CN111714442B

CN111714442B - 植入剂的制备

Info

Publication number: CN111714442B
Application number: CN201910159584.XA
Authority: CN
Inventors: 刘荣; 王代丰; 严米娜; 高曙光; 吴萌; 冯思欣
Original assignee: Guangzhou Bosia Biomedical Technology Co ltd
Current assignee: Guangzhou Bositao Controlled Release Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2019-03-04
Filing date: 2019-03-04
Publication date: 2024-04-12
Anticipated expiration: 2039-03-04
Also published as: CN111714442A

Abstract

公开了制备植入剂的方法，其包括：a)将活性药物成分(active pharmaceutical ingredient)与聚乳酸‑羟基乙酸共聚物(poly(lactic‑co‑glycolic acid),PLGA)混合，从而得到第一混合物；b)将所述第一混合物与第一溶剂混合，从而得到第二混合物，其中所述第一溶剂能够溶于水‑乙醇的混合物并且能够溶解聚乳酸‑羟基乙酸共聚物；c)对所述第二混合物进行挤出，从而得到第一挤出物；d)将所述第一挤出物浸入水‑乙醇的混合物中，从而得到所述植入剂。

Description

植入剂的制备

领域

本公开大体上涉及医药领域。更具体地，本公开涉及药物制剂领域。

背景

热熔挤出法制备聚乳酸-羟基乙酸共聚物植入剂的一般步骤如下：将药物与聚乳酸-羟基乙酸共聚物充分研磨后混合，混合物加至螺杆挤出装置中进行高温熔融挤出，将挤出物分割即得含药的聚乳酸-羟基乙酸共聚物植入剂。

概述

一方面，本公开涉及制备植入剂的方法，其包括：a)将活性药物成分(activepharmaceutical ingredient)与聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolicacid),PLGA)混合，从而得到第一混合物；b)将所述第一混合物与第一溶剂混合，从而得到第二混合物，其中所述第一溶剂能够溶于水-乙醇的混合物并且能够溶解聚乳酸-羟基乙酸共聚物；c)对所述第二混合物进行挤出，从而得到第一挤出物；以及d)将所述第一挤出物浸入水-乙醇的混合物中，从而得到所述植入剂。

另一方面，本公开涉及制备植入剂的方法，其包括：a)将活性药物成分(activepharmaceutical ingredient)与聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolicacid),PLGA)混合，从而得到第一混合物；b)将所述第一混合物与第一溶剂混合，从而得到第二混合物，其中所述第一溶剂能够溶于水-乙醇的混合物并且能够溶解聚乳酸-羟基乙酸共聚物；c)对所述第二混合物进行挤出，从而得到第一挤出物；d)将所述第一挤出物浸入水-乙醇的混合物中，从而得到第二挤出物；以及e)将所述第二挤出物浸入第二溶剂中，从而得到所述植入剂，其中所述第二溶剂能够溶解聚乳酸-羟基乙酸共聚物。

再一方面，本公开涉及植入剂，其由包括以下步骤的方法制备得到：a)将活性药物成分(active pharmaceutical ingredient)与聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA)混合，从而得到第一混合物；b)将所述第一混合物与第一溶剂混合，从而得到第二混合物，其中所述第一溶剂能够溶于水-乙醇的混合物并且能够溶解聚乳酸-羟基乙酸共聚物；c)对所述第二混合物进行挤出，从而得到第一挤出物；以及d)将所述第一挤出物浸入水-乙醇的混合物中，从而得到所述植入剂。

又一方面，本公开涉及改善活性药物成分(active pharmaceutical ingredient)在个体中释放的方法，其包括向需要所述方法的个体给予由包括以下步骤的方法制备得到的植入剂：a)将活性药物成分(active pharmaceutical ingredient)与聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA)混合，从而得到第一混合物；b)将所述第一混合物与第一溶剂混合，从而得到第二混合物，其中所述第一溶剂能够溶于水-乙醇的混合物并且能够溶解聚乳酸-羟基乙酸共聚物；c)对所述第二混合物进行挤出，从而得到第一挤出物；以及d)将所述第一挤出物浸入水-乙醇的混合物中，从而得到所述植入剂。

附图简要说明

图1示出了本公开一实施例中最终制备得到的植入剂的释药速率。

详述

在以下的说明中，包括某些具体的细节以对各个公开的实施方案提供全面的理解。然而，相关领域的技术人员会认识到，不采用一个或多个这些具体的细节，而采用其它方法、部件、材料等的情况下仍实现实施方案。

除非本申请中另有要求，在整个说明书和所附的权利要求书中，词语“包括”、“包含”、“含有”和“具有”应解释为开放式的、含括式的意义，即“包括但不限于”。

在整个说明书中提到的“一实施方案”、“实施方案”、“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“在一实施方案中”或“在实施方案中”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”不必全部指同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。

定义

在本公开中，术语“植入剂”系指将药物与辅料制成的小块状或条状的供植入体内的无菌固体制剂。

在本公开中，术语“活性药物成分(active pharmaceutical ingredient)”系指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。

在本公开中，术语“聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA)”系指由乳酸和羟基乙酸随机聚合而成的共聚物。

在本公开中，术语“溶剂残留量”系指每克(g)制剂或制剂中间体中，含有的溶剂克(g)数的百分比值。

具体实施方式

一方面，本公开涉及制备植入剂的方法，其包括：

a)将活性药物成分(active pharmaceutical ingredient)与聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA)混合，从而得到第一混合物；

b)将所述第一混合物与第一溶剂混合，从而得到第二混合物，其中所述第一溶剂能够溶于水-乙醇的混合物并且能够溶解聚乳酸-羟基乙酸共聚物；

c)对所述第二混合物进行挤出，从而得到第一挤出物；以及

d)将所述第一挤出物浸入水-乙醇的混合物中，从而得到所述植入剂。

另一方面，本公开涉及制备植入剂的方法，其包括：

c)对所述第二混合物进行挤出，从而得到第一挤出物；

d)将所述第一挤出物浸入水-乙醇的混合物中，从而得到第二挤出物；以及

e)将所述第二挤出物浸入第二溶剂中，从而得到所述植入剂，其中所述第二溶剂能够溶解聚乳酸-羟基乙酸共聚物。

在某些实施方案中，能够用于本公开的能够溶于水-乙醇的混合物并且能够溶解聚乳酸-羟基乙酸共聚物的第一溶剂的示例性实例包括但不限于乙酸乙酯、丙酮和乙酸。

在某些实施方案中，分别研磨活性药物成分与聚乳酸-羟基乙酸共聚物后，再将其混合，从而得到第一混合物。

在某些实施方案中，活性药物成分与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量比约为1:99-50:50。

在某些实施方案中，活性药物成分与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量比约为15:85-50:50。

在某些实施方案中，能够用于本公开的活性药物成分的示例性实例包括但不限于生长激素、戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、奥曲肽、帕瑞肽、兰瑞肽、西区瑞克、加尼瑞克、利培酮、帕里哌酮、纳曲酮、布比卡因、丁丙诺啡、格拉司琼、卡莫司汀、紫杉醇、类固醇抗炎药、催产素、血管升压素、促肾上腺皮质素、表皮生长因子、促乳素、黄体生成素、促性腺素释放素、促性腺素释放素激动剂、促性腺素释放素拮抗剂、生长素、生长素释放因子、胰岛素、促红细胞生成素、促生长素抑制素、胰高血糖素、白细胞介素、干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、促胃液素、四肽胃泌素、五肽胃泌素、尿抑胃素、胰泌素、降钙素、脑啡肽、内啡肽、血管紧张素、促甲状腺素释放素、肿瘤坏死因子、甲状旁腺激素、特立帕肽、神经生长因子、粒细胞集落形成刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、巨噬细胞集落形成刺激因子、肝素酶、血管内皮生长因子、骨形态发生蛋白、胰高血糖素样肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、索马鲁肽、度拉鲁肽、生长素释放肽、肾素、缓激肽、杆菌肽、多粘菌素、胸腺素、短杆菌酪肽、短杆菌肽、环孢素、促卵泡激素、胸腺生成素、胸腺素、胸腺刺激素、胸腺体液因子、血清胸腺因子、促胃动素、神经降压肽、尿激酶、血管紧张素II，促黑激素、甲状腺激素释放激素、促甲状腺激素、人绒毛膜促性腺激素、胃抑制肽、血管活性肠肽、下丘脑释放因子、促乳素、卡莫司汀、格拉司琼、纳曲酮、利培酮和帕利哌酮。

在某些实施方案中，能够用于本公开的类固醇抗炎药的示例性实例包括但不限于地塞米松、曲安奈德、可的松、氟轻松、氢化可的松、甲泼尼松、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙、石杉碱甲、米内环素、多西环素、美洛昔康和左炔诺孕酮。

在某些实施方案中，将第一溶剂喷洒至第一混合物后，从而得到第二混合物。

在某些实施方案中，将第一溶剂滴加至第一混合物后，从而得到第二混合物。

在某些实施方案中，将第一溶剂以其他混合方式加入至第一混合物后，从而得到第二混合物。

在某些实施方案中，将第一溶剂加入至第一混合物后，可以使用适宜的方式使其成均一的混合体系，从而得到第二混合物。

在某些实施方案中，将第二混合物加入挤出装置中并进行挤出，从而得到第一挤出物。

在某些实施方案中，能够用于本公开的挤出装置的示例性实例包括但不限于螺杆挤出装置。

在某些实施方案中，将第一混合物加入挤出装置后再加入第一溶剂，并将所述第一混合物与所述第一溶剂混合，从而得到第二混合物，对所述第二混合物进行挤出，从而得到第一挤出物。

在某些实施方案中，基于第一混合物的质量，第一溶剂的浓度约为1-50％质量比。

在某些实施方案中，基于第一混合物的质量，第一溶剂的浓度约为1-20％质量比。

在某些实施方案中，基于第一混合物的质量，第一溶剂的浓度约为8-12％质量比。

在某些实施方案中，进行挤出时的挤出温度约为-10至60℃。

在某些实施方案中，进行挤出时的挤出温度约0至50℃。

在某些实施方案中，进行挤出时的挤出温度约20至40℃。

在某些实施方案中，将第一挤出物在水-乙醇的混合物中浸泡约1秒至5小时。

在某些实施方案中，将第一挤出物在水-乙醇的混合物中浸泡约1分钟至3小时。

在某些实施方案中，将第一挤出物在水-乙醇的混合物中浸泡约10分钟至2小时。

在某些实施方案中，将所述第一挤出物浸入乙醇浓度约为5-99％质量比(基于水-乙醇的混合物的质量)的水-乙醇的混合物中，从而得到第二挤出物。

在某些实施方案中，将所述第一挤出物浸入乙醇浓度约为25-60％质量比(基于水-乙醇的混合物的质量)的水-乙醇的混合物中，从而得到第二挤出物。

在某些实施方案中，将所述第一挤出物浸入温度约为-100至0℃的水-乙醇的混合物中，从而得到第二挤出物。

在某些实施方案中，将所述第一挤出物浸入温度约为-30至-10℃的水-乙醇的混合物中，从而得到第二挤出物。

在某些实施方案中，将第二挤出物分割后再浸入第二溶剂中。

在某些实施方案中，将第二挤出物切割后再浸入第二溶剂中。

在某些实施方案中，将第二挤出物剪割后再浸入第二溶剂中。

在某些实施方案中，使用外力将第二挤出物分割后再浸入第二溶剂中。

在某些实施方案中，能够用于本公开的能够溶解聚乳酸-羟基乙酸共聚物的第二溶剂的示例性实例包括但不限于乙酸乙酯、丙酮、乙酸和二氯甲烷。

在某些实施方案中，将第二挤出物在第二溶剂中浸泡约0.1秒至10分钟。

在某些实施方案中，将第二挤出物在第二溶剂中浸泡约0.1秒至1分钟。

在某些实施方案中，将第二挤出物在第二溶剂中浸泡约0.1秒至10秒。

在某些实施方案中，本公开的制备植入剂的方法还包括对所述植入剂进行干燥。

在某些实施方案中，能够用于本公开的干燥方法的示例性实例包括但不限于真空干燥、氮气干燥和冷冻干燥。

在某些实施方案中，在包含活性药物成分和聚乳酸-羟基乙酸共聚物的第一混合物中加入能够溶于水-乙醇的混合物并且能够溶解聚乳酸-羟基乙酸共聚物的第一溶剂，能够降低挤出温度，从而使本公开的方法能够用于对温度敏感的活性药物成分的聚乳酸-羟基乙酸共聚物植入剂的制备。

在某些实施方案中，选择能够溶解聚乳酸-羟基乙酸共聚物的溶剂，是因为如此可降低挤出温度，从而避免药物在挤出过程中被高温破坏。

在某些实施方案中，选择能够溶于水-乙醇的混合物的溶剂，是因为第一溶剂在挤出后的第一挤出物内部和外部均匀分布，使用低温的水-乙醇的混合物洗涤第一挤出物，较真空干燥法能更快、更大程度地除去第一挤出物中的溶剂，尤其是第一挤出物内部的溶剂，使制剂快速成型，且溶剂残留更少。

在某些实施方案中，在植入剂中第一溶剂的溶剂残留量小于等于约3％。

在某些实施方案中，在植入剂中第一溶剂的溶剂残留量小于等于约2.5％。

在某些实施方案中，在植入剂中第一溶剂的溶剂残留量小于等于约2％。

在某些实施方案中，在植入剂中第一溶剂的溶剂残留量小于等于约1.5％。

在某些实施方案中，在植入剂中第一溶剂的溶剂残留量小于等于约1％。

在某些实施方案中，在植入剂中第一溶剂的溶剂残留量小于等于约0.5％。

在某些实施方案中，将第二挤出物浸入能够溶解聚乳酸-羟基乙酸共聚物的第二溶剂，以确保植入剂表面光滑，从而避免药物突释现象，同时这样的植入剂不易开裂，质地更结实。

在本公开中，甲醇和乙醇尤其不适用于本公开的制备方法中与本公开的第一混合物混合的第一溶剂。理由在于甲醇和乙醇不是聚乳酸-羟基乙酸共聚物的良溶剂。

再一方面，本公开涉及植入剂，其由包括以下步骤的方法制备得到：

c)对所述第二混合物进行挤出，从而得到第一挤出物；

在某些实施方案中，植入剂的药物释放平稳。

在某些实施方案中，植入剂不易开裂。

又一方面，本公开涉及改善活性药物成分(active pharmaceutical ingredient)在个体中释放的方法，其包括向需要所述方法的个体给予由包括以下步骤的方法制备得到的植入剂：

c)对所述第二混合物进行挤出，从而得到第一挤出物；

下文中，本公开将通过如下实施例进行详细解释以便更好地理解本申请的各个方面及其优点。然而，应当理解，以下的实施例是非限制性的而且仅用于说明本公开的某些实施方案。

实施例

本公开的实施例中使用的试剂和设备均为常规的并且可商购的。例如：

PLGA(厂家/型号/批号):Evonik Speciality Chemicals(Shanghai)Co Ltd/RESOMER Select 100DL 2A/LP-1405

振荡水浴槽(厂家/型号):Julabo/SW23

实施例1

分别研磨药物与PLGA，以一定质量比充分混合，将第一溶剂喷洒于混合物中，然后一并加入可控温的螺杆挤出装置，将挤出所得中间体浸入-30至-10℃的水-乙醇混合液中快速成型，之后进行切割，并在第二溶剂中浸泡，最后真空干燥，测定挤出前后有关物质含量变化百分率。实验条件与测定结果如下表1所示。

表1

实施例2

分别研磨药物与PLGA，以一定质量比充分混合，将溶剂A喷洒于混合物中，然后一并加入可控温的螺杆挤出装置，将挤出所得中间体浸入-30至-10℃的水-乙醇混合液中快速成型，之后进行切割，并在第二溶剂中浸泡5秒，最后真空干燥。实验条件与结果如下表2所示。

表2

实施例3

对实施例1实验3中经水-乙醇混合液浸泡的中间体进行乙酸乙酯含量测定。将该中间体加至5mL二甲基亚砜中，涡旋10min后取样进行GC测定，检测结果为0.01％。

实施例4

采用恒温水浴静态法对实施例1实验4(序号4)中制备的植入剂进行释放度实验，水浴温度为39±0.5℃，释放介质为25.8g/L无水磷酸氢二钠、1.92g/L柠檬酸与0.2g/L叠氮钠缓冲溶液，pH＝7.40±0.05(用无水磷酸氢二钠或柠檬酸调节)，用0.22μm滤膜过滤除菌。将1支植入剂称重后置于蓝盖瓶中，加入10ml释放介质，平行投样3份，分别于第1、7、14、21、28天各取样1ml，同时补充同温度的释放介质1ml，将取出样品用释放介质按1:1混合，进行HPLC测定。计算植入剂在不同时间的累积释放度，并绘制累积释放曲线，结果如图1所示。

在本公开中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。

从前述中可以理解，尽管为了示例性说明的目的描述了本公开的具体实施方案，但是在不偏离本公开的精神和范围的条件下，本领域所述技术人员可以作出各种变形或改进。这些变形或修改都应落入本公开所附权利要求的范围。

Claims

1.制备植入剂的方法，其包括：

c)对所述第二混合物进行挤出，从而得到第一挤出物；

e)将所述第二挤出物浸入第二溶剂中，从而得到所述植入剂，其中所述第二溶剂能够溶解聚乳酸-羟基乙酸共聚物，

其中所述活性药物成分(active pharmaceuticalingredient)为西曲瑞克，所述西曲瑞克与所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量比为15:85-50:50，所述第一溶剂为乙酸，基于所述第一混合物的质量，所述第一溶剂的浓度为10至12％质量比，所述第二溶剂选自乙酸乙酯、乙酸及其混合物，进行所述挤出时的挤出温度为20至40℃，在步骤d)中的水-乙醇的混合物中，基于所述水-乙醇的混合物的质量，乙醇的浓度为25-60％，在步骤d)中所述水-乙醇的混合物的温度为-30至-10℃，所述第一挤出物在所述水-乙醇的混合物中的浸泡时间为10分钟至2小时，以及所述第二挤出物在所述第二溶剂中的浸泡时间为0.1秒至10秒。

2.如权利要求1所述的方法，其还包括对所述植入剂进行干燥。

3.如权利要求2所述的方法，其中所述干燥选自真空干燥、氮气干燥或冷冻干燥。

4.权利要求1至3中任一权利要求所述的方法制备得到的植入剂。

5.如权利要求4所述的植入剂，其中在所述植入剂中第一溶剂的溶剂残留量小于等于3％。

6.权利要求4或5所述的植入剂在制备用于改善活性药物成分(activepharmaceutical ingredient)在个体中释放的药物中的用途。