域中。一般而言，将药物递送系统放置到被指/趾甲病症侵袭的区域内或该区域附近。因此，如果所治疗的指/趾甲病症是甲真菌病，则药物递送系统通常被放置在生发基质处或其附近以使得活性剂被吸收到生长的指/趾甲中。类似地，如果所治疗的指/趾甲病症是甲沟炎，则药物递送系统通常被放置在近端甲褶处或其附近。在递送到靶标区域后，药物递送系统不会由于温度变化(例如在达到体温后)而发生相变。
虽然已经描述将药物递送系统放置在指/趾甲单元内或指/趾的远端部位内，但是施用方法并不仅限于此。如果需要，可将药物递送系统放置在指/趾的任何部分的组织内以治疗侵袭这些部分的病症。例如，可将它们放置在指/趾的中间部分和/或指/趾的近端部分内。指/趾的中间部分一般是指中节指/趾骨(第二节指/趾骨)周围的那些组织或结构。指/趾的近端部分一般是指近节指/趾骨(第一节指/趾骨)和/或掌骨周围的那些组织或结构。
应用.可以用所述药物递送系统治疗的指/趾甲单元病症的实例包括但不限于医学病症如感染、炎症和肿瘤。指/趾甲感染的实例包括但不限于远端侧位甲下型甲真菌病、甲板内型甲真菌病、白色浅表性甲真菌病、近端甲下型甲真菌病、全甲营养不良型甲真菌病、念珠菌性甲真菌病和甲沟炎。指/趾甲炎症的实例包括但不限于与炎性疾病如银屑病和扁平苔藓有关的那些病症。指/趾甲肿瘤的实例包括但不限于血管球瘤、指/趾粘液样(粘液)囊肿、甲下外生骨疣和甲周血管纤维瘤。所述药物递送系统还可用于治疗美观方面的指/趾甲单元病症如点状凹陷、易碎裂或变色。
实施例
下面的实施例用于更充分地描述上述组合物的制备和使用方式。应当理解的是，这些实施例绝不限制本发明的范围，而是用于举例说明目的。
除非另有说明，否则在实施例中所用的物质是由下面所列的来源获得的：
Aldrich Chemicals，Milwaukee，WI
万古霉素
Dow Chemical，Midland，MI
HPMC
PEG 3350
Eastman Chemicals，Llangefni，Anglesey，UK
维生素E TPGS
EMD Chemicals，Darmstadt，德国
EDTA
Fluka，Allentown，PA
环丙沙星
JT Baker，Phillpsburg，NJ
尿素
Lakeshore Biomaterials，Birmingham，AL
PLGA
Norland High Molecular Weight Fish Gelatin，Cranbury，NJ
明胶
Recordati Espana S.LI，Beniel(Murcia)
氟康唑
伊曲康唑
Recordati S.p.A.，Milano，意大利
特比萘芬
Sigma-Aldrich，Saint Louis，MO
地塞米松
酮咯酸
利多卡因
聚(乙烯醇)
Spectrum Chemical Mfr.，Gardena，CA
琥珀酸维生素 E
此外，除非另有说明，否则下面的实施例将使用在本领域技术人员机能内的药物配制、医药化学等领域的常规技术。在文献中对该类技术有充分说明。已经努力确保数字(例如，量、温度等)的准确度，但是一些实验误差和偏差还应当被考虑在内。除非另有说明，否则份数是重量份，温度以摄氏度(℃)为单位，压力是海平面处的大气压或接近海平面处的大气压。除非另有说明，否则所有组分均是可商购获得的。
实施例1：特比萘芬微粒的制备和特比萘芬的体外释放
将预定量的药物特比萘芬HCl(3.3g)加入到油相(位于溶剂中的聚合物，聚合物/溶剂5.0g/7.0g)中。所述聚合物是分子量为约40,000g/mol的50/50聚乳酸/乙醇酸，所述溶剂是二氯甲烷。水相(23.5g)包含用于调节粘度的乳化剂聚乙烯醇(2.5g)。向水相中加入约三滴辛醇以阻止发泡或将发泡最小化。此外，为了防止药物进入水相而发生损失，将水相用药物饱和。
接下来，用一英寸的叶轮混合器以约600rpm的速度对连续相进行搅拌。然后将油相缓慢加入到水相中。将该混合物搅拌约1小时，向其上通入空气以除去蒸发的溶剂。在10分钟后，将搅拌速度降至400rpm。在约30分钟时，大部分二氯甲烷已经被蒸发，乳化小滴固化。为了防止凝聚，以60rpm的速度再继续搅拌45分钟。然后用真空漏斗和滤纸将固化的微粒从水溶液中分离出来。在继续洗涤以除去任何乳化剂后，将微粒干燥并筛分。仅保留小于400微米的微粒。可以通过调节连续相的搅拌速度来调节不同粒度等级的收率。
然后可如下测量特比萘芬从微粒中的释放。将根据上述方法制得的半径约330微米的大的特比萘芬微粒放到填充有10ml磷酸盐缓冲的盐水(PBS)的螺旋帽玻璃小瓶中并放到温度保持在35℃的振荡水浴中。在离心后，在指定的时间点取出1.0ml样品并代之以相同量的新鲜PBS。然后用本领域已知的技术如光谱法、HPLC、质谱等分析样品的药物浓度。预期这些微粒具有下表所示的药物释放性质：
 
时间 第2天 第14天 第30天 第60天
释放％ 10-15 30-35 70-75 90-95
这些微粒普遍提供高的初始药物释放(突释)。这一点是合乎需要的，例如以便迅速负载到组织上和阻止分生孢子在注射的前几天脱落。随后的药物释放将以较低速度进行，但是将足以维持抗真菌剂的适宜的最小抑菌浓度(MIC)和/或最小杀真菌浓度(MFC)。
实施例2：伊曲康唑微粒和伊曲康唑的体外释放
按照实施例1中所述的方法制备大小约400微米的包含伊曲康唑的微粒。用与实施例1相同的方式测量体外药物释放。预期这些微粒具有下表中所示的药物释放性质：
 
时间 第2天 第14天 第30天 第45天
释放％ 20-25 60-65 80-85 95-100
实施例3：环丙沙星微粒和环丙沙星的体外释放
如实施例1中所述的那样制备微粒，不同的是加入环丙沙星代替特比萘芬。微粒的大小应为约250微米。预期这些微粒具有下表所示的药物释放性质：
 
时间 第1天 第2天 第14天 第30天
释放％ 20-25 30-35 70-75 90-95
这些微粒提供高的活性剂初始突释，其在临床环境中将产生高的局部抗感染浓度水平。这是合乎需要的，例如，在手术后，以便防止可能在手术操作期间被引入的微生物复制和造成伤口区域感染。随后的药物释放将较低，但是足以产生能防止手术区域微生物再形成集落的体内维持水平。在第7天，认为累积的药物释放将等于理论药物负载量。
实施例4：特比萘芬固体药物递送系统
可通过以下方法实现特比萘芬药物递送系统的制备：用2.0g水润湿2.0g Metolose SR(90SH，100000SR，甲基纤维素，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.，Tokyo)。向该糊状物中加入4.5g特比萘芬。在充分混合后，然后用carver压片机将所得的糊状物模塑成约0.4mm厚的扁平膜。然后，用薄壁特氟隆管将该压制的膜切割成约1.0mm2、约2.0mm2或约5.0mm2的圆片。还可以通过首先对该压制的膜进行修剪、然后将其切割成所需宽度来由该膜上切割下具有所需长度和宽度的方形柱。然后将该圆片或方形棒样系统在真空干燥箱中干燥过夜。
在另一种变型中，该特比萘芬药物递送系统可以被成型为条状物(strip)。制备明胶在水中的饱和溶液。加入微粉化的特比萘芬，以得到一种具有30:70的聚合物:药物比的混合物。将所得的混合物倒在用标准硅氧烷涂布的聚酯释放内层覆盖的玻璃板上。用园丁刀(gardener knife)来产生约300mm厚的膜。将具有所得膜的玻璃板放到真空干燥箱中并在80℃下干燥过夜。然后将所得的膜切割成所需的长度和宽度。
实施例5：万古霉素固体药物递送系统
万古霉素药物递送系统可以通过以下方法制备：用2.0克水润湿2.0gMetolose SR。向该糊状物中加入3.6g万古霉素。在充分混合后，然后用carver压片机将所得的糊状物模塑成约1.0mm厚的扁平膜。然后用薄壁特氟隆管将该压制的膜切割成约1.0mm2、约2.0mm2或约5.0mm2的圆片。还可以通过首先对该压制的膜进行修剪、然后将其切割成所需宽度来由该膜上切割下具有所需长度和宽度的方形柱。然后将该圆片或方形棒样系统在真空干燥箱中干燥过夜。
在另一种变型中，万古霉素药物递送系统是通过以下方法制备的：用2.0g水润湿2.0g L-HPC(LH-20，低取代的羟丙基纤维素)(Shin-EtsuChemical Co.，Ltd.，Tokyo，日本)。向该糊状物中加入3.6g万古霉素。在充分混合后，然后用carver压片机将所得的糊状物模塑成约1.0mm厚的扁平膜。然后用薄壁特氟隆管将该压制的膜切割成约1.0mm2、约2.0mm2或约5.0mm2的圆片。还可以通过首先对该压制的膜进行修剪、然后将其切割成所需宽度来由该膜上切割下具有所需长度和宽度的方形柱。然后将该圆片或方形棒样系统在真空干燥箱中干燥过夜。
实施例6：伊曲康唑固体药物递送系统
伊曲康唑药物递送系统可以通过以下方法制备：用2.0g水润湿2.0gMetolose SR。向该糊状物中加入4.0g伊曲康唑。在充分混合后，然后用carver压片机将所得的糊状物模塑成约1.0mm厚的扁平膜。然后用薄壁特氟隆管将该压制的膜切割成约1.0mm2、约2.0mm2或约5.0mm2的圆片。还可以通过首先对该压制的膜进行修剪、然后将其切割成所需宽度来由该膜上切割下具有所需长度和宽度的方形柱。然后将该圆片或方形棒样系统在真空干燥箱中干燥过夜。
实施例7：地塞米松固体药物递送系统
地塞米松药物递送系统可以通过以下方法来形成：用2.0g水润湿2.0gL-HPC。向该糊状物中加入4.0g地塞米松。在充分混合后，然后用carver压片机将所得的糊状物模塑成约1.0mm厚的扁平膜。然后用薄壁特氟隆管将该压制的膜切割成约1.0mm2、约2.0mm2或约5.0mm2的圆片。还可以通过首先对该压制的膜进行修剪、然后将其切割成所需宽度来由该膜上切割下具有所需长度和宽度的方形柱。然后将该圆片或方形棒样系统在真空干燥箱中干燥过夜。
实施例8：利多卡因固体药物递送系统
利多卡因药物递送系统可以通过以下方法制备：用2.0g水润湿2.0gMetolose SR。向该糊状物中加入2.0g利多卡因。在充分混合后，然后用carver压片机将所得的糊状物模塑成约1.0mm厚的扁平膜。然后用0.5重量％的CA-398-10NF溶液在丙酮中的溶液喷到该压制的膜的一侧。然后将其切成约3.0mm×约5.0mm的条状物，并将其真空干燥箱中干燥过夜。
实施例9：酮咯酸固体药物递送系统
酮咯酸药物递送系统可以通过以下方法来形成：首先制备透明质酸在水中的饱和溶液。然后向该溶液中加入微粉化的S(-)酮咯酸，从而获得一种具有40:60的聚合物:药物比的混合物。将所得的混合物倒在用标准硅氧烷涂布的聚酯释放内层覆盖的玻璃板上。用园丁刀铺展该混合物和产生约300mm厚的膜。将具有所得的膜的玻璃板放入真空干燥箱中并在80℃下干燥过夜。然后将所得的膜切割成具有所需长度和宽度的条状物。
实施例10：美沙酮固体药物递送系统
美沙酮药物递送系统可以通过以下方法来形成：首先制备透明质酸在水中的饱和溶液。然后向该溶液中加入微粉化的R(-)美沙酮，从而获得一种具有40:60的聚合物:药物比的混合物。将所得的混合物倒在用标准硅氧烷涂布的聚酯释放内层覆盖的玻璃板上。用园丁刀铺展该混合物和产生约300mm厚的膜。将具有所得的膜的玻璃板放入真空干燥箱中并在80℃下干燥过夜。然后将所得的膜切割成具有所需长度和宽度的条状物。
实施例11：地塞米松和伊曲康唑组合药物递送系统
地塞米松和伊曲康唑组合药物递送系统可以通过以下方法制备：用2g水润湿2.0g AQOAT肠溶衣剂(AS/HF，醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.，Tokyo，日本)。向该糊状物中加入1.5g地塞米松和3.5g伊曲康唑。在充分混合后，然后用carver压片机将所得的糊状物模塑成约1.0mm厚的扁平膜。然后用薄壁特氟隆管将该压制的膜切割成约1.0mm2、约2.0mm2或约5.0mm2的圆片。还可以通过首先对该压制的膜进行修剪、然后将其切割成所需宽度来由该膜上切割下具有所需长度和宽度的方形柱。然后将该圆片或方形棒样系统在真空干燥箱中干燥过夜。
在另一种变型中，地塞米松和伊曲康唑组合药物递送系统可以通过以下方法制备：用2.0g水润湿2.0g明胶。向该糊状物中加入1.5g地塞米松和3.0g伊曲康唑。在充分混合后，然后用carver压片机将所得的糊状物模塑成约1.0mm厚的扁平膜。然后用薄壁特氟隆管将该压制的膜切割成约1.0mm2、约2.0mm2或约5.0mm2的圆片。还可以通过首先对该压制的膜进行修剪、然后将其切割成所需宽度来由该膜上切割下具有所需长度和宽度的方形柱。然后将该圆片或方形棒样系统在真空干燥箱中干燥过夜。
实施例12：地塞米松和环丙沙星组合药物递送系统
地塞米松和环丙沙星组合药物递送系统可以通过以下方法来形成：用2.0g水润湿2.0g明胶。向该糊状物中加入1.5克地塞米松和1.5g环丙沙星。在充分混合后，然后用carver压片机将所得的糊状物模塑成约1.0mm厚的扁平膜。然后用薄壁特氟隆管将该压制的膜切割成约1.0mm2、约2.0mm2或约5.0mm2的圆片。还可以通过首先对该压制的膜进行修剪、然后将其切割成所需宽度来由该膜上切割下具有所需长度和宽度的方形柱。然后将该圆片或方形棒样系统在真空干燥箱中干燥过夜。
实施例13：地塞米松挤出药物递送系统
称量1克充分混合的地塞米松和固有粘度为0.24的50/50聚乳酸/聚乙醇酸共聚物的混合物，将其填充到批量挤出机中并在95℃下加热1小时。然后将熔化物通过一个圆形孔挤出，从而产生直径约0.4mm的丝状物。从该丝状物上切下各种长度的亚单位并用USP桨装置在PBS，pH7.4中测试体外药物释放。在下表中给出了通过400um圆孔挤出的2.2mm长的丝状物的地塞米松释放：
 
时间 第1天 第2天 第14天 第30天
释放％ 19 30 69 89
实施例14：特比萘芬挤出药物递送系统—70％特比萘芬荷载量
PEG基质.该特比萘芬挤出递送系统是通过以下方法制备的：首先将特比萘芬HCl和PEG以70:30的比例进行混合(混合物的总重为0.5g)。将该混合物填充到批量挤出机中并在115℃下加热1小时。然后将熔化物通过一个圆形孔挤出，从而产生直径约0.4mm的丝状物。从该丝状物上切下各种长度的亚单位并如实施例1中所述的那样测试体外药物释放，不同的是：不是每个样品取出1.0ml，而是每个样品取出8.0ml。测得样品pH为7.4。在下表中给出了特比萘芬从3.0mm长的丝状物中的释放：
 
时间 第1天 第2天 第14天 第30天
释放％ 4 91 100 100
PEG/维生素E TPGS基质.该特比萘芬挤出递送系统是通过以下方法制备的：首先制备一种包含比例为70:15:15的特比萘芬HCl、PEG 3350和D-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS)的充分混合的粉末(混合物的总重为0.25g)。将该充分混合的粉末填充到批量挤出机中并在115℃下加热1小时。然后将熔化物通过一种圆形孔挤出，从而产生直径约330um的丝状物。从该丝状物上切下各种长度的亚单位并如实施例1中所述的那样测试体外药物释放。与上面相同，接受介质是PBS，每个样品取出的体积为8ml。样品的pH为7.4。在下表中给出了特比萘芬从3.0mm长的丝状物中的释放。
 
时间 第1天 第2天 第14天 第30天
释放％ 18 22 37 50
PEG/PLGA基质.该特比萘芬挤出递送系统是通过以下方法制备的：首先制备含有比例为70:15:15的特比萘芬HCl、PEG和PLGA的混合物(混合物的总重为0.25g)。将该充分混合的粉末填充到批量挤出机中并在115℃下加热1小时。然后将熔化物通过一种圆形孔挤出，从而产生直径约330um的丝状物。从该丝状物上切下各种长度的亚单位并如实施例1中所述的那样测试体外药物释放。与上面相同，接受介质是PBS，每个样品取出的体积为8ml。样品的pH为7.4。在下表中给出了特比萘芬从3.0mm长的丝状物中的释放：
 
时间 第1天 第2天 第14天 第30天
释放％ 4 7 32 52
在另一种变型中，该特比萘芬挤出递送系统是通过以下方法制备的：首先制备比例为70:20:10的特比萘芬HCl、PLGA和PEG的混合物(混合物的总重为0.25g)。将该充分混合的粉末填充到批量挤出机中并在115℃下加热1小时。然后将熔化物通过一种圆形孔挤出，从而产生直径约415um的丝状物。从该丝状物上切下各种长度的亚单位并如实施例1中所述的那样测试体外药物释放。与上面相同，接受介质是PBS，每个样品取出的体积为8ml。样品的pH为7.4。在下表中给出了特比萘芬从3.0mm长的丝状物中的释放：
 
时间 第1天 第2天 第14天 第30天
释放％ 1 3 11 22
PLGA/琥珀酸维生素E基质.该特比萘芬挤出递送系统是通过以下方法制备的：首先制备比例为70:27.5:2.5的特比萘芬HCl、PLGA和琥珀酸维生素E的混合物(混合物的总重为0.25g)。将该充分混合的粉末填充到批量挤出机中并在115℃下加热1小时。然后将熔化物通过一种圆形孔挤出，从而产生直径约415um的丝状物。从该丝状物上切下各种长度的亚单位并如实施例1中所述的那样测试体外药物释放。与上面相同，接受介质是PBS，每个样品取出的体积为8ml。样品的pH为7.4。在下表中给出了特比萘芬从3.0mm长的丝状物中的释放：
 
时间 第1天 第2天 第14天 第30天
释放％ 1 3 5 15
琥珀酸维生素E/PEG 3350基质.该特比萘芬挤出递送系统是通过以下方法制备的：首先制备比例为70:15:15的特比萘芬HCl、琥珀酸维生素E和PEG 3350的混合物(混合物的总重为0.25g)。将该充分混合的粉末填充到批量挤出机中并在115℃下加热1小时。然后将熔化物通过一种圆形孔挤出，从而产生直径约415um的丝状物。从该丝状物上切下各种长度的亚单位并如实施例1中所述的那样测试体外药物释放。与上面相同，接受介质是PBS，每个样品取出的体积为8ml。样品的pH为7.4。在下表中给出了特比萘芬从3.0mm长的丝状物中的释放：
 
时间 第1天 第2天 第14天 第30天
释放％ 16 22 100 100
PLGA/二甲基砜基质.该特比萘芬挤出递送系统是通过以下方法制备的：首先制备比例为70:25:5的特比萘芬HCl、PLGA和二甲基砜的混合物(混合物的总重为0.25g)。将该充分混合的粉末填充到批量挤出机中并在115℃下加热1小时。然后将熔化物通过一种圆形孔挤出，从而产生直径约415um的丝状物。从该丝状物上切下各种长度的亚单位并如实施例1中所述的那样测试体外药物释放。与上面相同，接受介质是PBS，每个样品取出的体积为8ml。样品的pH为7.4。在下表中给出了特比萘芬从3.0mm长的丝状物中的释放：
 
时间 第1天 第2天 第14天 第30天
释放％ 1 2 8 15
尿素基质.该特比萘芬挤出递送系统是通过以下方法制备的：首先制备比例为70:30的特比萘芬HCl和尿素的混合物(混合物的总重为0.25g)。将该充分混合的粉末填充到批量挤出机中并在115℃下加热1小时。然后将熔化物通过一种圆形孔挤出，从而产生直径约415um的丝状物。从该丝状物上切下各种长度的亚单位并如实施例1中所述的那样测试体外药物释放。与上面相同，接受介质是PBS，每个样品取出的体积为8ml。样品的pH为7.4。在下表中给出了特比萘芬从3.0mm长的丝状物中的释放：
 
时间 第1天 第2天 第14天 第30天
释放％ 1 2 11 19
实施例15：特比萘芬挤出药物递送系统—80％特比萘芬荷载量
该特比萘芬挤出递送系统是通过以下方法制备的：首先将特比萘芬HCl和作为成基质物质的PEG以80:20的比例进行混合(混合物的总重为0.5g)。将该混合物填充到批量挤出机中并在115℃下加热1小时。然后将熔化物通过一种圆形孔挤出，从而产生直径约0.4mm的丝状物。从该丝状物上切下各种长度的亚单位并如实施例1中所述的那样测试体外药物释放。不同的是：不是每个样品取出1.0ml，而是每个样品取出8.0ml。测得样品的pH为7.4。在下表中给出了特比萘芬从3.0mm长的丝状物中的释放：
 
时间 第1天 第2天 第14天 第30天
释放％ 38 100 100 100
实施例16：氟康唑挤出药物递送系统—80％氟康唑荷载量
该氟康唑挤出递送系统是通过以下方法制备的：首先将氟康唑和作为成基质物质的PEG以80:20的比例进行混合(混合物的总重为0.5g)。将该混合物填充到批量挤出机中并在115℃下加热1小时。然后将熔化物通过一种圆形孔挤出，从而产生直径约0.4mm的丝状物。从该丝状物上切下各种长度的亚单位并如实施例1中所述的那样测试体外药物释放。不同的是：不是每个样品取出1.0ml，而是每个样品取出8.0ml。测得样品的pH为7.4。在下表中给出了特比萘芬从3.0mm长的丝状物中的释放：
 
时间 第1天 第2天 第14天 第30天
释放％ 60 100 100 100
实施例17：伊曲康唑挤出药物递送系统
该伊曲康唑挤出递送系统是通过以下方法制备的：首先将伊曲康唑和作为成基质物质的PEG以80:20的比例进行混合(混合物的总重为0.5g)。将该混合物填充到批量挤出机中并在115℃下加热1小时。然后将熔化物通过一种圆形孔挤出，从而产生直径约0.4mm的丝状物。从该丝状物上切下各种长度的亚单位并如实施例1中所述的那样测试体外药物释放。不同的是：不是每个样品取出1.0ml，而是每个样品取出8.0ml。测得样品的pH为7.4。在下表中给出了特比萘芬从3.0mm长的丝状物中的释放：
 
时间 第1天 第2天 第14天 第30天
释放％ 30 100 100 100
实施例18：酮咯酸挤出药物递送系统
首先，制备1克包含比例为50:50的活性剂S(-)酮咯酸和平均分子量为20,000g/mol的50/50聚乳酸/聚乙醇酸共聚物的充分混合的粉末。然后将该充分混合的粉末填充到批量挤出机中并在115℃下加热1小时。将熔化物通过一种圆形孔挤出，从而产生直径约0.33mm的丝状物。然后可以从该丝状物上切割下各种长度的亚单元。
实施例19：美沙酮挤出药物递送系统
美沙酮挤出药物递送系统可以通过以下方法制备：首先将R(-)美沙酮和平均分子量为45,000g/mol的50/50聚乳酸/聚乙醇酸共聚物以60:40的比例进行混合(混合物的总重为0.5g)。将该充分混合的粉末填充到批量挤出机中并在115℃下加热1小时。然后将熔化物通过一种圆形孔挤出，从而产生直径约0.9mm的丝状物。然后可以由该丝状物上切割下各种长度的亚单元。
实施例20：克林霉素挤出药物递送系统
克林霉素挤出药物递送系统可以通过以下方法制备：将克林霉素和平均分子量为20,000g/mol的50/50聚乳酸/聚乙醇酸共聚物以50:50的比例进行混合(混合物的总重为0.5g)。将该充分混合的粉末填充到批量挤出机中并在115℃下加热1小时。然后将熔化物通过一种圆形孔挤出，从而产生直径约0.5mm的丝状物。然后可以从该丝状物上切割下各种长度的亚单元。
实施例21：更昔洛韦挤出药物递送系统
制备1克充分混合的比例为80:20的更昔洛韦和平均分子量为50,000g/mol的50/50聚乳酸/聚乙醇酸共聚物的粉末。将该充分混合的粉末填充到批量挤出机中并在110℃下加热1小时。然后将熔化物通过一种圆形孔挤出，从而产生直径约1.1mm的丝状物。将该挤出的丝状物节段浸入3重量％的Pharmacoat 615的水溶液中。然后将该包衣的丝状物节段在真空干燥箱中在室温下干燥过夜。然后可以从该包外衣的丝状物上切割下各种长度的亚单位。
实施例22：地塞米松和维生素E组合挤出药物递送系统
地塞米松和维生素E组合挤出药物递送系统可以通过以下方法制备：将d-α-生育酚基醋酸维生素E酯(vitamin E ester d-α-tocopheryl acetate)和地塞米松粉末以50:50的比例混合，然后在50℃的温度下将该混合物通过直径约0.5mm的圆孔挤出。然后将熔化物再分成各种长度的剂量单位并将其冷却过夜。
在另一种变型中，将d-α-生育酚基琥珀酸维生素E酯(vitamin E esterd-α-tocopheryl succinate)与地塞米松粉末以50:50的比例混合，然后在90℃的温度下通过直径约0.5mm的圆孔挤出。然后将熔化物再分成各种长度的剂量单位并将其冷却过夜。
实施例23：特比萘芬液体药物递送系统
将尿素和特比萘芬分别以70:30、60:40、50:50、40:60和30:70的比例混合，然后在小HPLC玻璃瓶中加热至高达170℃。对所得的液体进行注射可行性测试。进行测试是为了探究该溶液的物理性质与温度的关系。
实施例24：游离碱特比萘芬
可以将特比萘芬HCl的水溶液与氢氧化钠在pH7.5至13.0下反应，从而形成该药物的游离碱(碱)形式。用该游离碱形式来形成可以以这种形式递送到位点的油性溶液。也可以使用游离碱和盐的混合物。
实施例25：特比萘芬微粒—低于30％特比萘芬荷载量和特比萘芬的体外释 放
按照实施例1中所述的方法制备包含特比萘芬的微粒。为了将微粒的平均大小降低至约50-100um，可以将搅拌器速度调节至更高的rpm，例如，1250-1500rpm。预期如果施用方法涉及将微粒推入皮肤中和/或推动微粒通过皮肤，例如通过使用推杆、加压气体、喷射注射等来实施，则这些粒度更小的微粒具有更好的渗透性质。此外，为了增加药物释放的持续时间，可以使用分子量更高例如75,000g/mol的聚合物。为了进一步控制药物释放，可以通过使用更小的药物:聚合物比(例如，1.5g药物/5g聚合物)来降低微粒中的荷载量。然后可以用与实施例1相同的方式测量体外药物释放。预期这些微粒具有下表所示的药物释放性质：
 
时间 第2天 第21天 第45天 第70天
释放％ 20-25 50-55 80-85 95-100
本文所引用的所有公开物、专利和专利申请均被全文引入本文作为参考，对于所有目的而言，引用程度就如同每个公开物、专利或专利申请被具体和逐一给出以引入作为参考一样。虽然通过举例说明和用于帮助清楚理解的实施例已经对上述组合物和方法进行了一定程度的详细说明，但是对本领域普通技术人员而言显而易见的是，根据本说明书，可以在不脱离所附权利要求书的精神和范围的情况下对其进行某些变化和改变。

Claims (76)

1.一种用于治疗指/趾甲单元病症的药物递送系统，其包含具有治疗有效量的用于持续释放的活性剂的组合物，其中所述组合物是被配制用于在指/趾内局部施用的非温度依赖性相变组合物。
2.根据权利要求1所述的药物递送系统，其中所述指/趾甲单元病症是真菌感染。
3.根据权利要求2所述的药物递送系统，其中所述真菌感染是甲真菌病。
4.根据权利要求1所述的药物递送系统，其中所述组合物包含微粒。
5.根据权利要求1所述的药物递送系统，其中所述组合物被配制为液体形式。
6.根据权利要求5所述的药物递送系统，其中所述液体是水性溶液。
7.根据权利要求5所述的药物递送系统，其中所述液体是非水性溶液。
8.根据权利要求5所述的药物递送系统，其中所述液体是混悬液。
9.根据权利要求1所述的药物递送系统，其中所述组合物被配制为半固体形式。
10.根据权利要求9所述的药物递送系统，其中所述半固体是凝胶或糊剂。
11.根据权利要求1所述的药物递送系统，其中所述组合物被配制为固体形式。
12.根据权利要求1所述的药物递送系统，其中所述组合物包含结晶形式的活性剂。
13.根据权利要求1所述的药物递送系统，其中所述活性剂选自镇痛剂、麻醉剂、抗感染剂、抗炎剂、化疗剂、核酸类、肽类、蛋白质类以及其组合。
14.根据权利要求13所述的药物递送系统，其中所述活性剂包含抗感染剂。
15.根据权利要求14所述的药物递送系统，其中所述抗感染剂选自抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、防腐剂以及其组合。
16.根据权利要求15所述的药物递送系统，其中所述活性剂包含抗真菌剂。
17.根据权利要求16所述的药物递送系统，其中所述抗真菌剂选自阿莫罗芬、环吡酮、氟胞嘧啶、灰黄霉素、卤普罗近、碘化钾巯氧吡啶钠、十一碳烯酸、咪唑衍生物、三唑衍生物、烯丙胺类、多烯抗真菌抗生素、抗真菌的有机酸类以及其组合。
18.根据权利要求17所述的药物递送系统，其中所述咪唑衍生物选自联苯苄唑、布康唑、克霉唑、益康唑、酮康唑、咪康唑、奥昔康唑、硫康唑以及其组合。
19.根据权利要求17所述的药物递送系统，其中所述三唑衍生物选自伊曲康唑、氟康唑、特康唑以及其组合。
20.根据权利要求17所述的药物递送系统，其中所述烯丙胺包含萘替芬。
21.根据权利要求20所述的药物递送系统，其中所述烯丙胺包含特比萘芬。
22.根据权利要求17所述的药物递送系统，其中所述多烯抗真菌抗生素包含两性霉素B或制霉菌素。
23.根据权利要求17所述的药物递送系统，其中所述抗真菌的有机酸选自苯甲酸、水杨酸、丙酸、辛酸以及其组合。
24.根据权利要求16所述的药物递送系统，其中所述活性剂包含抗炎剂。
25.根据权利要求1所述的药物递送系统，其中所述活性剂包含抗真菌剂和抗炎剂。
26.根据权利要求25所述的药物递送系统，其中所述抗真菌剂包含伊曲康唑，抗炎剂包含地塞米松。
27.根据权利要求1所述的药物递送系统，其包含低于30％重量的活性剂。
28.根据权利要求1所述的药物递送系统，其还包含药学上可接受的载体。
29.根据权利要求1所述的药物递送系统，其中所述药学上可接受的载体包含生物相容性的聚合物。
30.根据权利要求29所述的药物递送系统，其中所述生物相容性的聚合物选自聚(丙交酯)类；聚(乙交酯)类；聚(丙交酯-共聚-乙交酯)类；聚(乳酸)类；聚(乙醇酸)类；聚(乳酸-共聚-乙醇酸)类；聚(己内酯)类；聚(原酸酯)类；聚(磷酸酯)类；聚(磷腈)类；聚(羟基丁酸酯)类或包括聚(羟基丁酸酯)的共聚物；聚(丙交酯-共聚-己内酯)类；聚碳酸酯类；聚酯酰胺类；聚酸酐类；聚(二噁烷酮)类；聚(烷酸亚烷基酯)类；聚乙二醇；可生物降解的聚氨基甲酸酯类；聚(氨基酸)类；聚醚酯类；聚缩醛类；聚氰基丙烯酸酯类；聚(氧乙烯)/聚(氧丙烯)共聚物；或其共混物和共聚物。
31.根据权利要求30所述的药物递送系统，其中所述生物相容性的聚合物包含聚乙二醇。
32.根据权利要求31所述的药物递送系统，其中所述聚乙二醇包含聚乙二醇3350。
33.根据权利要求28所述的药物递送系统，其中所述药学上可接受的载体包含可生物降解的聚合物。
34.根据权利要求33所述的药物递送系统，其中所述可生物降解的聚合物包含聚(乳酸-共聚-乙醇酸)(PLGA)共聚物。
35.根据权利要求1所述的药物递送系统，其中所述组合物适于注射到指/趾中。
36.一种治疗指/趾甲单元病症的方法，其包括将具有治疗有效量的用于持续释放的活性剂的非温度依赖性相变组合物施用到指/趾内。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述指/趾甲单元病症是真菌感染。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述真菌感染是甲真菌病。
39.根据权利要求36所述的方法，其中所述指/趾包含远端部分和近端部分。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述远端部分包含具有甲板、甲褶和母质的指/趾甲单元。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述组合物被施用于母质内。
42.根据权利要求40所述的方法，其中所述组合物被施用于甲褶内。
43.根据权利要求39所述的方法，其中所述指/趾进一步包含中间部分。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述组合物被施用于指/趾的中间部分内。
45.根据权利要求36所述的方法，其中所述指/趾是手指。
46.根据权利要求36所述的方法，其中所述指/趾是脚趾。
47.根据权利要求36所述的方法，其中所述组合物通过导管经注射施用。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述导管包含针。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述针的一部分被装配成在组合物被注射后停留在指/趾中。
50.根据权利要求36所述的方法，其中所述组合物用加压气体进行施用。
51.根据权利要求36所述的方法，其中用涂布器将所述组合物推入指/趾中。
52.根据权利要求36所述的方法，其中所述组合物包含微粒。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述微粒用加压气体进行施用。
54.根据权利要求36所述的方法，其中所述组合物被配制为液体形式。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述液体包含水性溶液。
56.根据权利要求54所述的方法，其中所述液体包含非水性溶液。
57.根据权利要求54所述的方法，其中所述液体包含混悬液。
58.根据权利要求36所述的方法，其中所述组合物被配制为半固体形式。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述半固体是凝胶或糊剂。
60.根据权利要求36所述的方法，其中所述组合物被配制为固体形式。
61.根据权利要求36所述的方法，其中所述组合物包含结晶形式的活性剂。
62.根据权利要求36所述的方法，其中所述活性剂选自镇痛剂、麻醉剂、抗感染剂、抗炎剂、化疗剂、核酸类、肽类、蛋白质类以及其组合。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述活性剂包含抗感染剂。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述抗感染剂选自抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、防腐剂以及其组合。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述活性剂包含抗真菌剂。
66.根据权利要求65所述的方法，其中所述抗真菌剂选自阿莫罗芬、环吡酮、氟胞嘧啶、灰黄霉素、卤普罗近、碘化钾巯氧吡啶钠、十一碳烯酸、咪唑衍生物、三唑衍生物、烯丙胺类、多烯抗真菌抗生素、抗真菌的有机酸类以及其组合。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述咪唑衍生物选自联苯苄唑、布康唑、克霉唑、益康唑、酮康唑、咪康唑、奥昔康唑、硫康唑以及其组合。
68.根据权利要求66所述的方法，其中所述三唑衍生物选自伊曲康唑、氟康唑、特康唑以及其组合。
69.根据权利要求66所述的方法，其中所述烯丙胺包含萘替芬。
70.根据权利要求66所述的方法，其中所述烯丙胺包含特比萘芬。
71.根据权利要求66所述的方法，其中所述多烯抗真菌抗生素包含两性霉素B或制霉菌素。
72.根据权利要求66所述的方法，其中所述抗真菌的有机酸选自苯甲酸、水杨酸、丙酸、辛酸以及其组合。
73.根据权利要求62所述的方法，其中所述活性剂包含抗炎剂。
74.根据权利要求62所述的方法，其中所述活性剂包含抗真菌剂和抗炎剂。
75.根据权利要求74所述的方法，其中所述抗真菌剂包含特比萘芬，抗炎剂包含地塞米松。
76.根据权利要求36所述的方法，其中所述组合物包含低于30％重量的活性剂。
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