CN106580868B - 一种植入剂及其制备方法 - Google Patents

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CN106580868B CN201710052715.5A CN201710052715A CN106580868B CN 106580868 B CN106580868 B CN 106580868B CN 201710052715 A CN201710052715 A CN 201710052715A CN 106580868 B CN106580868 B CN 106580868B
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Abstract

本发明涉及一种植入剂及其制备方法，所述植入剂的制备原料含有下述重量份的组分：水难溶/微溶性药物25‑65份、水难溶性聚合物35～75份，释放调节剂0～10份；所述植入剂的制备方法为：(1)将水难溶/微溶性药物和释放调节剂溶于有机溶剂中，得到水难溶/微溶性药物溶液；(2)混合水难溶性聚合物与步骤(1)所得水难溶/微溶性药物溶液，然后去除有机溶剂，得到固体混合物；(3)将步骤(2)所得固体混合物置于热熔挤出机中进行挤出、切割，或者将步骤(2)所得固体混合物压制成型，得到所述植入剂。本发明植入剂的制备方法有效的避免或降低药物结晶或团聚、聚合物降解的现象，有利于药物的长期释放。

Description

一种植入剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种植入剂及其制备方法，尤其是一种水难溶/微溶性药物的植入剂及其制备方法。
背景技术
药物BCS分类为II类和IV类的化学药物为水难溶/微溶性药物，由于这些药物水溶性较低或不溶于水，通常限制了其应用，如大部分抗精神病药、抗抑郁药及情绪稳定药等化学药物。临床上，慢性疾病(如精神疾病、糖尿病、癌症等)在急性治疗后还需要长期维持治疗，以达到巩固疗效、防止复发的目的。然而，由于经济、时间等原因，患者及其亲属往往难以长期坚持，会导致症状恶化、达不到理想的治疗效果、频繁复发和返院治疗，而且还无法取得预期效果。
20世纪30年代，Deanesly和Parkes首先提出了可植入给药制剂的概念。植入剂具有定位给药、减少用药次数、给药剂量小、长效释放及可采用立体定位技术等优点，它不仅具有优异的治疗效果，还能使患者的生活质量得以提高，是一类具有广阔发展前景的给药系统。
CN201380028041、CN201380027927、CN200980130106和CN200680041269公开的植入剂技术，以有机溶剂(如苯甲醇、苯甲酸苄酯、苯甲酸乙酯、乙醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、DMSO等)将生物相容性聚合物和药物溶解制成可流动液体或凝胶，注射到组织后固化形成长效释放植入剂。由于使用较多有机溶剂，给药后造成注射部位严重不适或其他副反应，如炎症、肌肉损伤。
CN201280059741、CN200980142114、CN201410119335和CN200420073599等将药物及其它组分以混合或其它形态装载于一段硅胶管或者聚氨酯等材料制成的管状物中制成植入剂。这种方法制备的植入剂由于体积较大，需要通过手术切口等手段才能将其植入体内，而且硅胶管等储存库不能降解，药物释放完成后还需要手术取出，病人依从性大大降低。
CN201310587181在实施例中将聚合物和氟哌啶醇或利培酮混合，并由丙酮溶剂浇铸成膜，然后将所得膜挤压模塑成植入物。挤压模塑对溶液浇铸法制膜的平整及均匀性要求较高，否则容易造成药物不均匀。溶液浇铸法制膜的缺点是生产速度慢，设备昂贵，生产过程较复杂，热量及溶剂消耗量大，要考虑溶剂的回收及安全等问题。
热熔挤出技术(Hot-Melt Extrusion technique，HME)又可称为熔融挤出技术(Melt Extrusion technique)，将药物与载体等组分混合、粉碎、过筛，或通过研磨使之充分混合，然后加入双螺杆热熔挤出机中挤出以获得挤出物，如专利CN103263413。
CN201110225438.6用有机溶剂二氯甲烷或氯仿将药物和聚合物等辅料溶解，去除有机溶剂后，将所述药物与辅料的混合物进行真空干燥，然后将所述混合物依次经粉碎过筛和熔融混炼得所述缓释植入剂。该技术使用了较多的对人体有害的有机溶剂，因而限制了其应用。
CN102755627将乙酸和乙醇混合制成混合溶剂，然后将药学上可接受的载体和戈舍瑞林溶解于所述混合溶剂中，然后冷冻干燥去除溶剂，制得颗粒或细粉，再将所述颗粒或细粉置于热熔挤出机中，挤压成条状物，切割成圆柱状物。该技术需要较多有机溶剂，且通过冷冻干燥法去除有机溶剂的能耗较大，成本高。
现公开的热熔挤出法制备植入剂的技术方案多采用双螺杆挤出机，因为双螺杆挤出机具有较好的混炼塑化能力，物料在挤出机中停留时间短，适合粉料加工；产量大，挤出速度快，单位产量耗能低。但双螺杆挤出机结构复杂，价格高，操作相对复杂，工艺控制要求较高。
常规单螺杆挤出机的物料混合、分散和均化效果相对较差，使其难以应用于热熔挤出技术制备植入体。但与其它挤出机相比，单螺杆挤出机具有结构简单、坚固耐用、维修方便、价格低、操作容易、工艺控制简单等特点，而且对聚合物的剪切降解小，适合聚合物的塑化挤出，在我国相当长时间内仍有很大市场以及保有量。因此亟需对相关技术进行改进，以使单螺杆挤出机也能进行热熔挤出制备植入剂，提高物料预均化度是一个可行的解决方案。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处而提供一种无明显的释放延迟期或突释现象、能在数周或以上的时间内保持稳定的释放、在长时间存储后仍能够保持其释放行为，并且具有良好的缓释性和稳定性的植入剂。
同时，本发明还提供了上述植入剂的制备方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种植入剂，其制备原料含有下述重量份的组分：水难溶/微溶性药物25-65份、水难溶性聚合物35～75份，释放调节剂0～10份。
作为本发明所述植入剂的优选实施方式，所述植入剂的制备原料含有下述重量份的组分：水难溶/微溶性药物30-60份、水难溶性聚合物39.5～69.5份，释放调节剂0.5-8份；更优选地，所述植入剂的制备原料含有下述重量份的组分：水难溶/微溶性药物35-55份、水难溶性聚合物44～64份，释放调节剂1-6重量份。
作为本发明所述植入剂的优选实施方式，所述水难溶/微溶性药物为利培酮、帕利哌酮、阿立哌唑、伊潘立酮、依匹哌唑、齐拉西酮、阿那曲唑、多奈哌齐、奥氮平、纳曲酮、氟哌啶醇、紫杉醇、多西他赛、恩替卡韦、或它们的衍生物。
作为本发明所述植入剂的更优选实施方式，所述水难溶/微溶性药物包括且不限于利培酮、帕利哌酮、阿立哌唑、伊潘立酮、依匹哌唑、奥氮平、氟哌啶醇、紫杉醇、多西他赛、恩替卡韦、或它们的衍生物。进一步地，所述水难溶/微溶性药物包括且不限于利培酮、帕利哌酮、阿立哌唑、伊潘立酮、依匹哌唑、恩替卡韦、或它们的衍生物。
其中，所述衍生物包括且不限于棕榈酸帕立哌酮、月桂酰阿立哌唑、癸酸氟哌啶醇、双羟萘酸奥氮平、甲磺酸齐拉西酮。
作为本发明所述植入剂的优选实施方式，所述水难溶性聚合物为聚酯、聚碳酸酯、聚缩醛、聚酐、聚羟基脂肪酸、它们的共聚物或共混物中的至少一种。
作为本发明所述植入剂的优选实施方式，所述水难溶性聚合物为所述水难溶性聚合物为聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)、它们与聚乙二醇的共聚物(如PLA-PEG、PLGA-PEG、PLGA-PEG-PLGA、PLA-PEG-PLA、PEG-PCL、PCL-PEG-PCL、PEG-PLA-PEG、PEG-PLGA-PEG)、聚羟基丁酸、聚羟基戊酸、聚对二氧环己酮(PPDO)、聚氰基丙烯酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚酰胺、聚磷腈、聚磷酸酯中的至少一种。
作为本发明所述水难溶性药物缓释组合物的更优选实施方式，所述水难溶性聚合物为聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它们与聚乙二醇的共聚物中的至少一种。进一步地，所述水难溶性药物缓释组合物为聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)中的至少一种。
作为本发明所述植入剂的优选实施方式，所述聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、它们与聚乙二醇的共聚物的重均分子量均为25000-130000Da；优选地，所述聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、它们与聚乙二醇的共聚物的重均分子量均为30000-110000Da；更优选地，所述聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、它们与聚乙二醇的共聚物的重均分子量均为35000-100000Da。其中，所述重均分子量是通过凝胶渗透色谱(GPC)测量所获得的值。
作为本发明所述植入剂的优选实施方式，所述聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、它们与聚乙二醇的共聚物的粘度均为0.22-1.0dL/g；优选地，所述聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、它们与聚乙二醇的共聚物的粘度均为0.27-0.9dL/g；更优选地，所述聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、它们与聚乙二醇的共聚物的粘度均为0.31-0.85dL/g。其中，所述粘度是乌氏粘度计测量所获得的值，测试条件为：～0.5％(w/v)，CHCl3，25℃。
作为本发明所述植入剂的优选实施方式，所述水难溶性聚合物的分子链携带阴离子或阳离子基团，或者不携带阴离子或阳离子基团。更优选地，所述水难溶性聚合物具有端羧基或端酯基。
作为本发明所述水难溶性药物缓释组合物的优选实施方式，所述水难溶性聚合物为聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、其与聚乙二醇的共聚物中的至少一种时，其中的丙交酯与乙交酯的摩尔比为100:0～50:50。优选地，所述水难溶性聚合物为聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、其与聚乙二醇的共聚物中的至少一种时，其中的丙交酯与乙交酯的摩尔比为100:0～60:40。更优选地，所述水难溶性聚合物为聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、其与聚乙二醇的共聚物中的至少一种时，其中的丙交酯与乙交酯的摩尔比为100:0～65:35。
本发明的制备植入剂的水难溶性聚合物，其可生物降解和生物相容，并且，可以为单一的聚合物，也可以为多种聚合物的混合物，如丙交脂与乙交脂的摩尔比及分子量相同但携带基团不同的PLGA的组合、丙交脂与乙交脂的摩尔比及携带基团相同但分子量不同的PLGA的组合、分子量及携带基团相同但丙交脂与乙交脂的摩尔比不同的PLGA的组合、分子量、携带基团及丙交脂与乙交脂的摩尔比均不同的PLGA的组合、PLGA与PLA的组合等。
作为本发明所述植入剂的优选实施方式，所述释放调节剂为有机亲油性物质、有机亲水性物质中的至少一种。
作为本发明所述植入剂的优选实施方式，所述释放调节剂由有机亲油性物质和有机亲水性物质组成，所述有机亲水性物质在所述释放调节剂中的质量百分含量为30％以上；优选地，所述有机亲水性物质在所述释放调节剂中的质量百分含量为50％以上；优选地，所述有机亲水性物质在所述释放调节剂中的质量百分含量为70％以上。
作为本发明所述植入剂的优选实施方式，所述有机亲油性物质为脂肪酸、脂肪酸酯、油脂中的至少一种；所述有机亲水性物质为醇、糖、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
作为本发明所述植入剂的优选实施方式，所述有机亲油性物质为脂肪酸；进一步地，所述脂肪酸优选但不限于C12～C24烷酸及其衍生物。
作为本发明所述植入剂的优选实施方式，所述脂肪酸为油酸、硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、花生酸、山俞酸、木质素酸中的至少一种；所述醇为分子量为400-8000Da的聚乙二醇。
作为本发明所述植入剂的更优选实施方式，所述脂肪酸为硬脂酸、山俞酸中的至少一种；所述醇为分子量为400-6000Da的聚乙二醇。进一步地，所述醇为分子量为400-3000Da的聚乙二醇。
上述醇选自且不限于聚乙二醇(PEG)，如PEG600、PEG1000、PEG2000、PEG4000、PEG6000。
作为本发明所述植入剂的优选实施方式，所述植入剂的制备原料还含有至少一种助剂，所述助剂的重量份为0-3份。
作为本发明所述植入剂的优选实施方式，所述助剂包含下述重量份的组分：缓冲剂0～3份，抗氧化0-1份；作为本发明所述植入剂的更优选实施方式，所述助剂包含下述重量份的组分：缓冲剂0～2份，抗氧化0-0.5份；作为本发明所述植入剂的更优选实施方式，所述助剂包含下述重量份的组分：缓冲剂0～1份，抗氧化0-0.1份。
其中，所述缓冲剂包括但不限于无机酸和有机酸盐，如碳酸、乙酸、草酸、柠檬酸、磷酸、盐酸的盐，包括碳酸钙、氢氧化钙、肉豆蔻酸钙、油酸钙、棕榈酸钙、硬脂酸钙、磷酸钙、醋酸钙、醋酸镁、碳酸镁、氢氧化镁、磷酸镁、肉豆蔻酸镁、油酸镁、棕榈酸镁、硬脂酸镁、碳酸锌、氢氧化锌、氧化锌、肉豆蔻酸锌、油酸锌、醋酸锌、氯化锌、硫酸锌、硫酸氢锌、碳酸锌、硝酸锌、葡萄糖酸锌、棕榈酸锌、硬脂酸锌、磷酸锌、碳酸钠、碳酸氢钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、醋酸-醋酸钠缓冲盐，或它们的组合；所述抗氧化剂包括但不限于叔丁基对羟基茴香醚、二丁基苯酚、生育酚、肉豆蘧酸异丙酯、d-a乙酸生育酚、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基醌、羟基香豆素、丁基化羟基甲苯、棓酸脂肪酸酯(如乙酯、丙酯、辛酯、月桂酯)、丙羟基苯甲酸酯、三羟基苯丁酮、维生素E、维生素E-TPGS、ρ-羟基苯甲酸酯(如甲酯、乙酯、丙酯、丁酯)等。
作为本发明所述植入剂的优选实施方式，所述植入剂为颗粒状、片状、柱状或球状。
作为本发明所述植入剂的优选实施方式，所述植入剂为圆柱状(或棒状)时，其具有不大于4cm的长度，不大于4mm的直径；更优选地，当所述植入剂为圆柱状(或棒状)时，其具有不大于3cm的长度，不大于3mm的直径；更优选地，当所述植入剂为圆柱状(或棒状)时，其具有不大于3cm的长度，不大于2mm的直径；更优选地，当所述植入剂为圆柱状(或棒状)时，其具有不大于2cm的长度，不大于2mm的直径；更优选地，当所述植入剂为圆柱状(或棒状)时，其具有不大于2cm的长度，不大于1.5mm的直径；更优选地，当所述植入剂为圆柱状(或棒状)时，其具有不大于2cm的长度，不大于1mm的直径；更优选地，当所述植入剂为圆柱状(或棒状)时，其具有不大于2cm的长度，不大于0.85mm的直径。
作为本发明所述植入剂的优选实施方式，所述植入剂为圆柱状(或棒状)时，其长度与直径的比为(1.1-100)：1；更优选地，所述植入剂为圆柱状(或棒状)时，其长度与直径的比为(2-50)：1；更优选地，所述植入剂为圆柱状(或棒状)时，其长度与直径的比为(5-30)：1；更优选地，所述植入剂为圆柱状(或棒状)时，其长度与直径的比为(10-25)：1。
作为本发明所述植入剂的优选实施方式，所述植入剂为片状时，其具有不大于2cm的直径，不大于5mm的厚度；当所述植入剂为片状时，其具有不大于1.5cm的直径，不大于4mm的厚度；当所述植入剂为片状时，其具有不大于1cm的直径，不大于3mm的厚度；当所述植入剂为片状时，其具有不大于1cm的直径，不大于2mm的厚度；当所述植入剂为片状时，其具有不大于0.8cm的直径，不大于3mm的厚度；当所述植入剂为片状时，其具有不大于0.6cm的直径，不大于2mm的厚度；当所述植入剂为片状时，其具有不大于0.5cm的直径，不大于1mm的厚度。
作为本发明所述植入剂的优选实施方式，所述植入剂为片状时，其厚度与直径的比为1：(1.5-10)；作为本发明所述植入剂的更优选实施方式，所述植入剂为片状时，其厚度与直径的比为1：(2-10)；作为本发明所述植入剂的更优选实施方式，所述植入剂为片状时，其厚度与直径的比为1：(3-8)。
本发明还提供了一种上述植入剂的制备方法，为实现此目的，本发明采取的技术方案为：一种植入剂的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将释放调节剂和水难溶/微溶性药物溶于有机溶剂中，得到溶液；
(2)混合水难溶性聚合物与步骤(1)所得溶液，然后去除有机溶剂，得到固体混合物；
(3)将步骤(2)所得固体混合物置于热熔挤出机中进行挤出、切割，或者将步骤(2)所得固体混合物压制成型，得到所述植入剂。
作为本发明所述植入剂的制备方法的优选实施方式，所述步骤(2)之前还包括步骤(1a)：将水难溶性聚合物粉碎。
作为本发明所述植入剂的制备方法的优选实施方式，所述步骤(1a)中，将水难溶性聚合物粉碎后，水难溶性聚合物的粒径不大于40目；优选地，所述步骤(1a)中，将水难溶性聚合物粉碎后，水难溶性聚合物的粒径不大于60目；优选地，所述步骤(1a)中，将水难溶性聚合物粉碎后，水难溶性聚合物的粒径不大于80目。
作为本发明所述植入剂的制备方法的优选实施方式，混合水难溶性聚合物与步骤(1)所得溶液的方法为：将水难溶性聚合物置于流化床中，再将步骤(1)所得溶液喷射至流化状态的水难溶性聚合物上。
作为本发明所述植入剂的制备方法的优选实施方式，所述植入剂为球状时，其制备方法还包括步骤(4)：用切割机将步骤(3)热熔挤出所得产物切成长度及直径相等的小段，然后投到滚圆器中，在旋转的同时，锅底鼓入热风，在离心力的作用下翻滚碰撞，逐渐磨平棱角，成为直径不大于5mm的球状植入剂；优选地，所得植入剂的直径不大于4mm；更优选地，所得植入剂的直径不大于3mm。
上述有机溶剂可以溶解水难溶/微溶性药物，或可以同时溶解所述释放调节剂、助剂。所述有机溶剂可为单一的有机溶剂，也可以为混溶的两种及以上的有机溶剂。作为本发明所述植入剂的制备方法的优选实施方式，所述有机溶剂选自二甲基亚砜、乙腈、甲醇、乙醚、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、苯甲醇、四氢呋喃、甲基烷胺、无水乙醇中的至少一种；优选地，所述有机溶剂含有无水乙醇，以及二甲基亚砜、乙腈、甲醇、乙醚、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、苯甲醇、四氢呋喃、甲基烷胺中的至少一种(即：所述有机溶剂含有无水乙醇，还含有二甲基亚砜、乙腈、甲醇、乙醚、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、苯甲醇、四氢呋喃、甲基烷胺中的至少一种)；更优选地，所述有机溶剂由无水乙醇和二氯甲烷组成或所述有机溶剂由无水乙醇和甲基烷胺组成；更优选地，所述甲基烷胺选自但不限于二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺。
上述有机溶剂的比例按不同的药物及其它组分而有所不同，根据实际情况调配，但是所使用的有机溶剂总量尽可能小，特别是混合溶剂中除无水乙醇外的组分的比例尽可能小，即尽可能为溶解所有药物及其它组分所需的最小用量。
上述步骤(2)中，去除有机溶剂可以应用下述方法：
(A)通过加热、减压、减压联合加热去除有机溶剂；
(B)气流鼓吹，并控接触面积加速有机溶剂的蒸发，所述气流优选干燥的氮气或氩气，优选通过流化床流化干燥工艺去除有机溶剂；
(C)冷冻干燥。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明植入剂的制备方法中，通过使所有组分预均化，在保持高均匀度的情况下缩短物料在热熔挤出机中混合的时间，有效的避免或降低药物结晶或团聚、聚合物降解的现象，有利于药物的长期释放。同时，本发明植入剂的制备方法，不但适用于双螺杆热熔挤出机，而且适用于单螺杆热熔挤出机，大大降低甚至避免了单螺杆挤出机保有者因设备升级而增加成本。
本发明的植入剂可以持续释放数天或数周以上，如长达约7天、如长达约2周、如长达约4周、如长达约8周、如长达约12周、如长达约24周、如长达约48周，或更长时间，可根据具体药物特性或治疗需求进行调节。
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
本发明植入剂的一种实施例，本实施例所述植入剂的制备原料含有下述重量份的组分：水难溶/微溶性药物26份、水难溶性聚合物64份，释放调节剂10份；其中所述水难溶/微溶性药物为阿立哌唑，所述水难溶性聚合物为PLA(所述PLA的重均分子量为25kDa，粘度为0.22dL/g，且所述PLA具有端酯基)，所述释放调节剂为月桂酸。
本实施例所述植入剂的制备方法为：
(1)将水难溶性聚合物以羽片式粉碎机粉碎，过筛收集不大于40目的颗粒；
(2)将释放调节剂和水难溶/微溶性药物溶于四氢呋喃和无水乙醇的混合物中，得到溶液；
(3)将步骤(2)所得溶液与步骤(1)所得水难溶性聚合物的颗粒混合，然后流化去除有机溶剂，得固体混合物；
(4)将步骤(3)所得固体混合物以平行同向双螺杆热熔挤出机熔融挤出(压力60bar，转速180rpm，混合熔融腔温度约为75℃)，通过2mm圆形口模成型，冷却后切割成长度为3cm的圆柱状物。
上述步骤(4)，也可将步骤(3)的固体混合物直接压制成直径6mm，厚度1.5mm的圆片状物。
实施例2
本发明植入剂的一种实施例，本实施例所述植入剂的制备原料含有下述重量份的组分：水难溶/微溶性药物30份、水难溶性聚合物62份，释放调节剂8份；其中所述水难溶/微溶性药物为恩替卡韦，所述水难溶性聚合物为PLA(所述PLA为具有端羧基PLA和具有端酯基PLA的混合物，且其中具有端羧基PLA和具有端酯基PLA的质量比为295:300，所述具有端羧基PLA和具有端酯基PLA的重均分子量均为30kDa，粘度均为0.28dL/g)，所述释放调节剂为PEG600。
本实施例所述植入剂的制备方法为：
(1)将水难溶性聚合物以刀片式粉碎机粉碎，过筛收集不大于60目的颗粒；
(2)将释放调节剂和水难溶/微溶性药物溶于二氯甲烷和无水乙醇的混合物中，得到溶液；
(3)将步骤(2)所得溶液与步骤(1)所得水难溶性聚合物的颗粒混合，然后流化去除有机溶剂，得固体混合物；
(4)将步骤(3)所得固体混合物以平行锥形双螺杆热熔挤出机熔融挤出(压力60bar，转速180rpm，混合熔融腔温度约为75℃)，通过1.5mm圆形口模成型，冷却后切割成长度为2.5cm的圆柱状物。
上述步骤(4)，也可将步骤(3)的固体混合物直接压制成直径6mm，厚度1.5mm的圆片状物。
实施例3
本发明植入剂的一种实施例，本实施例所述植入剂的制备原料含有下述重量份的组分：水难溶/微溶性药物35份、水难溶性聚合物59份，释放调节剂6份；其中所述水难溶/微溶性药物为阿那曲唑，所述水难溶性聚合物为PLGA(丙交酯与乙交酯的摩尔比为90:10、重均分子量为35kDa、粘度为0.36dL/g，具有端酯基)，所述释放调节剂由棕榈酸和PEG800组成，所述棕榈酸与PEG800的质量比为42:18。
本实施例所述植入剂的制备方法为：
(1)将水难溶性聚合物以羽片式粉碎机粉碎，过筛收集不大于80目的颗粒；
(2)将释放调节剂和水难溶/微溶性药物溶于无水乙醇中，得到溶液；
(3)用流化床底喷工艺将步骤(2)所得溶液与步骤(1)所得水难溶性聚合物的颗粒混合，去除有机溶剂，得固体混合物；
(4)将步骤(3)所得固体混合物以平行同向双螺杆热熔挤出机熔融挤出(压力60bar，转速180rpm，混合熔融腔温度约为75℃)，通过1mm圆形口模成型，冷却后切割成长度为2cm的圆柱状物。
实施例4
本发明植入剂的一种实施例，本实施例所述植入剂的制备原料含有下述重量份的组分：水难溶/微溶性药物40份、水难溶性聚合物56份，释放调节剂4份；其中所述水难溶/微溶性药物为双羟萘酸奥氮平，所述水难溶性聚合物为PLGA(丙交酯与乙交酯的摩尔比为85:15、重均分子量为40kDa、粘度为0.41dL/g，具有端羧基)，所述释放调节剂由肉豆蔻酸和PEG2000组成，所述肉豆蔻酸与PEG3000的质量比为12:28。
本实施例所述植入剂的制备方法为：
(1)将水难溶性聚合物以羽片式粉碎机粉碎，过筛收集不大于80目的颗粒；
(2)将释放调节剂和水难溶/微溶性药物溶于二甲基亚砜和无水乙醇的混合物，得到溶液；
(3)用流化床底喷工艺将步骤(2)所得溶液与步骤(1)所得水难溶性聚合物的颗粒混合，去除有机溶剂，得固体混合物；
(4)将步骤(3)所得固体混合物以平行同向双螺杆热熔挤出机熔融挤出(压力60bar，转速180rpm，混合熔融腔温度约为75℃)，通过1mm圆形口模成型，冷却后切割成长度为1cm的圆柱状物。
实施例5
本发明植入剂的一种实施例，本实施例所述植入剂的制备原料含有下述重量份的组分：水难溶/微溶性药物45份、水难溶性聚合物53份，释放调节剂2份；其中所述水难溶/微溶性药物为利培酮，所述水难溶性聚合物为PLGA(所述PLGA中丙交酯和乙交酯的摩尔比为80:20，所述PLGA的重均分子量为50kDa，粘度为0.47dL/g)，所述释放调节剂由硬脂酸和PEG400组成，所述硬脂酸与PEG400的质量比为1:1。
本实施例所述植入剂的制备方法为：
(1)将水难溶性聚合物以羽片式粉碎机粉碎，过筛收集不大于70目的颗粒；
(2)将释放调节剂和水难溶/微溶性药物溶于无水乙醇中，得到溶液；
(3)用流化床底喷工艺将步骤(2)所得溶液与步骤(1)所得水难溶性聚合物的颗粒混合，去除有机溶剂，得固体混合物；
(4)将步骤(3)所得固体混合物以平行同向双螺杆热熔挤出机熔融挤出(压力60bar，转速180rpm，混合熔融腔温度约为75℃)，通过1mm圆形口模成型，冷却后切割成长度为1.5cm的圆柱状物。
实施例6
本发明植入剂的一种实施例，本实施例所述植入剂的制备原料含有下述重量份的组分：水难溶/微溶性药物50份、水难溶性聚合物49份，释放调节剂1份；其中所述水难溶/微溶性药物为伊潘立酮，所述水难溶性聚合物为PLGA(丙交酯与乙交酯的摩尔比为90:10、重均分子量为40kDa、粘度为0.41dL/g，具有端酯基)和PLGA(丙交酯与乙交酯的摩尔比为65:35、重均分子量为60kDa、粘度为0.53dL/g，具有端酯基)的混合物，所述释放调节剂为山嵛酸。
本实施例所述植入剂的制备方法为：
(1)将水难溶性聚合物以羽片式粉碎机粉碎，过筛收集不大于70目的颗粒；
(2)将释放调节剂和水难溶/微溶性药物溶于无水乙醇中，得到溶液；
(3)用流化床底喷工艺将步骤(2)所得溶液与步骤(1)所得水难溶性聚合物的颗粒混合，去除有机溶剂，得固体混合物；
(4)将步骤(3)所得固体混合物以反向双螺杆热熔挤出机熔融挤出(压力70bar，转速180rpm，混合熔融腔温度约为75℃)，通过1mm圆形口模成型，冷却后切割成长度为0.5cm的圆柱状物。
实施例7
本发明植入剂的一种实施例，本实施例所述植入剂的制备原料含有下述重量份的组分：水难溶/微溶性药物55份、水难溶性聚合物45份；其中所述水难溶/微溶性药物为利培酮，所述水难溶性聚合物为PLGA(所述PLGA中丙交酯与乙交酯的摩尔比为75:25，所述PLGA的重均分子量为70kDa，粘度为0.58dL/g，且所述PLGA具有端羧基)。
本实施例所述植入剂的制备方法为：
(1)将水难溶性聚合物以羽片式粉碎机粉碎，过筛收集不大于60目的颗粒；
(2)将水难溶/微溶性药物溶于无水乙醇中，得到溶液；
(3)用流化床底喷工艺将步骤(2)所得溶液与步骤(1)所得水难溶性聚合物的颗粒混合，去除有机溶剂，得固体混合物；
(4)将步骤(3)所得固体混合物以平行同向双螺杆热熔挤出机熔融挤出(压力70bar，转速180rpm，混合熔融腔温度约为80℃)，通过0.8mm圆形口模成型，冷却后切割成长度为1.5cm的圆柱状物。
实施例8
本发明植入剂的一种实施例，本实施例所述植入剂的制备原料含有下述重量份的组分：水难溶/微溶性药物60份、水难溶性聚合物39.5份，抗氧化剂0.5份；其中所述水难溶/微溶性药物为棕榈酸帕立哌酮，所述水难溶性聚合物为PLGA(PLGA中丙交酯与乙交酯的摩尔比为70:30，所述PLGA的重均分子量为80kDa，粘度为0.66dL/g，且所述PLGA具有端酯基)，所述抗氧化剂为维生素E-TPGS。
本实施例所述植入剂的制备方法为：
(1)将水难溶性聚合物以羽片式粉碎机粉碎，过筛收集不大于80目的颗粒；
(2)将抗氧化剂和水难溶/微溶性药物溶于二氯甲烷和无水乙醇的混合物中，得到溶液；
(3)用流化床底喷工艺将步骤(2)所得溶液与步骤(1)所得水难溶性聚合物的颗粒混合，去除有机溶剂，得固体混合物；
(4)将步骤(3)所得固体混合物以平行同向双螺杆热熔挤出机熔融挤出(压力70bar，转速180rpm，混合熔融腔温度约为80℃)，通过0.5mm圆形口模成型，冷却后切割成长度为1cm的圆柱状物。
实施例9
本发明植入剂的一种实施例，本实施例所述植入剂的制备原料含有下述重量份的组分：水难溶/微溶性药物65份、水难溶性聚合物35份；其中所述水难溶/微溶性药物为月桂酰阿立哌唑，所述水难溶性聚合物为PLGA(PLGA中丙交酯与乙交酯的摩尔比为70:30，所述PLGA的重均分子量为90kDa，粘度为0.75dL/g，且所述PLGA具有端羧基)。
本实施例所述植入剂的制备方法为：
(1)将水难溶性聚合物以羽片式粉碎机粉碎，过筛收集不大于70目的颗粒；
(2)将水难溶/微溶性药物溶于三氯甲烷和无水乙醇的混合物中，得到溶液；
(3)用流化床底喷工艺将步骤(2)所得溶液与步骤(1)所得水难溶性聚合物的颗粒混合，去除有机溶剂，得固体混合物；
(4)将步骤(3)所得固体混合物以平行同向双螺杆热熔挤出机熔融挤出(压力70bar，转速180rpm，混合熔融腔温度约为80℃)，通过1mm圆形口模成型，冷却后切割成长度为1cm的圆柱状物。
实施例10
本发明植入剂的一种实施例，本实施例所述植入剂的制备原料含有下述重量份的组分：水难溶/微溶性药物40份、水难溶性聚合物58.5份，释放调节剂0.5份，抗氧化剂1份；其中所述水难溶/微溶性药物为氟哌啶醇，所述水难溶性聚合物为PLGA(所述PLGA为具有端羧基的PLGA和具有端酯基的PLGA的混合物，且具有端羧基的PLGA和具有端酯基的PLGA的质量比为10:24；所述具有端羧基的PLGA中丙交酯与乙交酯的摩尔比为85:15，重均分子量为85kDa，粘度为0.68dL/g；所述具有端酯基的PLGA中丙交酯与乙交酯的摩尔比为65:35，重均分子量为100kDa，粘度为0.0.85dL/g)；所述释放调节剂由PEG6000组成，所述抗氧化剂为生育酚。
本实施例所述植入剂的制备方法为：
(1)将水难溶性聚合物以羽片式粉碎机粉碎，过筛收集不大于70目的颗粒；
(2)将释放调节剂、抗氧化剂和水难溶/微溶性药物溶于三氯甲烷和无水乙醇的混合物中，得到溶液；
(3)用流化床底喷工艺将步骤(2)所得溶液与步骤(1)所得水难溶性聚合物的颗粒混合，去除有机溶剂，得固体混合物；
(4)将步骤(3)所得固体混合物以平行同向双螺杆热熔挤出机熔融挤出(压力70bar，转速180rpm，混合熔融腔温度约为85℃)，通过0.8mm圆形口模成型，冷却后切割成长度为1cm的圆柱状物。
实施例11
本发明植入剂的一种实施例，本实施例所述植入剂的制备原料含有下述重量份的组分：水难溶/微溶性药物45份、水难溶性聚合物52.9份，释放调节剂0.1份，缓冲剂2份；其中所述水难溶/微溶性药物为恩替卡韦，所述水难溶性聚合物为PLGA(PLGA中丙交酯与乙交酯的摩尔比60:40，所述PLGA的重均分子量为110kDa，粘度为0.90dL/g，且所述PLGA具有端羧基)；所述释放调节剂由PEG8000和木质素酸组成，所述PEG8000与木质素酸的质量比为1:1，所述缓冲剂为等质量比的磷酸镁和磷酸锌。
本实施例所述植入剂的制备方法为：
(1)将水难溶性聚合物以羽片式粉碎机粉碎，过筛收集不大于70目的颗粒；
(2)将释放调节剂、缓冲剂和水难溶/微溶性药物溶于N,N-二甲基乙酰胺和无水乙醇的混合物中，得到溶液；
(3)用流化床底喷工艺将步骤(2)所得溶液与步骤(1)所得水难溶性聚合物的颗粒混合，去除有机溶剂，得固体混合物；
(4)将步骤(3)所得固体混合物以平行同向双螺杆热熔挤出机熔融挤出(压力75bar，转速180rpm，混合熔融腔温度约为85℃)，通过1mm圆形口模成型，冷却后切割成长度为1.5cm的圆柱状物。
实施例12
本发明植入剂的一种实施例，本实施例所述植入剂的制备原料含有下述重量份的组分：水难溶/微溶性药物27.5份、水难溶性聚合物69.5份，缓冲剂1.5份，抗氧化剂1.5份；其中所述水难溶/微溶性药物为齐拉西酮，所述水难溶性聚合物为PLGA(所述PLGA具有羧基端，丙交酯与乙交酯的摩尔比为55:45，重均分子量为120kDa，粘度为0.0.94dL/g)，所述缓冲剂为碳酸镁，所述抗氧化剂为丁基化羟基甲苯。
本实施例所述植入剂的制备方法为：
(1)将水难溶性聚合物以羽片式粉碎机粉碎，过筛收集不大于80目的颗粒；
(2)将缓冲剂、抗氧化剂和水难溶/微溶性药物溶于二氯甲烷和无水乙醇的混合物中，得到溶液；
(3)用流化床底喷工艺将步骤(2)所得溶液与步骤(1)所得水难溶性聚合物的颗粒混合，去除有机溶剂，得固体混合物；
(4)将步骤(3)所得固体混合物以平行同向双螺杆热熔挤出机熔融挤出(压力75bar，转速180rpm，混合熔融腔温度约为85℃)，通过0.5mm圆形口模成型，冷却后切割成长度为0.8cm的圆柱状物。
实施例13
本发明植入剂的一种实施例，本实施例所述植入剂的制备原料含有下述重量份的组分：水难溶/微溶性药物25份、水难溶性聚合物75份；其中所述水难溶/微溶性药物为多奈哌齐，所述水难溶性聚合物为PLGA(所述PLGA中丙交酯与乙交酯的摩尔比为50:50，所述PLGA的重均分子量为130kDa，粘度为1.0dL/g，且所述PLGA具有端酯基)。
本实施例所述植入剂的制备方法为：
(1)将水难溶性聚合物以羽片式粉碎机粉碎，过筛收集不大于80目的颗粒；
(2)将水难溶/微溶性药物溶于三氯甲烷和无水乙醇的混合物中，得到溶液；
(3)用流化床底喷工艺将步骤(2)所得溶液与步骤(1)所得水难溶性聚合物的颗粒混合，去除有机溶剂，得固体混合物；
(4)将步骤(3)所得固体混合物以平行同向双螺杆热熔挤出机熔融挤出(压力75bar，转速180rpm，混合熔融腔温度约为85℃)，通过0.5mm圆形口模成型，冷却后切割成长度为0.5cm的圆柱状物。
对比例1：
本对比例所述植入剂与实施例5所述植入剂的区别仅在于：本对比例所述植入剂不含释放调节剂。
本对比例所述植入剂的制备方法为：
(1)将水难溶性聚合物以羽片式粉碎机粉碎，过筛收集不大于70目的颗粒；
(2)将水难溶/微溶性药物溶于无水乙醇中，得到溶液；
(3)用流化床底喷工艺将步骤(2)所得溶液与步骤(1)所得水难溶性聚合物的颗粒混合，去除有机溶剂，得固体混合物；
(4)将步骤(3)所得固体混合物以平行同向双螺杆热熔挤出机熔融挤出(压力60bar，转速180rpm，混合熔融腔温度约为75℃)，通过1mm圆形口模成型，冷却后切割成长度为1.5cm的圆柱状物。
对比例2
本对比例所述植入剂的制备原料同实施例5，但本对比例所述植入剂的制备方法(所有物料简单物料混合)不同于实施例5，具体方法如下：
(1)将水难溶性聚合物以羽片式粉碎机粉碎，过筛收集不大于70目的颗粒；
(2)将释放调节剂、水难溶/微溶性药物与步骤(1)所得水难溶性聚合物颗粒混合均匀，得固体混合物；
(3)将步骤(2)所得固体混合物以平行同向双螺杆热熔挤出机熔融挤出(压力65bar，转速180rpm，混合熔融腔温度约为75℃)，通过1mm圆形口模成型，冷却后切割成长度为1.5cm的圆柱状物。
对比例3
本对比例所述植入剂的制备原料同实施例7，但本对比例所述植入剂的制备方法(所有物料简单物料混合)不同于实施例7，具体方法如下：
(1)将水难溶性聚合物以羽片式粉碎机粉碎，过筛收集不大于60目的颗粒；
(2)将水难溶/微溶性药物与步骤(1)所得水难溶性聚合物颗粒混合均匀，得固体混合物；
(3)将步骤(2)所得固体混合物以平行同向双螺杆热熔挤出机熔融挤出(压力70bar，转速180rpm，混合熔融腔温度约为80℃)，通过0.8mm圆形口模成型，冷却后切割成长度为1.5cm的圆柱状物。
对比例4
本对比例所述植入剂的制备原料同实施例5，但本对比例所述植入剂的制备方法(所有物料简单物料混合，并将双螺杆热熔挤出机替换为单螺杆熔融挤出机)不同于实施例5，具体方法如下：
(1)将水难溶性聚合物以羽片式粉碎机粉碎，过筛收集不大于70目的颗粒；
(2)将释放调节剂、水难溶/微溶性药物与步骤(1)所得水难溶性聚合物颗粒混合均匀，得固体混合物；
(3)将步骤(2)所得固体混合物以单螺杆熔融挤出机熔融挤出(压力65bar，转速180rpm，混合熔融腔温度约为75℃)，通过1mm圆形口模成型，冷却后切割成长度为1.5cm的圆柱状物。
对比例5
本对比例所述植入剂的制备原料同实施例7，但本对比例所述植入剂的制备方法(所有物料简单物料混合，并将双螺杆热熔挤出机替换为单螺杆熔融挤出机)不同于实施例7，具体方法如下：
(1)将水难溶性聚合物以羽片式粉碎机粉碎，过筛收集不大于60目的颗粒；
(2)将水难溶/微溶性药物与步骤(1)所得水难溶性聚合物颗粒混合均匀，得固体混合物；
(3)将步骤(2)所得固体混合物以单螺杆熔融挤出机熔融挤出(压力70bar，转速180rpm，混合熔融腔温度约为80℃)，通过0.8mm圆形口模成型，冷却后切割成长度为1.5cm的圆柱状物。
对比例6
本对比例所述植入剂的制备原料同实施例5，但本对比例所述植入剂的制备方法(将双螺杆热熔挤出机替换为单螺杆熔融挤出机)不同于实施例5，具体方法如下：
(1)将水难溶性聚合物以羽片式粉碎机粉碎，过筛收集不大于70目的颗粒；
(2)将释放调节剂和水难溶/微溶性药物溶于无水乙醇中，得到溶液；
(3)用流化床底喷工艺将步骤(2)所得溶液与步骤(1)所得水难溶性聚合物的颗粒混合，去除有机溶剂，得固体混合物；
(4)将步骤(3)所得固体混合物以单螺杆热熔挤出机熔融挤出(压力65bar，转速180rpm，混合熔融腔温度约为75℃)，通过1mm圆形口模成型，冷却后切割成长度为1.5cm的圆柱状物。
对比例7
本对比例所述植入剂的制备原料同实施例6，但本对比例所述植入剂的制备方法(将双螺杆热熔挤出机替换为单螺杆熔融挤出机)不同于实施例6，具体方法如下：
(1)将水难溶性聚合物以羽片式粉碎机粉碎，过筛收集不大于70目的颗粒；
(2)将释放调节剂和水难溶/微溶性药物溶于无水乙醇中，得到溶液；
(3)用流化床底喷工艺将步骤(2)所得溶液与步骤(1)所得水难溶性聚合物的颗粒混合，去除有机溶剂，得固体混合物；
(4)将步骤(3)的固体混合物以单螺杆热熔挤出机熔融挤出(压力70bar，转速180rpm，混合熔融腔温度约为75℃)，通过1mm圆形口模成型，冷却后切割成长度为2cm的圆柱状物。
对比例8
本对比例所述植入剂的制备原料同实施例7，但本对比例所述植入剂的制备方法(将双螺杆热熔挤出机替换为单螺杆熔融挤出机)不同于实施例7，具体方法如下：
(1)将水难溶性聚合物以羽片式粉碎机粉碎，过筛收集不大于60目的颗粒；
(2)将水难溶/微溶性药物溶于无水乙醇中，得到溶液；
(3)用流化床底喷工艺将步骤(2)所得溶液与步骤(1)所得水难溶性聚合物的颗粒混合，去除有机溶剂，得固体混合物；
(4)将步骤(3)所得固体混合物以单螺杆热熔挤出机熔融挤出(压力70bar，转速180rpm，混合熔融腔温度约为80℃)，通过0.8mm圆形口模成型，冷却后切割成长度为1.5cm的圆柱状物。
对比例9
本对比例所述植入剂的制备原料同实施例8，但本对比例所述植入剂的制备方法(将双螺杆热熔挤出机替换为单螺杆熔融挤出机)不同于实施例8，具体方法如下：
(1)将水难溶性聚合物以羽片式粉碎机粉碎，过筛收集不大于80目的颗粒；
(2)将水难溶/微溶性药物溶于二氯甲烷和无水乙醇的混合物中，得到溶液；
(3)用流化床底喷工艺将步骤(2)所得溶液与步骤(1)所得水难溶性聚合物的颗粒混合，去除有机溶剂，得固体混合物；
(4)将步骤(3)所得固体混合物以单螺杆热熔挤出机熔融挤出(压力70bar，转速180rpm，混合熔融腔温度约为80℃)，通过0.5mm圆形口模成型，冷却后切割成长度为1cm的圆柱状物。
对比例10
本对比例所述植入剂的制备原料同实施例9，但本对比例所述植入剂的制备方法(将双螺杆热熔挤出机替换为单螺杆熔融挤出机)不同于实施例9，具体方法如下：
(1)将水难溶性聚合物以羽片式粉碎机粉碎，过筛收集不大于70目的颗粒；
(2)将水难溶/微溶性药物溶于三氯甲烷和无水乙醇的混合物中，得到溶液；
(3)用流化床底喷工艺将步骤(2)所得溶液与步骤(1)所得水难溶性聚合物的颗粒混合，去除有机溶剂，得固体混合物；
(4)将步骤(3)所得固体混合物以单螺杆热熔挤出机熔融挤出(压力70bar，转速180rpm，混合熔融腔温度约为80℃)，通过1mm圆形口模成型，冷却后切割成长度为1cm的圆柱状物。
实施例14：植入剂载药率的测定
实施例1-13及对比例1-10制备的植入剂随机取样各6份(每份约20mg)，然后以本技术领域的常规方法制备样品，以高效液相色谱法检测每个样品中药物的含量，结果如表1所示。植入剂的载药率的计算方法为：
Figure BDA0001218139340000191
表1植入剂的载药率
Figure BDA0001218139340000192
Figure BDA0001218139340000201
由表1的缓释组合物的载药率结果可知，以本发明的方法制备的缓释组合物的载药率的RSD比较小，为0.06-0.27％，并且经过预均化的物料，以双螺杆热熔挤出机或单螺杆熔融挤出机制备的缓释组合物的载药率没有明显的差异；而未经过预均化的物料，以双螺杆热熔挤出机制备的缓释组合物的载药率的RSD明显增加，尤其是当使用单螺杆熔融挤出机时，缓释组合物的载药率的RSD达3.94-4.32％，明显高于本发明的方法制备的缓释组合物。
实施例15：植入剂体外释放度测定
精密称取实施例及对比例制备的缓释组合物各20mg(n＝6)置200mL锥形瓶中，加入pH7.4PBS(含0.05％吐温80和0.05％叠氮化钠)100mL，置于37℃、150rpm恒温水浴振荡器中，在预设时间点取出1mL释放液，补充等量新鲜介质后置于恒温水浴振荡器中继续进行释放度试验。释放液采用高效液相色谱法检测药物释放率，结果如表2所示。
表2植入剂的体外释放结果
Figure BDA0001218139340000211
表2植入剂的体外释放结果
Figure BDA0001218139340000212
Figure BDA0001218139340000221
对比表2中实施例5和对比例1的植入剂的体外释放结果，以考察释放调节剂对植入剂的体外释放的影响，发现：实施例5制得的植入剂在体外释放条件下没有突释现象，也没有明显的延迟释放现象，释放速度较为平稳，没有明显的波动；而对比例1制得的植入剂没有添加释放调节剂，虽然没有突释现象，但是有长达1周的延迟释放期，并且释放速度前期慢，后期加快，不利于临床应用。
对比实施例5和对比例2的植入剂，并对比实施例7和对比例3的植入剂，以考察预均化对植入剂的体外释放的影响，发现：对比例2制得的植入剂释放初期较实施例5的植入剂快，而且在第20-30天期间出现一个释放平台，期间药物释放量很少，说明没有经过预均化步骤处理制得的植入剂中药物分布不均，导致释放曲线成多级状态，不利于临床应用。同样的现象出现在实施例7和对比例3的制得植入剂的体外释放曲线上，说明预均化处理可以促进药物在载体中均匀分布。
对比实施例5和对比例6、实施例6和对比例7、实施例7和对比例8、实施例8和对比例9，以及实施例9和对比例10制得的植入剂的体外数据以考察熔融挤出机螺杆数对缓释组合物的体外释放的影响，发现：通过预均化处理的物料，经双螺杆挤出机或单螺杆挤出机挤出的植入剂表现出相似的释放行为，说明可以通过预均化处理步骤克服单螺杆挤出机难以混匀物料的缺陷，提高了现有设备的利用率，降低了企业经营及生产成本。
对比实施例5和对比例4以及实施例7和对比例5的植入剂的体外释放结果，以考察预均化和熔融挤出机的螺杆数对缓释组合物的体外释放的影响，发现：物料不经预均化处理而以单螺杆挤出机制得的缓释组合物的释放行为明显有异于物料经预均化处理并且以单螺杆挤出机制得的缓释组合物，对比例4制得的缓释组合物的释放具有明显的延迟释放现象及延迟释放行为，对比例5制得的缓释组合物泽出现首日释放大于约6％的突释现象，并且前期释放缓慢，后期释放加快。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (16)

1.一种植入剂的制备方法，其特征在于，所述植入剂的制备原料含有下述重量份的组分：水难溶或微溶性药物25-65份、水难溶性聚合物35～75份，释放调节剂0～10份；所述植入剂的制备方法包括以下步骤：
(1)将释放调节剂和水难溶或微溶性药物溶于有机溶剂中，得到溶液；
(2)混合水难溶性聚合物与步骤(1)所得溶液，然后去除有机溶剂，得到固体混合物；
(3)将步骤(2)所得固体混合物置于热熔挤出机中进行挤出、切割，或者将步骤(2)所得固体混合物压制成型，得到所述植入剂；
其中，混合水难溶性聚合物与步骤(1)所得溶液的方法为：将水难溶性聚合物置于流化床中，再将步骤(1)所得溶液喷射至流化状态的水难溶性聚合物上。
2.如权利要求1所述的植入剂的制备方法，其特征在于，所述植入剂的制备原料含有下述重量份的组分：水难溶或微溶性药物30-60份、水难溶性聚合物39.5～69.5份，释放调节剂0.5-8份。
3.如权利要求2所述的植入剂的制备方法，其特征在于，所述植入剂的制备原料含有下述重量份的组分：水难溶或微溶性药物35-55份、水难溶性聚合物44～64份，释放调节剂1-6重量份。
4.如权利要求1或2所述的植入剂的制备方法，其特征在于，所述水难溶或微溶性药物为利培酮、帕利哌酮、阿立哌唑、伊潘立酮、依匹哌唑、齐拉西酮、阿那曲唑、多奈哌齐、奥氮平、纳曲酮、氟哌啶醇、紫杉醇、多西他赛、恩替卡韦、或它们的衍生物。
5.如权利要求1或2所述的植入剂的制备方法，其特征在于，所述水难溶性聚合物为聚丙交酯、聚乙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、聚己内酯、聚羟基丁酸、聚羟基戊酸、聚对二氧环己酮、聚氰基丙烯酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚酰胺、聚磷腈、聚磷酸酯中的至少一种。
6.如权利要求5所述的植入剂的制备方法，其特征在于，所述聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量均为25000-130000Da。
7.如权利要求6所述的植入剂的制备方法，其特征在于，所述聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量均为30000-110000Da。
8.如权利要求7所述的植入剂的制备方法，其特征在于，所述聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物的共聚物的重均分子量均为35000-100000Da。
9.如权利要求5所述的植入剂的制备方法，其特征在于，所述水难溶性聚合物为聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物中的至少一种时，其中的丙交酯与乙交酯摩尔比为100:0～50:50。
10.如权利要求9所述的植入剂的制备方法，其特征在于，所述水难溶性聚合物为聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物中的至少一种时，其中的丙交酯与乙交酯的摩尔比为100:0～60:40。
11.如权利要求10所述的植入剂的制备方法，其特征在于，所述水难溶性聚合物为聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物中的至少一种时，其中的丙交酯与乙交酯的摩尔比为100:0～65:35。
12.如权利要求1或2所述的植入剂的制备方法，其特征在于，所述释放调节剂为有机亲油性物质、有机亲水性物质中的至少一种。
13.如权利要求12所述的植入剂的制备方法，其特征在于，所述有机亲油性物质为脂肪酸、脂肪酸酯、油脂中的至少一种；所述有机亲水性物质为醇、糖、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
14.如权利要求13所述的植入剂的制备方法，其特征在于，所述脂肪酸为油酸、硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、花生酸、山俞酸、木质素酸中的至少一种；所述醇为分子量为400-8000Da的聚乙二醇。
15.如权利要求1所述的植入剂的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二甲基亚砜、乙腈、甲醇、乙醚、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、苯甲醇、四氢呋喃、甲基烷胺、无水乙醇中的至少一种。
16.如权利要求15所述的植入剂的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂含有无水乙醇，以及二甲基亚砜、乙腈、甲醇、乙醚、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、苯甲醇、四氢呋喃、甲基烷胺中的至少一种。
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