CN111065378A - 制备药物递送组合物的方法 - Google Patents
制备药物递送组合物的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111065378A CN111065378A CN201880049329.3A CN201880049329A CN111065378A CN 111065378 A CN111065378 A CN 111065378A CN 201880049329 A CN201880049329 A CN 201880049329A CN 111065378 A CN111065378 A CN 111065378A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- polymer
- drug
- masterbatch
- drug delivery
- based matrix
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 180
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title claims abstract description 125
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 280
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 186
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 176
- 239000004594 Masterbatch (MB) Substances 0.000 claims abstract description 150
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 99
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims abstract description 34
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 29
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 59
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims description 55
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 51
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 51
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims description 47
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 47
- -1 pharmaceutical Substances 0.000 claims description 39
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 36
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 34
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 31
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 31
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 claims description 31
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 29
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 claims description 27
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 claims description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 16
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 15
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 13
- 239000005014 poly(hydroxyalkanoate) Substances 0.000 claims description 12
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 11
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 11
- 239000004631 polybutylene succinate Substances 0.000 claims description 10
- 229920002961 polybutylene succinate Polymers 0.000 claims description 10
- 229920000921 polyethylene adipate Polymers 0.000 claims description 10
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 9
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 9
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 9
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 9
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 8
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 8
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 7
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 6
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims description 6
- 238000013329 compounding Methods 0.000 claims description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 5
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 5
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 claims description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 4
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims description 4
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 4
- 108010005400 cutinase Proteins 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 4
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 4
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000002639 bone cement Substances 0.000 claims description 3
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 3
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004898 kneading Methods 0.000 claims description 3
- 239000011325 microbead Substances 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 claims description 3
- 238000010146 3D printing Methods 0.000 claims description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016222 Pancreatic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011622 Testicular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000003490 calendering Methods 0.000 claims description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 2
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 claims description 2
- 208000011099 endometrial disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 238000010101 extrusion blow moulding Methods 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003324 growth hormone secretagogue Substances 0.000 claims description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 claims description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 2
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 claims description 2
- 238000010409 ironing Methods 0.000 claims description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 2
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000015124 ovarian disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 238000001175 rotational moulding Methods 0.000 claims description 2
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 2
- 238000003856 thermoforming Methods 0.000 claims description 2
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 claims description 2
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 2
- RBMHUYBJIYNRLY-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-carboxy-1-hydroxyethyl)-hydroxyphosphoryl]-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(C)P(O)(=O)C(C)(O)C(O)=O RBMHUYBJIYNRLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- 229940126678 chinese medicines Drugs 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 claims 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims 1
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 claims 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 claims 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims 1
- 229920001434 poly(D-lactide) Polymers 0.000 claims 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000017443 reproductive system disease Diseases 0.000 claims 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 62
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 62
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 62
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 62
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 62
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 62
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 47
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 24
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 24
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 16
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 10
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 9
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 9
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 9
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 8
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000004629 polybutylene adipate terephthalate Substances 0.000 description 8
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 8
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 6
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 6
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 6
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 6
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 6
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 6
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 6
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 6
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 6
- 229920000903 polyhydroxyalkanoate Polymers 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 5
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 5
- 230000010478 bone regeneration Effects 0.000 description 5
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 5
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 5
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 5
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 5
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 5
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 5
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 5
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 5
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxycyclopentyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NC1CCCC1O ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 4
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 229960000858 naltrexone hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 4
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229920000520 poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate) Polymers 0.000 description 3
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000007669 thermal treatment Methods 0.000 description 3
- RRWWOSSPAGCJFO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutanoic acid;3-hydroxyhexanoic acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O.CCCC(O)CC(O)=O RRWWOSSPAGCJFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDPLAKGOSZHTPH-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyoctanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)CC(O)=O NDPLAKGOSZHTPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REKYPYSUBKSCAT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypentanoic acid Chemical compound CCC(O)CC(O)=O REKYPYSUBKSCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000187643 Amycolatopsis Species 0.000 description 2
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 241000194108 Bacillus licheniformis Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 241001661345 Moesziomyces antarcticus Species 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 208000034530 PLAA-associated neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 2
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000521303 Thermobifida alba Species 0.000 description 2
- 241000203780 Thermobifida fusca Species 0.000 description 2
- 241000589596 Thermus Species 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229920006125 amorphous polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004790 ingeo Substances 0.000 description 2
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 2
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- FYSSBMZUBSBFJL-VIFPVBQESA-N (S)-3-hydroxydecanoic acid Chemical compound CCCCCCC[C@H](O)CC(O)=O FYSSBMZUBSBFJL-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- PKAUICCNAWQPAU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-methylphenoxy)acetic acid;n-methylmethanamine Chemical compound CNC.CC1=CC(Cl)=CC=C1OCC(O)=O PKAUICCNAWQPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUPHTVOTTBREAV-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutanoic acid;3-hydroxypentanoic acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O.CCC(O)CC(O)=O IUPHTVOTTBREAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVVUEOQCFGWXCT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutanoic acid;3-hydroxypropanoic acid Chemical compound OCCC(O)=O.CC(O)CC(O)=O TVVUEOQCFGWXCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHLCERAMXZVWIV-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutanoic acid;4-hydroxybutanoic acid;3-hydroxypentanoic acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O.OCCCC(O)=O.CCC(O)CC(O)=O HHLCERAMXZVWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPEDRGOMYWGIBR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutanoic acid;5-hydroxypentanoic acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O.OCCCCC(O)=O ZPEDRGOMYWGIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPMGFDVTYHWBAG-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyhexanoic acid Chemical compound CCCC(O)CC(O)=O HPMGFDVTYHWBAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186046 Actinomyces Species 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 102000004308 Carboxylic Ester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000863 Carboxylic Ester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 229930182843 D-Lactic acid Natural products 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 102100022258 Disks large homolog 5 Human genes 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 1
- 102100031375 Endothelial lipase Human genes 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000427940 Fusarium solani Species 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 101100063489 Homo sapiens DLG5 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 229940123973 Oxygen scavenger Drugs 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 241001523956 Parengyodontium album Species 0.000 description 1
- 229920000331 Polyhydroxybutyrate Polymers 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 108090000787 Subtilisin Proteins 0.000 description 1
- 241001647802 Thermobifida Species 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 239000012963 UV stabilizer Substances 0.000 description 1
- 208000012931 Urologic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 108010027597 alpha-chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229910052570 clay Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 229940022769 d- lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Substances OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000003063 flame retardant Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000140 heteropolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011256 inorganic filler Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004611 light stabiliser Substances 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012766 organic filler Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 238000005325 percolation Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000070 poly-3-hydroxybutyrate Polymers 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003244 pro-oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000000110 selective laser sintering Methods 0.000 description 1
- 239000012748 slip agent Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008542 thermal sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000012745 toughening agent Substances 0.000 description 1
- 229940126680 traditional chinese medicines Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000013060 ultrafiltration and diafiltration Methods 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L17/00—Materials for surgical sutures or for ligaturing blood vessels ; Materials for prostheses or catheters
- A61L17/06—At least partially resorbable materials
- A61L17/10—At least partially resorbable materials containing macromolecular materials
- A61L17/12—Homopolymers or copolymers of glycolic acid or lactic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L24/0015—Medicaments; Biocides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/046—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/06—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
- B29C48/022—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor characterised by the choice of material
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/216—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials with other specific functional groups, e.g. aldehydes, ketones, phenols, quaternary phosphonium groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/252—Polypeptides, proteins, e.g. glycoproteins, lipoproteins, cytokines
- A61L2300/254—Enzymes, proenzymes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
- B29K2067/00—Use of polyesters or derivatives thereof, as moulding material
- B29K2067/04—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids
- B29K2067/043—PGA, i.e. polyglycolic acid or polyglycolide
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
- B29K2067/00—Use of polyesters or derivatives thereof, as moulding material
- B29K2067/04—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids
- B29K2067/046—PLA, i.e. polylactic acid or polylactide
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
- B29K2105/00—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped
- B29K2105/0005—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped containing compounding ingredients
- B29K2105/0035—Medical or pharmaceutical agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
- B29K2105/00—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped
- B29K2105/0085—Copolymers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Surgery (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及制备药物递送组合物的方法，其包括以下步骤：a)制备包含药物和第一聚合物的母料，包括(i)挤出所述第一聚合物，其中所述第一聚合物的熔融温度低于140℃；和(ii)在所述第一聚合物的挤出期间引入所述药物，其中以所述母料的总重量计，药物含量为0.1％至90％；以及b)在所述药物递送组合物的生产期间将所述母料引入基于聚合物的基质中，其中步骤a)在所述第一聚合物处于部分或完全熔融状态的温度下进行，并且步骤b)在所述第一聚合物和所述基于聚合物的基质的至少一种聚合物都处于部分或完全熔融状态的温度下进行。
Description
技术领域
本发明涉及制备药物递送组合物的方法，所述药物递送组合物包含被包括在、且优选被包埋在基于聚合物的基质中的至少一种药物。更具体地，本发明涉及含有大量药物的母料用于制备包含受控量药物的药物递送组合物的用途。本发明还涉及用所述药物递送组合物制成或由所述药物递送组合物成形的药物递送装置，优选为医疗装置。
背景技术
用于药物的递送组合物在医学领域中是众所周知的。其中，已经开发了允许以或多或少的受控速率在体内释放药物的药物递送装置。最通常情况下，药物与用作药物运载体的聚合物结合。例如，存在由可生物降解的聚合物组成的递送装置，其中药物被涂覆在聚合物结构的外表面上。或者，一些递送装置由聚合物结构构成，其中通过使用溶剂来掺入药物。溶剂的使用限于掺入在可溶解聚合物的溶剂中可溶的药物。例如，仅溶于水的药物不能掺入非水溶性聚合物中，例如用于需要特殊机械性能的应用例如用于缝线、组织工程支架(scaffold)等的那些。掺入的药物量还限于溶解度阈值。而且，在医学领域中只可使用少数溶剂。此外，使用溶剂的生产过程慢且质量要求高。实际上，这种生产方法包括干燥溶剂和清洁组合物以确保最终装置中完全不存在任何痕量溶剂的步骤。通常也批量实现生产，它们中的每个都需要严格的质量控制。一些其它药物递送装置由聚合物结构构成，所述聚合物结构包括孔，所述孔填充有可渗透药物通过的液体。然而，多孔聚合物的使用不会导致药物均匀地分配到聚合物结构中，也不会导致含量均一性。这些装置不包括使用固体药物，其另外需要液体介质或载体来扩散药物。
还已知通过热熔挤出将药物分散到聚合物结构中。热熔挤出允许制备各种各样的剂型和制剂，例如颗粒、球粒、片剂、眼科插入物、植入物、内支架(stent)或透皮系统。与基于溶剂的生产方法相比，这显示出若干优点，包括连续工艺和无需使用必须使用昂贵且费时的步骤来去除的溶剂。然而，热熔挤出涉及可能影响药物活性的热处理。并且，使药物至少部分失活的温度可以根据药物的性质和/或挤出条件而变化。此外，到目前为止，只能通过热熔挤出来分散小的药物，例如寡肽(例如，醋酸戈舍瑞林1269g/mol，美拉诺坦1024g/mol)。实际上，热工艺不适用于诸如蛋白质等热敏性药物(Maniruzzaman等,2012“A reviewof hot-melt extrusion:process technology to pharmaceutical products”；Stankovic等,2014“Innovative platform technologies for stabilization andcontrolled release of proteins from polymer depots”)。另外，当必须引入少量药物时，通过热熔挤出很难获得准确的药物剂量。
因此，仍然需要一种制备药物递送组合物的方法，该方法既可控制药物的剂量，又可将药物均匀地分配到整个聚合物结构中，而不损害药物在组合物中的活性，并适用于所有药物，无论其溶解度、大小和热敏性如何。
附图说明
图1：通过本发明的方法生产的包含PLGA和5％或10％纳曲酮的药物递送组合物的PLGA降解和纳曲酮释放。
图2：通过本发明的方法生产的包含PLGA和10％溶菌酶的药物递送组合物的PLGA降解和溶菌酶活性释放。
发明内容
现在，本发明提出了一种制备药物递送组合物的方法，所述药物递送组合物包含均匀地包埋在基于聚合物的基质中的药物。本发明的方法进一步允许将药物的活性保留到药物递送组合物的基于聚合物的基质中。更特别地，本发明人已经证实，即使在升高的温度、优选高达140℃进行的混合步骤中，也可以将大量的药物(即，比药物递送组合物中所需的最终剂量更高的量)引入第一聚合物中，并且所得母料中的药物保持活性，从而允许有效地生产药物递送组合物，例如药物递送装置。本发明人还已证实，在较高温度下进行的混合步骤中，可以有利地随后将这种母料与基于聚合物的基质混合，并且所得组合物中的药物保持活性。在一个特定的实施方式中，本发明提出在后期将母料，并由此将药物，引入基于聚合物的基质中，以限制药物在热熔的基于聚合物的基质中的停留时间。本发明的方法特别有利于制备包含热敏的或微溶于溶剂的药物的药物递送装置。本发明的方法也特别有利于制备包含高分子量药物的药物递送装置。实际上，尽管高分子量分子比低分子量分子对热更敏感，但是本发明人已经证实，本发明的方法允许诸如15kDa以上的高分子量的药物在用本发明方法制备的药物递送装置中保持活性。此外，根据本发明方法使用母料生产的药物递送组合物具有改善的药物在装置中的分散和分布速率，从而导致改善的释放控制。借助所述方法，药物的释放可能与聚合物的降解相关。母料的使用及其在基于聚合物的基质中的稀释还可以更精确地控制最终药物递送组合物中的药物含量，即使在极低的浓度下也是这样。另外，借助所述方法，与现有药物递送组合物中的药物含量相比，可以显著增加药物递送组合物中的药物含量。因此，可以用本发明药物递送组合物制备药物供给器，以供长期施用。
因此，本发明的一个目的是提供制备包含至少一种药物的药物递送组合物的方法，其包括以下步骤：
a)制备包含药物和第一聚合物的母料，其包括
(i)加热所述第一聚合物，其中所述第一聚合物的熔融温度低于140℃；和
(ii)在加热所述第一聚合物期间引入所述药物，其中以所述母料的总重量计，药物含量为0.1％至90％；以及
b)在所述药物递送组合物的生产期间将所述母料引入基于聚合物的基质中，
其中步骤a)在所述第一聚合物处于部分或完全熔融状态的温度下进行，优选通过挤出进行，并且步骤b)在所述第一聚合物和所述基于聚合物的基质的至少一种聚合物处于部分或完全熔融状态的温度下进行。步骤a)优选在低于140℃的温度进行。
在一个特定的实施方式中，药物的分子量高于10kDa，优选高于14kDa。在一个优选的实施方式中，药物具有分子量并且更优选高于15kDa。
本发明的另一个目的是提供可通过所述方法获得的药物递送组合物，其中所述组合物包含被包括在、且优选被包埋在基于聚合物的基质中的药物。
本发明的另一个目的是提供由本发明的药物递送组合物成形或用本发明的药物递送组合物制成的药物递送装置，例如医疗装置。
本发明的另一个目的是提供制备包含至少一种药物的药物递送组合物的方法，其包括以下步骤：在药物递送组合物的生产期间，将包含药物和第一聚合物的母料引入基于聚合物的基质中，其中所述母料可通过或已通过在所述第一聚合物处于部分或完全熔融状态的温度下，优选低于140℃的温度下加热所述第一聚合物来获得，并且其中将所述母料引入所述基于聚合物的基质中的步骤在所述第一聚合物和所述基于聚合物的基质的至少一种聚合物皆处于部分或完全熔融状态的温度下进行。
根据一个实施方式，以母料的总重量计，所述母料包含0.1％至90％的药物。
优选地，所述第一聚合物的熔融温度低于140℃。
本发明的另一个目的是提供通过如下步骤制备包含药物和聚合物的母料的方法：(i)加热聚合物，其中所述聚合物的熔融温度低于140℃；和
(ii)在所述聚合物加热期间引入所述药物，其中以所述母料的总重量计，药物含量为0.1％至90％；
其中步骤(i)和(ii)在聚合物处于部分或完全熔融状态的温度下，优选低于140℃的温度下，优选通过挤出进行。
然后，通过将所述母料引入基于聚合物的基质中，可以将所述母料用于制备药物递送组合物。
发明详述
本发明涉及制备由基于聚合物的基质组成的药物递送组合物的新颖方法，其中掺入至少一种药物。本发明的方法涉及使用包含第一聚合物和高浓度药物的母料，将其进一步稀释在基于聚合物的基质中以形成药物递送组合物。本发明的药物递送组合物显示出药物量受控以及药物在基于聚合物的基质中的良好分散。
定义
通过参考以下定义将最佳地理解本公开。
在本发明的上下文中，术语“药物递送组合物”是指液体、凝胶或固体形式的任何组合物，其包含至少一种基于聚合物的材料，其含有至少一种聚合物和至少一种待从组合物中释放的药物。
在本发明的上下文中，术语“药物递送装置”是指由至少一种基于聚合物的材料制成的任何物品，优选为固体形式，例如塑料片、管、棒、型材、模制品、球粒、大块状物、纺织品、纤维、支架(scaffold)等，其含有至少一种聚合物和至少一种待释放的药物。更优选地，所述药物递送装置是医疗装置。
如本文所用，术语“母料”表示所选成分(即，药物)和聚合物的浓缩混合物，其可用于将所述成分引入塑料组合物(即，药物递送组合物)中以赋予其所需的性能。母料使加工者可以在组合物制造过程中经济地引入所选成分。有利地，母料由聚合物组成，所选成分以高浓度掺入其中。通常，将母料与聚合物混合以产生具有所需量的所选成分的最终组合物。优选地，母料的聚合物与将掺入母料的最终塑料组合物的聚合物相容。母料可进一步包含无机或有机填料。
“聚合物”是指化合物或化合物的混合物，其结构由通过共价化学键连接的多个重复单元构成。在本发明的上下文中，术语聚合物包括天然或合成聚合物，其由单一类型的重复单元构成(即，均聚物)或由不同重复单元的混合物构成(即，共聚物)。在本发明的上下文中，术语聚合物优选是指热塑性聚合物。
“基于聚合物的基质”是指包含一种或多种聚合物作为主要成分的基质。以所述组合物的总重量计，基于聚合物的基质包含至少51重量％的聚合物，优选至少60％、70％、80％、90％或95％。基于聚合物的基质可以进一步包含另外的化合物，例如添加剂。在一个特定的实施方式中，以组合物的总重量计，基于聚合物的基质包含至少96重量％、97重量％、98重量％或99重量％的聚合物。
“药物”是指具有生物活性(即，可能对包括哺乳动物、禽类、病毒、真菌和微生物在内的活生物体产生影响)的任何物质。值得注意的是，术语药物涵盖对哺乳动物具有预防或治疗活性的无机或有机活性物质，具有抗真菌和/或抗微生物活性的物质等。例如，所述药物是活性剂，例如医药剂、传统中药、抗生素、抗癌剂、抗病毒剂、抗炎剂、激素、生长因子等、抗原、疫苗、佐剂等。所述药物也可包含美容剂。如本文所用，术语“以重量计”是指以所考虑的组合物或产品的总重量计的比率。
在本发明的上下文中，术语“约”是指+/-5％、优选+/-1％的误差限，或在合适的测量装置或仪器的公差范围内。
母料的制备
本发明的目的是提供一种方法，其中如下制备母料：(i)加热第一聚合物，其中所述第一聚合物的熔融温度低于140℃，和(ii)在加热第一聚合物期间引入药物，然后将所述母料引入基于聚合物的基质中，以制备药物递送组合物，以及在一个特定的实施方式中，以成形药物递送装置。
根据本发明，在低于140℃的温度加热第一聚合物，并且在所述加热步骤期间将药物引入第一聚合物中。更一般而言，母料的制备步骤(步骤a)在第一聚合物处于部分或完全熔融状态的温度下进行，使得在挤出过程中药物被包埋在第一聚合物中。对于无定形聚合物，完全或部分熔融状态对应于橡胶状或软化状态，即，这样的聚合物足够流动以通过挤出加工的状态。优选地，步骤a)通过挤出进行。或者，步骤a)通过内部混合或共捏合进行。
在优选的实施方式中，如下制备母料：(i)挤出第一聚合物，其中所述第一聚合物具有低于140℃的熔融温度；和(ii)在第一聚合物的挤出过程中引入药物，然后将所述母料引入基于聚合物的基质中，以制备药物递送组合物。因此，根据本发明，步骤a)在低于140℃的温度进行。
在一个特定的实施方式中，第一聚合物是聚酯和/或聚醚，优选选自聚己内酯(PCL)、聚己二酸丁二酸丁二醇酯(PBSA)、聚对苯二甲酸己二酸丁二醇酯(PBAT)、聚二
烷酮(PDS)、聚羟基烷酸酯(PHA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乙二醇(PEG)，优选分子量高于600g/mol的PEG，聚氧化乙烯(PEO)或其共聚物。
在一个优选的实施方式中，第一聚合物是聚酯，其优选选自聚己内酯(PCL)、聚己二酸丁二酸丁二醇酯(PBSA)、聚对苯二甲酸己二酸丁二醇酯(PBAT)、聚羟基烷酸酯(PHA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)或其共聚物。在一个特定的实施方式中，第一聚合物是聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物(PLGA或PLA-共-PGA)。在另一个特定的实施方式中，第一聚合物是PCL。
在一个特定的实施方式中，母料包含“通用”聚合物，即与多种聚合物相容的聚合物，例如共聚物(例如乙烯-乙酸乙烯酯共聚物EVA)。
在一个特定的实施方式中，母料包含熔融温度低于140℃和/或玻璃化转变温度低于70℃的第一聚合物。优选地，母料的第一聚合物的熔融温度低于120℃，和/或玻璃化转变温度低于30℃。例如，这种第一聚合物选自PCL和EVA。这种实施方式的优点是减少了母料生产期间药物的加热。
在一个特定的实施方式中，如下制备母料：(i)在低于140℃的温度下挤出选自PCL、PLA或PLGA的第一聚合物，以及(ii)在第一聚合物的挤出过程中引入药物。在一个优选的实施方式中，第一聚合物是PCL，并且挤出在55℃至80℃的温度进行。在另一个优选的实施方式中，第一聚合物是PLGA，并且挤出在80℃至100℃的温度进行。
以母料的总重量计，本发明的母料包含0.1重量％至90重量％的药物含量。优选地，以母料的总重量计，药物占0.1重量％至80重量％，更优选0.1重量％至70重量％，甚至更优选0.1重量％至60重量％。
有利地，所述药物选自分子量高于10kDa，优选高于14kDa，更优选高于15kDa的分子。
在一个特定的实施方式中，药物被剥夺了任何聚合物降解活性。
根据本发明，包括在母料中并因此包括在最终的药物递送组合物中的药物经过选择以作用于生物靶标。在本发明的上下文中，“生物靶标”是指可以直接或间接地受到药物影响的任何生物实体。生物靶标可以是诸如哺乳动物或禽类的动物的全身、器官、组织、特定细胞等，微生物，病毒等。
优选地，所述药物选自化学品，药物化合物，保健品化合物，氨基酸，肽，蛋白质，多糖，脂质衍生物，抗生素，止痛药，疫苗，疫苗佐剂，抗炎剂，抗肿瘤剂，激素，细胞因子，抗真菌剂，抗病毒剂，抗细菌剂，抗糖尿病药，类固醇，维生素，维生素原，抗氧化剂，矿物盐，微量元素，特异性酶抑制剂，生长刺激剂，免疫抑制剂，免疫调节剂，抗高血压药，抗心律失常药，肌力药，成瘾治疗药，抗癫痫药，抗衰老药，治疗神经病或疼痛的药物，降血脂药，抗凝药，抗体或抗体片段，抗原，抗抑郁药或精神药物，神经调节剂，用于治疗选自脑病、肝病、肺病、心脏病、胃病、肠道疾病、卵巢疾病、睾丸疾病、泌尿科疾病、生殖器疾病、骨骼疾病、肌肉疾病、子宫内膜疾病、胰腺疾病和/或肾脏疾病的疾病的药物，眼科药物，抗过敏剂，避孕或黄体生成剂，酶，传统中药，营养素，化妆品以及这些药物中至少两种的混合物。
在一个特定的实施方式中，所述药物选自化学品，药物化合物，氨基酸，肽，蛋白质，抗生素，止痛药，疫苗，疫苗佐剂，抗炎剂，抗肿瘤剂，激素，细胞因子，抗真菌剂，抗病毒剂，抗细菌剂，抗糖尿病药，类固醇，特异性酶抑制剂，生长刺激剂，免疫抑制剂，免疫调节剂，抗高血压药，抗心律失常药，肌力药，成瘾治疗药，抗癫痫药，抗衰老药，治疗神经病或疼痛的药物，降血脂药，抗凝药，抗体或抗体片段，抗原，抗抑郁药或精神药物，神经调节剂，用于治疗选自脑病、肝病、肺病、心脏病、胃病、肠道疾病、卵巢疾病、睾丸疾病、泌尿科疾病、生殖器疾病、骨骼疾病、肌肉疾病、子宫内膜疾病、胰腺疾病和/或肾脏疾病的疾病的药物，眼科药物，抗过敏剂，避孕或黄体生成剂，酶以及这些药物中至少两种的混合物。
在一个特定的实施方式中，所述药物选自在哺乳动物中并且更特别是在人类中具有治疗或预防目的的化合物。
在一个特定的实施方式中，所述药物选自分子量高于10kDa的蛋白质，例如溶菌酶。在另一个特定的实施方式中，所述药物选自分子量高于50kDa，优选高于100kDa的蛋白质，例如抗体。在另一个特定的实施方式中，所述药物选自分子量高于30kDa，优选高于50kDa的酶。在另一个特定的实施方式中，所述药物选自分子量高于9kDa的激素，例如胰岛素或甲状旁腺激素。在另一个特定的实施方式中，所述药物是分子量高于20kDa的生长激素。在另一个特定的实施方式中，所述药物是分子量高于30kDa的激素，例如促红细胞生成素。
在一个特定的实施方式中，所述药物选自抗体，特别是单克隆抗体。在另一个特定的实施方式中，所述药物选自蛋白质，例如溶菌酶。在另一个特定的实施方式中，所述药物选自用于控制酒精或阿片样物质依赖性的药物化合物，例如纳曲酮。
在一个特定的实施方式中，所述药物选自变性温度低于140℃，优选低于100℃的化合物。变性温度对应于一半药物失去活性的温度。通常，变性温度优选高于50℃。
有趣的是，本发明允许将药物以高浓度并特别是高于其在用于药物掺入的经典溶剂如氯仿或二氯甲烷中的溶解度阈值掺入第一聚合物中。溶解度阈值是药物在环境温度下可溶于溶剂的最大浓度。实际上，到目前为止，通过使用溶剂将药物引入聚合物中，这会影响药物在聚合物中的最终浓度。根据本发明，现在可以提供母料，然后提供药物递送组合物，其中药物的浓度大于用基于溶剂的方法可获得的浓度。例如，药物/第一聚合物的比率可以在0.5至2.3之间，并且特别地为1。药物可以在母料制备期间以固体形式(例如粉末)或液体形式引入第一聚合物中，此时所述第一聚合物处于部分或完全熔融状态。
此外，根据本发明，可以在母料制备期间将包含水和水溶性药物的水性组合物掺入第一聚合物中。根据本发明，水性组合物可以例如在挤出过程中掺入完全或部分熔融的状态的第一聚合物中。这特别适于制备包含不溶于经典溶剂但可溶于水的药物的药物递送组合物。
母料可进一步包含一种或几种另外的化合物。
特别地，母料可进一步包含一种或多种添加剂。一般而言，使用添加剂是为了增强最终产品(例如，用所述母料制成的药物递送装置)的特定性能。例如，添加剂可以选自但不限于增塑剂，着色剂，加工助剂，流变剂，抗静电剂，抗紫外线剂，增韧剂，增容剂，增滑剂，阻燃剂，抗氧化剂，助氧化剂，光稳定剂，除氧剂，胶粘剂，产品，赋形剂，造影剂，填料如矿物剂(例如羟磷灰石)。有利地，母料包含小于20重量％的此类添加剂，优选地小于10重量％，更优选小于5重量％，通常为0.1重量％至4重量％的此类添加剂。
在一个特定的实施方式中，以母料的总重量计，药物占母料的0.1重量％至90重量％，优选0.1重量％至60重量％，更优选0.1重量％至50重量％，甚至更优选0.1重量％至40重量％。在一个特定的实施方式中，药物占0.1％至70％。在另一个特定的实施方式中，药物占1％至60％，优选1％至50％。
在一个特定的实施方式中，以母料的总重量计，母料组合物包含：
-10重量％至99重量％的第一聚合物；
-0.1重量％至90重量％的药物；以及任选地
-至少一种添加剂。
在一个特定的实施方式中，以母料的总重量计，母料组合物包含：
-10重量％至99.9重量％的第一聚合物；
-0.1重量％至90重量％的药物；以及任选地
-至少一种添加剂。
在另一个特定的实施方式中，以母料的总重量计，母料包含：
-30重量％至99重量％的第一聚合物；
-1重量％至70重量％的药物；以及任选地
-至少一种添加剂。
在另一个特定的实施方式中，以母料的总重量计，母料包含：
-40重量％至99重量％的第一聚合物；
-1重量％至60重量％的药物；以及任选地
-至少一种添加剂。
在另一个特定的实施方式中，以母料的总重量计，母料包含：
-50重量％至99重量％的第一聚合物；
-1重量％至50重量％的药物；以及任选地
-至少一种添加剂。
在另一个特定的实施方式中，以母料的总重量计，母料包含50重量％(+/-10％)的第一聚合物、50重量％(+/-10％)的药物和任选地至少一种添加剂。
在另一个特定的实施方式中，以母料的总重量计，母料包含：
-90重量％至99重量％的第一聚合物；
-1重量％至10重量％的药物；以及任选地
-至少一种添加剂。
在一个特定的实施方式中，母料可进一步包含聚合物降解酶。有利地，聚合物降解酶能够降解第一聚合物。替代地或另外地，聚合物降解酶有利地能够降解掺入有母料的最终药物递送组合物或装置的至少一种聚合物。也可以在步骤(b)期间直接引入这种聚合物降解酶，而不是通过母料的方式。
在本发明的上下文中，“聚合物降解酶”是指适合于水解至少一种聚合物的单体之间的化学键的酶。优选地，聚合物降解酶适合于使药物递送组合物的至少一种聚合物解聚为低聚物和/或单体。有利地，所述低聚物和/或单体对人体无害。在一个特定的实施方式中，降解酶能够使药物递送组合物的聚合物解聚成单体。这样的实施方式特别有利于成形植入到体内的医疗装置，以促进医疗装置的副产物的生物消除。优选地，聚合物降解酶适合于将药物递送装置的至少一种聚酯解聚为低聚物和/或单体。
在一个特定的实施方式中，降解酶在37℃和/或pH为7至7.5之间具有活性。在另一个特定的实施方式中，降解酶选自具有接近生理pH的最佳pH(即，pH为6至8)的酶。
降解酶优选选自角质酶(EC 3.1.1.74)、脂肪酶(EC 3.1.1.3)、酯酶、羧酸酯酶(EC3.1.1.1)、丝氨酸蛋白酶(EC 3.4.21.64)、蛋白酶和低聚物水解酶。
例如，丝氨酸蛋白酶(如，来自白色念珠菌(Tritirachium album)的蛋白酶K，或者来自拟无枝菌酸菌属(Amycolatopsis)、角质化马杜拉放线菌(Actinomadurakeratinilytica)、糖莱斯氏菌(Laceyella sacchari)LP175、栖热菌属(Thermus)或地衣芽孢杆菌(Bacillus licheniformis)的PLA解聚酶，或者已知可降解PLA的任何重新配制的市售酶，例如
或来自枯草杆菌蛋白酶CAS 9014-01-1家族的任何酶或其任何功能变体)，或脂肪酶(如，来自南极假丝酵母(Candida antarctica)或隐球菌属(Cryptococcus)或黑曲霉(Aspergillus niger)中的一种)或酯酶(如，来自耐盐嗜热双岐菌(Thermobifida halotolerans)中的一种)或其变体，可用于解聚含有聚乳酸(PLA)的药物递送组合物。角质酶(如，来自褐色嗜热裂孢菌(Thermobifida fusca)或白色高温双歧菌(Thermobifida alba)或腐皮镰刀菌(Fusarium solani pisi)中的一种)或脂肪酶(如，来自洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)的脂肪酶PS)或其变体可用于解聚含有PCL的药物递送组合物。蛋白酶(例如羧肽酶、梭菌肽酶、α-胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶或无花果丝蛋白)或酯酶或其变体可用于解聚含有PGA的药物递送装置。
在一个具体的实施方式中，母料包含1重量％至70重量％的药物和30重量％至99重量％的聚己内酯，优选1重量％至60重量％的药物和40重量％至99重量％的聚己内酯。。
在一个特定的实施方式中，母料包含40重量％至60重量％的PCL和40重量％至60重量％的药物，所述药物选自蛋白质(例如溶菌酶)或用于控制酒精或阿片样物质依赖性的药物化合物(例如纳曲酮)。在另一个特定的实施方式中，母料包含95重量％至99重量％的PCL和1重量％至5重量％的抗体(例如单克隆抗体)。
在一个具体的实施方式中，母料包含1重量％至70重量％的药物和30重量％至99重量％的PLGA，优选1重量％至60重量％的药物和40重量％至99重量％的PLGA。在一个特定的实施方式中，母料包含40重量％至60重量％的PLGA和40重量％至60重量％的药物，所述药物选自蛋白质(例如溶菌酶)或用于控制酒精或阿片样物质依赖性的药物化合物(例如纳曲酮)。在另一个特定的实施方式中，母料包含95重量％至99重量％的PLGA和1重量％至5重量％的抗体(例如单克隆抗体)。
在另一个实施方式中，母料包含1重量％至60重量％的药物和40重量％至99重量％的PLA，优选1重量％至40重量％的药物和60重量％至99重量％的PLA。
在一个特定的实施方式中，通过称为“配混(compounding)”的方法生产母料，通常是挤出造粒方法，其中将第一聚合物熔融并与药物混合。配混在加热过程中结合了混合和共混技术，以确保最终化合物中的均一性、均匀性和分散性。配混是本领域技术人员已知的技术。可以用挤出机例如单螺杆挤出机、同向旋转或反向旋转设计的多螺杆挤出机，分散捏合机，往复式单螺杆挤出机(共捏合机)进行这种配混过程。
更一般地，制备母料的步骤(a)可以用挤出机进行，其中将第一聚合物加热，熔融并与药物混合。
在一个优选的实施方式中，用于生产母料的挤出机是多螺杆挤出机，优选是双螺杆挤出机，更优选是同向旋转双螺杆挤出机。在一个特定的实施方式中，挤出机在螺杆之后还包括静态混合器。在另一个实施方式中，挤出机使用穿有孔的模头，优选双孔模头。
在一个优选的实施方式中，第一聚合物和药物的混合物在挤出机中的停留时间为5秒至3分钟，优选小于2分钟，更优选小于1分钟。当母料包含熔融温度低于120℃的聚合物时，混合物在挤出机中的停留时间优选小于2分钟。本领域技术人员将容易地使挤出机的特性(例如，螺杆的长度和直径等)和停留时间适应于第一聚合物、药物和预期母料类型。
如上文所公开，可将药物以粉末或液体形式例如液体制剂引入挤出机中。在一个特定的实施方式中，将药物配制在水性溶剂(优选为水)中，然后引入第一聚合物中。
以相同的方式，如果存在的话，聚合物降解酶可以粉末或液体形式，例如包含稳定化组分和/或增溶组分(例如水、甘油、山梨糖醇、糊精(包括麦芽糊精和环糊精)、淀粉、二醇类如丙二醇、盐等)的液体制剂，引入挤出机中。
在一个实施方式中，将药物和酶同时掺入，优选在高于第一聚合物的玻璃化转变温度(Tg)的温度T下，优选在第一聚合物的熔融温度或更高的温度下掺入。
在另一个实施方式中，药物和酶被顺序地掺入。例如，首先掺入酶，优选在高于第一聚合物的玻璃化转变温度(Tg)的温度T下，优选在聚合物的熔融温度或更高的温度下掺入，随后掺入药物，优选在介于所述第一聚合物的玻璃化转变温度(Tg)与熔融温度之间的温度T下掺入。或者，首先掺入药物，优选在高于第一聚合物的玻璃化转变温度(Tg)的温度T下，优选在第一聚合物的熔融温度或更高的温度下掺入，随后掺入酶，优选在介于所述第一聚合物的玻璃化转变温度(Tg)与熔融温度之间的温度T下掺入。
有利地，在挤出的后期引入药物和/或聚合物降解酶，更特别地，一旦第一聚合物处于部分或完全熔融状态，就引入药物和/或聚合物降解酶。由此，减少了对高温的暴露。优选地，药物和/或聚合物降解酶在挤出机中的停留时间是第一聚合物的停留时间的一半或更短。
根据本发明，在制备母料的步骤(a)之后，可以任何合适的固体形式调节所述母料。就此而言，在一个优选的实施方式中，将母料通过模头成形为棒。然后将棒冷却，并且任选地干燥，然后将其切成母料的颗粒和/或锭剂形式。在另一个实施方式中，可以将所述母料颗粒粉碎或微粉化以产生所述母料的粉末。然后可以在步骤(b)之前将粉末进行挤出造粒过程，优选在挤出机中进行，以使混合物处于部分或完全熔融状态。
可以将酶和药物配制在本领域技术人员已知的任何载体中。可以使用包含酶和药物的单一制剂。
基于聚合物的基质
根据本发明的方法，将母料与基于聚合物的基质混合以产生药物递送组合物。将母料与基于聚合物的基质混合的步骤在第一聚合物和基于聚合物的基质的至少一种聚合物都处于部分或完全熔融状态的温度下进行。
优选地，基于聚合物的基质包含选自聚酯、聚醚或酯-醚共聚物中的至少一种聚合物。
更优选地，所述聚酯选自聚乳酸(PLA)、聚L-乳酸(PLLA)、聚D-乳酸(PDLA)、聚D,L-乳酸(PDLLA)、立体复合物PLA(scPLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚羟基烷酸酯(PHA)、聚3-羟基丁酸酯(P(3HB)/PHB)、聚3-羟基戊酸酯(P(3HV)/PHV)、聚3-羟基己酸酯(P(3HHx))、聚3-羟基辛酸酯(P(3HO))、聚3-羟基癸酸酯(P(3HD))、(3-羟基丁酸酯-3-羟基戊酸酯)共聚物(P(3HB-共-3HV)/PHBV)、(3-羟基丁酸酯-3-羟基己酸酯)共聚物(P(3HB-共-3HHx)/(PHBHHx))、(3-羟基丁酸酯-5-羟基戊酸酯)共聚物(PHB5HV)、(3-羟基丁酸酯-3-羟基丙酸酯)共聚物(PHB3HP)、(聚羟基丁酸酯-羟基辛酸酯)共聚物(PHBO)、(聚羟基丁酸酯-羟基十八烷酸酯)共聚物(PHBOd)、(3-羟基丁酸酯-3-羟基戊酸酯-4-羟基丁酸酯)共聚物(P(3HB-共-3HV-共-4HB))、聚丁二酸丁二醇酯(PBS)、聚己二酸丁二酸丁二醇酯(PBSA)、聚对苯二甲酸己二酸丁二醇酯(PBAT)、聚己内酯(PCL)、聚己二酸乙二醇酯(PEA)及其共聚物，例如(乳酸-乙醇酸)共聚物(PLGA)或这些材料的共混物/混合物。聚醚可选自例如聚乙二醇(PEG)，优选分子量高于600g/mol的PEG，聚氧化乙烯(PEO)或其共聚物和共混物/混合物。酯-醚共聚物可以选自例如聚二
烷酮(PDS)。
在一个特定的实施方式中，基于聚合物的基质包含至少一种聚合物，其选自聚乳酸(PLA)、聚对苯二甲酸己二酸丁二醇酯(PBAT)、聚羟基烷酸酯(PHA)、聚乙醇酸(PGA)、聚丁二酸丁二醇酯(PBS)、聚己内酯(PCL)、聚己二酸乙二醇酯(PEA)、右旋糖酐、明胶、聚己二酸丁二酸丁二醇酯(PBSA)、聚对苯二甲酸己二酸丁二醇酯(PBAT)、聚二
烷酮(PDS)、聚羟基烷酸酯(PHA)、聚乙二醇(PEG)，优选分子量高于600g/mol的PEG，聚氧化乙烯(PEO)或其共聚物，例如(乳酸-乙醇酸)共聚物(PLGA或PLA-共-PGA)，及其共混物/混合物。
在一个特定的实施方式中，基于聚合物的基质包含PLA。这样的基于聚合物的基质可以进一步包含至少一种另外的聚合物，其优选选自聚对苯二甲酸己二酸丁二醇酯(PBAT)、聚羟基烷酸酯(PHA)、聚乙醇酸(PGA)、聚丁二酸丁二醇酯(PBS)、聚己内酯(PCL)、聚己二酸乙二醇酯(PEA)、右旋糖酐、明胶及其共混物/混合物。或者，基于聚合物的基质包含PLA作为仅有的聚合物，优选PLLA和/或PDLA。
在一个实施方式中，基于聚合物的基质包含乳酸共聚物，其优选选自基于PLA的杂聚物，更优选选自(乳酸-乙醇酸)共聚物(PLA-共-PGA或PLGA)，(乳酸-己内酯)共聚物(PLA-共-PCL)，(乳酸-乙二醇)共聚物(PLA-共-PEG)，(乳酸-氧化乙烯)共聚物(PLA-共-PEO)或接枝PLA(PLA-接枝-明胶)。在一个特定的实施方式中，基于聚合物的基质包含PLA和PGA的共聚物(PLGA或PLA-共-PGA)。
在另一个特定的实施方式中，基于聚合物的基质包含PCL。这样的基于聚合物的基质可以进一步包含至少一种另外的聚合物，其优选选自聚对苯二甲酸己二酸丁二醇酯(PBAT)、聚羟基烷酸酯(PHA)、聚乙醇酸(PGA)、聚丁二酸丁二醇酯(PBS)、聚乳酸(PLA)、聚己二酸乙二醇酯(PEA)、右旋糖酐、明胶、淀粉纤维素及其衍生物，以及这些聚酯或共聚物的共混物/混合物。或者，基于聚合物的基质含有PCL作为仅有的聚合物。
在一个特定的实施方式中，基于聚合物的基质包含至少一种选自在生理条件下可自然降解的聚合物，即在生理条件下在少于5年，优选少于2年内至少部分降解为单体和/或低聚物的聚合物。
本领域技术人员能够根据药物递送组合物的性质选择基于聚合物的基质的一种或多种聚合物。为了用于成形必须植入哺乳动物体内的医疗装置，基于聚合物的基质的聚合物必须选自无害地崩解或分解为安全单元结构的聚合物。此外，聚合物的选择还可以通过医疗装置的预期用途来驱动。实际上，在必须植入体内的医疗装置的情况下，重要的是要考虑允许其生物消除(例如，肾脏消除、肝脏消除等)可接受的单元结构的分子量。
根据本发明，基于聚合物的基质可进一步含有添加剂，例如酸中和剂，其优选选自碳酸盐、磷酸钙、水滑石、滑石、云母和粘土。
制备药物递送组合物的方法
本发明的目的是提供一种方法，其中将基于聚合物的基质与包含大量药物的母料混合以实现药物递送组合物，其中药物被精确地添加并均匀地分布。
基于聚合物的基质中分布的这种均匀性获得最终的药物递送组合物，并由此获得用该组合物制成的药物递送装置，其呈现药物的均匀分配。这种均匀分布可以例如通过加热基于聚合物的基质直至其至少部分熔融以允许将药物和/或酶掺入熔融组合物中来获得。最终的药物递送组合物有利地呈固态。然而，可以提供呈熔融状态或甚至液态的药物递送组合物。
根据本发明，将母料与基于聚合物的基质混合的步骤(b)在所述基于聚合物的基质中的至少一种聚合物处于部分或完全熔融状态的温度下进行。对于无定形聚合物，完全或部分熔融状态对应于橡胶状或软化状态，即，这样的聚合物足够流动以通过挤出加工的状态。优选地，如果基于聚合物的基质包含多于一种聚合物，则步骤(b)在所有聚合物均处于部分或完全熔融状态的温度下进行。
基于聚合物的基质可以在热处理期间至少部分熔融，以允许将母料掺入熔融的基质中。有利地，在基于聚合物的基质和母料都处于部分或完全熔融状态的温度下进行热处理。
在一个特定的实施方式中，步骤(b)在50℃至200℃，优选60℃至180℃，更优选70℃至160℃的温度T下进行。温度T可以由本领域技术人员根据药物递送装置的基于聚合物的基质的聚合物来调节。
在一个特定的实施方式中，将母料在基于聚合物的基质的至少一种聚合物的玻璃化转变温度(Tg)与熔融温度之间的温度T下引入所述基于聚合物的基质中。
在另一个特定的实施方式中，将母料在高于基于聚合物的基质的至少一种聚合物的玻璃化转变温度(Tg)的温度T下，优选在所述聚合物的熔融温度或更高的温度下引入所述基于聚合物的基质中。
在一个特定的实施方式中，在步骤(b)期间还将聚合物降解酶引入基于聚合物的基质中。优选地，聚合物降解酶能够降解基于聚合物的基质的至少一种聚合物。
在一个实施方式中，母料和酶被同时掺入，优选在高于聚合物的玻璃化转变温度(Tg)的温度T下，优选在基于聚合物的基质的聚合物的熔融温度或更高的温度下掺入。
在另一个实施方式中，母料和酶被顺序地掺入。例如，首先掺入酶，优选在高于基于聚合物的基质的聚合物的玻璃化转变温度(Tg)的温度T下，优选在聚合物的熔融温度或更高的温度下掺入，随后掺入母料，优选在所述聚合物的玻璃化转变温度(Tg)与熔融温度之间的温度T下掺入。或者，首先掺入母料，优选在高于聚合物的玻璃化转变温度(Tg)的温度T下，优选在基于聚合物的基质的聚合物的熔融温度或更高的温度下掺入，随后掺入酶，优选在所述聚合物的玻璃化转变温度(Tg)与熔融温度之间的温度T下掺入。
有利地，步骤(b)在热处理期间实施，其中至少基于聚合物的基质处于部分或完全熔融状态。
在一个特定的实施方式中，步骤(b)通过如下方式进行：挤出，内部混合，共捏合，挤出配混，挤吹成型，流延膜挤出，压延，热成型，注射成型，压缩成型，挤出溶胀，旋转模塑，熨烫，涂层，分层，膨胀，拉挤成型，压缩造粒和3D打印如熔融沉积建模、选择性激光烧结或粘合剂喷射。
在一个优选的实施方式中，基于聚合物的基质在挤出机中的停留时间为5秒至3分钟，优选小于2分钟，更优选小于1分钟。当基于聚合物的基质包含熔融温度低于120℃的聚合物时，混合物在挤出机中的停留时间优选小于2分钟。本领域技术人员将容易使挤出机的特性(例如，螺杆的长度和直径等)和停留时间适应于基于聚合物的基质、母料和预期药物递送组合物类型。
有利地，在热处理的后期引入母料和/或聚合物降解酶，更特别地，一旦基于聚合物的基质处于部分或完全熔融状态，就引入母料和/或聚合物降解酶。因此，减少了对高温的暴露。优选地，母料和/或聚合物降解酶在挤出机中的停留时间是基于聚合物的基质的停留时间的一半或更短。
药物递送组合物
本发明的目的是提供新型药物递送组合物，其允许优选以受控速率释放被掺入在所述递送组合物中的药物。
在一个特定的实施方式中，药物递送组合物是药物组合物。这样的药物组合物可以是片剂、凝胶剂、包衣、颗粒剂或微珠的形式。
本发明的又一个目的是提供新型药物递送装置，其允许优选以受控速率释放包括在所述递送装置中的药物。因此，本发明的组合物可以有利地用于成形药物递送装置，更特别地是医疗装置。
这样的医疗装置可以是植入物、薄膜、内支架、小叶、瓣膜、线圈、支架、敷料、棒、贴片、纤维、缝线纤维、螺钉、骨板或植入物、骨水泥和假体的形式。
在一个特定的实施方式中，所述药物递送组合物包含
51重量％至99.999重量％的基于聚合物的基质，
0.001重量％至49重量％的药物，以及
0.001重量％至30重量％的聚合物降解酶。
在一个特定的实施方式中，所述药物递送组合物包含
50重量％至99.998重量％的基于聚合物的基质，
0.001重量％至49.99重量％的药物，以及
0.001重量％至30重量％的聚合物降解酶。
在一个优选的实施方式中，所述药物递送组合物包含
60重量％至99.98重量％的基于聚合物的基质，
0.01重量％至39重量％的药物，以及
0.01重量％至20重量％的聚合物降解酶。
在一个特定的实施方式中，将包含PCL和药物的母料稀释在PLA的基于聚合物的基质中。在另一个特定的实施方式中，将包含PCL和药物的母料稀释在PLGA的基于聚合物的基质中。在另一个特定的实施方式中，将包含PCL和药物的母料稀释在PGA的基于聚合物的基质中。
在一个特定的实施方式中，将包含PCL和药物的母料稀释在PLA的基于聚合物的基质中，所述药物选自骨再生酶，抗炎剂(例如布洛芬)，止痛剂(例如对乙酰氨基酚、吗啡)，抗糖尿病药(例如胰岛素)，激素(例如孕酮)，细胞因子，单克隆抗体，抗原，避孕药，抗肿瘤剂和抗感染剂。
在另一个特定的实施方式中，将包含PCL和药物的母料稀释在PCL的基于聚合物的基质中，所述药物选自骨再生酶，抗炎剂(例如布洛芬)，止痛药(例如对乙酰氨基酚、吗啡)，抗糖尿病药(例如胰岛素)，激素(例如孕酮)，细胞因子，单克隆抗体，抗原，避孕药，抗肿瘤剂和抗感染剂。
在另一个特定的实施方式中，将包含PCL和药物的母料稀释在PCL/PLA的基于聚合物的基质中，所述药物选自骨再生酶，抗炎剂(例如布洛芬)，止痛药(例如对乙酰氨基酚、吗啡)，抗糖尿病药(例如胰岛素)，激素(例如孕酮)，细胞因子，单克隆抗体，抗原，避孕药，抗肿瘤剂和抗感染剂。
在另一个特定实施方式中，将包含PCL和药物的母料稀释在PGA的基于聚合物的基质中，所述药物选自骨再生酶，抗炎剂(例如布洛芬)，止痛药(例如对乙酰氨基酚、吗啡)，抗糖尿病药(例如胰岛素)，激素(例如孕酮)，细胞因子，单克隆抗体，抗原，避孕药，抗肿瘤剂和抗感染剂。
在另一个特定的实施方式中，将包含PCL和药物的母料稀释在PGA/PCL的基于聚合物的基质中，所述药物选自骨再生酶，抗炎剂(例如布洛芬)，止痛药(例如对乙酰氨基酚、吗啡)，抗糖尿病药(例如胰岛素)，激素(例如孕酮)，细胞因子，单克隆抗体，抗原，避孕药，抗肿瘤剂和抗感染剂。
在另一个特定的实施方式中，将包含PLGA和药物的母料稀释在PLA的基于聚合物的基质中。在另一个特定的实施方式中，将包含PLGA和药物的母料稀释在PLGA的基于聚合物的基质中。在另一个特定的实施方式中，将包含PLGA和药物的母料稀释在PGA的基于聚合物的基质中。
在另一个特定的实施方式中，将包含PLGA和药物的母料稀释在PLGA的基于聚合物的基质中，所述药物选自蛋白质(例如溶菌酶)，用于控制酒精或阿片样物质依赖性的药物化合物(例如纳曲酮)。
在另一个特定的实施方式中，将包含PCL和药物的母料稀释在PLGA的基于聚合物的基质中，所述药物选自蛋白质(例如溶菌酶)或抗体(例如单克隆抗体)。
在另一个特定的实施方式中，将包含PCL和选自蛋白质(例如溶菌酶)的药物的母料稀释在PLA的基于聚合物的基质中。
在另一个特定的实施方式中，将包含PCL、选自蛋白质(例如溶菌酶)的药物和PLA降解酶的母料稀释在PLA的基于聚合物的基质中。
使用母料作为用于将药物引入到最终药物递送组合物中(并从而引入到最终药物递送装置中)的工具允许更精确地控制进入药物递送组合物/装置中的药物的最终剂量。此外，与用其它方法制备的药物递送组合物/装置相比，药物分布更均匀。
在一个特定的实施方式中，药物递送组合物是药物组合物。这样的药物组合物可以是片剂、凝胶剂、包衣、颗粒剂或微珠的形式。
在一个特定的实施方式中，使药物递送组合物成形以形成药物递送装置，更特别地是医疗装置。这样的医疗装置可以是植入物、薄膜、内支架、小叶、瓣膜、线圈、支架、敷料、棒、贴片、纤维、缝线纤维、螺钉、骨板或植入物、骨水泥和假体的形式。
具体实施方式
实施例
实施例1–通过本发明的方法从PLGA共聚物母料生产的包含PLGA共聚物和纳曲酮的药物递送组合物。
如下制备包含50％PLGA共聚物和50％盐酸纳曲酮的母料：将聚乳酸和聚乙醇酸共聚物(来自Corbion Purac的PLGA-PURASORB PDLG 5002A，其在高于90℃-100℃的温度处于部分或完全熔融状态)和盐酸纳曲酮粉末(来自Sigma-Aldrich)混合。然后使用双螺杆挤出机(Thermo Scientific HAAKE Minilab II)在99℃、80Rpm下挤出混合物。
如下制备药物递送组合物：将切成小碎片的母料与相同的PLGA共聚物(来自Corbion Purac的PURASORB PDLG 5002A)以不同比例混合。然后使用与上述相同的挤出机在100℃、80rpm下挤出药物递送组合物的混合物。
表1总结了药物递送组合物的每种组分的重量(以克计)。
表1：包含纳曲酮的药物递送组合物中的组成。
| 药物递送组合物，其包含： | 5％纳曲酮 | 10％纳曲酮 |
| PLGA | 4.5g | 4g |
| 母料(PLGA+50％纳曲酮盐酸盐) | 0.5g | 1g |
分析了通过PLGA共聚物的降解和纳曲酮的释放获得的组合物的降解。
将约50mg(一整块)的每种组合物在37℃、100Rpm下于20mL磷酸钾缓冲液(0.1M pH7.4)中温育几天。对于每个采样点，取0.25mL以滴定乳酸和乙醇酸释放以及纳曲酮释放。
利用UHPLC通过以下方法滴定乳酸和乙醇酸以及纳曲酮来研究PLGA的降解和纳曲酮的释放。
用于乳酸和乙醇酸滴定的UHPLC方法：
使用配备有折射率检测器Shodex RI-101Analytical和Biorad Aminex HPX-87H柱(300×7.8mm 9μm柱)的Ultimate 3000HPLC系统(Thermofisher Scientific)。将所述柱控制在60℃的温度。流动相为H2SO4 5mM，流速为0.5mL/min。精确称量乳酸(LA)和乙醇酸(GA)粉末，并将其溶于水中，得到每种分子的5g/L溶液。用水进行后续稀释，以得到0.035-2.5g/L的LA和GA浓度。在与样品相同的条件下注入(20μL)按上述制备的标准溶液。计算LA和GA浓度的峰面积。获得LA和GA浓度对峰面积的回归，并用于估算从聚合物中释放的LA和GA的量。
用于纳曲酮滴定的UHPLC方法：
Ultimate 3000HPLC系统(Thermofisher Scientific)配备有二极管阵列检测器(DAD-3000(RS))和Phenomenex Kinetex EVO C18，LC柱100×2.1mm，2.6μm，孔径为
将该柱控制在30℃的温度。流动相为碳酸氢铵(20mM pH9)/乙腈的梯度(5分钟内从95/5％至35/65)，流速为0.75mL/min。准确称量盐酸纳曲酮粉末并将其溶于水中，得到450μg/mL溶液。用水进行后续稀释，以得到7-450μg/mL的浓度。在与样品相同的条件下注入按上述制备的标准溶液。计算纳曲酮浓度的峰面积。获得纳曲酮浓度对峰面积的回归，并用于估计从聚合物中释放出的纳曲酮的量。所释放的纳曲酮的HPLC谱图与非挤出分子的HPLC谱图相似。
结果如图1所示。PLGA共聚物的降解以组合物的PLGA共聚物中存在的总乳酸和乙醇酸量的百分比(％)表示，并且纳曲酮释放以基于包埋在组合物中的总纳曲酮百分比计的百分比(％)表示。
结果表明，不同浓度(5％和10％)的纳曲酮的释放是随着聚合物的水解而发生的，并且纳曲酮在母料和药物递送组合物中并未降解，因为释放的纳曲酮的HPLC谱图与非挤出分子相似(数据未示出)。
实施例2–通过本发明的方法从PCL母料生产的包含PLGA共聚物和溶菌酶的药物递送组合物。
如下制备包含50％PCL和50％溶菌酶的母料：将PCL粉末(来自Perstorp的CapaTM6500，熔融温度58-60℃)和溶菌酶粉末(来自Sigma-Aldrich，熔融温度76℃)混合。然后使用双螺杆挤出机(Thermo Scientific HAAKE Minilab II)在78℃、80rpm下挤出混合物。
如下制备包含10％溶菌酶的药物递送组合物：将1克切成小碎片的所述母料与4克的聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物(来自Corbion Purac的PLGA-PURASORB PDLG5002A，其在高于90℃-100℃的温度下处于部分或完全熔融状态)混合。通过将4克PLGA与0.5克微粉化PCL和0.5克溶菌酶混合来制备对照。然后使用与上述相同的挤出机将两种混合物在95℃、80rpm下挤出。
对药物递送组合物和对照进行非水提取(
M,Bodmeier R.Development ofan in situ forming PLGA drug delivery system I.Characterization of a non-aqueous protein precipitation.《欧洲药物科学杂志》(Eur J Pharm Sci.)2008年11月15日；35(4):283-92)，接着使用溶菌酶活性试剂盒(来自Sigma-Aldrich)进行溶菌酶滴定。结果显示，用本发明的方法(使用母料)获得的药物递送组合物中的溶菌酶活性比对照更大。更特别地，药物递送组合物中的溶菌酶活性比对照中的溶菌酶活性高38％。
然后使用下述方法分析根据本发明生产的药物递送组合物的PLGA共聚物的降解和溶菌酶的释放。
将约50mg(一整块)的组合物在37℃、100Rpm下在20mL磷酸钾缓冲液(0.1M pH7.4)中温育几天。12天后，取出0.25mL以滴定乳酸和乙醇酸的释放以及溶菌酶活性。
利用UHPLC通过实施例1中所述的方法滴定乳酸和乙醇酸来分析PLGA共聚物的降解。通过使用溶菌酶活性试剂盒(来自Sigma-Aldrich)测量溶菌酶活性来分析溶菌酶的释放。
温育12天后，21％的PLGA共聚物降解并且测得18％的溶菌酶活性，这相当于18％的溶菌酶估算释放。PLGA共聚物降解以组合物的PLA/PGA共聚物中总乳酸和乙醇酸量的百分比(％)表示，并且溶菌酶释放是基于与包埋在组合物中的溶菌酶活性的总百分比相比释放的溶菌酶活性。
该结果表明，溶菌酶在连续两次挤出后仍保持活性，并且其从药物递送组合物中释放出来。
实施例3-通过本发明的方法由PCL母料生产的包含溶菌酶和PLA的药物递送组合物。
如下制备包含50％溶菌酶和50％PCL的母料：将2.5g微粉化聚己内酯(来自Perstorp的CapaTM 6500)和2.5g溶菌酶粉末(来自Sigma-Aldrich)混合。然后将混合物用双螺杆挤出机(Thermo Scientific HAAKE Minilab II)在78℃、80Rpm下用手动加载挤出。
如下制备包含10％溶菌酶的本发明的药物递送组合物：将1克切成小碎片的所述母料(约2mm×2mm)与4克微粉化聚合物聚乳酸(来自NatureWorks的IngeoTM Biopolymer4043D)混合。然后将药物递送组合物的混合物用与上述相同的挤出机在165℃挤出。双螺杆挤出机在手动加载组合物的情况下以80rpm使用。
通过液-液提取从母料和从药物递送组合物中提取溶菌酶。将50mg的药物递送组合物溶解在2.5mL二氯甲烷中。然后加入7.5mL冷的66mM磷酸钾缓冲液(pH 6.24)。将混合物剧烈涡旋。相分离后，取出水相，并使用溶菌酶活性试剂盒(来自Sigma-Aldrich)测量溶菌酶活性。
分析表明，在78℃的一次挤出后，母料中保持约95％的溶菌酶活性，而在78℃和165℃的两次挤出后，在药物递送组合物中保持约50％的溶菌酶活性，以包埋在组合物中的溶菌酶活性为100％计。借助使用母料的本发明方法，可以将具有低变性温度(76℃)的药物掺入基于高分子量聚合物的基质例如高分子量PLA中，同时保持药物活性。
在另一个实施方式中，如下制备包含10％溶菌酶和10％PLA降解酶的本发明的药物递送组合物：将1克切成小碎片的所述母料(约2mm×2mm)、3.5克微粉化聚合物聚乳酸(来自NatureWorks的IngeoTMBiopolymer 4043D)与0.5克能够降解PLA的
粉末混合。
如下获得粉末形式的
制剂：通过在3.5Kd膜上超滤和渗滤市售
16L(渗滤系数约100)获得浓缩的液体组合物并除去市售溶液中存在的一些多元醇，从而获得液体制剂。加入阿拉伯胶(INSTANT GUM AA–NEXIRA)，然后将所得组合物通过冷冻干燥进行干燥，以获得固体组合物，其包含约33重量％的酶、15.7重量％的阿拉伯胶、0.5重量％的水和50.8重量％的多元醇(甘油、丙二醇)和其它添加剂，以固体组合物的总重量计。
然后使用相同的挤出机在手动加载组合物的情况下在165℃、80rpm下挤出药物递送组合物的混合物。
用上述方法提取溶菌酶，并在依次的两次挤出(在78℃，然后在165℃)后，包埋在组合物中的溶菌酶仍显示出活性(结果未示出)。借助本发明，可以将具有低变性温度(76℃)的药物掺入高熔融温度聚合物如高分子量PLA中，同时保持药物活性。
实施例4–通过本发明的方法从PLGA母料生产的包含PLGA共聚物和溶菌酶的本发明的药物递送组合物。
如下制备母料：将PLGA共聚物(来自Corbion purac的PURASORB PDLG 5002A，其在高于90℃-100℃的温度处于部分或完全熔融状态)和溶菌酶粉末(购自Sigma-Aldrich)混合。然后使用双螺杆挤出机(Thermo Scientific HAAKE Minilab II)在100℃、80rpm下挤出混合物。
通过将1克切成小碎片的所述母料与4克相同的聚乳酸和聚乙醇酸共聚物(来自Corbion purac的PURASORB PDLG 5002A)混合，来制备包含10％溶菌酶的本发明的药物递送组合物。
使用相同的挤出机在100℃、80rpm下挤出药物递送组合物的混合物。
将约50mg(一整块)的组合物在20mL磷酸钾缓冲液(0.1M pH 7.4)中于37℃、100rpm下温育几天。对于每个采样点，取0.25mL以滴定乳酸和乙醇酸的释放以及溶菌酶的释放。
利用UHPLC通过滴定乳酸和乙醇酸来研究PLGA的降解，以及通过滴定溶菌酶活性来研究溶菌酶的释放，如实施例2所述。
结果如图2所示。PLGA共聚物的降解以存在于组合物的PLGA共聚物中的总乳酸和乙醇酸量的百分比(％)表示，并且溶菌酶的释放是基于所释放的溶菌酶活性并以包埋在组合物中的总溶菌酶活性的百分比表示。
该结果表明，溶菌酶在连续两次挤出后仍保持活性，并且溶菌酶释放与聚合物水解相关。
根据另一个实施方式，通过将1克所述母料与4克另一种PLGA共聚物(来自CorbionPurac的PURASORB PDLG 5010)混合来制备包含10％溶菌酶的本发明的另一种药物递送组合物。
使用相同的挤出机在100℃、80rpm下挤出药物递送组合物的混合物。
如实施例2所述分析通过PLGA共聚物的降解获得的组合物的降解以及通过滴定溶菌酶活性的溶菌酶释放。
21天后，PLGA共聚物表现出约5％的降解并且溶菌酶活性释放评估为10％，其中PLGA共聚物的降解以组合物的PLGA中存在的总乳酸和乙醇酸量的百分比(％)表示，并且溶菌酶的释放是基于所释放的溶菌酶活性并以包埋在组合物中的总溶菌酶活性的百分比表示。
该结果表明，溶菌酶在连续两次挤出后仍保持活性，并且当包括在置于生理条件下的药物递送装置中时被释放。
实施例5–通过本发明的方法从PCL母料生产的包含PLGA和单克隆抗体的本发明的药物递送组合物。
如下制备包含96.8％PCL和3.2％单克隆抗体阿达木单抗的母料：将PCL粉末(来自Perstorp的CapaTM 6500，熔融温度为58-60℃)和事先使用实验室冻干机(CHRIST LSCα2-4)冻干的阿达木单抗(
分子量为约148 kDa并且变性温度为约75℃)混合。然后使用双螺杆挤出机(Thermo Scientific HAAKE Minilab II)在70℃、80 Rpm下挤出混合物。
如下制备包含0.8％抗体的本发明的药物递送组合物：将1.25克切成小碎片的所述母料与4.8克(79％)的PLGA(来自Corbion Purac的PURASORB PDLG5002A)混合。然后使用与上述相同的挤出机在90℃、80 rpm下挤出混合物。
对药物递送组合物进行非水提取(
M,Bodmeier R.Development of an insitu forming PLGA drug delivery system I.Characterization of a non-aqueousprotein precipitation.《欧洲药物科学杂志》(Eur J Pharm Sci.)2008年11月15日；35(4):283-92)，接着使用Lisa阿达木单抗跟踪试剂盒(来自Theradiag)滴定阿达木单抗。结果表明在70℃和90℃的两次挤出后，42％的阿达木单抗在药物递送组合物中保持功能性。
还通过评估所释放抗体的活性来研究药物递送组合物的阿达木单抗的释放。将约50 mg(一整块)的每个组合物在37℃、100 Rpm下于20mL磷酸钾缓冲液(0.1M pH 7.4)中温育几天。对于每个采样点，取出0.5mL以使用Lisa阿达木单抗跟踪试剂盒(来自Theradiag)，通过ELISA滴定阿达木单抗活性。
7天后，评估抗体活性为11％，基于挤出后组合物中活性抗体的总百分比，由此估计在7天后释放了11％的抗体。
单克隆抗体在连续两次挤出后仍保持活性，并且当包括在置于生理条件下的药物递送装置中时被释放。
Claims (18)
1.一种制备包含至少一种药物的药物递送组合物的方法，该方法包括以下步骤：
a)制备包含药物和第一聚合物的母料，其包括：
(i)加热所述第一聚合物，其中所述第一聚合物的熔融温度低于140℃；和
(ii)在加热所述第一聚合物期间引入所述药物，其中以所述母料的总重量计，药物含量为0.1％至90％；以及
b)在所述药物递送组合物的生产期间将所述母料引入基于聚合物的基质中，
其中步骤a)在所述第一聚合物处于部分或完全熔融状态的温度下，优选低于140℃的温度下，优选通过挤出进行，并且步骤b)在所述第一聚合物和所述基于聚合物的基质的至少一种聚合物皆处于部分或完全熔融状态的温度下进行。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物被剥夺了任何聚合物降解活性。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物选自：化学品，药物化合物，保健品化合物，氨基酸，肽，蛋白质，多糖，脂质衍生物，抗生素，止痛药，疫苗，疫苗佐剂，抗炎剂，抗肿瘤剂，激素，细胞因子，抗真菌剂，抗病毒剂，抗细菌剂，抗糖尿病药，类固醇，维生素，维生素原，抗氧化剂，矿物盐，微量元素，特异性酶抑制剂，生长刺激剂，免疫抑制剂，免疫调节剂，抗高血压药，抗心律失常药，肌力药，成瘾治疗药，抗癫痫药，抗衰老药，治疗神经病或疼痛的药物，降血脂药，抗凝药，抗体或抗体片段，抗原，抗抑郁药或精神药物，神经调节剂，用于治疗选自脑病、肝病、肺病、心脏病、胃病、肠道疾病、卵巢疾病、睾丸疾病、泌尿科疾病、生殖器疾病、骨骼疾病、肌肉疾病、子宫内膜疾病、胰腺疾病和/或肾脏疾病的疾病的药物，眼科药物，抗过敏剂，避孕或黄体生成剂，酶，传统中药，营养素，化妆品，以及这些药物中至少两种的混合物。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中以所述母料的总重量计，所述药物占0.1％至80％，优选0.1％至70％，更优选0.1％至60％。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中以所述药物递送组合物的总重量计，所述药物占所述药物递送组合物的0.01重量％至49重量％。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第一聚合物是聚酯和/或聚醚，优选是聚酯，优选选自聚己内酯(PCL)、聚己二酸丁二酸丁二醇酯(PBSA)、聚对苯二甲酸己二酸丁二醇酯(PBAT)、聚羟基烷酸酯(PHA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)或共聚物。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤b)在50℃至200℃的温度T下进行。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤b)通过挤出、内部混合、共捏合、挤出配混、挤吹成型、流延膜挤出、压延、热成型、注射成型、压缩成型、挤出溶胀、旋转成型、熨烫、涂层、分层、膨胀、拉挤成型、压缩造粒和3D打印来进行。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中在温度T下将所述母料引入所述基于聚合物的基质中，所述温度T处于所述基于聚合物的基质的至少一种聚合物的玻璃化转变温度(Tg)与熔融温度之间。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中在温度T下将所述母料引入所述基于聚合物的基质中，所述温度T高于所述基于聚合物的基质的至少一种聚合物的玻璃化转变温度(Tg)，优选处于所述聚合物的熔融温度或更高的温度。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述基于聚合物的基质包含聚酯，优选选自PLA、PCL、聚对苯二甲酸己二酸丁二醇酯(PBAT)、聚羟基烷酸酯(PHA)、聚乙醇酸(PGA)、聚丁二酸丁二醇酯(PBS)、聚己二酸乙二醇酯(PEA)，及其共聚物或共混物/混合物。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述基于聚合物的基质含有PLA，优选PLLA和/或PDLA，优选作为仅有的聚合物。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述基于聚合物的基质含有共聚物PLGA，优选作为仅有的聚合物。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物递送组合物还包含适于降解所述基于聚合物的基质的至少一种聚合物的聚合物降解酶，所述聚合物降解酶优选选自：蛋白酶、酯酶、角质酶或脂肪酶。
15.根据权利要求14所述的方法，其中在步骤a)期间将所述聚合物降解酶引入所述母料中，和/或其中在步骤b)期间将所述聚合物降解酶与所述母料同时或顺序地引入所述基于聚合物的基质中。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物递送组合物是药物组合物，优选选自片剂、凝胶剂、包衣、颗粒剂和微珠。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中使所述药物递送组合物成形以形成药物递送装置，其优选为医疗装置，更优选选自植入物、薄膜、内支架、小叶、瓣膜、线圈、支架、敷料、棒、贴片、纤维、缝线纤维、螺钉、骨板或植入物、骨水泥和假体。
18.一种可通过权利要求1至17中任一项所述的方法获得的药物递送装置。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17305993 | 2017-07-25 | ||
| EP17305993.2 | 2017-07-25 | ||
| PCT/EP2018/070139 WO2019020678A1 (en) | 2017-07-25 | 2018-07-25 | PROCESS FOR PREPARING A DRUG DELIVERY COMPOSITION |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111065378A true CN111065378A (zh) | 2020-04-24 |
Family
ID=59579573
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201880049329.3A Pending CN111065378A (zh) | 2017-07-25 | 2018-07-25 | 制备药物递送组合物的方法 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11911476B2 (zh) |
| EP (1) | EP3658117A1 (zh) |
| JP (1) | JP7373486B2 (zh) |
| KR (1) | KR20200040776A (zh) |
| CN (1) | CN111065378A (zh) |
| AU (1) | AU2018305160A1 (zh) |
| BR (1) | BR112020001262A2 (zh) |
| CA (1) | CA3069399A1 (zh) |
| MX (1) | MX2020000807A (zh) |
| RU (1) | RU2020107391A (zh) |
| SG (1) | SG11202000497VA (zh) |
| WO (1) | WO2019020678A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA202001046B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113908267A (zh) * | 2021-11-30 | 2022-01-11 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种疫苗佐剂及其制备方法和应用 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20220007854A (ko) | 2019-03-28 | 2022-01-19 | 뻬까 메드 | 다성분 열가소성 생성물 |
| CN110237308B (zh) * | 2019-06-06 | 2021-05-18 | 中南大学湘雅二医院 | 一种用于修复肿瘤性骨缺损的人工骨及其制备方法 |
| CN114450000A (zh) * | 2019-09-19 | 2022-05-06 | Amw公司 | 用于受控制的有效成分释放的挤出式储库剂型 |
| CN117866280A (zh) | 2019-12-19 | 2024-04-12 | 卡比奥斯公司 | 发泡塑料组合物 |
| WO2023016848A1 (en) * | 2021-08-09 | 2023-02-16 | Basf Se | Sinter powder (sp) comprising at least one polylactide and at least one polycaprolactone |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080145403A1 (en) * | 2006-12-19 | 2008-06-19 | Allergan, Inc. | Low temperature processes for making cyclic lipid implants for intraocular use |
| WO2012005594A2 (en) * | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Innocore Technologies B.V. | Biodegradable phase separated segmented multi block co-polymers and release of biologically active polypeptides |
| CN102440966A (zh) * | 2010-10-06 | 2012-05-09 | 段明华 | 艾塞那肽缓释制剂的制备工艺研究 |
| CN104159950A (zh) * | 2011-12-20 | 2014-11-19 | 国家科学研究中心 | 聚合物/生物实体合金的制备方法 |
| WO2015051020A1 (en) * | 2013-10-03 | 2015-04-09 | Polyone Corporation | Antimicrobial polymer concentrates and compounds |
| CN105330956A (zh) * | 2014-08-07 | 2016-02-17 | 普立万聚合体（上海）有限公司 | 含对热敏感的功能添加剂的母料 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1658836A (zh) | 2002-05-07 | 2005-08-24 | 控制传输系统公司 | 形成药物传递装置的方法 |
| US9555167B2 (en) | 2006-12-11 | 2017-01-31 | 3M Innovative Properties Company | Biocompatible antimicrobial compositions |
| TWI542338B (zh) | 2008-05-07 | 2016-07-21 | 壯生和壯生視覺關懷公司 | 用於活性劑之控制釋放的眼用裝置 |
| CN109453433A (zh) | 2012-11-14 | 2019-03-12 | 整形外科创新中心公司 | 通过添加制造生产的抗微生物物品 |
| US20150001020A1 (en) * | 2013-06-26 | 2015-01-01 | King Fahd University Of Petroleum And Minerals | Luggage sliders |
| FR3008093B1 (fr) * | 2013-07-04 | 2015-12-11 | Rhodia Operations | Procede de fluoration de composes halogenures de sulfonyle |
| EP3065890A2 (en) | 2013-11-05 | 2016-09-14 | Carbios | A method for degrading a plastic |
| US10626242B2 (en) | 2014-12-19 | 2020-04-21 | Carbios | Plastic compound and preparation process |
| CN107709457B (zh) | 2015-06-12 | 2021-05-25 | 卡比奥斯公司 | 可生物降解聚酯组合物及其用途 |
| JP2018533417A (ja) | 2015-11-12 | 2018-11-15 | カリカル テクノロジーズ リミテッド | 埋め込まれた銅イオンおよび銅イオン放出コーティングを有する生体適合性物品 |
| BR112020001261A2 (pt) | 2017-07-25 | 2020-07-21 | PK Med SAS | composição de entrega de fármaco |
-
2018
- 2018-07-25 WO PCT/EP2018/070139 patent/WO2019020678A1/en unknown
- 2018-07-25 AU AU2018305160A patent/AU2018305160A1/en not_active Abandoned
- 2018-07-25 US US16/634,137 patent/US11911476B2/en active Active
- 2018-07-25 BR BR112020001262-9A patent/BR112020001262A2/pt unknown
- 2018-07-25 KR KR1020207005481A patent/KR20200040776A/ko unknown
- 2018-07-25 EP EP18742808.1A patent/EP3658117A1/en active Pending
- 2018-07-25 MX MX2020000807A patent/MX2020000807A/es unknown
- 2018-07-25 JP JP2020526680A patent/JP7373486B2/ja active Active
- 2018-07-25 CA CA3069399A patent/CA3069399A1/en active Pending
- 2018-07-25 SG SG11202000497VA patent/SG11202000497VA/en unknown
- 2018-07-25 CN CN201880049329.3A patent/CN111065378A/zh active Pending
- 2018-07-25 RU RU2020107391A patent/RU2020107391A/ru unknown
-
2020
- 2020-02-19 ZA ZA2020/01046A patent/ZA202001046B/en unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080145403A1 (en) * | 2006-12-19 | 2008-06-19 | Allergan, Inc. | Low temperature processes for making cyclic lipid implants for intraocular use |
| WO2012005594A2 (en) * | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Innocore Technologies B.V. | Biodegradable phase separated segmented multi block co-polymers and release of biologically active polypeptides |
| CN102440966A (zh) * | 2010-10-06 | 2012-05-09 | 段明华 | 艾塞那肽缓释制剂的制备工艺研究 |
| CN104159950A (zh) * | 2011-12-20 | 2014-11-19 | 国家科学研究中心 | 聚合物/生物实体合金的制备方法 |
| WO2015051020A1 (en) * | 2013-10-03 | 2015-04-09 | Polyone Corporation | Antimicrobial polymer concentrates and compounds |
| CN105330956A (zh) * | 2014-08-07 | 2016-02-17 | 普立万聚合体（上海）有限公司 | 含对热敏感的功能添加剂的母料 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| ANNE COSSÉ等: "Hot Melt Extrusion for Sustained Protein Release: Matrix Erosion and In Vitro Release of PLGA-Based Implants", 《AAPS PHARMSCITECH》 * |
| KARTHIKAN RAJAGOPAL等: "Trehalose Limits BSA Aggregation in Spray-Dried Formulations at High Temperatures: Implications in Preparing Polymer Implants for Long-Term Protein Delivery", 《JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES》 * |
| ZAHRA GHALANBOR等: "Improved Lysozyme Stability and Release Properties of Poly(lactide-co-glycolide) Implants Prepared by Hot-Melt Extrusion", 《PHARMACEUTICAL RESEARCH》 * |
| ZAHRA GHALANBOR等: "Interdependency of protein-release completeness and polymer degradation in PLGA-based implants", 《EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICS AND BIOPHARMACEUTICS》 * |
| ZAHRA GHALANBOR等: "Protein release from poly(lactide-co-glycolide) implants prepared by hot-melt extrusion: Thioester formation as a reason for incomplete release", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS 》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113908267A (zh) * | 2021-11-30 | 2022-01-11 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种疫苗佐剂及其制备方法和应用 |
| CN113908267B (zh) * | 2021-11-30 | 2023-12-19 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种疫苗佐剂及其制备方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20200368357A1 (en) | 2020-11-26 |
| JP2020528459A (ja) | 2020-09-24 |
| JP7373486B2 (ja) | 2023-11-02 |
| ZA202001046B (en) | 2022-10-26 |
| WO2019020678A1 (en) | 2019-01-31 |
| EP3658117A1 (en) | 2020-06-03 |
| CA3069399A1 (en) | 2019-01-31 |
| AU2018305160A1 (en) | 2020-01-30 |
| US11911476B2 (en) | 2024-02-27 |
| SG11202000497VA (en) | 2020-02-27 |
| RU2020107391A (ru) | 2021-08-25 |
| MX2020000807A (es) | 2020-08-17 |
| KR20200040776A (ko) | 2020-04-20 |
| BR112020001262A2 (pt) | 2020-07-21 |
| RU2020107391A3 (zh) | 2021-10-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7373486B2 (ja) | 薬物送達組成物の製造方法 | |
| JP2023159157A (ja) | 薬物送達組成物 | |
| JP6472836B2 (ja) | 生物活性化合物の制御放出のための生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマー | |
| Stanković et al. | Polymeric formulations for drug release prepared by hot melt extrusion: application and characterization | |
| Stanković et al. | Tailored protein release from biodegradable poly (ε-caprolactone-PEG)-b-poly (ε-caprolactone) multiblock-copolymer implants | |
| Sinha et al. | Biodegradable microspheres for protein delivery | |
| Mao et al. | Recent advances in polymeric microspheres for parenteral drug delivery–part 1 | |
| Gavasane et al. | Synthetic biodegradable polymers used in controlled drug delivery system: an overview | |
| KR20070100701A (ko) | 동일계내 제어된 방출 약물 전달 시스템 | |
| EP2153850A1 (en) | Liquid compositions comprising dextran, in situ formed implants obtained thereof | |
| Stanković et al. | Protein release from water-swellable poly (D, L-lactide-PEG)-b-poly (ϵ-caprolactone) implants | |
| IL303232A (en) | formulations | |
| Sinha et al. | Current polyesteric systems for advanced drug delivery | |
| Engert | Implants as sustained release delivery devices for vaccine antigens | |
| Patil et al. | Biodegradable polymer: basics, approaches to improve biodegradability and its pharmaceutical applications | |
| Gupta et al. | Biodegradable Polymers—Carriers for Drug Delivery | |
| Stankovic | Innovative platform technologies for stabilization and controlled release of proteins from polymer depots | |
| Sun | Controlled release of oxytetracycline from biodegradable injectable formulations | |
| Araújo | Biphasic Controlled Release of Active Pharmaceutical Ingredients from Biodegradable Implants | |
| NZ620392B2 (en) | Biodegradable, semi-crystalline, phase separated, thermoplastic multi block copolymers for controlled release of biologically active compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |