CN106730032A - 一种打印材料、组织工程支架的制备方法及组织工程支架 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种打印材料、组织工程支架的制备方法及组织工程支架，该打印材料包括：油溶性高分子材料、油性溶剂、水溶性生物活性材料和水。组织工程支架的制备方法包括以下步骤：制备油包水乳液，并将油包水乳液转移至三维打印机墨盒；步骤2，通过CAD软件对组织工程支架进行建模预处理、对组织工程支架三维模型分层切片，并设置三维打印设备的打印参数；步骤3，进行三维低温打印得到组织工程支架预制件；步骤4，组织工程支架预制件内溶剂自然挥发后得到组织工程支架成品。本发明利用油包水的结构避免了生长因子与有机溶剂直接接触，提高了生长因子的活性。利用自然干燥去除溶剂进一步保持了生长因子的活性并避免了组织工程支架出现收缩。
Description
技术领域
本发明属于生物材料与再生医学技术领域，特别是涉及一种用于组织工程支架打印的打印材料，利用该材料实现的组织工程支架的制备方法及组织工程支架。
背景技术
三维支架作为组织工程三要素之一，在组织再生过程中发挥重要作用。制备理想的组织工程支架用于修复组织缺损、促进组织再生是当前研究热点之一。现有的支架成型技术的类型较多，且各有优缺点，三维打印技术中的低温三维打印因具有能精确控制支架孔径尺寸和孔隙率的优势，越来越多地应用于组织工程领域。
目前，低温三维打印已实现部分材料的成功打印，合成材料例如：水溶性高分子包括壳聚糖、I型胶原蛋白；合成油溶性高分子包括乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚左旋乳酸(PLLA)；此外包括无机纳米颗粒如羟基磷灰石、磷酸钙、生物玻璃等。然而，这些材料通常是将合成材料与无机纳米颗粒混合后打印实现，如PLGA与纳米羟基磷灰石(nHA)混合后打印，或者以水为溶剂把壳聚糖与nHA混合后，用低温三维打印成三维复合材料支架。尽管如此，现有材料所打印的三维支架仍然存在缺陷，具体的：经冷冻三维打印的PLGA虽然表现出精确三维结构，但生物活性较差。有研究人员在高分子溶液中加入生长因子，但直接将生长因子加入有机溶剂中会降低其活性。
低温三维打印对溶解材料的溶剂要求较为苛刻，要求溶剂在常温下为能够溶解材料的液态，而在溶液从喷嘴打印出后能很快转变为冻结状态，以保证支架成型。因此，溶解材料的溶剂成为制约合成材料与天然高分子材料的均一复合的瓶颈。当前，利用低温三维打印时，所选择溶解材料的溶剂绝大多数情况下为I，4-二氧六烷(D1)，较少数情况下选择水。但是I，4-二氧六烷的沸点较高，在三维打印完成后必须藉由冷冻干燥来去除溶剂，这个过程会降低生长因子的活性并有很大几率使得支架出现尺寸收缩。有鉴于此，有必要找寻新的方法，解决低温三维打印的溶剂去除、尺寸收缩、生长因子活性降低等问题，以使所打印支架同时具有良好的物相容性、生物活性、尺寸稳定性、溶剂可去除性等方面的优势，拓宽低温三维打印所处理材料的范围，扩展其应用。
发明内容
本发明的第一目的是提供一种打印材料，以解决现有打印材料在进行低温三维打印时组织工程支架出现尺寸收缩、水溶性生物活性材料活性降低的问题。
本发明的第二目的是提供一种组织工程支架的制备方法。
本发明的第三目的是提供一种组织工程支架。
为了实现上述第一目的，本发明提供一种打印材料，其包括：油溶性高分子材料、油性溶剂、生物陶瓷粉体、水溶性生物活性材料和水。
本发明如上所述的打印材料，优选地，所述油溶性高分子材料为天然高分子材料和/或合成生物材料。优选地，油溶性高分子材料与油性溶剂质量体积比为0.02 g/ml～0.5g/ml。优选地，油溶性高分子材料与油性溶剂的体积和：水溶性生物活性材料与水的体积和之比在10～99之间。
更优选地，所述天然高分子材料为I型胶原蛋白、II型胶原蛋白、丝素蛋白和硫酸软骨素中的至少一种;所述合成生物材料为左旋乳酸-己内酯共聚物、聚己内酯、聚羟基乙酸、聚D,L-乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、D,L-乳酸和三亚甲基碳酸酯共聚物和聚左旋乳酸中的至少一种。
本发明如上所述的打印材料，优选地，所述生物陶瓷粉体为纳米羟基磷灰石颗粒、纳米磷酸三钙颗粒、纳米磷酸钙中的至少一种。
本发明如上所述的打印材料，优选地，所述油性溶剂的沸点小于等于65℃。优选地，所述油性溶剂为二氯甲烷、氯仿、环己烷、六氟异丙醇中的至少一种。
本发明如上所述的打印材料，优选地，所述水溶性生物活性材料为形态形成蛋白（BMPs）、转化生长因子（TGF）、表皮细胞生长因子（EGF）、血管内皮生长因子（VEGF）和血小板衍生生长因子（PDGF）中的至少一种。
本发明如上所述的打印材料，优选地，所述油溶性高分子材料和生物陶瓷粉体的质量比为0.01～9.99:1。优选地，水溶性生物活性材料与水的质量体积比为1ng/mL～50mg/mL。
为了实现上述第二目的，本发明提供一种组织工程支架的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，将油溶性高分子材料溶解在油性溶剂中形成混合溶液,并与溶解有水溶性生物活性材料的水溶液混合成油包水乳液，并将油包水乳液转移至三维打印机墨盒；
步骤2，通过CAD软件对组织工程支架进行建模预处理、对组织工程支架三维模型分层切片，并设置三维打印设备的打印参数；
步骤3，待三维打印设备的成型室温度降至0到-40℃时，进行三维低温打印得到组织工程支架预制件；
步骤4，组织工程支架预制件内溶剂自然挥发后得到组织工程支架成品。
为了实现上述第三目的，本发明提供一种组织工程支架，所述组织工程支架利用如上所述的组织工程支架的制备方法制备而成。优选地，所述组织工程支架的孔隙率为40～95%，一级孔径为100～2000μm，次级孔孔径为1～80μm。
本发明的有益效果是：利用油包水的结构避免了生长因子与有机溶剂直接接触，提高了生长因子的活性。此外，在三维打印完成后利用自然干燥去除溶剂，进一步保持了生长因子的活性并避免了组织工程支架出现尺寸收缩。
附图说明
图1为本发明实施例1所制备支架的放大示意图；
图2为本发明实施例3所制备支架的放大示意图；
图3为本发明实施例3所制备支架的微观结构的元素分析；
图4为生物活性测试中所得碱性磷酸酶活性结果；
图5a为生物活性测试中所得荧光显微镜照片；
图5b为生物活性测试中所得扫面电子显微镜照片。
具体实施方式
在此记载的实施例为本发明的特定的具体实施方式，用于说明本发明的构思，均是解释性和示例性的，不应解释为对本发明实施方式及本发明范围的限制。除在此记载的实施例外，本领域技术人员还能够基于本申请权利要求书和说明书所公开的内容采用显而易见的其它技术方案，这些技术方案包括采用对在此记载的实施例的做出任何显而易见的替换和修改的技术方案。
低温打印负载生物活性大分子的三维组织工程支架时，由于所负载的生长因子在与有机溶剂直接接触时以及在冷冻干燥过程中会降低其活性，在三维支架原位负载生长因子受到了限制。
本发明实施例中，以所述低毒、低沸点溶剂和水溶液混合而成的乳液作为溶解所述合成高分子材料和合成生物材料的溶剂，不仅满足低温三维打印对材料溶解的要求；更重要的是，所述负载生长因子的高分子乳液可以在低温精确、稳定形成三维支架，同时，所述三维打印预制件可以通过自然挥发的方式去除溶剂，提高生长因子活性，从而扩宽了低温三维打印材料的选择范围。
实施例1
实施例1的打印材料包括：油溶性高分子材料、油性溶剂、水溶性生物活性材料和水。在本实施例中油溶性高分子材料具体为PLLA；油性溶剂具体为二氯甲烷；水溶性生物活性材料具体为BMP-2；所述水为去离子水。
利用上述打印材料进行组织工程支架的制备，制备过程包括以下步骤：
步骤1，称量1g PLLA，溶于10mL二氯甲烷中，用磁力搅拌器搅拌2h至完全溶解，形成PLLA溶液；称量10微克的BMP-2生长因子，溶于1mL去离子水，将BMP-2水溶液与PLLA通过磁力搅拌混合形成油包水乳液；并将油包水乳液转移至三维打印机墨盒；
步骤2，通过CAD软件对组织工程支架进行建模预处理、对组织工程支架三维模型分层切片，并设置三维打印设备的打印参数；
步骤3，待三维打印设备的成型室温度降至0到-40℃时，进行三维低温打印得到组织工程支架预制件；
步骤4，组织工程支架预制件内溶剂自然挥发后得到组织工程支架成品。
本发明实施例1得到的三维复合材料支架的光镜图如图1所示。该图说明采用油包水乳液为生物墨水，通过低温3D打印制备的支架具有可控的一级结构和次级结构。支架在溶剂挥发前后保持了较好的尺寸稳定性，未发现明显收缩。
所述组织工程支架的孔隙率为40～95%，一级孔径为100～2000μm，次级孔孔径为1～80μm。
实施例2
实施例2的打印材料包括：油溶性高分子材料、油性溶剂、生物陶瓷粉体、水溶性生物活性材料和水。在本实施例中油溶性高分子材料具体为PLLA；油性溶剂具体为二氯甲烷；生物陶瓷粉体具体为纳米羟基磷灰石；水溶性生物活性材料具体为BMP-2；所述水为去离子水。
利用上述打印材料进行组织工程支架的制备，制备过程包括以下步骤：
步骤1，称量1g PLLA，溶于10mL二氯甲烷中，用磁力搅拌器搅拌2h至完全溶解，形成PLLA溶液；称量0.2g纳米羟基磷灰石材料，把所述材料加入到PLLA溶液中，置于超声波细胞破碎器中震荡30分钟至完全分散；称量10微克的BMP-2生长因子，溶于1mL去离子水，将BMP-2水溶液与PLLA通过磁力搅拌混合形成油包水乳液；并将油包水乳液转移至三维打印机墨盒；
步骤2，通过CAD软件对组织工程支架进行建模预处理、对组织工程支架三维模型分层切片，并设置三维打印设备的打印参数；
步骤3，待三维打印设备的成型室温度降至0到-40℃时，进行三维低温打印得到组织工程支架预制件；
步骤4，组织工程支架预制件内溶剂自然挥发后得到组织工程支架成品。
所述组织工程支架的孔隙率为40～95%，一级孔径为100～2000μm，次级孔孔径为1～80μm。
实施例3
实施例3的打印材料包括：油溶性高分子材料、油性溶剂、生物陶瓷粉体、水溶性生物活性材料和水。在本实施例中油溶性高分子材料具体为聚三亚甲基碳酸脂-消旋聚乳酸嵌段共聚物(P(DLLA-co-TMC))；油性溶剂具体为氯仿；生物陶瓷粉体具体为纳米磷酸钙；水溶性生物活性材料具体为BMP-2；所述水为去离子水。
利用上述打印材料进行组织工程支架的制备，制备过程包括以下步骤：
步骤1，称量1g P(DLLA-co-TMC)，溶于10mL氯仿中，用磁力搅拌器搅拌2h至完全溶解，形成P(DLLA-co-TMC)溶液；称量0.2g纳米磷酸钙材料，把所述材料加入到P(DLLA-co-TMC)溶液中，置于超声波细胞破碎器中震荡30分钟至完全分散；称量10微克的BMP-2生长因子，溶于1mL去离子水，将BMP-2水溶液与PLLA通过磁力搅拌混合形成油包水乳液；并将油包水乳液转移至三维打印机墨盒；
步骤2，通过CAD软件对组织工程支架进行建模预处理、对组织工程支架三维模型分层切片，并设置三维打印设备的打印参数；
步骤3，待三维打印设备的成型室温度降至0到-40℃时，进行三维低温打印得到组织工程支架预制件；
步骤4，组织工程支架预制件内溶剂自然挥发后得到组织工程支架成品。
本发明实施例3得到的三维复合材料支架的光镜图如图2所示。此支架具有稳定、精确地一级结构（框架结构）。支架同时负载了大量生物陶瓷粉体和rhBMP-2生长因子，可有效提高支架的生物活性并为细胞提供优异的粘附与增殖环境。
如图3所示，通过元素分析以及元素位置标记可知此支架中含有大量的钙元素与磷元素，确认了大量生物陶瓷粉体的存在。所述组织工程支架的孔隙率为40～95%，一级孔径为100～2000μm，次级孔孔径为1～80μm。
实施例4
实施例4的打印材料包括：油溶性高分子材料、油性溶剂、水溶性生物活性材料和水。在本实施例中油溶性高分子材料具体为I型胶原蛋白；油性溶剂具体为冰醋酸；水溶性生物活性材料具体为VEGF；所述水为去离子水。
利用上述打印材料进行组织工程支架的制备，制备过程包括以下步骤：
步骤1，称量1g I型胶原蛋白，溶于5mL冰醋酸中，用磁力搅拌器搅拌2h至完全溶解，形成I型胶原蛋白溶液；称量5微克的VEGF生长因子，溶于1mL去离子水，将VEGF水溶液与I型胶原蛋白溶液通过磁力搅拌混合形成油包水乳液；并将油包水乳液转移至三维打印机墨盒；
步骤2，通过CAD软件对组织工程支架进行建模预处理、对组织工程支架三维模型分层切片，并设置三维打印设备的打印参数；
步骤3，待三维打印设备的成型室温度降至0到-40℃时，进行三维低温打印得到组织工程支架预制件；
步骤4，组织工程支架预制件内溶剂自然挥发后得到组织工程支架成品。
本发明实施例4得到的支架具有可控的一级结构和次级结构。支架在溶剂挥发前后保持了较好的尺寸稳定性，未发现明显收缩。
所述组织工程支架的孔隙率为40～95%，一级孔径为100～2000μm，次级孔孔径为1～80μm。
生物活性测试
将实施例1，2，3中的支架通过伽马射线消毒后放置于培养基（90% DMEM,10% FBS）中浸泡2h，之后将相同密度的骨髓干细胞（100微升的50000细胞/毫升细胞悬浮液）种植于细胞表面。培养三天（37度，5%二氧化碳培养箱内）后进行细胞活性检测。在检测过程中，先用磷酸盐缓冲液冲洗细胞-材料复合体表面，然后采用死活细胞检测试剂盒（Calcein AM，EthD-1， Thermofisher Scientific,USA），将细胞-材料复合体放置于含有工作浓度(试剂盒储存浓度在DMEM培养基仲吸湿1000倍)的死活细胞荧光染料的培养基中，在37度细胞培养箱中孵育半小时，然后用倒置荧光显微镜观测死活细胞。
图5a为倒置荧光显微镜观测结果，图5a的左中右图片分别对应实施例1，2，3，图中白色点状即为活细胞。图5b为经过7天培养后的细胞-材料复合体的扫描电子显微镜图片，图5b的左中右图片分别对应实施例1，2，3，实施例1中骨髓干细胞的扩展面积小于实施例2，3中骨髓干细胞的扩展面积，说明实施例2，3中带有生物活性物质和生物陶瓷粉体的支架可以更好的为细胞黏附增殖、扩展提供帮助。
碱性磷酸酶活性通过以下方式测定：将细胞-支架采用胰酶消化，将细胞从支架表面洗脱后对细胞悬着液进行5分钟5000rpm离心操作。之后将细胞团加入0.5毫升细胞解离缓冲液（0.1% (v/v) Triton X-100, 1 mM MgCl2, 以及20 mM Tris）。之后反复冻融破碎细胞膜。将50微升细胞解离缓冲液与200微升碱性磷酸酶底物混合于37度孵育30分钟，并用50微升3 N NaOH溶液终止反应。采用酶标仪测量所得产物在405nm的吸光度。采用BCA kitassay测量细胞总蛋白含量。所得碱性磷酸酶活性表达为μmol/h/mg protein。
如图4所示，经过7天培养，种植于支架1，2，3表面的骨髓干细胞表达出不同程度的碱性磷酸酶活性，其中支架1最低，支架2适中，支架3最高。支架1与支架2的区别在于支架2中负载有rhBMP-2。碱性磷酸酶的表达差异说明支架2中的rhBMP-2很好地保持了其活性，促进了骨髓干细胞的成骨分化。相比之下，支架3中同时包覆了rhBMP-2和生物陶瓷纳米粉体，而其更高的碱性磷酸酶表达说明支架3中的rhBMP-2和生物陶瓷纳米粉体在骨髓干细胞的成骨分化方面具有更优异的协同作用。
上述披露的各技术特征并不限于已披露的与其它特征的组合，本领域技术人员还可根据发明之目的进行各技术特征之间的其它组合，以实现本发明之目的为准。
Claims (10)
1.一种打印材料，其包括：油溶性高分子材料、油性溶剂、水溶性生物活性材料和水。
2.根据权利要求1所述的打印材料，其特征在于，所述打印材料还包括生物陶瓷粉体。
3.根据权利要求1或2所述的打印材料，其特征在于，所述油溶性高分子材料为天然高分子材料和/或合成生物材料；油溶性高分子材料与油性溶剂质量体积比为0.02 g/ml～0.5 g/ml；油溶性高分子材料与油性溶剂的体积和：水溶性生物活性材料与水的体积和之比在10～99之间。
4.根据权利要求3所述的打印材料，其特征在于，所述天然高分子材料为I型胶原蛋白、II型胶原蛋白、丝素蛋白和硫酸软骨素中的至少一种;所述合成生物材料为左旋乳酸-己内酯共聚物、聚己内酯、聚羟基乙酸、聚D,L-乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、D,L-乳酸和三亚甲基碳酸酯共聚物和聚左旋乳酸中的至少一种。
5.根据权利要求2所述的打印材料，其特征在于，所述生物陶瓷粉体为纳米羟基磷灰石颗粒、纳米磷酸三钙颗粒、纳米磷酸钙中的至少一种。
6.根据权利要求1或2所述的打印材料，其特征在于，所述油性溶剂的沸点小于等于65℃；所述油性溶剂为二氯甲烷、氯仿、环己烷、六氟异丙醇中的至少一种。
7.据权利要求1或2所述的打印材料，其特征在于，水溶性生物活性材料为形态形成蛋白、转化生长因子、表皮细胞生长因子、血管内皮生长因子和血小板衍生生长因子中的至少一种。
8.一种组织工程支架的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，将油溶性高分子材料溶解在油性溶剂中形成混合溶液,并与溶解有水溶性生物活性材料的水溶液混合成油包水乳液，并将油包水乳液转移至三维打印机墨盒；
步骤2，通过CAD软件对组织工程支架进行建模预处理、对组织工程支架三维模型分层切片，并设置三维打印设备的打印参数；
步骤3，待三维打印设备的成型室温度降至0到-40℃时，进行三维低温打印得到组织工程支架预制件；
步骤4，组织工程支架预制件内溶剂自然挥发后得到组织工程支架成品。
9.一种组织工程支架，其特征在于所述组织工程支架利用权力要求8所述的组织工程支架的制备方法制备而成。
10.根据权利要求9所述的组织工程支架，其特征在于，所述组织工程支架的孔隙率为40～95%，一级孔径为100～2000μm，次级孔孔径为1～80μm。
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